QIZERZ 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Qizerz 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 353 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Un comprimat filmat de culoare galben deschis, oval, de aproximativ 14 x 8 mm. Pe una dintre fețe
prezintă o linie mediană și este inscripționat cu “2” pe partea stângă a liniei și cu “0” pe partea dreaptă a
liniei. Cealaltă parte a comprimatului este plană.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Qizerz este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) clasa funcţională
II şi III conform clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort (vezi pct. 5.1).
Eficacitatea a fost demonstrată pentru HAP idiopatică (HAPI) şi HAP asociată colagenozelor vasculare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP.
Doze
Doza recomandată este de 40 mg (2 x 20 mg) administrată o dată pe zi cu sau fără alimente.
Pacienţii vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii vârstnici.
2
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 20 mg pe zi. În
funcţie de tolerabilitatea şi eficacitatea individuală, doza poate fi crescută la 40 mg adminístrată o dată pe
zi. Nu se recomandă utilizarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datorită experienţei clinice limitate la administrarea unor doze zilnice unice de 10 mg, în cazul pacienţilor
cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Clasa Child-Pugh A şi B), poate fi avută în vedere o doză
iniţială de 20 mg administrată o dată pe zi. Dacă se prescrie tadalafil, medicul curant trebuie să evalueze
cu atenție raportul beneficiu/risc. Administrarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (Clasa Child-Pugh
C) nu a fost studiată şi prin urmare administrarea tadalafil nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea tadalafil la persoanele cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
Mod de administrare
Qizerz este destinat administrării pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infarct
miocardic acut apărut în ultimele 90 de zile.
Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg).
- În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta
este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea,
administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic (vezi
pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei,
cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi
pct. 4.5).
europatiei optice anterioare ischemice non-
arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor
PDE5 (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cardiovascular
Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice pentru HAP:
- pacienţi cu boală a valvei aortice şi mitrale, semnificative clinic
- pacienţi cu constricţie pericardică
- pacienţi cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă
- pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă semnificativă
- pacienţi cu aritmii care pun viaţa în pericol
- pacienţi cu boală arterială coronariană simptomatică
- pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată.
Deoarece nu există date clinice referitoare la siguranţa administrării, utilizarea tadalafil la aceste grupe de
pacienţi nu este recomandată.
3
Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava semnnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-
ocluzivă pulmonară (BVOP). Datorită faptului că nu există date clinice referitoare la administrarea
tadalafil la pacienţi cu boală veno-ocluzivă pulmonară, utilizarea sa la aceste grupe de pacienţi nu este
recomandată. Dacă la administrarea tadalafil apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei unei BVOP asociate.
Tadalafilul are efecte vasodilatatoare sistemice care pot determina scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale.
Medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni concomitente, cum ar fi
obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng, depleţia lichidiană, hipotensiunea arterială de origine
vegetativă sau hipotensiunea arterială de repaus, ar putea fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele
vasodilatatoare.
La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa
1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil
poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Prin urmare, asocierea tadalafil cu
doxazosin nu este recomandată.
Tulburări vizuale
Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor
i de vedere, pacientului trebuie să i se
recomande să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu boli degenerative retiniene
cunoscute, inclusiv cei cu retinită pigmentară, nu au fost incluşi în studiile clinice şi, ca urmare, utilizarea
la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Insuficienţa renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), al experienţei clinice limitate, cât şi al incapacităţii de a
influenţa clearance-ul prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
Utilizarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost studiată şi, ca urmare,
utilizarea tadalafil nu este recomandată.
Priapismul şi deformările anatomice ale penisului
Priapismul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai PDE5. Pacienţii care au erecţii cu durata de 4
ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat
imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei.
i anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia,
fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt
siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Utilizarea cu inductor sau inhibitori de CYP3A4
Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează cronic inductori potenţi ai CYP3A4, ca
de exemplu rifampicină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4, ca de
exemplu ketoconazol sau ritonavir (vezi pct. 4.5).
Tratamente pentru disfuncţia erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncţia
erectilă nu a fost studiată. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil împreună cu aceste
medicamente.
Prostaciclina şi analogii săi
4
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafilului cu prostaciclina sau analogii săi nu a fost evaluată în studii
clinice controlate. De aceea, se recomandă prudenţă în utilizarea acestei asocieri.
Bosentan
Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod
categoric (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Lactoza
Qizerz conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor substanţe asupra tadalafilului
Inhibitorii citocromului P450
Antifungice azolice (de exemplu ketoconazol)
Ketoconazolul (200 mg zilnic), a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică
(10 mg) şi C
max cu 15% faţă de valorile ASC şi Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie.
Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică
(20 mg) şi C
max cu 22%.
Inhibitori ai proteazei (de exemplu ritonavir)
Ritonavirul (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut
de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg), fără modificarea C
max. Ritonavir
(500 mg sau 600 mg de două ori pe zi) a crescut cu 32% expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză
unică (20 mg) şi a scăzut C
max cu 30%.
Inductorii citocromului P450
Antagoniştii receptorilor de endotelină-1 (de exemplu bosentan)
Bosentanul (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 şi CYP3A4 şi un inductor moderat al
ică la tadalafil (40 mg o dată pe zi)
cu 42% şi C
max cu 27% după asocierea în doze multiple. Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja
sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Tadalafil nu a
modificat expunerea (ASC şi Cmax) la bosentan sau metaboliţii săi. Siguranţa şi eficacitatea asocierii
tadalafil cu alţi antagonişti ai receptorilor de endotelină-1 nu a fost studiată.
Medicamente antimicrobiene (de exemplu rifampicină)
Un inductor al CYP3A4, rifampicina (600 mg pe zi), a scăzut ASC a tadalafilului cu 88% şi C
max cu 46%
faţă de valorile ASC şi ale C
max pentru tadalafilul administrat în monoterapie (10 mg).
Efectele tadalafilului asupra altor medicamente
Nitraţi
În studiile clinice, tadalafil (5 mg,10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. Această
interacţiune a persistat pentru mai mult de 24 ore şi nu a mai putut fi detectată la 48 ore de la ultima doză
de tadalafil. De aceea, administrarea tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
5
Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca
doză unică) creşte în mod semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel
puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această asociere nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost
raportate cu alfuzosin sau cu tamsulosin.
În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului (10 mg şi 20 mg) de a creşte
efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente
antihipertensive, fie ca monoterapie, fie ca parte a unei terapii concomitente. La pacienţii care utilizau mai
multe medicamente antihipertensive şi aveau un control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii
arteriale a fost mai mare comparativ cu pacienţii a căror tensiune arterială era bine controlată şi la care
scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii
care au primit concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a
tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia doxazosin – vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil
relevantă clinic.
Alcool etilic
Concentraţiile alcoolului etilic nu au fost afectate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg
sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului după
administrarea concomitentă de alcool etilic. Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor
tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă]
pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii subiecţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune
arterială ortostatică. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10
mg).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat
cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilină)
Când tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu
de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect
farmacodinamic a fost o mică (3,5 bpm) creştere a frecvenţei cardiace.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarină)
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau
R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către
warfarină.
Acid acetilsalicilic
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic.
Substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină)
Tadalafil (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii digoxinei.
Contraceptive orale
La starea de echilibru, tadalafilul (40 mg o dată pe zi) a cres
cut expunerea (ASC) a etinilestradiolului cu
26% şi C
max cu 70% faţă de administrarea contraceptivului oral în asociere cu placebo. Nu a existat un
efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul asupra
6
etinilestradiolului este datorat inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui
fapt este incertă.
Terbutalină
O creştere a ASC şi a C
max, similară celei a etinilestradiolului, poate fi aşteptată şi la administrarea orală a
terbutalinei, probabil datorită inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui
fapt este incertă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică existenţa
unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau al
dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat ca utilizarea tadalafil în
timpul sarcinii să fie evitată.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice de la animale au evidenţiat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul
ie utlizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate
ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată scăderea
concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul tadalafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat
neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi
placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii
trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, care au apărut la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu tadalafil 40
mg, au fost cefaleea, greaţa, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, nazofaringita şi
dureri ale extremităţilor. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi în general uşoare sau moderate.
Datele cu privire la reacţiile adverse la pacienţii în vârstă de peste 75 ani sunt limitate.
În studiul pivot, placebo controlat, al utilizării de tadalafil pentru tratamentul HAP, un număr de 323
pacienţi au fost trataţi cu tadalafil în doze variind de la 2,5 mg până la 40 mg o dată pe zi, iar 82 pacienţi
au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa totală a întreruperii
tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost scăzută (tadalafil 11%, placebo 16%). Trei sute
cincizeci şi şapte (357) de pacienţi care au terminat studiul pivot au intrat într-o extensie a studiului, de
urmărire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg şi 40 mg administrate o dată pe zi.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, placebo controlat,
efectuat la pacienţi cu HAP trataţi cu tadalafil. De asemenea, în tabel sunt incluse unele reacţii/evenimente
adverse care au fost raportate în studiile clinice şi/sau după
pentru disfuncţie erectilă. Acestor evenimente le-a fost definită o frecvenţă fie „necunoscută”, deoarece
7
frecvenţa în rândul pacienţilor cu HAP nu poate fi estimată din datele disponibile fie o frecvenţă care a
rezultat din informaţiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(nu poate fi estimată pe baza datelor existente).
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Frecvență
necunoscută
1
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții de
hipersensibilitate5 Angioedem
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee6 Sincopă,
Migrenă5 Crize convulsive
5,
Amnezie
tranzitorie
5 Accident vascular
cerebral
2
(incluzând
evenimente
hemoragice)
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Neuropatie
optică
anterioară
ischemică
nonarteritică
(NOAIN),
Ocluzie
vasculară
retiniană,
Defect de câmp
vizual
Tulburări acustice și vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace
Palpitații2, 5 Moarte subită de
origine cardiacă2, 5,
Tahicardie2, 5 Angină pectoral
instabilă, Aritmie
ventriculară,
Infarct miocardic2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune
arterială Hipertensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Nazofaringită
(incluzând
congestie
nazală, congestie
sinusală şi rinită) Epistaxis
8
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecventeRare Frecvență
necunoscută1
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Dispepsie
(inclusiv
durere
abdominală/discon
fort
3) Vărsături
Reflux
gastroesofagian
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupții cutanate
tranzitorii Urticarie5,
Hiperhidroză
(transpirații)
5 Sindrom Stevens-
Johnson,
Dermatită
exfoliativă
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mialgii,
Dorsalgii,
Dureri ale
extremităţilor
(inclusiv
disconfort la
nivelul
membrelor)
Tulburări renale și ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Sângerări uterine
crescute4 Priapism
5,
Hemoragie la
nivelul penisului,
Hematospermie Erecții prelungite
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edem facial,
Dureri
precordiale
2
(1) Evenimente ce nu au fost raportate în studiile anterioare autorizării şi nu pot fi estimate din datele
disponibile. Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe
piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile.
(2) Majoritatea pacienţilor la care s-a raportat apariţia acestor evenimente au avut factori de risc
cardiovascular pre-existenţi.
(3) Termenii MedRA incluşi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri în abdomenul inferior,
dureri în abdomenul superior şi disconfort gastric.
(4) Termen clinic non-MedRA incluzând rapoarte de sângerări menstruale anormale/excesive ca de
exemplu menoragie, metroragie, menometroragie sau hemoragie vaginală.
(5) Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau
din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile şi, suplimentar,
9
estimarea frecvenţei se bazează pe numai 1 sau 2 pacienţi care au avut această reacţie adversă în studiul
clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.
(6) Cefaleea a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la iniţierea
tratamentului şi scade în intensitate chiar dacă tratamentul continuă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi cu disfuncţie erectilă
s-au administrat doze zilnice multiple de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele
observate la doze mai mici.
10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru
PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafil
este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în
vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o
enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie.
Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE7 până la
PDE10.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
10
Un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat, a fost efectuat la 405 pacienţi cu hipertensiune
arterială pulmonară. Terapia de fond permisă a inclus bosentan (doză stabilă de întreţinere de până la 125
mg de două ori pe zi) şi tratament anticoagulant cronic, digoxină, diuretice şi oxigen. Mai mult de
jumătate (53,5%) dintre pacienţii studiului au primit tratament asociat cu bosentan. Pacienţii au fost
randomizaţi într-unul din cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg sau
placebo). Pacienţii aveau vârsta de cel puţin 12 ani şi erau diagnosticaţi cu HAP idiopatică, HAP asociată
unei colagenoze, HAP datorată utilizării de anorexigene, HAP asociată infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV), HAP asociată unui defect septal atrial, sau asociată unei intervenţii
chirurgicale reparatorii a unui şunt congenital sistemico-pulmonar cu durata de cel puţin 1 an (de exemplu
defect septal ventricular, duct arterial existent). Vârsta medie a tuturor pacienţilor a fost de 54 ani (interval
14 până la 90 ani), majoritatea pacienţilor fiind de origine caucaziană (80,5%) şi de sex feminin (78,3%).
Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate
colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea pacienţilor a avut, conform Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS), clasa funcţională OMS III (65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanţa medie parcursă prin
mers în interval de 6 minute (6-minutewalk- distance, 6MWD) la momentul iniţial a fost de 343,6 metri.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea distanţei parcurse prin mers în interval
de 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. Doar
tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificaţie definit în protocol ca o creştere corectată faţă de placebo a
6MWD cu 26 metri (p=0,0004; IÎ 95%: 9,5, 44,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie
de 33 metri, IÎ 95%: 15,2, 50,3). Îmbunătăţirea distanţei parcurse prin mers s-a înregistrat după 8
săptămâni de tratament. Îmbunătăţiri semnificative (p<0,01) ale 6MWD au fost demonstrate în săptămâna
12 când li s-a cerut pacienţilor să administreze cu întârziere medicamentul de studiu pentru ca aceasta să
determine scăderea concentraţiei substanţei active. Rezultatele au fost în general consistente în subgrupele
corespunzătoare vârstei, sexului, etiologiei HAP şi a clasei funcţionale OMS la momentul iniţial şi al
6MWD. Creşterea corectată faţă de placebo a 6MWD a fost de 17 metri (p=0,09; IÎ 95%: -7,1, 43,0;
metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 23 metri, IÎ 95%: -2,4, 47,8) în cazul
pacienţilor care au primit tadalafil 40 mg administrat concomitent cu bosentan (n=39), şi de 39 metri
(p<0,01; IÎ 95%: 13,0, 66,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 44 metri, IÎ 95%:
19,7, 69,0) în cazul pacienţilor care au primit doar tadalafil 40 mg (n=37).
Proporţia pacienţilor ce au înregistrat îmbunătăţiri ale clasei funcţionale OMS în săptămâna 16 a fost
similară în grupurile tadalafil 40 mg şi placebo (23% faţă de 21%). Incidenţa agravării clinice în
săptămâna 16 în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79 pacienţi) a fost mai mică decât
în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienţi). Modificările scorului de
dispnee Borg au fost mici şi lipsite de semnificaţie atât cu placebo cât şi cu tadalafil 40 mg.
Suplimentar, îmbunătăţiri faţă de placebo au fost observate la tadalafil 40 mg pentru domeniile funcţie
fizică, rol fizic, durere somatică, sănătate generală, vitalitate şi funcţie socială ale scalei SF-36. Nu au fost
observate îmbunătăţiri ale domeniilor rol emoţional şi sănătate mentală ale scalei SF-36. La tadalafil
40 mg s-au observat îmbunătăţiri faţă de placebo ale scorurilor de calitate a vieţii EuroQoL (EQ-5D), US
index şi UK index, constând în mobilitate, autoîngrijire, activităţi uzuale, componentele durere/disconfort,
anxietate/depresie, precum şi ale scalei vizuale analoge (visual analogue scale, VAS).
Hemodinamica cardiopulmonară a fost evaluată la 93 pacienţi. Tadalafil 40 mg a crescut debitul cardiac
(0,6 l/min) şi a scăzut tensiunea arterială pulmonară (-4,3 mmHg) şi rezistenţa vasculară pulmonară (-
209 dyn.s/cm5) faţă de momentul iniţial (p<0,05). Totuşi, analizele post hoc au demonstrat că modificările
parametrilor hemodinamici cardiopulmonari faţă de momentul iniţial pentru grupul de tratament cu
tadalafil 40 mg nu au fost semnificativ diferite faţă de placebo.
Tratamentul pe termen lung
357 de pacienţi din studiul placebo controlat au intrat în faza studiului de urmărire pe termen lung. Dintre
aceştia, 311 pacienţi au urmat tratament cu tadalafil cel puţin 6 luni, iar 293 timp de 1 an (expunere
11
mediană 365 zile; interval 2 până la 415 zile). În cazul pacienţilor pentru care există informaţii, rata de
supravieţuire la 1 an este 96,4%. Suplimentar, distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute şi
starea clasei funcţionale OMS au rămas stabile în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil timp de 1 an.
Tadalafil 20 mg administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo
ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mm Hg, respectiv de 0,8 mm
Hg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mm Hg,
respectiv de 4,6 mm Hg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.
Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe
Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această
constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În
cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1 %). S-au
efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi
20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În
două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei
spermatozoizilor datorate tadalafilului care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost
asociate cu modificări ale altor parametri, ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile cu tadalafil
efectuate la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate
(C
max) se realizează la un timp mediu de 4 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil
după administrarea orală nu a fost determinată. Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt
influenţate de alimente, astfel că tadalafil poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul
administrării (dimineaţa sau seara după o administrare unică de 10 mg) nu are efecte relevante clinic
asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 77 l la starea de echilibru, indicând faptul că tadalafilul
se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94 % din tadalafilul din plasmă este legat de
proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală. În sperma subiecţilor sănătoşi apare
mai puţin de 0,0005% din doza administrată.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul
circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin
selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere
clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 3,4 l/oră la starea de echilibru şi timpul mediu final de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 16 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă
predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză)
şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).
Liniaritate/non-liniaritate
12
În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creşte proporţional cu doza
la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a expunerii mai
puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai
mare decât cea după o doză unică.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară care nu utilizează concomitent bosentan, expunerea
medie la starea de echilibru după o doză de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare faţă de cazul
voluntarilor sănătoşi. Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale C
max faţă de voluntarii sănătoşi.
Rezultatele sugerează existenţa unui clearance mai scăzut al tadalafilului la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară faţă de voluntarii sănătoşi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai scăzut al tadalafilului
administrat oral, rezultând o expunere (ASC) după o doză de 10 mg cu 25% mai mare comparativ cu
al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu
justifică modificarea dozei.
Insuficienţă renală
În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg),
expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50
ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, care efectuează ședințe de dializă. La pacienţii
care efectuează ședințe de hemodializă, C
max a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii
sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.
Datorită expunerii (ASC) crescute la tadalafil, experienţei clinice limitate şi incapacităţii de influenţare al
clearance-ului prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
ică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A
şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de
10 mg. Dacă se prescrie tadalafil, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial. Nu există informaţii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari
de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu ciroză
hepatică severă (clasa Child-Pugh C) şi, ca urmare, nu se recomandă administrarea tadalafil la această
grupă de pacienţi.
Pacienţii cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) după administrarea unei doze de 10 mg la pacienţii cu diabet zaharat a fost
cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii
(ASC) nu justifică o ajustare a dozei.
Rasă
Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au identificat
ă ajustări ale dozelor.
Sex
La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la
tadalafil după doze unice sau multiple. Nu se justifică ajustări ale dozelor.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care
s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu de dezvoltare prenatală şi postnatală la
şobolani, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele gravide de şobolan,
ASC pentru substanţa activă liberă, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare
decât ASC la om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat
tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori
mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai
mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la unii
câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă (K-12)
Crospovidonă tip B
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere PVC-ACLAR-PVC/Al
Blistere PVC-ACLAR-PVdC-PVC/Al
14
Mărimi de ambalaj
4, 8, 12, 14, 24, 28, 36, 56, 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9778/2017/01-27
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Qizerz 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 353 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Un comprimat filmat de culoare galben deschis, oval, de aproximativ 14 x 8 mm. Pe una dintre fețe
prezintă o linie mediană și este inscripționat cu “2” pe partea stângă a liniei și cu “0” pe partea dreaptă a
liniei. Cealaltă parte a comprimatului este plană.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Qizerz este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) clasa funcţională
II şi III conform clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort (vezi pct. 5.1).
Eficacitatea a fost demonstrată pentru HAP idiopatică (HAPI) şi HAP asociată colagenozelor vasculare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP.
Doze
Doza recomandată este de 40 mg (2 x 20 mg) administrată o dată pe zi cu sau fără alimente.
Pacienţii vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii vârstnici.
2
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 20 mg pe zi. În
funcţie de tolerabilitatea şi eficacitatea individuală, doza poate fi crescută la 40 mg adminístrată o dată pe
zi. Nu se recomandă utilizarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datorită experienţei clinice limitate la administrarea unor doze zilnice unice de 10 mg, în cazul pacienţilor
cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Clasa Child-Pugh A şi B), poate fi avută în vedere o doză
iniţială de 20 mg administrată o dată pe zi. Dacă se prescrie tadalafil, medicul curant trebuie să evalueze
cu atenție raportul beneficiu/risc. Administrarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (Clasa Child-Pugh
C) nu a fost studiată şi prin urmare administrarea tadalafil nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea tadalafil la persoanele cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
Mod de administrare
Qizerz este destinat administrării pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infarct
miocardic acut apărut în ultimele 90 de zile.
Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg).
- În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta
este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea,
administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic (vezi
pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei,
cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi
pct. 4.5).
europatiei optice anterioare ischemice non-
arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor
PDE5 (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cardiovascular
Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice pentru HAP:
- pacienţi cu boală a valvei aortice şi mitrale, semnificative clinic
- pacienţi cu constricţie pericardică
- pacienţi cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă
- pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă semnificativă
- pacienţi cu aritmii care pun viaţa în pericol
- pacienţi cu boală arterială coronariană simptomatică
- pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată.
Deoarece nu există date clinice referitoare la siguranţa administrării, utilizarea tadalafil la aceste grupe de
pacienţi nu este recomandată.
3
Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava semnnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-
ocluzivă pulmonară (BVOP). Datorită faptului că nu există date clinice referitoare la administrarea
tadalafil la pacienţi cu boală veno-ocluzivă pulmonară, utilizarea sa la aceste grupe de pacienţi nu este
recomandată. Dacă la administrarea tadalafil apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei unei BVOP asociate.
Tadalafilul are efecte vasodilatatoare sistemice care pot determina scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale.
Medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni concomitente, cum ar fi
obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng, depleţia lichidiană, hipotensiunea arterială de origine
vegetativă sau hipotensiunea arterială de repaus, ar putea fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele
vasodilatatoare.
La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa
1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil
poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Prin urmare, asocierea tadalafil cu
doxazosin nu este recomandată.
Tulburări vizuale
Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor
i de vedere, pacientului trebuie să i se
recomande să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu boli degenerative retiniene
cunoscute, inclusiv cei cu retinită pigmentară, nu au fost incluşi în studiile clinice şi, ca urmare, utilizarea
la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Insuficienţa renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), al experienţei clinice limitate, cât şi al incapacităţii de a
influenţa clearance-ul prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
Utilizarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost studiată şi, ca urmare,
utilizarea tadalafil nu este recomandată.
Priapismul şi deformările anatomice ale penisului
Priapismul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai PDE5. Pacienţii care au erecţii cu durata de 4
ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat
imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei.
i anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia,
fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt
siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Utilizarea cu inductor sau inhibitori de CYP3A4
Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează cronic inductori potenţi ai CYP3A4, ca
de exemplu rifampicină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4, ca de
exemplu ketoconazol sau ritonavir (vezi pct. 4.5).
Tratamente pentru disfuncţia erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncţia
erectilă nu a fost studiată. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil împreună cu aceste
medicamente.
Prostaciclina şi analogii săi
4
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafilului cu prostaciclina sau analogii săi nu a fost evaluată în studii
clinice controlate. De aceea, se recomandă prudenţă în utilizarea acestei asocieri.
Bosentan
Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod
categoric (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Lactoza
Qizerz conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor substanţe asupra tadalafilului
Inhibitorii citocromului P450
Antifungice azolice (de exemplu ketoconazol)
Ketoconazolul (200 mg zilnic), a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică
(10 mg) şi C
max cu 15% faţă de valorile ASC şi Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie.
Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică
(20 mg) şi C
max cu 22%.
Inhibitori ai proteazei (de exemplu ritonavir)
Ritonavirul (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut
de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg), fără modificarea C
max. Ritonavir
(500 mg sau 600 mg de două ori pe zi) a crescut cu 32% expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză
unică (20 mg) şi a scăzut C
max cu 30%.
Inductorii citocromului P450
Antagoniştii receptorilor de endotelină-1 (de exemplu bosentan)
Bosentanul (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 şi CYP3A4 şi un inductor moderat al
ică la tadalafil (40 mg o dată pe zi)
cu 42% şi C
max cu 27% după asocierea în doze multiple. Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja
sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Tadalafil nu a
modificat expunerea (ASC şi Cmax) la bosentan sau metaboliţii săi. Siguranţa şi eficacitatea asocierii
tadalafil cu alţi antagonişti ai receptorilor de endotelină-1 nu a fost studiată.
Medicamente antimicrobiene (de exemplu rifampicină)
Un inductor al CYP3A4, rifampicina (600 mg pe zi), a scăzut ASC a tadalafilului cu 88% şi C
max cu 46%
faţă de valorile ASC şi ale C
max pentru tadalafilul administrat în monoterapie (10 mg).
Efectele tadalafilului asupra altor medicamente
Nitraţi
În studiile clinice, tadalafil (5 mg,10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. Această
interacţiune a persistat pentru mai mult de 24 ore şi nu a mai putut fi detectată la 48 ore de la ultima doză
de tadalafil. De aceea, administrarea tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
5
Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca
doză unică) creşte în mod semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel
puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această asociere nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost
raportate cu alfuzosin sau cu tamsulosin.
În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului (10 mg şi 20 mg) de a creşte
efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente
antihipertensive, fie ca monoterapie, fie ca parte a unei terapii concomitente. La pacienţii care utilizau mai
multe medicamente antihipertensive şi aveau un control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii
arteriale a fost mai mare comparativ cu pacienţii a căror tensiune arterială era bine controlată şi la care
scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii
care au primit concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a
tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia doxazosin – vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil
relevantă clinic.
Alcool etilic
Concentraţiile alcoolului etilic nu au fost afectate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg
sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului după
administrarea concomitentă de alcool etilic. Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor
tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă]
pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii subiecţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune
arterială ortostatică. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10
mg).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat
cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilină)
Când tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu
de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect
farmacodinamic a fost o mică (3,5 bpm) creştere a frecvenţei cardiace.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarină)
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau
R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către
warfarină.
Acid acetilsalicilic
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic.
Substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină)
Tadalafil (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii digoxinei.
Contraceptive orale
La starea de echilibru, tadalafilul (40 mg o dată pe zi) a cres
cut expunerea (ASC) a etinilestradiolului cu
26% şi C
max cu 70% faţă de administrarea contraceptivului oral în asociere cu placebo. Nu a existat un
efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul asupra
6
etinilestradiolului este datorat inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui
fapt este incertă.
Terbutalină
O creştere a ASC şi a C
max, similară celei a etinilestradiolului, poate fi aşteptată şi la administrarea orală a
terbutalinei, probabil datorită inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui
fapt este incertă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică existenţa
unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau al
dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat ca utilizarea tadalafil în
timpul sarcinii să fie evitată.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice de la animale au evidenţiat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul
ie utlizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate
ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată scăderea
concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul tadalafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat
neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi
placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii
trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, care au apărut la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu tadalafil 40
mg, au fost cefaleea, greaţa, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, nazofaringita şi
dureri ale extremităţilor. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi în general uşoare sau moderate.
Datele cu privire la reacţiile adverse la pacienţii în vârstă de peste 75 ani sunt limitate.
În studiul pivot, placebo controlat, al utilizării de tadalafil pentru tratamentul HAP, un număr de 323
pacienţi au fost trataţi cu tadalafil în doze variind de la 2,5 mg până la 40 mg o dată pe zi, iar 82 pacienţi
au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa totală a întreruperii
tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost scăzută (tadalafil 11%, placebo 16%). Trei sute
cincizeci şi şapte (357) de pacienţi care au terminat studiul pivot au intrat într-o extensie a studiului, de
urmărire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg şi 40 mg administrate o dată pe zi.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, placebo controlat,
efectuat la pacienţi cu HAP trataţi cu tadalafil. De asemenea, în tabel sunt incluse unele reacţii/evenimente
adverse care au fost raportate în studiile clinice şi/sau după
pentru disfuncţie erectilă. Acestor evenimente le-a fost definită o frecvenţă fie „necunoscută”, deoarece
7
frecvenţa în rândul pacienţilor cu HAP nu poate fi estimată din datele disponibile fie o frecvenţă care a
rezultat din informaţiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(nu poate fi estimată pe baza datelor existente).
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Frecvență
necunoscută
1
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții de
hipersensibilitate5 Angioedem
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee6 Sincopă,
Migrenă5 Crize convulsive
5,
Amnezie
tranzitorie
5 Accident vascular
cerebral
2
(incluzând
evenimente
hemoragice)
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Neuropatie
optică
anterioară
ischemică
nonarteritică
(NOAIN),
Ocluzie
vasculară
retiniană,
Defect de câmp
vizual
Tulburări acustice și vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace
Palpitații2, 5 Moarte subită de
origine cardiacă2, 5,
Tahicardie2, 5 Angină pectoral
instabilă, Aritmie
ventriculară,
Infarct miocardic2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune
arterială Hipertensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Nazofaringită
(incluzând
congestie
nazală, congestie
sinusală şi rinită) Epistaxis
8
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecventeRare Frecvență
necunoscută1
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Dispepsie
(inclusiv
durere
abdominală/discon
fort
3) Vărsături
Reflux
gastroesofagian
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupții cutanate
tranzitorii Urticarie5,
Hiperhidroză
(transpirații)
5 Sindrom Stevens-
Johnson,
Dermatită
exfoliativă
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mialgii,
Dorsalgii,
Dureri ale
extremităţilor
(inclusiv
disconfort la
nivelul
membrelor)
Tulburări renale și ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Sângerări uterine
crescute4 Priapism
5,
Hemoragie la
nivelul penisului,
Hematospermie Erecții prelungite
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edem facial,
Dureri
precordiale
2
(1) Evenimente ce nu au fost raportate în studiile anterioare autorizării şi nu pot fi estimate din datele
disponibile. Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe
piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile.
(2) Majoritatea pacienţilor la care s-a raportat apariţia acestor evenimente au avut factori de risc
cardiovascular pre-existenţi.
(3) Termenii MedRA incluşi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri în abdomenul inferior,
dureri în abdomenul superior şi disconfort gastric.
(4) Termen clinic non-MedRA incluzând rapoarte de sângerări menstruale anormale/excesive ca de
exemplu menoragie, metroragie, menometroragie sau hemoragie vaginală.
(5) Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau
din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile şi, suplimentar,
9
estimarea frecvenţei se bazează pe numai 1 sau 2 pacienţi care au avut această reacţie adversă în studiul
clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.
(6) Cefaleea a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la iniţierea
tratamentului şi scade în intensitate chiar dacă tratamentul continuă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi cu disfuncţie erectilă
s-au administrat doze zilnice multiple de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele
observate la doze mai mici.
10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru
PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafil
este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în
vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o
enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie.
Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE7 până la
PDE10.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
10
Un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat, a fost efectuat la 405 pacienţi cu hipertensiune
arterială pulmonară. Terapia de fond permisă a inclus bosentan (doză stabilă de întreţinere de până la 125
mg de două ori pe zi) şi tratament anticoagulant cronic, digoxină, diuretice şi oxigen. Mai mult de
jumătate (53,5%) dintre pacienţii studiului au primit tratament asociat cu bosentan. Pacienţii au fost
randomizaţi într-unul din cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg sau
placebo). Pacienţii aveau vârsta de cel puţin 12 ani şi erau diagnosticaţi cu HAP idiopatică, HAP asociată
unei colagenoze, HAP datorată utilizării de anorexigene, HAP asociată infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV), HAP asociată unui defect septal atrial, sau asociată unei intervenţii
chirurgicale reparatorii a unui şunt congenital sistemico-pulmonar cu durata de cel puţin 1 an (de exemplu
defect septal ventricular, duct arterial existent). Vârsta medie a tuturor pacienţilor a fost de 54 ani (interval
14 până la 90 ani), majoritatea pacienţilor fiind de origine caucaziană (80,5%) şi de sex feminin (78,3%).
Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate
colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea pacienţilor a avut, conform Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS), clasa funcţională OMS III (65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanţa medie parcursă prin
mers în interval de 6 minute (6-minutewalk- distance, 6MWD) la momentul iniţial a fost de 343,6 metri.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea distanţei parcurse prin mers în interval
de 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. Doar
tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificaţie definit în protocol ca o creştere corectată faţă de placebo a
6MWD cu 26 metri (p=0,0004; IÎ 95%: 9,5, 44,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie
de 33 metri, IÎ 95%: 15,2, 50,3). Îmbunătăţirea distanţei parcurse prin mers s-a înregistrat după 8
săptămâni de tratament. Îmbunătăţiri semnificative (p<0,01) ale 6MWD au fost demonstrate în săptămâna
12 când li s-a cerut pacienţilor să administreze cu întârziere medicamentul de studiu pentru ca aceasta să
determine scăderea concentraţiei substanţei active. Rezultatele au fost în general consistente în subgrupele
corespunzătoare vârstei, sexului, etiologiei HAP şi a clasei funcţionale OMS la momentul iniţial şi al
6MWD. Creşterea corectată faţă de placebo a 6MWD a fost de 17 metri (p=0,09; IÎ 95%: -7,1, 43,0;
metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 23 metri, IÎ 95%: -2,4, 47,8) în cazul
pacienţilor care au primit tadalafil 40 mg administrat concomitent cu bosentan (n=39), şi de 39 metri
(p<0,01; IÎ 95%: 13,0, 66,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 44 metri, IÎ 95%:
19,7, 69,0) în cazul pacienţilor care au primit doar tadalafil 40 mg (n=37).
Proporţia pacienţilor ce au înregistrat îmbunătăţiri ale clasei funcţionale OMS în săptămâna 16 a fost
similară în grupurile tadalafil 40 mg şi placebo (23% faţă de 21%). Incidenţa agravării clinice în
săptămâna 16 în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79 pacienţi) a fost mai mică decât
în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienţi). Modificările scorului de
dispnee Borg au fost mici şi lipsite de semnificaţie atât cu placebo cât şi cu tadalafil 40 mg.
Suplimentar, îmbunătăţiri faţă de placebo au fost observate la tadalafil 40 mg pentru domeniile funcţie
fizică, rol fizic, durere somatică, sănătate generală, vitalitate şi funcţie socială ale scalei SF-36. Nu au fost
observate îmbunătăţiri ale domeniilor rol emoţional şi sănătate mentală ale scalei SF-36. La tadalafil
40 mg s-au observat îmbunătăţiri faţă de placebo ale scorurilor de calitate a vieţii EuroQoL (EQ-5D), US
index şi UK index, constând în mobilitate, autoîngrijire, activităţi uzuale, componentele durere/disconfort,
anxietate/depresie, precum şi ale scalei vizuale analoge (visual analogue scale, VAS).
Hemodinamica cardiopulmonară a fost evaluată la 93 pacienţi. Tadalafil 40 mg a crescut debitul cardiac
(0,6 l/min) şi a scăzut tensiunea arterială pulmonară (-4,3 mmHg) şi rezistenţa vasculară pulmonară (-
209 dyn.s/cm5) faţă de momentul iniţial (p<0,05). Totuşi, analizele post hoc au demonstrat că modificările
parametrilor hemodinamici cardiopulmonari faţă de momentul iniţial pentru grupul de tratament cu
tadalafil 40 mg nu au fost semnificativ diferite faţă de placebo.
Tratamentul pe termen lung
357 de pacienţi din studiul placebo controlat au intrat în faza studiului de urmărire pe termen lung. Dintre
aceştia, 311 pacienţi au urmat tratament cu tadalafil cel puţin 6 luni, iar 293 timp de 1 an (expunere
11
mediană 365 zile; interval 2 până la 415 zile). În cazul pacienţilor pentru care există informaţii, rata de
supravieţuire la 1 an este 96,4%. Suplimentar, distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute şi
starea clasei funcţionale OMS au rămas stabile în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil timp de 1 an.
Tadalafil 20 mg administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo
ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mm Hg, respectiv de 0,8 mm
Hg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mm Hg,
respectiv de 4,6 mm Hg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.
Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe
Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această
constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În
cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1 %). S-au
efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi
20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În
două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei
spermatozoizilor datorate tadalafilului care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost
asociate cu modificări ale altor parametri, ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile cu tadalafil
efectuate la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate
(C
max) se realizează la un timp mediu de 4 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil
după administrarea orală nu a fost determinată. Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt
influenţate de alimente, astfel că tadalafil poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul
administrării (dimineaţa sau seara după o administrare unică de 10 mg) nu are efecte relevante clinic
asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 77 l la starea de echilibru, indicând faptul că tadalafilul
se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94 % din tadalafilul din plasmă este legat de
proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală. În sperma subiecţilor sănătoşi apare
mai puţin de 0,0005% din doza administrată.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul
circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin
selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere
clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 3,4 l/oră la starea de echilibru şi timpul mediu final de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 16 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă
predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză)
şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).
Liniaritate/non-liniaritate
12
În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creşte proporţional cu doza
la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a expunerii mai
puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai
mare decât cea după o doză unică.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară care nu utilizează concomitent bosentan, expunerea
medie la starea de echilibru după o doză de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare faţă de cazul
voluntarilor sănătoşi. Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale C
max faţă de voluntarii sănătoşi.
Rezultatele sugerează existenţa unui clearance mai scăzut al tadalafilului la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară faţă de voluntarii sănătoşi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai scăzut al tadalafilului
administrat oral, rezultând o expunere (ASC) după o doză de 10 mg cu 25% mai mare comparativ cu
al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu
justifică modificarea dozei.
Insuficienţă renală
În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg),
expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50
ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, care efectuează ședințe de dializă. La pacienţii
care efectuează ședințe de hemodializă, C
max a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii
sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.
Datorită expunerii (ASC) crescute la tadalafil, experienţei clinice limitate şi incapacităţii de influenţare al
clearance-ului prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
ică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A
şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de
10 mg. Dacă se prescrie tadalafil, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial. Nu există informaţii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari
de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu ciroză
hepatică severă (clasa Child-Pugh C) şi, ca urmare, nu se recomandă administrarea tadalafil la această
grupă de pacienţi.
Pacienţii cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) după administrarea unei doze de 10 mg la pacienţii cu diabet zaharat a fost
cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii
(ASC) nu justifică o ajustare a dozei.
Rasă
Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au identificat
ă ajustări ale dozelor.
Sex
La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la
tadalafil după doze unice sau multiple. Nu se justifică ajustări ale dozelor.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care
s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu de dezvoltare prenatală şi postnatală la
şobolani, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele gravide de şobolan,
ASC pentru substanţa activă liberă, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare
decât ASC la om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat
tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori
mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai
mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la unii
câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă (K-12)
Crospovidonă tip B
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere PVC-ACLAR-PVC/Al
Blistere PVC-ACLAR-PVdC-PVC/Al
14
Mărimi de ambalaj
4, 8, 12, 14, 24, 28, 36, 56, 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9778/2017/01-27
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
