VORICONAZOL SANDOZ 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 64.262 mg
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 257.050 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o faţă cu
„50” şi netede pe cealaltă faţă.
Lungime: 7,1 ± 0,3 mm
Grosime: 3,50 mm ± 0,30 mm
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, sub formă de capsule,
marcate pe o faţă cu „200” şi netede pe cealaltă faţă.
Lungime: 15,9 ± 0,3 mm
Grosime: 6,20 mm ± 0,30 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste, în următoarele:
2
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse
de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol Sandoz trebuie administrat ca tratament de primă intenţie pacienţilor cu infecţii
progresive, care pot pune viaţa în pericol.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol Sandoz este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg şi pulbere
pentru soluţie perfuzabilă 200 mg.
Adulţi şi un subgrup de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta
cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
Voriconazol Sandoz necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisonibilitatea după administrarea orală este mare
(96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este
indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele de tratament recomandate:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutate
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg
Pacienţi cu greutate
corporală sub 40 kgG
Doza de încărcare
(primele 24 ore) 6 mg/kg la fiecare 12
ore
400 mg la fiecare 12
ore
200 mg la fiecare 12
ore
Doza de menţinere
(după primele 24 ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*Se referă la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg
până la doză de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
3
Dacă este posibil, administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutate corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirez poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirez este redusă cu 50%, de exemplu la 300
mg o dată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirez (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Schemele de tratament recomandate sunt următoarele:
Intravenus Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la fiecare12 ore Nu este recomandat
Maintenance dose
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi Eo
doză minimă de 350 mg de două
ori pe ziF
Notă: Baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi <12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/ml va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a
fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru
suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ținând cont de faptul că tranzitul gastro-
intestinal la copii are durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De
aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacienţilor.
Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu-
risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
4
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
la severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară modificarea
dozelor.
Insuficienţă hepatică
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a
funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de încărcare trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administraea Voriconazol Sandoz nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Administrarea Voriconazol Sandoz a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale
hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi
pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Voriconazol Sandoz la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au
fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face
recomandări privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Sandoz comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scada semnificativ concentraţia plasmatică de voricinazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu doze mari de efavirez (400 mg şi peste, o dată pe zi), deoarece la
această doză efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
5
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Voriconazol Sandoz trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi
azolici (vezi pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt
Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
Bradicardia sinusală
Prezenţa aritmiilor simptomatice
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum
sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă
este necesar (vezi pcy. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat
efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului
QT peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale
hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz trebuie monitorizaţi, pentru a
preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea
paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în
vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu Voriconazol Sandoz dacă apar semne şi simptome
corespunzătoare agravării afecţiunii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la
copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
6
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu Voriconazol
Sandoz. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte
medicamente cu poteţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator. Îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu Voriconazol Sandoz. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au prezentat reacţii cutanate
exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care pacienţii dezvoltă erupţii cutanate,
ei trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Sandoz
trebuie întrerupt.
În plus, Voriconazol Sandoz a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca
pacienţii să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
Voriconazol Sandoz, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi
produsele de protecţie solară.
Tratamentul pe termen lung
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul pe termen lung cu
Voriconazol Sandoz şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a scădea
expunerea la Voriconazol Sandoz (vezi pct. 4.2 şi 5.1). La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc
suplimentari, inclusiv imunosupresie a fost raportată apariţia carcinomului cutanat cu celule
scuamoase. În cazul în care apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult
multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Sandoz.
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant a fost raportată periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcalină. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Sandoz, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copiii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi <12 ani ce prezintă malabsorbţie şi cu greutatea corporală mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirez (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
7
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirez, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirez trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glucoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu acţiune de scurtă durată (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu acţiune de scurtă durată, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocronul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil
a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu acţiune de lungă durată (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu acţiune de lungă durată
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazoului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a
stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Voriconazol Sandoz comprimate conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză).
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citoromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg
de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tebel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. AUCτ, AUCt şiAUC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este deductabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii n
acest sens, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
acestor medicamente poate duce
la prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vrfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu acţiune de lungă
durată Ede exemplu fenobarbital,
mefobarbital) [inductori potenţi
ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii n
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
acţiune de lungă durată pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscripatezi) [ inductor al
CYP450; inhibitor şi
substratCYP3A4]
Doză mare (400 mg QD)*
Doză mică (300 mg QD,
adminsitrată concomitent cu
voriconazol 400 mg BID)*
Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz ASCτ ↑ 44%
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASCτ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASCτ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 23%
Voriconazol ASCτ ↓ 7%
Administrarea concomitentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirez în doze standard (400
mg QD sau mai mult) este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi administrat
concomitent cu efavirez dacă
doza de întreţinere a
voriconazolului este crescută la
400 mg BID şi doza de efavirez
este scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol este
întrerupt, va fi reintrodusă
schema de tratament iniţială a
efavirezului. (vezi pct. 4.2).
Alcaloizii de ergot (de exemplu
ergotamină and
dihidroergotamină) [substraturi
ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrarea
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 69%
Voriconazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină Cmax ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile. Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi crescută
la 5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
350 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi pct.
4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax and ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazol Cmax ↓ 24%
Voriconazol ASCτ ↓ 39%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol AUC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului.
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi everolimus nu
este recomandată deoarece este
de aşteptat ca voriconazolul să
crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
everolimusului (vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19
şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol Cmax ND Fluconazol
ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi fluconazolului
se elimină acest efect.
Monitorizarea reacţiilor adverse
asociate voriconazolului este
recomandată dacă voriconazolul
este administrat consecutiv
fluconazolului.
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazole
400 mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 49%
Voriconazol ASCτ ↓ 69%
Fenitoină Cmax ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă de
voriconazolşi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurie. Se recomandă
monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la 5
mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg ) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrare concomitentă cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante cumarinice
orale (de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
Este recomandată monitorizarea
atentă a timpului de protrombină
sau a testelor altor
anticoagulante, iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (de exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Imunosupresoare
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă,
aflaţi în tratament de lungă
durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6-fold
Sirolimus ASC0−∞ ↑ 11-fold
Ciclosporină Cmax ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi tacrolimus este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele trebuie
crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu tacrolimus,
se recomandă reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din doza
iniţială, precum şi monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus.
Creşterea concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus a fost
asociată cu nefrotoxicitate. Când
se întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus trebuie
atent monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie crescute.
Opioizi cu acţiune de lungă
durată
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxycodonă Cmax ↑ 1,7-fold
Oxycodonă ASC0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu acţiune de lungă
durată metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASCτ ↑ 47%
S-metadonă Cmax ↑ 65%
S-metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii adverse
şi toxicitate, inclusiv pentru
prelungirea intervalului QTc,
asociate metadonei. Reducerea
dozei de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi aleCYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC0−∞ ↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞↑ 78%
Este recomandată monitorizarea
frecventă a evenimentelor
adverse şi a toxicităţii legate de
AINS. Reducerea dozelor de
AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol Cmax ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol şi poate rezulta prin
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai mari,
se recomandă reducerea la
jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4; inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol (1
mg/0.035 mg QD)
Ethinilestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă Cmax ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol Cmax ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată şi
monitorizarea reacţiilor adverse
legate de contraceptivele orale.
Opioizi cu acţiune de scurtă
durată
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC0−∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu alfentanilul
şi metabilizaţi de către
citocromul CYP3!4 (de exemplu
sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii adverse
asociate opioizilor.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4 şi să
provoace rabdomioliză.
Se recomandă reducerea dozelor
de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice a sulfonilureicelor şi să
provoace hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se recomandă
reducerea dozelor de
sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină and vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă reducerea dozelor
de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir and nelfinavir)*
[substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici ai
reverstranscriptazei (INNRT) (de
exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrază că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT. Rezultatele privind
efectul efavirez asupra
voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconazolului
poate fi stimulată de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑ 18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0.25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID) [inhibitor
al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 gdoză unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID) [creşte
pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de Voriconazol Sandoz la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol Sandoz nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptarea
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol Sandoz, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazol Sandoz are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată,
creşterea/diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări,
pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor
sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
16
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi incluşi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s-a administrat
voriconazol timp de 12 săptămâni, 136 de pacienţi utilizând voriconazol timp de 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost observate
diferenţe semnificative clinic când au fost analizate datele de siguranţă în funcţie de vârstă, rasă sau
sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Categoriile de frecvenţă sunt prezentate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi
˂1/10), Mai puţin frecvente (≥1 /1000 şi ˂ 1/100), Rare ( ≥1/10000 şi ˂ 1/1000), Foarte rare ( ;
1/10000) Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi determinată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie,
trombocitopenie, anemie, purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată,
agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
17
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij,
hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre,
simptome extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere
înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi
fotofobie
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului
optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4),
nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize
oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară,
sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie,
bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc
atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem
pulmonar, insuficienţă respiratorie, dureri
toracice
Tulburăro gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, vărsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită,
glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
18
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de
fototoxicitate, erupţii maculo-papulare, erupţii
maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, angioedem, dermatită
alergică, urticarie, hipersensibilitate
medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf,
lupus eritematos discoid, pseudoporfirie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dorsalgii
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie/ inflamaţie la locul injectării, frisoane,
astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali
hepatici (inclusiv ASAT, ALAT, fosfatază
alcalină, GGT, LDH, bilirubină),
hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe
electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, utilizând atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 minute, pe termen lung nefiind observate
efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
19
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară până la moderată. Rar, în
cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv
sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dzelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus la deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 copii a fost similar celui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor
cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi
cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1),
erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă
au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin sistemul naţional
de raportare prevăzute în anexa V *.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât
doza intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durată de
10 minute.
Nu se cunoaşte nici un antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
20
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune
este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi,
o etapă esenţială în biosinteza ergosteronului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează
cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost
de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
Analize farmacocinetice/farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la medicamente
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – vezi Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat
de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiolus coronatus, Cryptoccus neofarmans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelli.
Activitatea in vitro faţă de cazuri izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate
de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
21
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate.
Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator;
totuţi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat
corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata
şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/1 pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistenţă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au
fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste
cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu
21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat
nu a fost corelat cu CMI ridicate. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C.
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabiliri valorilor critice clinice pentru C.
krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfoterifinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, la 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp
de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în
doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
22
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 zile).
Un răspuns global satisfăcător (remisie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii
cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular,
infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, neoplasm şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o
schemă de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) cu
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca remisia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol,
ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în tabelul următor:
Momentul Voriconazol
(N=248)
Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului
125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului
104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului
104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave cu Candida refractare la tratament
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave cu Candida refractare (inclisiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
23
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C.glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la
1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu
succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmologice, 1 infecţie sinusală
şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe
microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
În studiile clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai multe de 12 săptămâni, 136
de pacienţi utilizând voriconazol timp de 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această grupă de pacienţi a inclus 34 de pacienţi cu vârste
între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programme). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea
infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, utilizând doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Nici un
subiect nu a prezentat o creştere a QTc≥60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sal 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii neliniare au fost concordate cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
24
Farmacocinetica voriconazolului este neliniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau
100 mg la pacienţii cu greutatea corporal mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporal mai
mică de 40 kg) determina o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a
la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respective cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului la starea de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, sugerând
distribuţia larga în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programm) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-
20% din populaţia asiatica prezintă o activitate enzimatică lentă de metabolizare. În cazul rasei
caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase
aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii cu activitate enzimatică lentă de
metabolizare prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare. Heterozigoţii cu activitate enzimatică
rapidă de metabolizare au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în
cazul homozigoţilor cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se
regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
25
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (>94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii neliniare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%,
respective cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45ani). În acelaşi studiu, nu
au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voricoazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza
farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi
la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7
şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi
200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate
în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doza de încărcare de 6 mg/kg administrată
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmată de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub dormă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi
în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei
de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la
adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze
de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
26
Valorile mai mari ale dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritate adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei <20
ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct.
4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul. Hepatotoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele
terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi
modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau
potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similar celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltate pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatal a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea concentraţiei de estradiol, fiind concordante cu cele
observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
27
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
HPMC2910/Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Triacetin
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj (blister): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 sau 1000 comprimate
filmate
Flacon PEÎD cu capac de polipropilenă cu închidere securizată pentru copii
Mărimi de ambalaj (flacon): 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL,
Str. Livezeni nr. 7A,
540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5762/2013/01-17
5763/2013/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
28
Autorizaţie August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 64.262 mg
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 257.050 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o faţă cu
„50” şi netede pe cealaltă faţă.
Lungime: 7,1 ± 0,3 mm
Grosime: 3,50 mm ± 0,30 mm
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, sub formă de capsule,
marcate pe o faţă cu „200” şi netede pe cealaltă faţă.
Lungime: 15,9 ± 0,3 mm
Grosime: 6,20 mm ± 0,30 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste, în următoarele:
2
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse
de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol Sandoz trebuie administrat ca tratament de primă intenţie pacienţilor cu infecţii
progresive, care pot pune viaţa în pericol.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol Sandoz este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg şi pulbere
pentru soluţie perfuzabilă 200 mg.
Adulţi şi un subgrup de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta
cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
Voriconazol Sandoz necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisonibilitatea după administrarea orală este mare
(96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este
indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele de tratament recomandate:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutate
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg
Pacienţi cu greutate
corporală sub 40 kgG
Doza de încărcare
(primele 24 ore) 6 mg/kg la fiecare 12
ore
400 mg la fiecare 12
ore
200 mg la fiecare 12
ore
Doza de menţinere
(după primele 24 ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*Se referă la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg
până la doză de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
3
Dacă este posibil, administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutate corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirez poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirez este redusă cu 50%, de exemplu la 300
mg o dată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirez (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Schemele de tratament recomandate sunt următoarele:
Intravenus Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la fiecare12 ore Nu este recomandat
Maintenance dose
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi Eo
doză minimă de 350 mg de două
ori pe ziF
Notă: Baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi <12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/ml va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a
fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru
suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ținând cont de faptul că tranzitul gastro-
intestinal la copii are durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De
aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacienţilor.
Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu-
risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
4
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
la severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară modificarea
dozelor.
Insuficienţă hepatică
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a
funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de încărcare trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administraea Voriconazol Sandoz nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Administrarea Voriconazol Sandoz a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale
hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi
pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Voriconazol Sandoz la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au
fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face
recomandări privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Sandoz comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scada semnificativ concentraţia plasmatică de voricinazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu doze mari de efavirez (400 mg şi peste, o dată pe zi), deoarece la
această doză efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
5
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Voriconazol Sandoz trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi
azolici (vezi pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt
Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
Bradicardia sinusală
Prezenţa aritmiilor simptomatice
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum
sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă
este necesar (vezi pcy. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat
efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului
QT peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale
hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz trebuie monitorizaţi, pentru a
preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea
paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în
vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu Voriconazol Sandoz dacă apar semne şi simptome
corespunzătoare agravării afecţiunii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la
copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
6
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu Voriconazol
Sandoz. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte
medicamente cu poteţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator. Îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu Voriconazol Sandoz. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au prezentat reacţii cutanate
exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care pacienţii dezvoltă erupţii cutanate,
ei trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Sandoz
trebuie întrerupt.
În plus, Voriconazol Sandoz a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca
pacienţii să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
Voriconazol Sandoz, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi
produsele de protecţie solară.
Tratamentul pe termen lung
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul pe termen lung cu
Voriconazol Sandoz şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a scădea
expunerea la Voriconazol Sandoz (vezi pct. 4.2 şi 5.1). La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc
suplimentari, inclusiv imunosupresie a fost raportată apariţia carcinomului cutanat cu celule
scuamoase. În cazul în care apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult
multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Sandoz.
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant a fost raportată periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcalină. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Sandoz, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copiii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi <12 ani ce prezintă malabsorbţie şi cu greutatea corporală mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirez (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
7
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirez, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirez trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glucoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu acţiune de scurtă durată (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu acţiune de scurtă durată, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocronul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil
a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu acţiune de lungă durată (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu acţiune de lungă durată
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazoului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a
stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Voriconazol Sandoz comprimate conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză).
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citoromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg
de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tebel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. AUCτ, AUCt şiAUC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este deductabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii n
acest sens, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
acestor medicamente poate duce
la prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vrfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu acţiune de lungă
durată Ede exemplu fenobarbital,
mefobarbital) [inductori potenţi
ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii n
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
acţiune de lungă durată pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscripatezi) [ inductor al
CYP450; inhibitor şi
substratCYP3A4]
Doză mare (400 mg QD)*
Doză mică (300 mg QD,
adminsitrată concomitent cu
voriconazol 400 mg BID)*
Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz ASCτ ↑ 44%
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASCτ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASCτ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 23%
Voriconazol ASCτ ↓ 7%
Administrarea concomitentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirez în doze standard (400
mg QD sau mai mult) este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi administrat
concomitent cu efavirez dacă
doza de întreţinere a
voriconazolului este crescută la
400 mg BID şi doza de efavirez
este scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol este
întrerupt, va fi reintrodusă
schema de tratament iniţială a
efavirezului. (vezi pct. 4.2).
Alcaloizii de ergot (de exemplu
ergotamină and
dihidroergotamină) [substraturi
ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrarea
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 69%
Voriconazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină Cmax ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile. Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi crescută
la 5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
350 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi pct.
4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax and ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazol Cmax ↓ 24%
Voriconazol ASCτ ↓ 39%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol AUC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului.
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi everolimus nu
este recomandată deoarece este
de aşteptat ca voriconazolul să
crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
everolimusului (vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19
şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol Cmax ND Fluconazol
ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi fluconazolului
se elimină acest efect.
Monitorizarea reacţiilor adverse
asociate voriconazolului este
recomandată dacă voriconazolul
este administrat consecutiv
fluconazolului.
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazole
400 mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 49%
Voriconazol ASCτ ↓ 69%
Fenitoină Cmax ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă de
voriconazolşi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurie. Se recomandă
monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la 5
mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg ) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrare concomitentă cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante cumarinice
orale (de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
Este recomandată monitorizarea
atentă a timpului de protrombină
sau a testelor altor
anticoagulante, iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (de exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Imunosupresoare
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă,
aflaţi în tratament de lungă
durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6-fold
Sirolimus ASC0−∞ ↑ 11-fold
Ciclosporină Cmax ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi tacrolimus este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele trebuie
crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu tacrolimus,
se recomandă reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din doza
iniţială, precum şi monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus.
Creşterea concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus a fost
asociată cu nefrotoxicitate. Când
se întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus trebuie
atent monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie crescute.
Opioizi cu acţiune de lungă
durată
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxycodonă Cmax ↑ 1,7-fold
Oxycodonă ASC0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu acţiune de lungă
durată metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASCτ ↑ 47%
S-metadonă Cmax ↑ 65%
S-metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii adverse
şi toxicitate, inclusiv pentru
prelungirea intervalului QTc,
asociate metadonei. Reducerea
dozei de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi aleCYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC0−∞ ↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞↑ 78%
Este recomandată monitorizarea
frecventă a evenimentelor
adverse şi a toxicităţii legate de
AINS. Reducerea dozelor de
AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol Cmax ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol şi poate rezulta prin
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai mari,
se recomandă reducerea la
jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4; inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol (1
mg/0.035 mg QD)
Ethinilestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă Cmax ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol Cmax ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată şi
monitorizarea reacţiilor adverse
legate de contraceptivele orale.
Opioizi cu acţiune de scurtă
durată
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC0−∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu alfentanilul
şi metabilizaţi de către
citocromul CYP3!4 (de exemplu
sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii adverse
asociate opioizilor.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4 şi să
provoace rabdomioliză.
Se recomandă reducerea dozelor
de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice a sulfonilureicelor şi să
provoace hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se recomandă
reducerea dozelor de
sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină and vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă reducerea dozelor
de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir and nelfinavir)*
[substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici ai
reverstranscriptazei (INNRT) (de
exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrază că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT. Rezultatele privind
efectul efavirez asupra
voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconazolului
poate fi stimulată de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑ 18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0.25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea concomitentă
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID) [inhibitor
al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 gdoză unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID) [creşte
pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax and ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de Voriconazol Sandoz la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol Sandoz nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptarea
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol Sandoz, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazol Sandoz are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată,
creşterea/diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări,
pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor
sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
16
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi incluşi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s-a administrat
voriconazol timp de 12 săptămâni, 136 de pacienţi utilizând voriconazol timp de 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost observate
diferenţe semnificative clinic când au fost analizate datele de siguranţă în funcţie de vârstă, rasă sau
sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Categoriile de frecvenţă sunt prezentate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi
˂1/10), Mai puţin frecvente (≥1 /1000 şi ˂ 1/100), Rare ( ≥1/10000 şi ˂ 1/1000), Foarte rare ( ;
1/10000) Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi determinată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie,
trombocitopenie, anemie, purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată,
agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
17
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij,
hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre,
simptome extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere
înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi
fotofobie
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului
optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4),
nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize
oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară,
sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie,
bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc
atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem
pulmonar, insuficienţă respiratorie, dureri
toracice
Tulburăro gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, vărsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită,
glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
18
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de
fototoxicitate, erupţii maculo-papulare, erupţii
maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, angioedem, dermatită
alergică, urticarie, hipersensibilitate
medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf,
lupus eritematos discoid, pseudoporfirie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dorsalgii
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie/ inflamaţie la locul injectării, frisoane,
astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali
hepatici (inclusiv ASAT, ALAT, fosfatază
alcalină, GGT, LDH, bilirubină),
hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe
electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, utilizând atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 minute, pe termen lung nefiind observate
efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
19
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară până la moderată. Rar, în
cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv
sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dzelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus la deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 copii a fost similar celui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor
cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi
cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1),
erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă
au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin sistemul naţional
de raportare prevăzute în anexa V *.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât
doza intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durată de
10 minute.
Nu se cunoaşte nici un antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
20
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune
este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi,
o etapă esenţială în biosinteza ergosteronului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează
cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost
de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
Analize farmacocinetice/farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la medicamente
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – vezi Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat
de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiolus coronatus, Cryptoccus neofarmans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelli.
Activitatea in vitro faţă de cazuri izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate
de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
21
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate.
Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator;
totuţi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat
corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata
şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/1 pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistenţă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au
fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste
cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu
21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat
nu a fost corelat cu CMI ridicate. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C.
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabiliri valorilor critice clinice pentru C.
krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfoterifinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, la 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp
de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în
doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
22
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 zile).
Un răspuns global satisfăcător (remisie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii
cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular,
infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, neoplasm şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o
schemă de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) cu
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca remisia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol,
ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în tabelul următor:
Momentul Voriconazol
(N=248)
Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului
125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului
104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului
104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave cu Candida refractare la tratament
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave cu Candida refractare (inclisiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
23
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C.glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la
1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu
succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmologice, 1 infecţie sinusală
şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe
microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
În studiile clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai multe de 12 săptămâni, 136
de pacienţi utilizând voriconazol timp de 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această grupă de pacienţi a inclus 34 de pacienţi cu vârste
între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programme). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea
infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, utilizând doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Nici un
subiect nu a prezentat o creştere a QTc≥60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sal 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii neliniare au fost concordate cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
24
Farmacocinetica voriconazolului este neliniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau
100 mg la pacienţii cu greutatea corporal mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporal mai
mică de 40 kg) determina o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a
la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respective cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului la starea de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, sugerând
distribuţia larga în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programm) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-
20% din populaţia asiatica prezintă o activitate enzimatică lentă de metabolizare. În cazul rasei
caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase
aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii cu activitate enzimatică lentă de
metabolizare prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare. Heterozigoţii cu activitate enzimatică
rapidă de metabolizare au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în
cazul homozigoţilor cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se
regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
25
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (>94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii neliniare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%,
respective cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45ani). În acelaşi studiu, nu
au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voricoazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza
farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi
la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7
şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi
200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate
în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doza de încărcare de 6 mg/kg administrată
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmată de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub dormă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi
în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei
de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la
adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze
de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
26
Valorile mai mari ale dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritate adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei <20
ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct.
4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul. Hepatotoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele
terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi
modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau
potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similar celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltate pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatal a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea concentraţiei de estradiol, fiind concordante cu cele
observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
27
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
HPMC2910/Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Triacetin
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj (blister): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 sau 1000 comprimate
filmate
Flacon PEÎD cu capac de polipropilenă cu închidere securizată pentru copii
Mărimi de ambalaj (flacon): 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL,
Str. Livezeni nr. 7A,
540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5762/2013/01-17
5763/2013/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
28
Autorizaţie August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
