TELMISARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA BILLEV 40 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 40 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: conţine lactoză monohidrat şi sorbitol (E420).
Fiecare comprimat conţine lactoză 57 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 147,04 mg (E420).
Fiecare comprimat conţine lactoză 114 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 294,08 mg (E420).
Fiecare comprimat conţine actoză 114 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 294,08 mg (E420)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
40 mg/12,5 mg: comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la aproape albă sau alb-
roz pe un strat şi roz marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 15 mm x 7 mm.
80 mg/12,5 mg: comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la aproape albă sau alb-
roz pe un strat şi roz marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.
80 mg/25 mg:
Comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la alb-gălbui pe un strat şi galben
marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (40 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (80 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (80 mg telmisartan/25 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la
adulţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este
adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg în monoterapie.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg în monoterapie.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţi a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80
mg/12,5 mg sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi 80
mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev pacienţilor cu colestază, afecţiuni
biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în
principal pe cale biliară. Este de asteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie
redus.
În plus, Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii insuficienţă hepatică
sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot
precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la
administrarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie
asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de
sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după
administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev. .
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron au fost raportate hipotensiune
arterială, sincopă, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), la
pacienţii susceptibili, în special dacă se combină medicamente care afectează acest sistem. Prin urmare,
blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu administrând telmisartan
concomitent cu alţi blocanţi ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron) nu este recomandat. În cazul în
care este necesară administrarea concomitentă se recomandă ca funcţia renală să fie atent monitorizată.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu
stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare,
la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi
necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii
pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în
cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic
sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau
vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai
mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un
aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu
corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu
trebuie administraţi cu precauţie împreună cu Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev ar reduce sau ar preveni
hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Sorbitol şi lactoză monohidrat
Acest medicament conţine lactoză monohidrat şi sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză şi/sau cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază
Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul
este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce
aparţin altei rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea
acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor
expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În
cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare
iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui
glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea,
în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev) s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte esenţială,
se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării
concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care
afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea perioadică a potesemieişi ECG în cazul administrării
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de
modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care
induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la
apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu
medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare
periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea
de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie
prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor
tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în
timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate
fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti
ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului
amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă
observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul
trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.
Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea
şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale
şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev în
timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev şi sunt de
preferat tratamente alternative cu profil de siguranţămai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar
nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului antihipertensiv cum
este Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apare angioedeme grave ((≥1/10000 şi
până la <1/1000).
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în monoterapie, în studii
randomizate controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan plus hidroclorotiazidă
(835) sau numai telmisartan (636). Nu sa stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a
constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidă
80 mg/25 mg au fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare de telmisartan/hidroclorotiazidă
80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie
cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate
mai jos, funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, uscăciune a gurii, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere în piept
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei sanguine a
enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse
potenţiale şi în cazul Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, chiar dacă nu au fost observate în studiile
clinice cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor
cardiovasculare..
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar,
inclusiv cistită
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal.3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare:: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare:: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Disconfort gastric
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie
cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, vezi sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic
(vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, disconfort gastric
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom asemănător lupusului, reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii
adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau
poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere
temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stabilit gradul în care
este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de
severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În
tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea
volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic. Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II,
telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv,
reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se
leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi
receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor
receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei
concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de
către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice.
Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de
asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de
bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii
arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil
până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă
constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa
cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile
efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul
dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă
care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate
cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică,
fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a
altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile
clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale,
produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia
80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale
valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea
arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva
zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
cele două tratamente antihipertensive.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost
observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de
sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a
incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire
întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
.
Nu se cunosc efectele telmisartanului asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice un
este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte
secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea
concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze
pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost
de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un
comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare,
concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de
repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a
eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în cazul
administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei plasmatice
(Cmax şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, concentraţiile
maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de
alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l,
indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct
de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la
om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea
măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea
mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazidă este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ
60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300
ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă
către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt
considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media
de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Telmisartan
nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi
anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice suplimentare cu combinaţia în doză fixă
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor
care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par
a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a
parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale
(creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia
celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate
prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor, cum sunt greutate corporală
mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă,
iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat
dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate
acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între
utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Manitol
Meglumină
Povidonă (K30)
Oxid roşu de fer (E172) – în comprimatele de 40 mg/12,5 mg şi 80 mg/12,5 mg
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxid de sodiu (E524)
Stearil fumarat de sodiu
Sorbitol (E420)
Oxid galben de fer (E172) – numai în comprimatele de 80 mg/25 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate.
Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BILLEV PHARMA ApS
Fuglebækgaard, Elmegårdsvej 1A, Tørslev, 3630 Jægerspris
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5708/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
5709/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
5710/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 40 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: conţine lactoză monohidrat şi sorbitol (E420).
Fiecare comprimat conţine lactoză 57 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 147,04 mg (E420).
Fiecare comprimat conţine lactoză 114 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 294,08 mg (E420).
Fiecare comprimat conţine actoză 114 mg (sub formă de monohidrat) şi sorbitol 294,08 mg (E420)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
40 mg/12,5 mg: comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la aproape albă sau alb-
roz pe un strat şi roz marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 15 mm x 7 mm.
80 mg/12,5 mg: comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la aproape albă sau alb-
roz pe un strat şi roz marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.
80 mg/25 mg:
Comprimate ovale, biconvexe, bistratificate, de culoare albă până la alb-gălbui pe un strat şi galben
marmorat pe celălalt strat, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (40 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (80 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (80 mg telmisartan/25 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la
adulţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este
adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg în monoterapie.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg în monoterapie.
- Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţi a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev 80
mg/12,5 mg sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi 80
mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev pacienţilor cu colestază, afecţiuni
biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în
principal pe cale biliară. Este de asteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie
redus.
În plus, Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii insuficienţă hepatică
sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot
precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la
administrarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie
asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de
sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după
administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev. .
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron au fost raportate hipotensiune
arterială, sincopă, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), la
pacienţii susceptibili, în special dacă se combină medicamente care afectează acest sistem. Prin urmare,
blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu administrând telmisartan
concomitent cu alţi blocanţi ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron) nu este recomandat. În cazul în
care este necesară administrarea concomitentă se recomandă ca funcţia renală să fie atent monitorizată.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu
stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare,
la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi
necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii
pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în
cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic
sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau
vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai
mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un
aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu
corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu
trebuie administraţi cu precauţie împreună cu Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev ar reduce sau ar preveni
hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Sorbitol şi lactoză monohidrat
Acest medicament conţine lactoză monohidrat şi sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză şi/sau cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază
Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul
este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce
aparţin altei rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea
acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor
expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În
cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare
iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui
glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea,
în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev) s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte esenţială,
se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării
concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care
afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea perioadică a potesemieişi ECG în cazul administrării
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de
modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care
induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la
apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu
medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare
periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea
de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie
prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor
tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în
timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate
fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti
ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului
amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă
observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul
trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.
Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea
şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale
şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev în
timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev şi sunt de
preferat tratamente alternative cu profil de siguranţămai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar
nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului antihipertensiv cum
este Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apare angioedeme grave ((≥1/10000 şi
până la <1/1000).
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării Telmisartan/Hidroclorotiazidă
Billev a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în monoterapie, în studii
randomizate controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan plus hidroclorotiazidă
(835) sau numai telmisartan (636). Nu sa stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a
constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidă
80 mg/25 mg au fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare de telmisartan/hidroclorotiazidă
80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie
cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate
mai jos, funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, uscăciune a gurii, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere în piept
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei sanguine a
enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse
potenţiale şi în cazul Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, chiar dacă nu au fost observate în studiile
clinice cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor
cardiovasculare..
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar,
inclusiv cistită
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal.3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare:: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare:: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Disconfort gastric
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie
cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, vezi sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic
(vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, disconfort gastric
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom asemănător lupusului, reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii
adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau
poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere
temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stabilit gradul în care
este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de
severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În
tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea
volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic. Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II,
telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv,
reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se
leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi
receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor
receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei
concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de
către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice.
Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de
asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de
bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii
arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil
până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă
constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa
cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile
efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul
dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă
care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate
cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică,
fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a
altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile
clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale,
produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia
80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale
valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea
arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva
zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
cele două tratamente antihipertensive.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost
observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de
sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a
incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire
întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
.
Nu se cunosc efectele telmisartanului asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice un
este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte
secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea
concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze
pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost
de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un
comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare,
concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de
repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a
eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în cazul
administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei plasmatice
(Cmax şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Telmisartan/Hidroclorotiazidă Billev, concentraţiile
maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de
alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l,
indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct
de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la
om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea
măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea
mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazidă este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ
60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300
ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă
către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt
considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media
de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Telmisartan
nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi
anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice suplimentare cu combinaţia în doză fixă
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor
care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par
a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a
parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale
(creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia
celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate
prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor, cum sunt greutate corporală
mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă,
iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat
dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate
acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între
utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Manitol
Meglumină
Povidonă (K30)
Oxid roşu de fer (E172) – în comprimatele de 40 mg/12,5 mg şi 80 mg/12,5 mg
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxid de sodiu (E524)
Stearil fumarat de sodiu
Sorbitol (E420)
Oxid galben de fer (E172) – numai în comprimatele de 80 mg/25 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate.
Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BILLEV PHARMA ApS
Fuglebækgaard, Elmegårdsvej 1A, Tørslev, 3630 Jægerspris
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5708/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
5709/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
5710/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
