OLANZAPINA POLIPHARMA 5 mg
Substanta activa: OLANZAPINUMClasa ATC: N05AH03Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 2 blist. PA-Al-PVC/Al x 7 compr. orodispersabile
Producator: PHARMATHEN S.A. - GRECIA
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5728/2013/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
5729/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5730/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5731/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 5 mg.
Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 10 mg.
Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 15 mg.
Olanzapină Polipharma 20mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil de:
-Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 60,60 mg.
-Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 121,20 mg.
-Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 181,80 mg.
-Olanzapină Polipharma 20 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 242,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat orodispersabil
Olanzapină Polipharma 5 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diamentrul de aproximativ 6,0 mm.
Olanzapină Polipharma 10 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, plate, de culoare galbenă, cu diametrul
de aproximativ 8,2 mm.
Olanzapină Polipharma 15 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diametrul de aproximativ 10,0 mm.
2
Olanzapină Polipharma 20 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, plate, de culoare galbenă, cu diametrul
de aproximativ 11,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la pacienţii
care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod
maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicaţie
suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, al episoadelor maniacale şi al prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg
olanzapină pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.
Comprimatul orodispersabil de Olanzapină Polipharma trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se
dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Alternativ, imediat înainte de administrare
el poate fi dispersat într-un pahar plin cu apă sau cu o altă băutură potrivită (suc de portocale, suc de mere,
lapte sau cafea).
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a raportat
o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării lipidelor şi a prolactinei, comparativ cu studiile la
pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în
considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).
3
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică
moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate fi crescută
numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei, comparativ cu
bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ
cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a
medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii
dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazul în care este necesară creşterea dozelor cu câte 2,5 mg atunci trebuie utilizat un medicament care
conţine olanzapină în această concentraţie. (Vezi pct. 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până
la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup special de pacienţi datorită
creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată
de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de
comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu
olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a
deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata
tratamentului. Factorii de risc predispozanţi pentru această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ
vârsta peste 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu,
pneumonia de aspiraţie sau de altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate
acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
ÃŽn aceleaÅŸi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident
vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la
pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi
pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse
cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta peste 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au
fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea
olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii clinice.
Boală Parkinson
4
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-a observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo,
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai
eficace comparative cu placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost
necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonişti
dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze de medicamente antiparkinsoniene pe întreaga durată a
studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de SNM au
fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie,
rigiditate musculară, alterarea stării mentale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii
tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatin fosfokinazei,
mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care
indică SNM sau prezintă inexplicabil febră mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele
antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie ÅŸi diabet zaharat
Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional
cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat o creştere
anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică
adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu
oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Polipharma trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi
regulat pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată periodic.
Alterări ale lipidelor
În studiile clinice placebo controlate au fost observate alterări nedorite ale valorilor lipidelor la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic corespunzător, în
special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice.
Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Polipharma trebuie monitorizaţi
periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o
frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică
privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea
medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creÅŸteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice,
ALAT, ASAT, în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALAT şi/sau
ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În caz de valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie
instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o
hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul
cu olanzapină trebuie întrerupt.
5
Neutropenie
Similar altor medicamente care determină neutropenie, este necesară prudenţă la pacienţii cu valori mici ale
numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de etiologie, la pacienţii cu antecedente de
supresie/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli
concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu boli
mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost
raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
ÃŽntreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec]
în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai
puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu
toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu
medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom
QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie.
Tromboembolism
Foarte rar (sub 0,01%) s-a raportat asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul
venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină.
Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc dobândiţi de
tromboembolism venos, toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie
identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori
care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rar apariţia convulsiilor.
ÃŽn majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă semnificativ
statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu
expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne
sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială posturală.
Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 de ani.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţii
cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale
parametrilor metabolici ÅŸi creÅŸteri ale valorilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung
asociate cu aceste evenimente şi, ca urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoză
Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Polipharma conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la scăderea
concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei.
Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar,
poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femei nefumătoare şi de
77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie
luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice
alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină
dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la
60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au
afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a observat
inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea
CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 ÅŸi 2C19).
7
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a
dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care
pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson şi
demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună
medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.
S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă la sugari
născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al treilea trimestru de sarcină.
Într-un studiu la femeile sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei
(mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea
utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
-reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
-reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
-reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
-reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
-reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
-reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile);
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu
utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei,
colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli,
acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele
anticolinergice, creÅŸterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct.
4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.
8
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice,
precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie
Neutropenie
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică=
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate¹=Valori crescute=ale=
colesterolului=2,3
Valori crescute ale
glucozei4
Valori crescute ale
trigliceridelor 2,5
Glucozurie
CreÅŸtere a apetitului
alimentar
Apariţia sau exacerbarea
diabetuluizaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
incluzând unele cazuri= letale=
(vezi pct. 4.4F=
Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, unde în cele mai
multe cazuri au fost raportate
antecedente de convulsii sau
factori de risc pentru apariţia
convulsiilor
Sindrom neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
Distonie (incluzând mişcări
oculogire)
Diskinezie tardivă
Simptomatologie determinată
de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4)
Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică
Tromboembolism (incluzând
embolism
pulmonar şi tromboză venoasă
profundă)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uÅŸoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie
Pancreatită
9
Tulburări hepatobiliare
CreÅŸteri tranzitorii,
asimptomatice ale valorilor
serice ale transaminazelor
hepatice (ALAT, ASAT),
în special la iniţierea
tratamentului (vezi pct.
4.4)
Hepatită (incluzând forme prin
afectare hepatocelulară, prin
colestază sau prin mecanism
mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute
ale prolactinei8
CreÅŸtere a valorilor
creatin fosfokinazei
CreÅŸtere a valorilor
bilirubinei totale
CreÅŸtere a valorilor fosfatazei
alcaline
1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă
şi creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de
masa corporală iniţială a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung. 2 Creşterile medii ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride)
au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori
crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la
valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au fost foarte frecvente. 4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care
au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la
valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori
crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale trigliceridelor de la
valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare
numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
10
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost raportate
când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc. 8 Manifestările clinice asociate au fost rare (de exemplu, ginecomastie, galactoree şi mărirea sânilor). La
majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limite normale fără întreruperea tratamentului.
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
valorilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o incidenţă
crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4).
Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest grup de pacienţi au fost
tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corporale, letargie,
eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo,
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale
valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului,
xerostomiei, apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, frecvent au fost observate tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o creştere de
≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţi aflaţi în faza tratamentului acut
(până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de
valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu
au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la adolescenţi au
fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu
vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice
de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii corporale (≥ 7%) pare să apară mai
frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în
greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai
mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate9, creştere a valorilor trigliceridelor10, creştere a apetitului alimentar.=
Frecvente: valori crescute ale colesterolului11
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv: hipersomnie, letargie, somnolenţă)=
=
11
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creÅŸtere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT; vezi pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale prolactinei12
9 Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de
masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24
săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi
aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi,
creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial
erau supraponderali sau obezi. 10 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l). 11 Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte
frecvente. 12 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie,
diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmie
cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiopulmonar. S-au raportat cazuri letale în urma unui
supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2
g de olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate
măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune
activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a
olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând
tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-agonistă
pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie
luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie să
continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
12
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH03.
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, care
include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5 -HT2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
m1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la
animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în
concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare
pentru receptorii serotoninergici 5 -HT2 decât pentru receptorii dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o
activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că
olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune
slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare
condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie,
efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice,
olanzapina determină un răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză
orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT2A decât a
receptorilor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că
pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât
cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
clozapină.
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator
activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi
pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare
schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare medie
iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă
a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic în grupul
tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate
superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea
simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu
haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi
12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2
săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6
săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi în
remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea,
avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor
maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
13
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară faţă
de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapina
30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată dintre
olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în
întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în
tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut
semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii
de repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor ÅŸi prolactinei (vezi pct. 4.4 ÅŸi
4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului şi datele
privind siguranţa în administrarea de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în decurs de
5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută
comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-
CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în studiile la
animale ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina.
Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată. La voluntarii sănătoşi,
după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în
funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta >
65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu vreun profil deosebit al evenimentelor
adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră
comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranţă
comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu
au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (37,7 ore comparativ cu
32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al
maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal
ca metaboliţi.
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii nefumători sănătoşi
(48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
14
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6
l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei
comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului
vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi a timpului de înjumătăţire plasmatică este mică
comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant
de albumină şi alfa1-glicoproteina-acidă.
Adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi.
Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că
mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai
mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare:
hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de
aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100
mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută,
respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au determinat o
stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante
au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice. Ca efect al deprimării
SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele
reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului, precum şi
modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri dependente de
doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor
circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei
hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15
ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie
reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative
din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza maximă la
om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat doze de 3
15
mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au administrat olanzapină, s-au
constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care au
inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc
Stearat de magneziu
Pulbere de mentă conţine:
Ulei de mentă
Ulei de mentă fără terpene
Eucaliptol
Mentonă
Izomentonă
Acetat de metilen
Mentol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
A se păstra în ambalaj original pentru a fi ferit de lumină şi umiditate.
A nu se utiliza după data de expirare menţionată pe cutie şi blister. Data de expirare se referă la ultima zi a
lunii respective.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 8 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
16
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 5 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, Sibiu, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5728/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5729/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5730/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5731/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare-Iulie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5728/2013/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
5729/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5730/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5731/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Polipharma 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 5 mg.
Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 10 mg.
Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 15 mg.
Olanzapină Polipharma 20mg comprimate orodispersabile: fiecare comprimat orodispersabil conţine
olanzapină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil de:
-Olanzapină Polipharma 5 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 60,60 mg.
-Olanzapină Polipharma 10 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 121,20 mg.
-Olanzapină Polipharma 15 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 181,80 mg.
-Olanzapină Polipharma 20 mg comprimate orodispersabile conţine lactoză monohidrat 242,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat orodispersabil
Olanzapină Polipharma 5 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diamentrul de aproximativ 6,0 mm.
Olanzapină Polipharma 10 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, plate, de culoare galbenă, cu diametrul
de aproximativ 8,2 mm.
Olanzapină Polipharma 15 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu
diametrul de aproximativ 10,0 mm.
2
Olanzapină Polipharma 20 mg: comprimate orodispersabile, rotunde, plate, de culoare galbenă, cu diametrul
de aproximativ 11,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la pacienţii
care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod
maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicaţie
suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, al episoadelor maniacale şi al prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg
olanzapină pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.
Comprimatul orodispersabil de Olanzapină Polipharma trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se
dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Alternativ, imediat înainte de administrare
el poate fi dispersat într-un pahar plin cu apă sau cu o altă băutură potrivită (suc de portocale, suc de mere,
lapte sau cafea).
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a raportat
o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării lipidelor şi a prolactinei, comparativ cu studiile la
pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în
considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).
3
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică
moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate fi crescută
numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei, comparativ cu
bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ
cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a
medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii
dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazul în care este necesară creşterea dozelor cu câte 2,5 mg atunci trebuie utilizat un medicament care
conţine olanzapină în această concentraţie. (Vezi pct. 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până
la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup special de pacienţi datorită
creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată
de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de
comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu
olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a
deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata
tratamentului. Factorii de risc predispozanţi pentru această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ
vârsta peste 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu,
pneumonia de aspiraţie sau de altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate
acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
ÃŽn aceleaÅŸi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident
vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la
pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi
pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse
cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta peste 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au
fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea
olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii clinice.
Boală Parkinson
4
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-a observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo,
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai
eficace comparative cu placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost
necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonişti
dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze de medicamente antiparkinsoniene pe întreaga durată a
studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de SNM au
fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie,
rigiditate musculară, alterarea stării mentale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii
tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatin fosfokinazei,
mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care
indică SNM sau prezintă inexplicabil febră mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele
antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie ÅŸi diabet zaharat
Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional
cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat o creştere
anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică
adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu
oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Polipharma trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi
regulat pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată periodic.
Alterări ale lipidelor
În studiile clinice placebo controlate au fost observate alterări nedorite ale valorilor lipidelor la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic corespunzător, în
special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice.
Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Polipharma trebuie monitorizaţi
periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o
frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică
privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea
medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creÅŸteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice,
ALAT, ASAT, în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALAT şi/sau
ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În caz de valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie
instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o
hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul
cu olanzapină trebuie întrerupt.
5
Neutropenie
Similar altor medicamente care determină neutropenie, este necesară prudenţă la pacienţii cu valori mici ale
numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de etiologie, la pacienţii cu antecedente de
supresie/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli
concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu boli
mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost
raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
ÃŽntreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec]
în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai
puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu
toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu
medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom
QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie.
Tromboembolism
Foarte rar (sub 0,01%) s-a raportat asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul
venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină.
Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc dobândiţi de
tromboembolism venos, toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie
identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori
care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rar apariţia convulsiilor.
ÃŽn majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă semnificativ
statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu
expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne
sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială posturală.
Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 de ani.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţii
cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale
parametrilor metabolici ÅŸi creÅŸteri ale valorilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung
asociate cu aceste evenimente şi, ca urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoză
Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Polipharma conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la scăderea
concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei.
Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar,
poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femei nefumătoare şi de
77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie
luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice
alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină
dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la
60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au
afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a observat
inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea
CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 ÅŸi 2C19).
7
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a
dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care
pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson şi
demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună
medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.
S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă la sugari
născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al treilea trimestru de sarcină.
Într-un studiu la femeile sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei
(mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea
utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
-reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10);
-reacţii adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10);
-reacţii adverse mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
-reacţii adverse rare (≥1/10000 şi <1/1000);
-reacţii adverse foarte rare (<1/10000);
-reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile);
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu
utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei,
colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli,
acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele
anticolinergice, creÅŸterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct.
4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.
8
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice,
precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie
Neutropenie
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică=
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate¹=Valori crescute=ale=
colesterolului=2,3
Valori crescute ale
glucozei4
Valori crescute ale
trigliceridelor 2,5
Glucozurie
CreÅŸtere a apetitului
alimentar
Apariţia sau exacerbarea
diabetuluizaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
incluzând unele cazuri= letale=
(vezi pct. 4.4F=
Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, unde în cele mai
multe cazuri au fost raportate
antecedente de convulsii sau
factori de risc pentru apariţia
convulsiilor
Sindrom neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
Distonie (incluzând mişcări
oculogire)
Diskinezie tardivă
Simptomatologie determinată
de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4)
Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică
Tromboembolism (incluzând
embolism
pulmonar şi tromboză venoasă
profundă)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uÅŸoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie
Pancreatită
9
Tulburări hepatobiliare
CreÅŸteri tranzitorii,
asimptomatice ale valorilor
serice ale transaminazelor
hepatice (ALAT, ASAT),
în special la iniţierea
tratamentului (vezi pct.
4.4)
Hepatită (incluzând forme prin
afectare hepatocelulară, prin
colestază sau prin mecanism
mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute
ale prolactinei8
CreÅŸtere a valorilor
creatin fosfokinazei
CreÅŸtere a valorilor
bilirubinei totale
CreÅŸtere a valorilor fosfatazei
alcaline
1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă
şi creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de
masa corporală iniţială a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung. 2 Creşterile medii ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride)
au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori
crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la
valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au fost foarte frecvente. 4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care
au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la
valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori
crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale trigliceridelor de la
valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare
numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
10
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost raportate
când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc. 8 Manifestările clinice asociate au fost rare (de exemplu, ginecomastie, galactoree şi mărirea sânilor). La
majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limite normale fără întreruperea tratamentului.
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
valorilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o incidenţă
crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4).
Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest grup de pacienţi au fost
tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corporale, letargie,
eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo,
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale
valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului,
xerostomiei, apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, frecvent au fost observate tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o creştere de
≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţi aflaţi în faza tratamentului acut
(până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de
valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu
au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la adolescenţi au
fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu
vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice
de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii corporale (≥ 7%) pare să apară mai
frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în
greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai
mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate9, creştere a valorilor trigliceridelor10, creştere a apetitului alimentar.=
Frecvente: valori crescute ale colesterolului11
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv: hipersomnie, letargie, somnolenţă)=
=
11
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creÅŸtere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT; vezi pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale prolactinei12
9 Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de
masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24
săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi
aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi,
creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial
erau supraponderali sau obezi. 10 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l). 11 Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte
frecvente. 12 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie,
diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmie
cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiopulmonar. S-au raportat cazuri letale în urma unui
supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2
g de olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate
măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune
activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a
olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând
tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-agonistă
pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie
luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie să
continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
12
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH03.
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, care
include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5 -HT2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
m1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la
animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în
concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare
pentru receptorii serotoninergici 5 -HT2 decât pentru receptorii dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o
activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că
olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune
slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare
condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie,
efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice,
olanzapina determină un răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză
orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT2A decât a
receptorilor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că
pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât
cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
clozapină.
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator
activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi
pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare
schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare medie
iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă
a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic în grupul
tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate
superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea
simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu
haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi
12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2
săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6
săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi în
remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea,
avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor
maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
13
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară faţă
de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapina
30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată dintre
olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în
întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în
tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut
semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii
de repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor ÅŸi prolactinei (vezi pct. 4.4 ÅŸi
4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului şi datele
privind siguranţa în administrarea de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în decurs de
5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută
comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-
CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în studiile la
animale ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina.
Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată. La voluntarii sănătoşi,
după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în
funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta >
65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu vreun profil deosebit al evenimentelor
adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră
comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranţă
comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu
au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (37,7 ore comparativ cu
32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al
maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal
ca metaboliţi.
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii nefumători sănătoşi
(48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
14
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6
l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei
comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului
vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi a timpului de înjumătăţire plasmatică este mică
comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant
de albumină şi alfa1-glicoproteina-acidă.
Adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi.
Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că
mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai
mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare:
hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de
aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100
mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută,
respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au determinat o
stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante
au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice. Ca efect al deprimării
SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele
reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului, precum şi
modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri dependente de
doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor
circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei
hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15
ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie
reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative
din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza maximă la
om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat doze de 3
15
mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au administrat olanzapină, s-au
constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care au
inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Talc
Stearat de magneziu
Pulbere de mentă conţine:
Ulei de mentă
Ulei de mentă fără terpene
Eucaliptol
Mentonă
Izomentonă
Acetat de metilen
Mentol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
A se păstra în ambalaj original pentru a fi ferit de lumină şi umiditate.
A nu se utiliza după data de expirare menţionată pe cutie şi blister. Data de expirare se referă la ultima zi a
lunii respective.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 8 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate orodispersabile.
16
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 5 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, Sibiu, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5728/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5729/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5730/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5731/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare-Iulie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
