AZATRIL 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azatril 250 mg comprimate filmate
Azatril 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Azatril 250 mg comprimate filmate conţine azitromicină 250 mg (sub formă de dihidrat)
Azatril 500 mg comprimate filmate conţine azitromicină 500 mg (sub formă de dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut:
250 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 60 mg
500 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 120 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmate
250 mg : comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunile 6.7 x
13.5 mm , marcate cu “250” pe o faţă şi plate pe cealal tă faţă.
500 mg : comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă până la aproape albă , cu dimensiunile 9.7 x
17.9 mm, marcate cu “500” pe o faţă şi plate pe cealal tă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de
microorganisme susceptibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Faringită, amigdalită
- Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
- Pneumonie comunitară uşoară până la moderată
- In fecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, uşoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită,
erizipel
- Uretrită şi cervici tă fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
antibiotice lor.
4.2 Doze s i mod de administrare
2
Azatril se administrează într -o singură doză zilnică. Durata tratamentului diferitelor infecţii este
menţionată mai jos.
Comprimatele pot fi luate împreună cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite împreună cu o jumătate de pahar cu apă.
Copii şi adolescenţi cu masă corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici :
Doza totală este de 1500 mg, administrată ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile. Alternativ, aceeaşi doză
(1500 mg) poate fi administrată pe o perioadă de 5 zile astfel : 500 mg în prima zi şi 250 mg din ziua
2 până în ziua 5.
În cazul uretritei şi cervicitei fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de
1000 mg, administrată ca doză orală unică.
Copii şi adolescenţi cu masă corpo rală sub 45 de kg :
Azatril comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu masă corporală sub 45 de kg. Pentru
această grupă de pacienţi sunt disponibile alte forme de dozare.
Pacienţi vârstnici :
Pacienţilor vârstnici li se va administra acceaș i doză ca şi adulţilor. Deoarece pacienţii vârstnici pot
avea afecţiuni proaritmice, se recomandă precauţie deosebită din cauza riscului de apariţie a aritmiei
cardiace sau torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea doz ei
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui produs este contraindicată pacienţilor cu hipersensibilitate la azitromicină,
eritromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide, în cazuri rare, a u fost raportate reacţii alergice, incluzând
angioedem şi anafilaxie (rareori letale) . Unele dintre aceste reacţii asociate azitromicinei au avut
simptome recurente care au necesitat tratament şi supraveghere medicală pe perioade mai lungi de
timp.
Deoarece ficatul reprezintă principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii trataţi cu azitromicină au fost observate cazuri
de hepatită fulminantă, cu posibilă evoluţie spre insuficienţă hepatică ce pune în pericol viaţa (vezi pct.
4.8). Este posibil ca unii dintre pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
Dacă apar semne şi simptome ale unei disfuncţii hepatice, cum ar fi astenie rapid instalată asociată cu
icter, urină hipercromă , tendinţe hemoragice sau encefalopatie hepatică, sunt necesare imediat teste şi
i nvestigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea de azitromicină trebuie oprită dacă apar disfuncţii
hepatice .
Au fost raportate cazuri de ergotism la pacienţii care utilizează derivaţi de ergot concomitent cu unele
macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea interacţiei dintre ergotamină şi azitromicină.
Totuşi, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, nu se recomandă coadministrarea de
azitromicină si derivaţi de ergotamin ă (vezi pct. 4.5).
3
Suprainfec ţii :
Similar administră rii altor antibiotice, s e recomandă atenţie la simptomele de suprainfecţie cu
microorganisme rezistente, cum ar fi fungii. O suprainfecţie poate necesita întreruperea tratamentului
cu azitromicină şi iniţierea măsurilor adecvate.
Cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) au fost raportate în cazul utilizării
majorităţii medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, simptomele variind de la diaree
uşoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente antibacterien e modifică flora normală a
colonului, ducând la proliferarea Clostridium difficile.
Clostridium difficile produce toxine de tip A şi B care contribuie la apariţia DACD. Tulpinile de
Clostridium difficile producătoare de hipertoxine determină morbiditate şi mortalitate crescută,
deoarece pot fi rezistente la antibiotice şi pot duce la colectomie. DACD trebuie luată în considerare
în cazul tuturor pacienţilor care prezintă diaree ca urmare a utilizării de antibiotice. Este necesar ă o
anamneză atentă, pentru că DACD poate apăr ea la mai mult de două luni după administrarea
medicamentelor antibacteriene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) s -a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
În timpul tratamentului cu al te macrolide, inclusiv azitromicină, s-a observat o prelungire a
intervalului QT, ceea ce implică un risc de apariţie a aritmiilor cardiace şi a torsadei vârfurilor (vezi
pct. 4.8) . Prin urmare, deoarece următoarele situaţii pot creşte riscul de aritmii ve ntriculare (inc lusiv
torsada vârfurilor) putând duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu a fecţiuni proaritmice (în special femei şi vârstnici), precum pacienţii :
• cu prelungire a intervalului QT, congenitală sau diagnosticată
• care sunt trataţi în acelaşi timp cu alte substanţe active cunoscute pentru capacitatea de a
prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele de clasă IA (chinidină şi procainamidă) ş i III
(dofetilidă, amiodaronă şi sotalol) , cisapridă şi terfena dină; antipsihotice precum pimozida;
antidepresive cum este citalopram; şi fluorochinolone ca moxifloxacină şi levofloxacină.
• cu tulburări electrolitice, în special hipopotasemie şi hipomagnezemie.
• cu bradicar die relevantă din punct de vedere clinic, aritm ie cardiacă sau insuficienţă cardică
severă.
S -a observat agravarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia unor noi sindroame miastenice la
pacienţii cărora li se administrează tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea în prevenţia sau tratamentul Complexului Micobacterium
Avium ( MAC) la copii şi adolescenţi .
Înainte de a prescrie azitromicină trebuie luate în considerare următoarele:
Aziromicină Actavis nu este adecvat tratamentului infecţiilor severe, pentru care este necesară imediat
o concentraţie mare de antibiotic în sânge.
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui pacient trebuie să ţină cont de regulile de utilizare
adecvată a antibioticelor macrolide, bazate pe diagnosticul adecvat al etilologiei bact eriene a infecţiei
şi de prevalenţa rezistenţei la azitromicină sau la alte macrolide.
În zonele cu incidenţă ridicată a rezistenţei la eritromicină A , este deosebit de important să se ia în
considerare evoluţia schemei de susceptibilitate la azi tromicină sau la alte antibiotice. Similar altor
antibiotice macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate mari de rezistenţă la Streptococcus
pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilor determinate de
Streptococcus pneumoniae.
În cazul faringitei bacteriene, utilizarea azitromicinei este indicată doar atunci când nu este posibilă
prima linie de terapie cu beta- lactamice.
4
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
Principalul agent etiologic al infecţ iilor ţesuturilor moi, Streptococcus aureus, este în mod frecvent
rezistent la azitromicină. Ca urmare, testarea susceptibilităţii este considerată o condiţie a priori pentru
tratamentul cu azitromicină a infecţiilor ţesuturilor moi.
Plăgi arse infectate
Azitromicina nu este indicată în tratamentul plăgilor arse infectate.
Boli cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală, trebuie exclusă posibilitatea unei infecţii concomitente cu T.
pallidum.
Tulburări neurologice sau psihice:
Azitrom icina trebuie utilizată c u precauţie la pacienţii cu afecţiuni neurologice sau psihice.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune
Antiacide
În cadrul unui studiu farmacocinetic care a investigat administrarea simultană de antiacide cu
azitromicină nu s -au observat efecte asupra biodispon ibilităţii totale , deşi nivelurile plasmatice
maxime au fost reduse cu aproximativ 25%. Azitromicina trebuie administrată cu cel puţin o oră
înainte sau 2 ore după administrarea unui medicament antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea de azitromicină timp de 5 zile, împreună cu 20 mg cetirizină
nu influenţează interacţiile farmacocinetice şi nici intervalul QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu 400 mg didanozină, la 6
vo luntari HIV -pozitivi, nu a părut să influenţeze concentaţia la starea de echilibru a didanozinei,
comparativ cu placebo.
Digoxină (Substraturi ale P -gp):
S -a observat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu
subst raturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat creşterea concentraţiilor serice ale
substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de azitromicină şi
substraturi ale glicoproteinei P , trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiilor serice ale
substratului .
Zidovudină
Administrarea a 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg azitromicină în doze
repetate a avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a
zidovudinei sau asupra metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea
azitromicinei a crescut concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele
mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clini că a acestor date este încă incertă, dar poate fi în
beneficiul pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se
presupune ca nu au loc interacţii le farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În
cazul azitromicinei nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul
complexului citocrom -metabolit.
Derivaţi de ergotamină
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se
administreze în asociere (vezi pct. 4.4).
5
Au fost realizate studii farmacocinetice privind interacţia dintre azitromicină şi următoarele
medicamente cunoscute pentru metabolizarea extensivă mediată de citocromul P450.
Astemizol, a lfentanil
Nu sunt disponibile date în legătură cu interacţiile cu astemizol sau afentanil. Datorită efectului
cunoscut de potenţare a acestor medicamente în cazul coadministrării antibioticului macrolid
eritromicin ă, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente cu
azitromicina.
Atorvastatină
Coadministrarea atorvastatin ei (10 mg/zi) şi azitromicin ei (500 mg/zi) nu modifică concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei (pe baza unui experiment de inhibiţie a HMG CoA -reductazei). Cu toate
acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii trataţi cu
azitromicină şi statine.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificat ive asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabol itului său activ .
Cisapridă
Cisaprida este metabolizată în ficat de către enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhibă această
enzimă, administrarea concomitentă de cisapridă poate accentua prelungirea intervalului QT, aritmia
ventriculară şi torsada vârfurilor.
Cimetidină
In cadrul unui studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unic e de cimetidină
administrată cu 2 ore înainte de azitromicină , aceasta nu a influe nţat farmacocinetica azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină. Există raportări din experie nţa de după punerea
pe piaţă de creştere a efectului anticoagulant atunci când se administrează concomitent azitromicina
cu anticoagulantele orale de tip cumarinic. Deşi o legătură de cauzalitate nu a fost stabilită, trebuie
acordată atenţie la frecvenţa d eterminărilor timpului de protrombină când azitromicina este utilizată la
pacienţii trataţ i cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină
În cadrul unui studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s -a administrat o doză
zilnică de 500 mg azitomicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg
ciclosporină, rezultatele parametrilor farmacocinetici C
max şi ASC 0- 5 au fost semnificativ crescute. Ca
urmare, se cere precauţie la administrarea concomitentă a acesto r medicamente. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate şi, dacă este necesar,
se ajustează doza de ciclosporină.
Efavirenz
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz timp de 7
zile nu a avut ca efect interacţii farmacocinetice semnificative.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat
farmacocinetica unei doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală la azitromicină şi timpul de
î njumăt ăţire plasmatică au rămas neschimbate, deşi s- a observat o scădere semnificativă de 18% a
C
max.
Inidavir
Administrarea concomitentă a une i doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat
farmacocinetica inidavirului admi nistrat în doză de 800 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
6
Metilprednisolon
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonului.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea a 500 mg/zi azitromicină , timp de 3 zile, nu a determinat
modificări semnificative clinic, la nivelul farmacocineticii şi farmacodinamic ii unei doze unice de 15
mg midazolam.
Nelfinavir
Asocierea de azit romicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de tr ei ori pe zi) a determinat la starea de
echilibru o creştere a concentraţiei azitromicinei. Nu s -au observat reacţii adverse şi nu este necesară
ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă de azitro micină şi rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost
observată neutropenie. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, nu s -a st abilit o
relaţie de cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicin ă (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s -au evidenţiat efecte ale azitromicinei (500 mg/zi timp de 3
zile) asupra AUC şi C
max ale sildenafil ului sau a le metabolitului său circulant.
Terfenadină
Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţi uni între azitromicină şi terfenadină . Au fost
semnalate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţi uni nu a putut fi exclusă total; totuşi
nu exist ă dovezi concrete c ă ar fi avut loc o astfel de interacţi une.
Teofilină
Nu s -a evidenţiat nicio interacţie farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între
azitromicină şi teofilină, coadministrate la voluntari sănătoşi. Având în vedere faptul că au fost
semnalate interacţi uni între teofilină şi alte macrolide, se recomandă atenţie la semnele care pot indica
un nivel crescut de teofilină.
Tri azolam
La 14 voluntari sănătoşi, coadministrarea de 500 mg azitromicină în ziua 1, respectiv 250 mg în ziua 2
şi de 0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocinetic ii
triazolamului comparativ cu placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu 1200
mg azitrom icină în ziua 7 nu a avut niciun efect asupra concentra ţiei maxime, expunerii totale sau
secreţiei urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentraţiile serice de azitromicină au
fost similare celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În cadrul
studiilor de toxicitat e reproductivă efectuate la animale, azitromicina a trecut bariera placentară, însă
nu s -au observat efecte teratogen e (vezi pct. 5.3). Nu a fost confirmată siguranţa utilizării de
azitromicină în timpul sarcinii. De aceea, Azatril nu trebuie utilizat în t impul sarcinii decât dacă
beneficiile depăşesc riscurile.
Alăptare
7
A fost raportată secreţia azitromicinei în laptele uman, însă nu există studii clinice adecvate şi bine
controlate, efectuate la femeile care alăptează, care să caracterizeze farmacocineti ca excreţiei
azitromicinei în laptele uman.
Deoarece nu se ştie dacă azitromicina produce reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu Azitromicină Actavis. Printre alte reacţii adverse la sugar, este posibilă
apariţia diareei, a infecţiilor fungice ale mucoaselor şi a sensibilizării. Se recomandă aruncarea
laptelui în timpul tratamentului şi până la 2 zile după întreruperea tratamentului. Alăptarea poate fi
reluată ulterior.
Fertilitate
Î n cadrul studiilor de fertilit ate efectuate la şobolan, au fost observate rate reduse ale fertilităţii ca
urmare a administrării de azitromicină. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii pentru om.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu exis tă date privind influenţa azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, la efectuarea acestor activităţi trebuie luată în considerare posibilitatea reacţiilor
adverse de g enul ameţelilor şi convulsiilor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conţine reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice şi în cadrul
monitorizării de după punerea pe piaţă a azitromicinei, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi
frecvenţă. Reacţiile adverse în ita lic au fost identificate după punerea pe piaţă a medicamentului .
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente ( >1/10), Frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi
1/10)
frecvente
(>1/100 şi
1/1000 şi
1/10000 şi
<1/1000)
foarte rare
(<1/10000)
cu frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa
nu poate
fi estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză,
candidoză orală,
infecţii vaginale,
pneumonie,
infecţii fungice,
infecţii
bacteriene,
faringită,
gastroenterită,
afecţiuni
respiratorii, rinită.
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacţii anafilactice
(vezi pct. 4.4)
8
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice
Nervozitate,
insomnie
Agitaţie,
depersonalizare
Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli,
cefalee,
parestezie,
disgeuzie
Hipoestezie,
somnolenţă
Sincopă, convulsii,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, Miastenia
gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Tulburări
vizuale
Tulburări acustice şi vestibulare
Surditate Afecţiuni ale
urechii, vertij,
tulburări auditive ,
tinitus
Tulburări cardiace
Palpitaţii Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4), inclusiv
tahicardie
ventriculară, interval
QT prelungit pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4),
Tulburări vasculare
Bufeuri Hipotensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
dureri
abdominale,
greaţă,
flatulenţă
Vărsături,
dispepsie
Gastrită,
constipaţie ,
disfagie, distensie
ab dominală,
uscăciune a gurii,
eructaţie, ulceraţii
ale gurii,
hipersecreţie
salivară
Pancreatită,
decolorare a limbii
şi dinţilor
Tulburări hepatobiliare
Hepatită Anomalii ale
funcţiei
hepatice
, icter
colestatic
Insuficienţă hepatică
(care a dus rar la
deces) (vezi pct.
4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii
cutanate,
Sindrom Stevens-
Johnson, reacţii
Reacţii alergice
inclusiv edem,
Necroliză
epidermică toxică,
9
prurit de
fotosensibilitate,
urticarie ,
dermatită, piele
uscată,
hiperhidroză
angioedem eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
Artralgie Osteoartrită,
mialgie, du reri de
spate, dureri la
nivelul gâtului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, dureri
renale
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Metroragie,
afecţiuni
testiculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală Dureri în piept,
ede m la nivelul
feţei, pirexie,
durere periferică,
edem, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii diagnostice
Scăderea
numărului
de
limfocite,
creşterea
numărului
de
eozinofile,
scăderea
dioxidului
de carbon
sangvin
Creşterea
valorilor aspartat
aminotransferazei,
creşterea valorilor
alanil
aminotransferazei,
creşterea valorilor
bilirubinei serice ,
creşterea
concentraţiei ureei
serice, creşterea
creatininemiei,
potasemie
anormală ,
creşterea valorilor
alcalin fosfatazei,
creşterea
concentraţiei
clorului , creşterea
glicemiei,
creşterea
numărului
trombocitelor,
scăderea
hematocritului,
creşterea valorilor
bicarbonatului,
10
valori anormale
ale sodiului seric
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Complicaţii
postprocedurale
Reacţii adverse posibil sau probabil legate de profilaxia Complexului Mycobacterium
avium , pe baza experienţei din studiile clinice şi a monitorizării de după punerea pe piaţă.
Aceste reacţii adverse diferă faţă de cele raportate în cazul formulelor cu eliberare imediată
sau prelungită, fie ca şi clasificare, fie ca frecvenţă:
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Frecvente
Hipoestezie Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere diminuată Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Frecvente
Hipoacuzie, tinitus Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Diaree, dureri abdominale,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal, scaune moi
Foarte frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii,
prurit
Frecvente
Sindrom Stevens-Johnsons,
reacţii de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Oboseală Frecvente
Astenie, stare generală de
rău
Mai puţin frecvente
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale.
Simptome
Simptomele caracteristice de supradozaj cu anti biotice macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului,
simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul supradozajului, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vital e, după
caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
11
Grupa farmacoterapeutică: Anti bacteriene de uz sistemic, macrolide. C odul ATC: J01FA10.
Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.
Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelu l lactonic al eritromicinei A.
Denumirea chimică a azitromicinei este 9 -dezoxi -9a -aza- 9a-metil- 9a-homoeritromicina A. Greutatea
moleculară este de 749.0.
Mecanism de acţiune
Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasă de antibiotice macroli de. Prin legarea la
subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt
al ribozomului la celălalt . Drept consecinţă, la organismele susceptibile este oprită sinteza proteică
ARN -dependentă.
Relaţie farma cocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină, raportul A SC/CIM reprezintă principalul parametru
farmacocinetică/farmacodinamică şi care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de
rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale
antibioticului.
Există rezistenţă completă încrucişată în tre: Steptococcus pneumoniae, stre ptococul beta-hemolitic de
grup A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino -rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Limite
EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţi i Antimicrobiene)
Limita CIM (mg/l)
Patogen Susceptibil (mg/l) Rezistent (mg/l)
Staphylococcus sp. ≤ 1 > 2
Streptococcus sp.(Grup
A,B,C,G)
≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neiserria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Susceptibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică şi în timp pentru anumite specii, motiv
pentru care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rez istenţei, mai
ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa
rezistenţei locale pune la îndoială utilitatea medicamentului.
Microorganismele patogene în cazul cărora rezistenţa impune o problemă: prevalenţa rezistenţei este
egală cu sau mai mare decât 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană .
Tabel al susceptibilităţii
Specii susceptibile în mod obişnuit
Microorganisme Gram-negative aerobe
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
12
Mycoplasma pneumonia*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram -pozitive aerobe
Staphylococcus aureus*
Streptoc occus agalactiae
Streptococcus penumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Organisme rezistente în mod inerent
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Staphylococcus aureus - tulpini rezistente la meticilină şi tulpini rezistente la eritromicină
Streptococcus penumoniae - tulpini rezistente la penicilină
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella sp.
Microorganisme Gram -negative anaerobe
Grupul Bacterioides fragilis
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată cu organisme sensibile izolate pentru indicaţii clinice
adecvate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de circa 37%. Concentraţiile pl asmatice
maxime sunt atinse după aproximativ 2- 3 ore de la administrarea medicamentului. Concentraţia medie
maximă observată (C
max) după o singură doză de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
Distribuţie
Azitromicina administrată pe cale orală are o largă distribuţie în organism .
Studiile farmacocinetice au demonstrat concentraţii măsurate ale azitromicinei în ţesuturi evident mai
mari decât în plasmă (de 50 de ori mai mar i decât concentraţia maximă din plasmă ), ceea ce indică o
legare puternică la nivelul ţ esuturilor (volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31
l/kg).
La doza recomandată nu s -a produs acumulare în ser. Acumularea apare în ţesuturi, unde nivelurile
sunt mult mai m ari decât în ser. Trei zile după administrarea a 500 mg ca doza unică sau în doze
parţiale, au fost măsurate concentraţii de 1,3- 4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g şi 0 -0,3 µg/ml în
plămâni, prostată, amigdale şi ser.
În cadrul experimentelor in vitro şi in vivo, azitromicina se acumulează în fagocite. Eliberarea este
stimulată d e fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei
în ţesut.
Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 52% la 0 ,05 mg/ml până
la 18% la 0 ,5 mg/ml, depinzând de concentraţia plasm atică.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare,
de 2- 4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină în decurs de 3 zile. În bila umană au fost găsite concentraţii de azitromicină de până la 237
μg/ml, la 2 zile după o cură de 5 zile . Au fost detectaţi 10 metaboliţi (formaţi prin N - şi O -demetilare,
13
hidroxilarea dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladi nozei conjugate). Investigaţiile au
arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.
Farmacocinetica la grup e speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală:
După administrarea unei doze unice de azitromicină 1g la pacienţii cu insuficienţ ă renală uşoară până
la moderată (RFG de 10-80 ml/min faţă de RFG > 80 ml/min pentru funcţia renală normală), C
max şi
A SC
0- 120 au crescut cu 5 ,1% respectiv 4,2%. La subiecţii cu insuficienţă renală, Cmax şi ASC0- 120 au
crescut cu 61%, respec tiv 35% comparativ cu normalul.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există dovezi care să susţină o
modificare semnificativă a farmacocineticii azitromicinei în ser , comparativ cu funcţia hepatică
normală. La aceşti pac ienţi, recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a
compensa eliminarea redusă pe cale renală.
Vârstnici :
Farmacocinetica azitromicinei la bărbaţii vârstinici a fost similară cu aceea a tinerilor adulţi, totuşi la
femeile în vârs tă, deşi s -au observat concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30- 50%), nu s-a
produs acumulare semnificativă.
După un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârstă (> 65 de ani) valorile măsurate ale A SC au fost mai
mari (29 %) decât la volutarii mai tine ri (<45 de ani). Aceste diferenţe nu sunt considerate
semnificativ e clinic, de aceea nu este necesară ajustarea dozei.
Sugari , copii mici, copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica a fost studiată la copii între 4 luni şi 15 ani, cărora li s -au administrat ca psule,
gra nule sau suspensii. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2- 5, C
max atinsă a fost puţin
mai mică decât la adulţi, cu 224 µg/l la copii între 0.6 – 5 ani şi după o dozare de 3 zile şi 383 µg/l la
cei între 6 – 15 ani. Timpul de înjumă tăţire de 36 ore la copiii mai în vârstă s -a situat între limitele
normale pentru adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a determinat
fosfolipidoză reversibilă, în general fără consecinţe toxicologice clare. Relevanţa acestor studii la
pacienţii care utilizează azitromicină conform recomandărilor este necunoscută .
Investigaţiile electrofiziologice au demonstrat că azitomicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialu l carcinogen :
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru eval uarea potenţialului carcinogen.
Potenţialul mutagen :
Nu sunt dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în cadrul modelelor
experimentale in vivo şi in vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere :
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s- a observat niciun efect teratogen la şobolan.
La şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a
osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri - şi
post -natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării fizice şi a refl exelor , ca urmare a
tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Nucleu :
C roscarmeloză sodică
S tearat de magneziu
C eluloză microcristalină
D ioxid de sili ciu
P oloxamer
P ovidonă
T alc
L actoză anhidră
Film :
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
M acrogol
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC/Al : a nu se păstra la temperaturi peste 25 ˚C. A se păstra în ambal jaul original,
pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere din OPA-PVC-Al/Al: Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al conţinând 4 sau 6 comprimate de 250 mg.
Blistere PVC/Al conţinând 2 sau 3 comprimate de 500 mg.
Blistere OPA -PVC -Al/Al conţinând 4 sau 6 comprimate de 250 mg.
Blistere OPA -PVC -Al/Al conţinând 2 sau 3 comprimate de 500 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76 -78, 220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5215/2012/01- 02-03 -04
15
5216/2012/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azatril 250 mg comprimate filmate
Azatril 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Azatril 250 mg comprimate filmate conţine azitromicină 250 mg (sub formă de dihidrat)
Azatril 500 mg comprimate filmate conţine azitromicină 500 mg (sub formă de dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut:
250 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 60 mg
500 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 120 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmate
250 mg : comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunile 6.7 x
13.5 mm , marcate cu “250” pe o faţă şi plate pe cealal tă faţă.
500 mg : comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă până la aproape albă , cu dimensiunile 9.7 x
17.9 mm, marcate cu “500” pe o faţă şi plate pe cealal tă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de
microorganisme susceptibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
- Faringită, amigdalită
- Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
- Pneumonie comunitară uşoară până la moderată
- In fecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, uşoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită,
erizipel
- Uretrită şi cervici tă fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
antibiotice lor.
4.2 Doze s i mod de administrare
2
Azatril se administrează într -o singură doză zilnică. Durata tratamentului diferitelor infecţii este
menţionată mai jos.
Comprimatele pot fi luate împreună cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite împreună cu o jumătate de pahar cu apă.
Copii şi adolescenţi cu masă corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici :
Doza totală este de 1500 mg, administrată ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile. Alternativ, aceeaşi doză
(1500 mg) poate fi administrată pe o perioadă de 5 zile astfel : 500 mg în prima zi şi 250 mg din ziua
2 până în ziua 5.
În cazul uretritei şi cervicitei fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de
1000 mg, administrată ca doză orală unică.
Copii şi adolescenţi cu masă corpo rală sub 45 de kg :
Azatril comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu masă corporală sub 45 de kg. Pentru
această grupă de pacienţi sunt disponibile alte forme de dozare.
Pacienţi vârstnici :
Pacienţilor vârstnici li se va administra acceaș i doză ca şi adulţilor. Deoarece pacienţii vârstnici pot
avea afecţiuni proaritmice, se recomandă precauţie deosebită din cauza riscului de apariţie a aritmiei
cardiace sau torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea doz ei
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui produs este contraindicată pacienţilor cu hipersensibilitate la azitromicină,
eritromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide, în cazuri rare, a u fost raportate reacţii alergice, incluzând
angioedem şi anafilaxie (rareori letale) . Unele dintre aceste reacţii asociate azitromicinei au avut
simptome recurente care au necesitat tratament şi supraveghere medicală pe perioade mai lungi de
timp.
Deoarece ficatul reprezintă principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii trataţi cu azitromicină au fost observate cazuri
de hepatită fulminantă, cu posibilă evoluţie spre insuficienţă hepatică ce pune în pericol viaţa (vezi pct.
4.8). Este posibil ca unii dintre pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
Dacă apar semne şi simptome ale unei disfuncţii hepatice, cum ar fi astenie rapid instalată asociată cu
icter, urină hipercromă , tendinţe hemoragice sau encefalopatie hepatică, sunt necesare imediat teste şi
i nvestigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea de azitromicină trebuie oprită dacă apar disfuncţii
hepatice .
Au fost raportate cazuri de ergotism la pacienţii care utilizează derivaţi de ergot concomitent cu unele
macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea interacţiei dintre ergotamină şi azitromicină.
Totuşi, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, nu se recomandă coadministrarea de
azitromicină si derivaţi de ergotamin ă (vezi pct. 4.5).
3
Suprainfec ţii :
Similar administră rii altor antibiotice, s e recomandă atenţie la simptomele de suprainfecţie cu
microorganisme rezistente, cum ar fi fungii. O suprainfecţie poate necesita întreruperea tratamentului
cu azitromicină şi iniţierea măsurilor adecvate.
Cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) au fost raportate în cazul utilizării
majorităţii medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină, simptomele variind de la diaree
uşoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente antibacterien e modifică flora normală a
colonului, ducând la proliferarea Clostridium difficile.
Clostridium difficile produce toxine de tip A şi B care contribuie la apariţia DACD. Tulpinile de
Clostridium difficile producătoare de hipertoxine determină morbiditate şi mortalitate crescută,
deoarece pot fi rezistente la antibiotice şi pot duce la colectomie. DACD trebuie luată în considerare
în cazul tuturor pacienţilor care prezintă diaree ca urmare a utilizării de antibiotice. Este necesar ă o
anamneză atentă, pentru că DACD poate apăr ea la mai mult de două luni după administrarea
medicamentelor antibacteriene.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) s -a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
În timpul tratamentului cu al te macrolide, inclusiv azitromicină, s-a observat o prelungire a
intervalului QT, ceea ce implică un risc de apariţie a aritmiilor cardiace şi a torsadei vârfurilor (vezi
pct. 4.8) . Prin urmare, deoarece următoarele situaţii pot creşte riscul de aritmii ve ntriculare (inc lusiv
torsada vârfurilor) putând duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu a fecţiuni proaritmice (în special femei şi vârstnici), precum pacienţii :
• cu prelungire a intervalului QT, congenitală sau diagnosticată
• care sunt trataţi în acelaşi timp cu alte substanţe active cunoscute pentru capacitatea de a
prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele de clasă IA (chinidină şi procainamidă) ş i III
(dofetilidă, amiodaronă şi sotalol) , cisapridă şi terfena dină; antipsihotice precum pimozida;
antidepresive cum este citalopram; şi fluorochinolone ca moxifloxacină şi levofloxacină.
• cu tulburări electrolitice, în special hipopotasemie şi hipomagnezemie.
• cu bradicar die relevantă din punct de vedere clinic, aritm ie cardiacă sau insuficienţă cardică
severă.
S -a observat agravarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia unor noi sindroame miastenice la
pacienţii cărora li se administrează tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).
Nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea în prevenţia sau tratamentul Complexului Micobacterium
Avium ( MAC) la copii şi adolescenţi .
Înainte de a prescrie azitromicină trebuie luate în considerare următoarele:
Aziromicină Actavis nu este adecvat tratamentului infecţiilor severe, pentru care este necesară imediat
o concentraţie mare de antibiotic în sânge.
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui pacient trebuie să ţină cont de regulile de utilizare
adecvată a antibioticelor macrolide, bazate pe diagnosticul adecvat al etilologiei bact eriene a infecţiei
şi de prevalenţa rezistenţei la azitromicină sau la alte macrolide.
În zonele cu incidenţă ridicată a rezistenţei la eritromicină A , este deosebit de important să se ia în
considerare evoluţia schemei de susceptibilitate la azi tromicină sau la alte antibiotice. Similar altor
antibiotice macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate mari de rezistenţă la Streptococcus
pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilor determinate de
Streptococcus pneumoniae.
În cazul faringitei bacteriene, utilizarea azitromicinei este indicată doar atunci când nu este posibilă
prima linie de terapie cu beta- lactamice.
4
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
Principalul agent etiologic al infecţ iilor ţesuturilor moi, Streptococcus aureus, este în mod frecvent
rezistent la azitromicină. Ca urmare, testarea susceptibilităţii este considerată o condiţie a priori pentru
tratamentul cu azitromicină a infecţiilor ţesuturilor moi.
Plăgi arse infectate
Azitromicina nu este indicată în tratamentul plăgilor arse infectate.
Boli cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală, trebuie exclusă posibilitatea unei infecţii concomitente cu T.
pallidum.
Tulburări neurologice sau psihice:
Azitrom icina trebuie utilizată c u precauţie la pacienţii cu afecţiuni neurologice sau psihice.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune
Antiacide
În cadrul unui studiu farmacocinetic care a investigat administrarea simultană de antiacide cu
azitromicină nu s -au observat efecte asupra biodispon ibilităţii totale , deşi nivelurile plasmatice
maxime au fost reduse cu aproximativ 25%. Azitromicina trebuie administrată cu cel puţin o oră
înainte sau 2 ore după administrarea unui medicament antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea de azitromicină timp de 5 zile, împreună cu 20 mg cetirizină
nu influenţează interacţiile farmacocinetice şi nici intervalul QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu 400 mg didanozină, la 6
vo luntari HIV -pozitivi, nu a părut să influenţeze concentaţia la starea de echilibru a didanozinei,
comparativ cu placebo.
Digoxină (Substraturi ale P -gp):
S -a observat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu
subst raturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat creşterea concentraţiilor serice ale
substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de azitromicină şi
substraturi ale glicoproteinei P , trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiilor serice ale
substratului .
Zidovudină
Administrarea a 1000 mg azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg azitromicină în doze
repetate a avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a
zidovudinei sau asupra metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea
azitromicinei a crescut concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele
mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clini că a acestor date este încă incertă, dar poate fi în
beneficiul pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se
presupune ca nu au loc interacţii le farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În
cazul azitromicinei nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul
complexului citocrom -metabolit.
Derivaţi de ergotamină
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se
administreze în asociere (vezi pct. 4.4).
5
Au fost realizate studii farmacocinetice privind interacţia dintre azitromicină şi următoarele
medicamente cunoscute pentru metabolizarea extensivă mediată de citocromul P450.
Astemizol, a lfentanil
Nu sunt disponibile date în legătură cu interacţiile cu astemizol sau afentanil. Datorită efectului
cunoscut de potenţare a acestor medicamente în cazul coadministrării antibioticului macrolid
eritromicin ă, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente cu
azitromicina.
Atorvastatină
Coadministrarea atorvastatin ei (10 mg/zi) şi azitromicin ei (500 mg/zi) nu modifică concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei (pe baza unui experiment de inhibiţie a HMG CoA -reductazei). Cu toate
acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii trataţi cu
azitromicină şi statine.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificat ive asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabol itului său activ .
Cisapridă
Cisaprida este metabolizată în ficat de către enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhibă această
enzimă, administrarea concomitentă de cisapridă poate accentua prelungirea intervalului QT, aritmia
ventriculară şi torsada vârfurilor.
Cimetidină
In cadrul unui studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unic e de cimetidină
administrată cu 2 ore înainte de azitromicină , aceasta nu a influe nţat farmacocinetica azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină. Există raportări din experie nţa de după punerea
pe piaţă de creştere a efectului anticoagulant atunci când se administrează concomitent azitromicina
cu anticoagulantele orale de tip cumarinic. Deşi o legătură de cauzalitate nu a fost stabilită, trebuie
acordată atenţie la frecvenţa d eterminărilor timpului de protrombină când azitromicina este utilizată la
pacienţii trataţ i cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină
În cadrul unui studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s -a administrat o doză
zilnică de 500 mg azitomicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg
ciclosporină, rezultatele parametrilor farmacocinetici C
max şi ASC 0- 5 au fost semnificativ crescute. Ca
urmare, se cere precauţie la administrarea concomitentă a acesto r medicamente. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate şi, dacă este necesar,
se ajustează doza de ciclosporină.
Efavirenz
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz timp de 7
zile nu a avut ca efect interacţii farmacocinetice semnificative.
Fluconazol
Administrarea concomitentă a unui doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat
farmacocinetica unei doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală la azitromicină şi timpul de
î njumăt ăţire plasmatică au rămas neschimbate, deşi s- a observat o scădere semnificativă de 18% a
C
max.
Inidavir
Administrarea concomitentă a une i doze unice de 1200 mg azitromicină nu a influenţat
farmacocinetica inidavirului admi nistrat în doză de 800 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
6
Metilprednisolon
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonului.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, coadministrarea a 500 mg/zi azitromicină , timp de 3 zile, nu a determinat
modificări semnificative clinic, la nivelul farmacocineticii şi farmacodinamic ii unei doze unice de 15
mg midazolam.
Nelfinavir
Asocierea de azit romicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de tr ei ori pe zi) a determinat la starea de
echilibru o creştere a concentraţiei azitromicinei. Nu s -au observat reacţii adverse şi nu este necesară
ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă de azitro micină şi rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost
observată neutropenie. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, nu s -a st abilit o
relaţie de cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicin ă (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s -au evidenţiat efecte ale azitromicinei (500 mg/zi timp de 3
zile) asupra AUC şi C
max ale sildenafil ului sau a le metabolitului său circulant.
Terfenadină
Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţi uni între azitromicină şi terfenadină . Au fost
semnalate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţi uni nu a putut fi exclusă total; totuşi
nu exist ă dovezi concrete c ă ar fi avut loc o astfel de interacţi une.
Teofilină
Nu s -a evidenţiat nicio interacţie farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între
azitromicină şi teofilină, coadministrate la voluntari sănătoşi. Având în vedere faptul că au fost
semnalate interacţi uni între teofilină şi alte macrolide, se recomandă atenţie la semnele care pot indica
un nivel crescut de teofilină.
Tri azolam
La 14 voluntari sănătoşi, coadministrarea de 500 mg azitromicină în ziua 1, respectiv 250 mg în ziua 2
şi de 0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocinetic ii
triazolamului comparativ cu placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu 1200
mg azitrom icină în ziua 7 nu a avut niciun efect asupra concentra ţiei maxime, expunerii totale sau
secreţiei urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentraţiile serice de azitromicină au
fost similare celor observate în alte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În cadrul
studiilor de toxicitat e reproductivă efectuate la animale, azitromicina a trecut bariera placentară, însă
nu s -au observat efecte teratogen e (vezi pct. 5.3). Nu a fost confirmată siguranţa utilizării de
azitromicină în timpul sarcinii. De aceea, Azatril nu trebuie utilizat în t impul sarcinii decât dacă
beneficiile depăşesc riscurile.
Alăptare
7
A fost raportată secreţia azitromicinei în laptele uman, însă nu există studii clinice adecvate şi bine
controlate, efectuate la femeile care alăptează, care să caracterizeze farmacocineti ca excreţiei
azitromicinei în laptele uman.
Deoarece nu se ştie dacă azitromicina produce reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu Azitromicină Actavis. Printre alte reacţii adverse la sugar, este posibilă
apariţia diareei, a infecţiilor fungice ale mucoaselor şi a sensibilizării. Se recomandă aruncarea
laptelui în timpul tratamentului şi până la 2 zile după întreruperea tratamentului. Alăptarea poate fi
reluată ulterior.
Fertilitate
Î n cadrul studiilor de fertilit ate efectuate la şobolan, au fost observate rate reduse ale fertilităţii ca
urmare a administrării de azitromicină. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii pentru om.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu exis tă date privind influenţa azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, la efectuarea acestor activităţi trebuie luată în considerare posibilitatea reacţiilor
adverse de g enul ameţelilor şi convulsiilor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conţine reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice şi în cadrul
monitorizării de după punerea pe piaţă a azitromicinei, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi
frecvenţă. Reacţiile adverse în ita lic au fost identificate după punerea pe piaţă a medicamentului .
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente ( >1/10), Frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi
1/10)
frecvente
(>1/100 şi
1/1000 şi
1/10000 şi
<1/1000)
foarte rare
(<1/10000)
cu frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa
nu poate
fi estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză,
candidoză orală,
infecţii vaginale,
pneumonie,
infecţii fungice,
infecţii
bacteriene,
faringită,
gastroenterită,
afecţiuni
respiratorii, rinită.
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacţii anafilactice
(vezi pct. 4.4)
8
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice
Nervozitate,
insomnie
Agitaţie,
depersonalizare
Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli,
cefalee,
parestezie,
disgeuzie
Hipoestezie,
somnolenţă
Sincopă, convulsii,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, Miastenia
gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Tulburări
vizuale
Tulburări acustice şi vestibulare
Surditate Afecţiuni ale
urechii, vertij,
tulburări auditive ,
tinitus
Tulburări cardiace
Palpitaţii Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4), inclusiv
tahicardie
ventriculară, interval
QT prelungit pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4),
Tulburări vasculare
Bufeuri Hipotensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
dureri
abdominale,
greaţă,
flatulenţă
Vărsături,
dispepsie
Gastrită,
constipaţie ,
disfagie, distensie
ab dominală,
uscăciune a gurii,
eructaţie, ulceraţii
ale gurii,
hipersecreţie
salivară
Pancreatită,
decolorare a limbii
şi dinţilor
Tulburări hepatobiliare
Hepatită Anomalii ale
funcţiei
hepatice
, icter
colestatic
Insuficienţă hepatică
(care a dus rar la
deces) (vezi pct.
4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii
cutanate,
Sindrom Stevens-
Johnson, reacţii
Reacţii alergice
inclusiv edem,
Necroliză
epidermică toxică,
9
prurit de
fotosensibilitate,
urticarie ,
dermatită, piele
uscată,
hiperhidroză
angioedem eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului subcutanat
Artralgie Osteoartrită,
mialgie, du reri de
spate, dureri la
nivelul gâtului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, dureri
renale
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Metroragie,
afecţiuni
testiculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală Dureri în piept,
ede m la nivelul
feţei, pirexie,
durere periferică,
edem, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii diagnostice
Scăderea
numărului
de
limfocite,
creşterea
numărului
de
eozinofile,
scăderea
dioxidului
de carbon
sangvin
Creşterea
valorilor aspartat
aminotransferazei,
creşterea valorilor
alanil
aminotransferazei,
creşterea valorilor
bilirubinei serice ,
creşterea
concentraţiei ureei
serice, creşterea
creatininemiei,
potasemie
anormală ,
creşterea valorilor
alcalin fosfatazei,
creşterea
concentraţiei
clorului , creşterea
glicemiei,
creşterea
numărului
trombocitelor,
scăderea
hematocritului,
creşterea valorilor
bicarbonatului,
10
valori anormale
ale sodiului seric
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Complicaţii
postprocedurale
Reacţii adverse posibil sau probabil legate de profilaxia Complexului Mycobacterium
avium , pe baza experienţei din studiile clinice şi a monitorizării de după punerea pe piaţă.
Aceste reacţii adverse diferă faţă de cele raportate în cazul formulelor cu eliberare imediată
sau prelungită, fie ca şi clasificare, fie ca frecvenţă:
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Frecvente
Hipoestezie Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere diminuată Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Frecvente
Hipoacuzie, tinitus Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Diaree, dureri abdominale,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal, scaune moi
Foarte frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii,
prurit
Frecvente
Sindrom Stevens-Johnsons,
reacţii de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Oboseală Frecvente
Astenie, stare generală de
rău
Mai puţin frecvente
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale.
Simptome
Simptomele caracteristice de supradozaj cu anti biotice macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului,
simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul supradozajului, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vital e, după
caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
11
Grupa farmacoterapeutică: Anti bacteriene de uz sistemic, macrolide. C odul ATC: J01FA10.
Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.
Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelu l lactonic al eritromicinei A.
Denumirea chimică a azitromicinei este 9 -dezoxi -9a -aza- 9a-metil- 9a-homoeritromicina A. Greutatea
moleculară este de 749.0.
Mecanism de acţiune
Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasă de antibiotice macroli de. Prin legarea la
subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt
al ribozomului la celălalt . Drept consecinţă, la organismele susceptibile este oprită sinteza proteică
ARN -dependentă.
Relaţie farma cocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină, raportul A SC/CIM reprezintă principalul parametru
farmacocinetică/farmacodinamică şi care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de
rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale
antibioticului.
Există rezistenţă completă încrucişată în tre: Steptococcus pneumoniae, stre ptococul beta-hemolitic de
grup A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino -rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Limite
EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţi i Antimicrobiene)
Limita CIM (mg/l)
Patogen Susceptibil (mg/l) Rezistent (mg/l)
Staphylococcus sp. ≤ 1 > 2
Streptococcus sp.(Grup
A,B,C,G)
≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,125 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neiserria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Susceptibilitate:
Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică şi în timp pentru anumite specii, motiv
pentru care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rez istenţei, mai
ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa
rezistenţei locale pune la îndoială utilitatea medicamentului.
Microorganismele patogene în cazul cărora rezistenţa impune o problemă: prevalenţa rezistenţei este
egală cu sau mai mare decât 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană .
Tabel al susceptibilităţii
Specii susceptibile în mod obişnuit
Microorganisme Gram-negative aerobe
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
12
Mycoplasma pneumonia*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram -pozitive aerobe
Staphylococcus aureus*
Streptoc occus agalactiae
Streptococcus penumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Alte microorganisme
Ureaplasma urealyticum
Organisme rezistente în mod inerent
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Staphylococcus aureus - tulpini rezistente la meticilină şi tulpini rezistente la eritromicină
Streptococcus penumoniae - tulpini rezistente la penicilină
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella sp.
Microorganisme Gram -negative anaerobe
Grupul Bacterioides fragilis
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată cu organisme sensibile izolate pentru indicaţii clinice
adecvate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de circa 37%. Concentraţiile pl asmatice
maxime sunt atinse după aproximativ 2- 3 ore de la administrarea medicamentului. Concentraţia medie
maximă observată (C
max) după o singură doză de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
Distribuţie
Azitromicina administrată pe cale orală are o largă distribuţie în organism .
Studiile farmacocinetice au demonstrat concentraţii măsurate ale azitromicinei în ţesuturi evident mai
mari decât în plasmă (de 50 de ori mai mar i decât concentraţia maximă din plasmă ), ceea ce indică o
legare puternică la nivelul ţ esuturilor (volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31
l/kg).
La doza recomandată nu s -a produs acumulare în ser. Acumularea apare în ţesuturi, unde nivelurile
sunt mult mai m ari decât în ser. Trei zile după administrarea a 500 mg ca doza unică sau în doze
parţiale, au fost măsurate concentraţii de 1,3- 4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g şi 0 -0,3 µg/ml în
plămâni, prostată, amigdale şi ser.
În cadrul experimentelor in vitro şi in vivo, azitromicina se acumulează în fagocite. Eliberarea este
stimulată d e fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei
în ţesut.
Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 52% la 0 ,05 mg/ml până
la 18% la 0 ,5 mg/ml, depinzând de concentraţia plasm atică.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare,
de 2- 4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină în decurs de 3 zile. În bila umană au fost găsite concentraţii de azitromicină de până la 237
μg/ml, la 2 zile după o cură de 5 zile . Au fost detectaţi 10 metaboliţi (formaţi prin N - şi O -demetilare,
13
hidroxilarea dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladi nozei conjugate). Investigaţiile au
arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.
Farmacocinetica la grup e speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală:
După administrarea unei doze unice de azitromicină 1g la pacienţii cu insuficienţ ă renală uşoară până
la moderată (RFG de 10-80 ml/min faţă de RFG > 80 ml/min pentru funcţia renală normală), C
max şi
A SC
0- 120 au crescut cu 5 ,1% respectiv 4,2%. La subiecţii cu insuficienţă renală, Cmax şi ASC0- 120 au
crescut cu 61%, respec tiv 35% comparativ cu normalul.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există dovezi care să susţină o
modificare semnificativă a farmacocineticii azitromicinei în ser , comparativ cu funcţia hepatică
normală. La aceşti pac ienţi, recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a
compensa eliminarea redusă pe cale renală.
Vârstnici :
Farmacocinetica azitromicinei la bărbaţii vârstinici a fost similară cu aceea a tinerilor adulţi, totuşi la
femeile în vârs tă, deşi s -au observat concentraţii maxime mai mari (crescute cu 30- 50%), nu s-a
produs acumulare semnificativă.
După un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârstă (> 65 de ani) valorile măsurate ale A SC au fost mai
mari (29 %) decât la volutarii mai tine ri (<45 de ani). Aceste diferenţe nu sunt considerate
semnificativ e clinic, de aceea nu este necesară ajustarea dozei.
Sugari , copii mici, copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica a fost studiată la copii între 4 luni şi 15 ani, cărora li s -au administrat ca psule,
gra nule sau suspensii. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2- 5, C
max atinsă a fost puţin
mai mică decât la adulţi, cu 224 µg/l la copii între 0.6 – 5 ani şi după o dozare de 3 zile şi 383 µg/l la
cei între 6 – 15 ani. Timpul de înjumă tăţire de 36 ore la copiii mai în vârstă s -a situat între limitele
normale pentru adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a determinat
fosfolipidoză reversibilă, în general fără consecinţe toxicologice clare. Relevanţa acestor studii la
pacienţii care utilizează azitromicină conform recomandărilor este necunoscută .
Investigaţiile electrofiziologice au demonstrat că azitomicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialu l carcinogen :
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru eval uarea potenţialului carcinogen.
Potenţialul mutagen :
Nu sunt dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în cadrul modelelor
experimentale in vivo şi in vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere :
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s- a observat niciun efect teratogen la şobolan.
La şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a
osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri - şi
post -natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării fizice şi a refl exelor , ca urmare a
tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Nucleu :
C roscarmeloză sodică
S tearat de magneziu
C eluloză microcristalină
D ioxid de sili ciu
P oloxamer
P ovidonă
T alc
L actoză anhidră
Film :
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
M acrogol
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC/Al : a nu se păstra la temperaturi peste 25 ˚C. A se păstra în ambal jaul original,
pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere din OPA-PVC-Al/Al: Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al conţinând 4 sau 6 comprimate de 250 mg.
Blistere PVC/Al conţinând 2 sau 3 comprimate de 500 mg.
Blistere OPA -PVC -Al/Al conţinând 4 sau 6 comprimate de 250 mg.
Blistere OPA -PVC -Al/Al conţinând 2 sau 3 comprimate de 500 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegur 76 -78, 220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5215/2012/01- 02-03 -04
15
5216/2012/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
