TAXIER 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Taxier 50 mg comprimate filmate
Taxier 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine sildenafil 50 mg, sub formă de citrat de sildenafil.
Fiecare comprimat conţine sildenafil 100 mg sub formă de citrat de sildenafil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de 50 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă,
marcate cu „50” pe una dintre feţe.
Comprimatele filmate de 100 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă,
marcate cu „100” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Taxier este indicat în tratamentul bărbaţilor adulți cu disfuncţie erectilă, care nu pot obține sau menţine
o erecţie suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca Taxier să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la adulţi
Doza recomandată este de 50 mg administrată la nevoie, cu aproximativ o oră înainte de activitatea
sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau scăzută până la
25 mg. Doza maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată
este o dată pe zi. Dacă Taxier se administrează cu alimente, debutul acţiunii poate fi întârziat,
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
Dozele recomandate prezentate în paragraful „Utilizarea la adulţi” sunt valabile şi în cazul pacienţilor
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30 – 80 ml/min).
Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min), trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de 25 mg. În funcţie de
eficacitate şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg, în funcție de
necesități.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu
ciroză), trebuie avută în vedere administrarea unei doze de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi de
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg, în funcție de necesități.
Copii şi adolescenţi
Taxier nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii aflați în tratament concomitent cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului
(vezi pct. 4.4), la pacienţii care urmează tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 trebuie avută
în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg (vezi pct. 4.5).
Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii aflaţi în
tratament cu alfa-blocante, pacienții trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic cu un tratament cu
alfa-blocante, înainte de iniţierea tratamentului cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea
tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor,
iar administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau
cu nitraţii sub orice formă este, din acest motiv, contraindicată.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie utilizaţi
la bărbaţi la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni
cardiovasculare severe, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sildenafilul este contraindicat la pacienţii cu cecitate unilaterală determinată de neuropatia optică
anterioară ischemică non-arteritică (NOAINA), indiferent dacă acest episod a fost sau nu legat de
expunerea anterioară la un inhibitor de PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi la care
utilizarea sa este, din acest motiv, contraindicată: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială
(tensiune arterială < 90/50 mmHg), antecedente recente de accident vascular cerebral sau de infarct
miocardic şi afecţiuni retiniene degenerative ereditare cunoscute, cum este retinita pigmentară (un
procent mic dintre aceşti pacienţi au anomalii genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a se lua în considerare tratamentul farmacologic, sunt necesare efectuarea anamnezei şi a
examenului clinic, pentru diagnosticarea disfuncţiei erectile şi stabilirea factorilor cauzali potenţiali.
3
Factori de risc cardiovascular
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat activităţii sexuale.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, care determină o scădere uşoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă
pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse determinate de aceste efecte
vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu o sensibilitate crescută la
vasodilatatoare includ pacienţii cu obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de
exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau pacienţii cu sindroame rare de
atrofie sistemică multiplă, manifestate printr-o afectare severă a controlului autonom al tensiunii
arteriale.
Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu utilizarea de sildenafil, au fost raportate evenimente
cardiovasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de
etiologie cardiacă, aritmii ventriculare, hemoragii cerebro-vasculare, accidente ischemice tranzitorii,
hipertensiune şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe
evenimente raportate au survenit în timpul sau după o scurtă perioadă de la contactul sexual, iar câteva
au fost raportate ca instalându-se la scurt timp după utilizarea de sildenafil şi fără desfăşurare a actului
sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori sau sunt
determinate de alţi factori.
Priapism
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea,
fibroza corpilor cavernoşi sau boală Peyronie) sau la pacienţii care au afecţiuni care i-ar putea
predispune la priapism (cum sunt anemie drepanocitară, mielom multiplu sau leucemii).
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate erecţia prelungită şi priapismul. În cazul
în care o erecţie durează mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat asistenţă medicală.
Dacă priapismul nu este tratat imediat pot să apară leziuni ale ţesuturilor peniene şi pierderea
pemanentă a potenţei.
Administrarea concomitentă a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă nu au fost
studiate. Din acest motiv, astfel de asocieri nu sunt recomandate.
Efecte asupra vederii
În asociere cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5, au fost raportate tulburări de
vedere şi neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică. Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în
eventualitatea apariţiei subite a oricărei tulburări de vedere, să oprească tratamentul cu sildenafil şi să
se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu ritonavir
Nu este recomandată administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu alfa-blocante
Se recomandă precauţie în cazul administrării de sildenafil la pacienţii trataţi cu un alfa-blocant,
deoarece administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică la unele
persoane susceptibile (vezi pct. 4.5). Aceasta este cel mai probabil să survină în decurs de 4 ore după
administrarea sildenafilului. Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii arteriale
ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu un alfa-blocant, înainte
de iniţierea tratamentului cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu
o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul
apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.
4
Efecte asupra sângerării
Studiile efectuate la nivelul trombocitelor umane indică faptul că sildenafilul potenţează in vitro
efectul antiagregant plachetar al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa
administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau cu ulcere gastro-duodenale active.
Din acest motiv, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc.
Femei
Nu este indicată utilizarea sildenafil la femei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafil
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de izoenzimele 3A4 (calea principală) şi 2C9
(calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). Din acest motiv, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea
clearance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Analiza farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii clinice a indicat o scădere a
clearance-ului sildenafilului în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 (cum sunt
ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi la aceşti pacienţi nu a fost observată o incidenţă crescută a
evenimentelor adverse atunci când sildenafilul a fost administrat concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, ritonavir, care este
şi un inhibitor potent al P450 (500 mg de 2 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat
o creştere cu 300% (de 4 ori) a C
max a sildenafilului şi o creştere cu 1000% (de 11 ori) a ASC a
sildenafilului. La 24 de ore, concentraţia plasmatică a sildenafilului era în continuare de aproximativ
200 ng/ml, comparativ cu o concentraţie de aproximativ 5 ng/ml, înregistrată atunci când sildenafilul a
fost administrat în monoterapie. Aceste rezultate sunt concordante cu efectele marcate ale ritonavirului
asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a avut niciun efect asupra
farmacocineticii ritonavirului. Pe baza acestor date de farmacocinetică, administrarea concomitentă de
sildenafil cu ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi, în niciun caz, doza maximă de sildenafil
nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir, un inhibitor de protează HIV şi al
CYP3A4 (1200 mg de 3 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat o creştere cu
140% a C
max a sildenafilului şi o creştere cu 210% a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a avut niciun
efect asupra farmacocineticii saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este de aşteptat ca inhibitorii mai puternici
ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul, să aibă efecte mai importante.
Atunci când a fost administrată o doză unică de sildenafil 100 mg concomitent cu eritromicina (500
mg de 2 ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor specific al CYP3A4, la starea de echilibru s-a înregistrat
o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntari sănătoşi de sex masculin, nu
s-a evidenţiat niciun efect al azitromicinei (500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C
max, tmax,
constantei vitezei de eliminare sau a timpului de înjumătăţire plasmatică ale sildenafilului sau ale
principalilor săi metaboliţi circulanţi. Cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un
inhibitor nespecific al CYP3A4, a determinat o creştere cu 56% a concentraţiilor plasmatice ale
sildenafilului, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafil (50 mg) la voluntari sănătoşi.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui
intestinal şi poate determina creşteri modeste ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului.
Dozele unice de medicamente antiacide (hidroxid de magneziu /hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
5
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, studiile
populaţionale de farmacocinetică au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată
de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), diuretice tiazidice şi cele înrudite cu acestea, diuretice de ansă şi diuretice care economisesc
potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocante ale canalelor de calciu,
antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolizării prin intermediul CYP450
(cum sunt rifampicina, barbituricele). Într-un studiu efectuat la bărbaţi sănătoşi, administrarea
concomitentă a antagonistului endotelinei, bosentan (un inductor al CYP3A4 [moderat], al CYP2C9 şi
posibil al CYP2C19) la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) cu sildenafil la starea de
echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a rezultat în scăderea ASC şi C
max a sildenafilului cu 62,6% şi
respectiv 55,4%. Prin urmare, administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4, cum
este rifampicina, este de aşteptat să ducă la scăderi importante ale concentraţiei plasmatice de
sildenafil.
Nicorandilul este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza nitratului din
compoziţie, este posibil să determine o interacţiune puternică cu sildenafilul.
Efectele sildenafil asupra altor medicamente
Studiile in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150 μM)
ale citocromului P450. Având în vedere concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafilului de
aproximativ 1 μM atinse după administrarea dozelor recomandate, este improbabil ca sildenafilul să
influenţeze clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu există date referitoare la interacţiunea sildenafilului cu inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studiile in vivo
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat faptul că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, din acest motiv,
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu nitraţi sub orice formă este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu alfa-blocante poate determina
hipotensiune arterială simptomatică la unele persoane susceptibile. Acest lucru este cel mai probabil să
apară în decurs de 4 ore după administrarea sildenafilului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În trei studii specifice
de interacţiune medicamentoasă, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg
sau 100 mg) au fost administrate concomitent la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP)
stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi incluse în studiu, au fost observate
scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale măsurate în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi
8/4 mmHg şi, respectiv, reduceri medii suplimentare ale tensiunii arteriale măsurate în ortostatism de
6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi 4/5 mmHg. Când sildenafilul şi doxazosinul au fost administrate
concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de
hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Simptomatologia acestor cazuri raportate a inclus
ameţeli şi stare de confuzie, dar nu sincopă.
Nu au fost evidenţiate interacţiuni semnificative atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate prin
intermediul CYP2C9.
Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare cauzată de acidul
acetilsalicilic (150 mg).
6
Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntari
sănătoşi, cu o medie a alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii
care sunt în tratament cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase -
diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, vasodilatatoare şi
antihipertensive cu acţiune centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocante ale canalelor de calciu
şi blocante ale receptorilor alfa-adrenergici, este similar cu profilul reacţiilor adverse observat la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafilul
(100 mg) a fost administrat concomitent cu amlodipină la pacienţii hipertensivi, s-a observat o
reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară
corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste reduceri
suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o magnitudine similară celor înregistrate atunci când
sildenafilul a fost administrat în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Administrarea de sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica la starea la echilibru a
inhibitorilor de protează HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari sănătoşi de sex masculin, sildenafilul la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a dus
la creşterea cu 49,8% a ASC a bosentanului şi cu 42% a C
max a bosentanului (125 mg de două ori pe
zi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sildenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei.
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, nu s-au remarcat
reacţii adverse relevante după administrarea de sildenafil pe cale orală.
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost
observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
Având în vedere faptul că, în studiile clinice cu sildenafil a fost raportată apariţia ameţelilor şi a
tulburărilor de vedere, pacienţii trebuie să fie conştienţi de modul în care reacţionează atunci când
utilizează Taxier, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranţă al sildenafilului se bazează pe datele obţinute de la 8691 pacienţi incluşi în 67 de
studii clinice placebo controlate, cărora li s-a administrat schema de dozare recomandată. Reacţiile
adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefalee,
eritem facial, dispepsie, tulburări de vedere, congestie nazală, ameţeli şi modificări ale vederii în
culori.
Reacţiile adverse raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă au fost colectate pe durata
unei perioade estimate de > 9 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate deţinătorului
autorizaţiei de punere pe piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestora nu pot fi
determinate cu certitudine.
7
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt incluse, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie
de frecvenţă, toate reacţiile adverse cu importanţă clinică, care au survenit în studiile clinice cu o
incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1 /10000 şi < 1/1000).
În plus, reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în cursul experienţei după punerea pe piaţă
sunt raportate ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în studiile clinice controlate cu o
incidenţă mai mare pentru sildenafil comparativ cu placebo şi reacţiile adverse cu importanţă
clinică raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă.
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa
Reacţia adversă
Tulburări ale
sistemului imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, hipoestezie
Rare Accident vascular cerebral, sincopă
Cu frecvenţă
necunoscută Accident vascular ischemic tranzitoriu, convulsii,
recurenţă a convulsiilor
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, modificări ale vederii în
culori
Mai puţin frecvente Tulburări conjunctivale, tulburări oculare,
tulburări ale lăcrimării, alte tulburări oculare
Cu frecvenţă
necunoscută Neuropatie optică anterioară ischemică non-
arteritică (NOAINA), ocluzie a vaselor retiniene,
defect de câmp vizual
Tulburări acustice
şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tinitus
Rare Surzire
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Rare Infarct miocardic, fibrilație atrială
Cu frecvenţă
necunoscută Aritmii ventriculare, angină pectorală instabilă,
moarte subită de etiologie cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială
Rare Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente Congestie nazală
Rare Epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Dispepsie
Mai puţin frecvente Vărsături, greaţă, xerostomie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens Johnson (SSJ), Necroliză
epidermică toxică (NET)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale Mai puţin frecvente Mialgii
8
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Mai puţin frecvente Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Mai puţin frecvente Hematospermie, hemoragie peniană
Cu frecvenţă
necunoscută Priapism, erecţie prelungită
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Mai puţin frecvente Durere toracică, fatigabilitate
Investigaţii
diagnostice Mai puţin frecvente Creștere a frecvenței cardiace
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, la care au fost administrate doze unice de până la 800 mg
sildenafil, reacţiile adverse au fost similare celor înregistrate la doze mai mici, dar incidenţa şi
severitatea au fost mai mari. Dozele de 200 mg sildenafil nu au fost asociate cu o eficacitate
superioară, dar reacţiile adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală,
tulburări de vedere) au avut o incidenţă crescută.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de caz.
Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul sildenafilului, având în vedere faptul că
acesta se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile, codul ATC: G04BE03.
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul restabileşte funcţia erectilă afectată,
prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil de erecţia penisului implică eliberarea oxidului nitric (NO) în corpii
cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează apoi enzima guanilat-ciclază, ceea ce
duce la creşterea concentraţiilor de guanozin-monofosfat ciclic (GMPc), inducând relaxarea
musculaturii netede a corpului cavernos şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei (PDE5) GMPc specifice de tip 5 în
corpul cavernos, unde PDE5 este responsabil de degradarea GMPc. Sildenafilul influenţează erecţia
prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are un efect relaxant direct asupra ţesutului izolat de corp
cavernos uman, dar creşte foarte mult efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când calea
NO/GMPc este activată, aşa cum se întâmplă în cazul stimulării sexuale, inhibarea PDE5 de către
sildenafil determină creşterea valorilor GMPc în corpul cavernos. Din acest motiv, stimularea sexuală
este necesară, pentru ca sildenafil să producă efectul farmacologic benefic scontat.
9
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul că sildenafilul are o acţiune selectivă asupra PDE5,
care este implicată în procesul de erecţie. Efectul este mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute. Selectivitatea este de 10 ori mai mare pentru PDE5, comparativ cu PDE6,
care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este de
80 de ori mai mare, comparativ cu PDE1 şi de peste 700 de ori mai mare comparativ cu PDE2, 3, 4, 7,
8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de peste 4000 de ori mai mare pentru PDE5
comparativ cu PDE3, izoforma fosfodiesterazei AMPc specifice implicate în controlul contractilităţii
cardiace.
Eficacitate și siguranță clinică
Două studii clinice au fost concepute special pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei, ca răspuns la stimularea sexuală. Într-un studiu care a utilizat
pletismografia peniană (RigiScan), efectuat la pacienţi la care s-a administrat sildenafil în condiţii de
repaus alimentar, timpul mediu până la debutul acţiunii sildenafilului la cei care au obţinut erecţii cu
rigiditate de 60% (suficientă pentru actul sexual) a fost de 25 minute (cu limite cuprinse între 12 şi 37
minute). Într-un alt studiu RigiScan, sildenafilul a fost capabil să producă o erecţie ca răspuns la
stimularea sexuală chiar şi după 4-5 ore de la administrare.
Sildenafil induce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu
determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în clinostatism după
administrarea unei doze de sildenafil de 100 mg a fost de 8,4 mmHg. Modificarea corespunzătoare a
tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale
sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorate creşterii
concentraţiilor de GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare. Administrarea orală a unor doze
unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a produs efecte cu relevanţă clinică
asupra traseului ECG.
Într-un studiu care a evaluat efectele hemodinamice ale unei doze unice orale de 100 mg sildenafil la
14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză > 70% a cel puţin unei artere coronare), media
tensiunilor arteriale sistolice şi diastolice în repaus a scăzut cu 7% şi, respectiv 6%, comparativ cu
valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. Sildenafilul nu a avut
niciun efect asupra debitului cardiac şi nu a influenţat fluxul sanguin prin arterele coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat de evaluare a toleranţei la efort fizic, au fost evaluaţi 144
pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală cronică stabilă tratată în mod regulat cu medicaţie
antianginoasă (exceptând nitraţii). Rezultatele au demonstrat că nu există nicio diferenţă clinic
semnificativă între sildenafil şi placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuanţe, au fost detectate
diferenţe uşoare şi tranzitorii în diferenţierea culorilor (albastru/verde), la 1 oră după administrarea
unei doze de sildenafil de 100 mg, iar la 2 ore după administrare niciun efect nu mai era evident.
Mecanismul presupus al acestei modificări a diferenţierii culorilor este legat de inhibarea PDE6, care
este implicată în cascada post-transducţională retiniană. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii
vizuale sau a sensibilităţii de detectare a contrastului. Într-un studiu, placebo controlat, efectuat la un
număr mic de pacienţi cu degenerare maculară legată de vârstă în stadii incipiente (n=9), sildenafilul
(administrat în doză unică de 100 mg) nu a demonstrat modificări semnificative ale testelor de vedere
efectuate (acuitate vizuală, grila Amsler, testul simulării semaforului pentru diferenţierea culorilor,
perimetrul Humphrey şi fotostresul).
După administrarea unor doze unice de 100 mg sildenafil la voluntari sănătoşi, nu s-a înregistrat
niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermei (vezi pct. 4.6).
Informaţ
ii suplimentare obţinute din studiile clinice
Sildenafilul a fost administrat în cadrul studiilor clinice la peste 8000 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă
între 19 şi 87 ani. Au fost reprezentate următoarele grupe de pacienţi: vârstnici (19,9%), pacienţi
hipertensivi (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală coronariană (5,8%), hiperlipidemie
10
(19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală a prostatei (3,7%),
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate sau au fost excluse din
studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin radioterapie,
pacienţi cu insuficienţe severe renale sau hepatice şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare
(vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentele de pacienţi care au raportat îmbunătăţirea erecţiei prin
tratament au fost de 62% (25 mg), 74% (50 mg) şi 82% (100 mg), comparativ cu 25% din cei la care
s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate, frecvenţa de întrerupere a tratamentului cu
sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost redusă şi similară cu cea observată la placebo.
În toate studiile clinice, procentele pacienţilor care au raportat ameliorări în urma tratamentului cu
sildenafil au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (84%), disfuncţie erectilă mixtă (77%),
disfuncţie erectilă organică (68%), vârstnici (67%), pacienţi cu diabet zaharat (59%), pacienţi cu boală
coronariană (69%), pacienţi cu hipertensiune arterială (68%), pacienţi cu rezecţie transuretrală de
prostată RTU-P (61%), pacienţi cu prostatectomie radicală (43%), pacienţi cu leziuni ale măduvei
spinării (83%), pacienţi cu depresie (75%). Siguranţa şi eficacitatea sildenafil s-au menţinut în studiile
pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu sildenafil la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul este rapid absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în decurs de
30 – 120 minute (cu o mediană de 60 minute) după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar.
Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea orală este de 41% (cu limite cuprinse între 25-
63%). După administrarea orală de sildenafil, ASC şi C
max cresc proporţional cu doza, în intervalul
dozelor recomandate (25-100 mg).
Când sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie este scăzută, cu o întârziere
medie a atingerii t
max de 60 minute şi cu o reducere medie a Cmax de 29%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al sildenafilului la starea de echilibru este de 105 l, indicând
distribuţia în ţesuturi. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg, media concentraţiilor
plasmatice maxime totale ale sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece
sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant N-demetil) este legat în proporţie de 96% de
proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime ale sildenafilului liber de 18
ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţiile totale ale
medicamentului.
La voluntari sănătoşi care au utilizat sildenafil (doză unică de 100 mg), mai puţin de 0,0002% (o
medie de 188 ng) din doza administrată a fost prezentă în ejaculat la 90 minute după administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Principalul metabolit circulant rezultă din N-demetilarea
sildenafilului. Acest metabolit are un profil de selectivitate asupra fosfodiesterazei similar cu cel al
sildenafilului şi o potenţă in vitro asupra PDE5 de aproximativ 50% din cea a medicamentului
netransformat iniţial. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele
ale sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
11
Eliminare
Clearance-ul total din organism al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată pe cale orală) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza
administrată pe cale orală).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au prezentat un clearance scăzut al sildenafilului, observându-
se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi metabolitului activ
N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntari sănătoşi tineri (18-45 ani). Datorită legării
diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea corespunzătoare a concentraţiei
plasmatice a fracţiunii de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min),
proprietăţile farmacocinetice ale sildenafilului nu au fost influenţate după administrarea unei doze
unice orale de 50 mg. ASC şi C
max medii ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126% şi, respectiv
73%, comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă fără disfuncţie
renală. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale, aceste diferenţe nu au fost semnificative
statistic. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul
sildenafilului a fost scăzut, ducând la creşteri medii ale ASC şi C
max de 100% şi, respectiv de 88%,
comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă, fără disfuncţie renală.
În plus, valorile ASC şi C
max ale metabolitului N-demetil au fost semnificativ crescute cu 79% şi,
respectiv 200%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul
sildenafilului a fost scăzut, rezultând în creşteri ale ASC (84%) şi C
max (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. Nu a fost studiată farmacocinetica
sildenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Celuloză microcristalină PH 102
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Sepifilm 3048 Galben care conţine
Hipromeloză 6 mPas
Celuloză microcristalină
Macrogol 40 stearat
Dioxid de titan (E 171)
12
Galben de chinolină (E 104)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al în cutii de carton.
Mărimi de ambalaj: 1, 4, 8 comprimate filmate. Fiecare blister conţine 1 sau 4 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA a.s.,
Einsteinova 24,
851 01 Bratislava,
Republica Slovacă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8357/2015/01-02-03
8358/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Taxier 50 mg comprimate filmate
Taxier 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine sildenafil 50 mg, sub formă de citrat de sildenafil.
Fiecare comprimat conţine sildenafil 100 mg sub formă de citrat de sildenafil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de 50 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă,
marcate cu „50” pe una dintre feţe.
Comprimatele filmate de 100 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă,
marcate cu „100” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Taxier este indicat în tratamentul bărbaţilor adulți cu disfuncţie erectilă, care nu pot obține sau menţine
o erecţie suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca Taxier să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la adulţi
Doza recomandată este de 50 mg administrată la nevoie, cu aproximativ o oră înainte de activitatea
sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau scăzută până la
25 mg. Doza maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată
este o dată pe zi. Dacă Taxier se administrează cu alimente, debutul acţiunii poate fi întârziat,
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
Dozele recomandate prezentate în paragraful „Utilizarea la adulţi” sunt valabile şi în cazul pacienţilor
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30 – 80 ml/min).
Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min), trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de 25 mg. În funcţie de
eficacitate şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg, în funcție de
necesități.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu
ciroză), trebuie avută în vedere administrarea unei doze de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi de
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg, în funcție de necesități.
Copii şi adolescenţi
Taxier nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii aflați în tratament concomitent cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului
(vezi pct. 4.4), la pacienţii care urmează tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 trebuie avută
în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg (vezi pct. 4.5).
Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii aflaţi în
tratament cu alfa-blocante, pacienții trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic cu un tratament cu
alfa-blocante, înainte de iniţierea tratamentului cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea
tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor,
iar administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau
cu nitraţii sub orice formă este, din acest motiv, contraindicată.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie utilizaţi
la bărbaţi la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni
cardiovasculare severe, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sildenafilul este contraindicat la pacienţii cu cecitate unilaterală determinată de neuropatia optică
anterioară ischemică non-arteritică (NOAINA), indiferent dacă acest episod a fost sau nu legat de
expunerea anterioară la un inhibitor de PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi la care
utilizarea sa este, din acest motiv, contraindicată: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială
(tensiune arterială < 90/50 mmHg), antecedente recente de accident vascular cerebral sau de infarct
miocardic şi afecţiuni retiniene degenerative ereditare cunoscute, cum este retinita pigmentară (un
procent mic dintre aceşti pacienţi au anomalii genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a se lua în considerare tratamentul farmacologic, sunt necesare efectuarea anamnezei şi a
examenului clinic, pentru diagnosticarea disfuncţiei erectile şi stabilirea factorilor cauzali potenţiali.
3
Factori de risc cardiovascular
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat activităţii sexuale.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, care determină o scădere uşoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă
pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse determinate de aceste efecte
vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu o sensibilitate crescută la
vasodilatatoare includ pacienţii cu obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de
exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau pacienţii cu sindroame rare de
atrofie sistemică multiplă, manifestate printr-o afectare severă a controlului autonom al tensiunii
arteriale.
Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu utilizarea de sildenafil, au fost raportate evenimente
cardiovasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de
etiologie cardiacă, aritmii ventriculare, hemoragii cerebro-vasculare, accidente ischemice tranzitorii,
hipertensiune şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe
evenimente raportate au survenit în timpul sau după o scurtă perioadă de la contactul sexual, iar câteva
au fost raportate ca instalându-se la scurt timp după utilizarea de sildenafil şi fără desfăşurare a actului
sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori sau sunt
determinate de alţi factori.
Priapism
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea,
fibroza corpilor cavernoşi sau boală Peyronie) sau la pacienţii care au afecţiuni care i-ar putea
predispune la priapism (cum sunt anemie drepanocitară, mielom multiplu sau leucemii).
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate erecţia prelungită şi priapismul. În cazul
în care o erecţie durează mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat asistenţă medicală.
Dacă priapismul nu este tratat imediat pot să apară leziuni ale ţesuturilor peniene şi pierderea
pemanentă a potenţei.
Administrarea concomitentă a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă nu au fost
studiate. Din acest motiv, astfel de asocieri nu sunt recomandate.
Efecte asupra vederii
În asociere cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5, au fost raportate tulburări de
vedere şi neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică. Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în
eventualitatea apariţiei subite a oricărei tulburări de vedere, să oprească tratamentul cu sildenafil şi să
se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu ritonavir
Nu este recomandată administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu alfa-blocante
Se recomandă precauţie în cazul administrării de sildenafil la pacienţii trataţi cu un alfa-blocant,
deoarece administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică la unele
persoane susceptibile (vezi pct. 4.5). Aceasta este cel mai probabil să survină în decurs de 4 ore după
administrarea sildenafilului. Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii arteriale
ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu un alfa-blocant, înainte
de iniţierea tratamentului cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu
o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul
apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.
4
Efecte asupra sângerării
Studiile efectuate la nivelul trombocitelor umane indică faptul că sildenafilul potenţează in vitro
efectul antiagregant plachetar al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa
administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau cu ulcere gastro-duodenale active.
Din acest motiv, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc.
Femei
Nu este indicată utilizarea sildenafil la femei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafil
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de izoenzimele 3A4 (calea principală) şi 2C9
(calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). Din acest motiv, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea
clearance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Analiza farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii clinice a indicat o scădere a
clearance-ului sildenafilului în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 (cum sunt
ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi la aceşti pacienţi nu a fost observată o incidenţă crescută a
evenimentelor adverse atunci când sildenafilul a fost administrat concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, ritonavir, care este
şi un inhibitor potent al P450 (500 mg de 2 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat
o creştere cu 300% (de 4 ori) a C
max a sildenafilului şi o creştere cu 1000% (de 11 ori) a ASC a
sildenafilului. La 24 de ore, concentraţia plasmatică a sildenafilului era în continuare de aproximativ
200 ng/ml, comparativ cu o concentraţie de aproximativ 5 ng/ml, înregistrată atunci când sildenafilul a
fost administrat în monoterapie. Aceste rezultate sunt concordante cu efectele marcate ale ritonavirului
asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a avut niciun efect asupra
farmacocineticii ritonavirului. Pe baza acestor date de farmacocinetică, administrarea concomitentă de
sildenafil cu ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi, în niciun caz, doza maximă de sildenafil
nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir, un inhibitor de protează HIV şi al
CYP3A4 (1200 mg de 3 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat o creştere cu
140% a C
max a sildenafilului şi o creştere cu 210% a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a avut niciun
efect asupra farmacocineticii saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este de aşteptat ca inhibitorii mai puternici
ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul, să aibă efecte mai importante.
Atunci când a fost administrată o doză unică de sildenafil 100 mg concomitent cu eritromicina (500
mg de 2 ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor specific al CYP3A4, la starea de echilibru s-a înregistrat
o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntari sănătoşi de sex masculin, nu
s-a evidenţiat niciun efect al azitromicinei (500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C
max, tmax,
constantei vitezei de eliminare sau a timpului de înjumătăţire plasmatică ale sildenafilului sau ale
principalilor săi metaboliţi circulanţi. Cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un
inhibitor nespecific al CYP3A4, a determinat o creştere cu 56% a concentraţiilor plasmatice ale
sildenafilului, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafil (50 mg) la voluntari sănătoşi.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui
intestinal şi poate determina creşteri modeste ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului.
Dozele unice de medicamente antiacide (hidroxid de magneziu /hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
5
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, studiile
populaţionale de farmacocinetică au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată
de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), diuretice tiazidice şi cele înrudite cu acestea, diuretice de ansă şi diuretice care economisesc
potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocante ale canalelor de calciu,
antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolizării prin intermediul CYP450
(cum sunt rifampicina, barbituricele). Într-un studiu efectuat la bărbaţi sănătoşi, administrarea
concomitentă a antagonistului endotelinei, bosentan (un inductor al CYP3A4 [moderat], al CYP2C9 şi
posibil al CYP2C19) la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) cu sildenafil la starea de
echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a rezultat în scăderea ASC şi C
max a sildenafilului cu 62,6% şi
respectiv 55,4%. Prin urmare, administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4, cum
este rifampicina, este de aşteptat să ducă la scăderi importante ale concentraţiei plasmatice de
sildenafil.
Nicorandilul este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza nitratului din
compoziţie, este posibil să determine o interacţiune puternică cu sildenafilul.
Efectele sildenafil asupra altor medicamente
Studiile in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150 μM)
ale citocromului P450. Având în vedere concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafilului de
aproximativ 1 μM atinse după administrarea dozelor recomandate, este improbabil ca sildenafilul să
influenţeze clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu există date referitoare la interacţiunea sildenafilului cu inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studiile in vivo
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat faptul că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, din acest motiv,
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu nitraţi sub orice formă este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu alfa-blocante poate determina
hipotensiune arterială simptomatică la unele persoane susceptibile. Acest lucru este cel mai probabil să
apară în decurs de 4 ore după administrarea sildenafilului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În trei studii specifice
de interacţiune medicamentoasă, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg
sau 100 mg) au fost administrate concomitent la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP)
stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi incluse în studiu, au fost observate
scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale măsurate în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi
8/4 mmHg şi, respectiv, reduceri medii suplimentare ale tensiunii arteriale măsurate în ortostatism de
6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi 4/5 mmHg. Când sildenafilul şi doxazosinul au fost administrate
concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de
hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Simptomatologia acestor cazuri raportate a inclus
ameţeli şi stare de confuzie, dar nu sincopă.
Nu au fost evidenţiate interacţiuni semnificative atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate prin
intermediul CYP2C9.
Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare cauzată de acidul
acetilsalicilic (150 mg).
6
Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntari
sănătoşi, cu o medie a alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii
care sunt în tratament cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase -
diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, vasodilatatoare şi
antihipertensive cu acţiune centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocante ale canalelor de calciu
şi blocante ale receptorilor alfa-adrenergici, este similar cu profilul reacţiilor adverse observat la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafilul
(100 mg) a fost administrat concomitent cu amlodipină la pacienţii hipertensivi, s-a observat o
reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară
corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste reduceri
suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o magnitudine similară celor înregistrate atunci când
sildenafilul a fost administrat în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Administrarea de sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica la starea la echilibru a
inhibitorilor de protează HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari sănătoşi de sex masculin, sildenafilul la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a dus
la creşterea cu 49,8% a ASC a bosentanului şi cu 42% a C
max a bosentanului (125 mg de două ori pe
zi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sildenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei.
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, nu s-au remarcat
reacţii adverse relevante după administrarea de sildenafil pe cale orală.
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost
observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
Având în vedere faptul că, în studiile clinice cu sildenafil a fost raportată apariţia ameţelilor şi a
tulburărilor de vedere, pacienţii trebuie să fie conştienţi de modul în care reacţionează atunci când
utilizează Taxier, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranţă al sildenafilului se bazează pe datele obţinute de la 8691 pacienţi incluşi în 67 de
studii clinice placebo controlate, cărora li s-a administrat schema de dozare recomandată. Reacţiile
adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefalee,
eritem facial, dispepsie, tulburări de vedere, congestie nazală, ameţeli şi modificări ale vederii în
culori.
Reacţiile adverse raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă au fost colectate pe durata
unei perioade estimate de > 9 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate deţinătorului
autorizaţiei de punere pe piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestora nu pot fi
determinate cu certitudine.
7
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt incluse, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie
de frecvenţă, toate reacţiile adverse cu importanţă clinică, care au survenit în studiile clinice cu o
incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1 /10000 şi < 1/1000).
În plus, reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în cursul experienţei după punerea pe piaţă
sunt raportate ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în studiile clinice controlate cu o
incidenţă mai mare pentru sildenafil comparativ cu placebo şi reacţiile adverse cu importanţă
clinică raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă.
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa
Reacţia adversă
Tulburări ale
sistemului imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, hipoestezie
Rare Accident vascular cerebral, sincopă
Cu frecvenţă
necunoscută Accident vascular ischemic tranzitoriu, convulsii,
recurenţă a convulsiilor
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, modificări ale vederii în
culori
Mai puţin frecvente Tulburări conjunctivale, tulburări oculare,
tulburări ale lăcrimării, alte tulburări oculare
Cu frecvenţă
necunoscută Neuropatie optică anterioară ischemică non-
arteritică (NOAINA), ocluzie a vaselor retiniene,
defect de câmp vizual
Tulburări acustice
şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tinitus
Rare Surzire
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Rare Infarct miocardic, fibrilație atrială
Cu frecvenţă
necunoscută Aritmii ventriculare, angină pectorală instabilă,
moarte subită de etiologie cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială
Rare Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente Congestie nazală
Rare Epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Dispepsie
Mai puţin frecvente Vărsături, greaţă, xerostomie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens Johnson (SSJ), Necroliză
epidermică toxică (NET)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale Mai puţin frecvente Mialgii
8
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Mai puţin frecvente Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Mai puţin frecvente Hematospermie, hemoragie peniană
Cu frecvenţă
necunoscută Priapism, erecţie prelungită
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Mai puţin frecvente Durere toracică, fatigabilitate
Investigaţii
diagnostice Mai puţin frecvente Creștere a frecvenței cardiace
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, la care au fost administrate doze unice de până la 800 mg
sildenafil, reacţiile adverse au fost similare celor înregistrate la doze mai mici, dar incidenţa şi
severitatea au fost mai mari. Dozele de 200 mg sildenafil nu au fost asociate cu o eficacitate
superioară, dar reacţiile adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală,
tulburări de vedere) au avut o incidenţă crescută.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de caz.
Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul sildenafilului, având în vedere faptul că
acesta se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile, codul ATC: G04BE03.
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul restabileşte funcţia erectilă afectată,
prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil de erecţia penisului implică eliberarea oxidului nitric (NO) în corpii
cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează apoi enzima guanilat-ciclază, ceea ce
duce la creşterea concentraţiilor de guanozin-monofosfat ciclic (GMPc), inducând relaxarea
musculaturii netede a corpului cavernos şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei (PDE5) GMPc specifice de tip 5 în
corpul cavernos, unde PDE5 este responsabil de degradarea GMPc. Sildenafilul influenţează erecţia
prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are un efect relaxant direct asupra ţesutului izolat de corp
cavernos uman, dar creşte foarte mult efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când calea
NO/GMPc este activată, aşa cum se întâmplă în cazul stimulării sexuale, inhibarea PDE5 de către
sildenafil determină creşterea valorilor GMPc în corpul cavernos. Din acest motiv, stimularea sexuală
este necesară, pentru ca sildenafil să producă efectul farmacologic benefic scontat.
9
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul că sildenafilul are o acţiune selectivă asupra PDE5,
care este implicată în procesul de erecţie. Efectul este mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute. Selectivitatea este de 10 ori mai mare pentru PDE5, comparativ cu PDE6,
care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este de
80 de ori mai mare, comparativ cu PDE1 şi de peste 700 de ori mai mare comparativ cu PDE2, 3, 4, 7,
8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de peste 4000 de ori mai mare pentru PDE5
comparativ cu PDE3, izoforma fosfodiesterazei AMPc specifice implicate în controlul contractilităţii
cardiace.
Eficacitate și siguranță clinică
Două studii clinice au fost concepute special pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei, ca răspuns la stimularea sexuală. Într-un studiu care a utilizat
pletismografia peniană (RigiScan), efectuat la pacienţi la care s-a administrat sildenafil în condiţii de
repaus alimentar, timpul mediu până la debutul acţiunii sildenafilului la cei care au obţinut erecţii cu
rigiditate de 60% (suficientă pentru actul sexual) a fost de 25 minute (cu limite cuprinse între 12 şi 37
minute). Într-un alt studiu RigiScan, sildenafilul a fost capabil să producă o erecţie ca răspuns la
stimularea sexuală chiar şi după 4-5 ore de la administrare.
Sildenafil induce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu
determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în clinostatism după
administrarea unei doze de sildenafil de 100 mg a fost de 8,4 mmHg. Modificarea corespunzătoare a
tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale
sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorate creşterii
concentraţiilor de GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare. Administrarea orală a unor doze
unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a produs efecte cu relevanţă clinică
asupra traseului ECG.
Într-un studiu care a evaluat efectele hemodinamice ale unei doze unice orale de 100 mg sildenafil la
14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză > 70% a cel puţin unei artere coronare), media
tensiunilor arteriale sistolice şi diastolice în repaus a scăzut cu 7% şi, respectiv 6%, comparativ cu
valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. Sildenafilul nu a avut
niciun efect asupra debitului cardiac şi nu a influenţat fluxul sanguin prin arterele coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat de evaluare a toleranţei la efort fizic, au fost evaluaţi 144
pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală cronică stabilă tratată în mod regulat cu medicaţie
antianginoasă (exceptând nitraţii). Rezultatele au demonstrat că nu există nicio diferenţă clinic
semnificativă între sildenafil şi placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuanţe, au fost detectate
diferenţe uşoare şi tranzitorii în diferenţierea culorilor (albastru/verde), la 1 oră după administrarea
unei doze de sildenafil de 100 mg, iar la 2 ore după administrare niciun efect nu mai era evident.
Mecanismul presupus al acestei modificări a diferenţierii culorilor este legat de inhibarea PDE6, care
este implicată în cascada post-transducţională retiniană. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii
vizuale sau a sensibilităţii de detectare a contrastului. Într-un studiu, placebo controlat, efectuat la un
număr mic de pacienţi cu degenerare maculară legată de vârstă în stadii incipiente (n=9), sildenafilul
(administrat în doză unică de 100 mg) nu a demonstrat modificări semnificative ale testelor de vedere
efectuate (acuitate vizuală, grila Amsler, testul simulării semaforului pentru diferenţierea culorilor,
perimetrul Humphrey şi fotostresul).
După administrarea unor doze unice de 100 mg sildenafil la voluntari sănătoşi, nu s-a înregistrat
niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermei (vezi pct. 4.6).
Informaţ
ii suplimentare obţinute din studiile clinice
Sildenafilul a fost administrat în cadrul studiilor clinice la peste 8000 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă
între 19 şi 87 ani. Au fost reprezentate următoarele grupe de pacienţi: vârstnici (19,9%), pacienţi
hipertensivi (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală coronariană (5,8%), hiperlipidemie
10
(19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală a prostatei (3,7%),
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate sau au fost excluse din
studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin radioterapie,
pacienţi cu insuficienţe severe renale sau hepatice şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare
(vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentele de pacienţi care au raportat îmbunătăţirea erecţiei prin
tratament au fost de 62% (25 mg), 74% (50 mg) şi 82% (100 mg), comparativ cu 25% din cei la care
s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate, frecvenţa de întrerupere a tratamentului cu
sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost redusă şi similară cu cea observată la placebo.
În toate studiile clinice, procentele pacienţilor care au raportat ameliorări în urma tratamentului cu
sildenafil au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (84%), disfuncţie erectilă mixtă (77%),
disfuncţie erectilă organică (68%), vârstnici (67%), pacienţi cu diabet zaharat (59%), pacienţi cu boală
coronariană (69%), pacienţi cu hipertensiune arterială (68%), pacienţi cu rezecţie transuretrală de
prostată RTU-P (61%), pacienţi cu prostatectomie radicală (43%), pacienţi cu leziuni ale măduvei
spinării (83%), pacienţi cu depresie (75%). Siguranţa şi eficacitatea sildenafil s-au menţinut în studiile
pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu sildenafil la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul este rapid absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în decurs de
30 – 120 minute (cu o mediană de 60 minute) după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar.
Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea orală este de 41% (cu limite cuprinse între 25-
63%). După administrarea orală de sildenafil, ASC şi C
max cresc proporţional cu doza, în intervalul
dozelor recomandate (25-100 mg).
Când sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie este scăzută, cu o întârziere
medie a atingerii t
max de 60 minute şi cu o reducere medie a Cmax de 29%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al sildenafilului la starea de echilibru este de 105 l, indicând
distribuţia în ţesuturi. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg, media concentraţiilor
plasmatice maxime totale ale sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece
sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant N-demetil) este legat în proporţie de 96% de
proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime ale sildenafilului liber de 18
ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţiile totale ale
medicamentului.
La voluntari sănătoşi care au utilizat sildenafil (doză unică de 100 mg), mai puţin de 0,0002% (o
medie de 188 ng) din doza administrată a fost prezentă în ejaculat la 90 minute după administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Principalul metabolit circulant rezultă din N-demetilarea
sildenafilului. Acest metabolit are un profil de selectivitate asupra fosfodiesterazei similar cu cel al
sildenafilului şi o potenţă in vitro asupra PDE5 de aproximativ 50% din cea a medicamentului
netransformat iniţial. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele
ale sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
11
Eliminare
Clearance-ul total din organism al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată pe cale orală) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza
administrată pe cale orală).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au prezentat un clearance scăzut al sildenafilului, observându-
se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi metabolitului activ
N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntari sănătoşi tineri (18-45 ani). Datorită legării
diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea corespunzătoare a concentraţiei
plasmatice a fracţiunii de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min),
proprietăţile farmacocinetice ale sildenafilului nu au fost influenţate după administrarea unei doze
unice orale de 50 mg. ASC şi C
max medii ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126% şi, respectiv
73%, comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă fără disfuncţie
renală. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale, aceste diferenţe nu au fost semnificative
statistic. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul
sildenafilului a fost scăzut, ducând la creşteri medii ale ASC şi C
max de 100% şi, respectiv de 88%,
comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă, fără disfuncţie renală.
În plus, valorile ASC şi C
max ale metabolitului N-demetil au fost semnificativ crescute cu 79% şi,
respectiv 200%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul
sildenafilului a fost scăzut, rezultând în creşteri ale ASC (84%) şi C
max (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. Nu a fost studiată farmacocinetica
sildenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Celuloză microcristalină PH 102
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Sepifilm 3048 Galben care conţine
Hipromeloză 6 mPas
Celuloză microcristalină
Macrogol 40 stearat
Dioxid de titan (E 171)
12
Galben de chinolină (E 104)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al în cutii de carton.
Mărimi de ambalaj: 1, 4, 8 comprimate filmate. Fiecare blister conţine 1 sau 4 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA a.s.,
Einsteinova 24,
851 01 Bratislava,
Republica Slovacă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8357/2015/01-02-03
8358/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
