VALACICLOVIR ARENA 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valaciclovir Arena 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valaciclovir 500 mg sub formă de clorhidrat de valaciclovir
hidratat 614,6 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 2 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate albe, cu formă oblongă, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster
Valaciclovir Arena este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (zona zoster) şi pentru
tratamentul zosterului oftalmic la adulţi imunocompetenţi (vezi pct. 4.4).
Valaciclovir Arena este indicat pentru tratamentul herpesului zoster la pacienţi adulţi cu
imunosupresie uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4).
Infecţii cu virusul herpes simplex (VHS)
Valaciclovir Arena este indicat
• pentru tratamentul şi supresia infecţiilor pielii şi mucoaselor cu VHS incluzând:
-tratamentul primului episod al herpesului genital la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi;
-tratamentul recidivelor herpesului genital la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi;
-supresia herpesului genital recidivant la adulţi şi adolescenţi imunocompetenţi şi
adulţi imunocompromişi;
2
• pentru tratamentul şi supresia recidivelor infecţiilor oculare cu VHS la adulţi şi
adolescenţi cu vârsta peste 12 ani (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice nu au fost efectuate la pacienţi imunocompromişi infectaţi cu VHS pentru alte
cauze în afară de infecţia cu HIV (vezi pct. 5.1).
Infecţii cu virusul citomegalic (VCM):
Valaciclovir Arena este indicat pentru profilaxia infecţiei şi a bolii induse de VCM după
transplantul de organe solide la adulţi şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster şi zoster oftalmic
Pacienţii trebuie sfătuiţi să înceapă tratamentul cât mai repede posibil după stabilirea
diagnosticului de herpes zoster. Nu există date privind tratamentul iniţiat după mai mult de 72 ore
de la debutul erupţiei zosteriene.
Adulţi imunocompetenţi
Doza administrată la pacienţii imunocompetenţi este de 1000 mg Valaciclovir Arena de 3 ori pe
zi, timp de 7 zile (3000 mg doză zilnică totală). Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
Adulţi imunocompromişi
Doza administrată la pacienţi imunocompromişi este de 1000 mg Valaciclovir Arena de 3 ori pe
zi, timp de cel puţin 7 zile (3000 mg doză zilnică totală) iar administrarea medicamentului va fi
continuată timp de 2 zile de la uscarea leziunilor. Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
La pacienţi imunocompromişi, se recomandă tratamentul antiviral în decurs de o săptămână de la
formarea veziculelor sau în orice moment înainte de formarea de cruste pe toate leziunile.
Tratamentul infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12
ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg administrată de 2 ori pe zi (doza zilnică totală este de
1000 mg). Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos
Insuficienţă renală).
Pentru episoadele recurente, durata tratamentului trebuie să fie între trei şi cinci zile. Pentru
episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul se poate prelungi până la zece zile.
Administrarea dozelor trebuie să înceapă cât mai curând posibil. Pentru episoadele recidivante cu
herpes simplex, administrarea dozelor trebuie să înceapă în timpul perioadei prodromale sau
imediat după apariţia primelor semne sau simptome. Valaciclovir Arena poate preveni dezvoltarea
leziunii când este utilizat la primele semne şi simptome ale recidivei cu VHS.
Herpes labial
La adulţi şi adolescenţi, tratamentul eficace al herpesului labial (herpes simplex) implică
administrarea de valaciclovir 2000 mg de două ori pe zi, pentru o zi. A doua doză trebuie
administrată după aproximativ 12 ore (nu mai devreme de 6 ore) după prima doză. Această doză
trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Când se
3
utilizează acestă schemă de administrare, tratamentul nu trebuie să depăşească o zi, deoarece nu
s-a demonstrat că prelungirea tratamentului conferă un beneficiu clinic suplimentar. Tratamentul
trebuie iniţiat de la primul simptom de herpes simplex (de exemplu, furnicături, prurit sau
senzaţie de arsură).
Adulţi imunocompromişi
Pentru tratamentul infecţiilor cu VHS la adulţi imunocompromişi, doza este de 1000 mg de două
ori pe zi, timp de cel puţin 5 zile, după evaluarea severităţii stării clinice şi a statusului
imunologic ale pacientului. Pentru episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul poate fi
prelungit pe o durată de zece zile. Administrarea trebuie începută cât mai curând posibil. Această
doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Pentru
obţinerea unui beneficiu clinic maxim, tratamentul trebuie iniţiat în primele 48 de ore. Se
recomandă o monitorizare strictă a evoluţiei leziunilor.
Supresia recurenţei infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta
≥12 ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu recidive foarte
frecvente (≥10 pe an în absenţa tratamentului) pot fi obţinute beneficii suplimentare prin
administrarea dozei zilnice de 500 mg, divizată în două prize (250 mg de 2 ori pe zi). Această
doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
Tratamentul trebuie reevaluat după 6 până la 12 luni de administrare.
Adulţi imunocompromişi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg, de două ori pe zi. Această doză trebuie redusă în
funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Tratamentul trebuie reevaluat
după 6 până la 12 luni de administrare.
Profilaxia infecţiei şi a bolii induse de virusul citomegalic (VCM) la adulţi şi adolescenţi (cu
vârsta ≥12 ani)
Doza de Valaciclovir Arena este de 2000 mg, de patru ori pe zi; tratamentul trebuie iniţiat cât mai
repede posibil după transplant. Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei
(vezi mai jos Insuficienţă renală).
De regulă, durata tratamentului este de 90 zile, dar poate fi necesară extinderea acestei perioade la
pacienţii cu risc mare.
Grupe speciale de pacienţi
Copii
Eficacitatea Valaciclovir Arena la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost evaluată.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie avută în vedere posibilitatea insuficienţei renale şi doza trebuie
ajustată în consecinţă (vezi mai jos Insuficienţă renală). Trebuie menţinută o hidratare
corespunzătoare.
4
Insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă în cazul administrării Valaciclovir Arena la pacienţi cu insuficienţă renală.
Trebuie menţinută o hidratare adecvată. Doza de Valaciclovir Arena trebuie redusă la pacienţi cu
insuficienţă renală, după cum este indicat mai jos în Tabelul 1.
La pacienţii care efectuează şedinţe intermitente de hemodializă, doza de Valaciclovir Arena
trebuie administrată după efectuarea hemodializei. Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat
frecvent, în special în perioadele în care funcţia renală se modifică rapid, de exemplu imediat
după transplant sau grefă. Doza de Valaciclovir Arena trebuie ajustată în consecinţă.
Insuficienţă hepatică
Studiile efectuate cu o doză unică de valaciclovir de 1000 mg la pacienţi adulţi au indicat faptul
că nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (cu
menţinerea funcţiei de sinteză hepatică). Datele farmacocinetice la pacienţii adulţi cu ciroză
avansată (afectare a funcţiei de sinteză hepatică şi dovezi de şunturi porto-sistemice) nu indică
necesitatea unei ajustări a dozei; cu toate acestea, experienţa clinică este limitată. Pentru
administrarea de doze mai mari (4000 mg sau mai mult pe zi), vezi pct. 4.4.
Tabelul 1: AJUSTAREA DOZEI ÎN INSUFICIENŢĂ RENALĂ
Indicaţie terapeutică
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doza de valaciclovira
Infecţii cu virusul varicelo-
zosterian (VVZ)
Tratamentul herpesului zoster
(zona zoster)
la adulţi imunocompetenţi şi
imunocompromişi
≥50
30 până la 49
10 până la 29
< 10
1000 mg de 3 ori pe zi
1000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg o dată pe zi
500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virus herpes
simplex (VHS)
Tratamentul infecţiilor cu
VHS
- adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
≥30
<30
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30
<30
1000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg o dată pe zi
Tratamentul herpesului labial
(cu ulceraţii)
la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
(schemă terapeutică
alternativă cu durata de o zi)
≥50
30 până la 49
10 până la 29
<10
2000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg de 2 ori pe zi
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg doză unică
Supresia infecţiei cu VHS
- adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
≥30
<30
500 mg o dată pe zi b
250 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30
<30
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virusul citomegalic
(VCM)
5
Profilaxia infecţiei cu VCM în
transplantul
de organe solide la adulţi şi
adolescenţi
≥75
50 până la <75
25 până la <50
10 până la <25
<10 sau care efectuează
şedinţe de dializă
2000 mg de 4 ori pe zi
1500 mg de 4 ori pe zi
1500 mg de 3 ori pe zi
1500 mg de 2 ori pe zi
1500 mg o dată pe zi
a Pentru pacienţi care efectuează şedinţe de dializă intermitent, în zilele de dializă, doza trebuie
administrată după finalizarea dializei. b Pentru supresia VHS la subiecţi imunocompetenţi cu antecedente de ≥10 recidive/an, rezultate
mai bune pot fi obţinute cu administrarea dozei de 250 mg de 2 ori pe zi.
Pentru dozele de 250 mg valaciclovir trebuie utilizate forme farmaceutice cu această concentraţie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la valaciclovir, aciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Starea de hidratare
Sunt necesare precauţii pentru asigurarea unui aport corespunzător de lichide la pacienţii cu risc
de deshidratare, în special la vârstnici.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi la vârstnici
Aciclovirul este eliminat prin clearance renal, motiv pentru care doza de valaciclovir trebuie
redusă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Pacienţii vârstnici pot avea o funcţie
renală redusă, motiv pentru care la acest grup de pacienţi trebuie avută în vedere necesitatea
reducerii dozei. Atât pacienţii vârstnici, cât şi cei cu insuficienţă renală au un risc crescut de
dezvoltare a reacţiilor adverse neurologice şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea
acestor reacţii adverse. În cazurile raportate, aceste reacţii au fost, în general, reversibile la
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir în insuficienţa hepatică şi transplantul hepatic
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir (4000 mg sau
mai mult pe zi) la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu transplant hepatic nu au fost
efectuate studii specifice cu valaciclovir, prin urmare se recomandă prudenţă în cazul
administrării de doze zilnice mai mari de 4000 mg la aceşti pacienţi.
Utilizarea pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie, în special la pacienţii imunocompromişi. Trebuie
luată în considerare terapia antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat
insuficient.
Pacienţii cu herpes zoster complicat, adică cei cu implicare viscerală, zoster diseminat, neuropatii
motorii, encefalopatie şi complicaţii cerebrovasculare trebuie trataţi cu medicamente antivirale cu
administrare intravenoasă.
Mai mult decât atât, pacienţii imunocompromişi cu zoster oftalmic sau cei cu risc foarte ridicat
pentru boală diseminată cu implicare a organelor viscerale, trebuie trataţi cu medicamente
antivirale cu administrare intravenoasă.
6
Transmiterea herpesului genital
Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite actul sexual când sunt prezente simptome, chiar dacă a fost
iniţiat un tratament cu un medicament antiviral. În timpul tratamentului de supresie cu
medicamente antivirale, frecvenţa purtătorilor de virus este semnificativ redusă. Cu toate acestea,
riscul transmisiei este încă posibil. Prin urmare, în completarea terapiei cu valaciclovir, este
recomandat ca pacienţii să folosească măsuri de protecţie adecvate.
Utilizarea în infecţii oculare cu VHS
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti pacienţi. Trebuie luată în considerare
terapia antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat insuficient.
Utilizarea în infecţii cu VCM
Datele cu privire la eficacitatea valaciclovirului la pacienţi cărora li s-a efectuat un transplant
(~200) cu risc crescut de boală provocată de VCM (de exemplu donor VCM- pozitiv/primitor
VCM – negativ sau utilizarea terapiei de inducţie a globulinei antitimocite) indică faptul că
valaciclovir trebuie administrat la aceşti pacienţi doar când siguranţa impune excluderea utilizării
de valganciclovir sau ganciclovir.
Dozele mari de valaciclovir necesare în profilaxia VCM pot duce la evenimente adverse mai
frecvente, inclusiv tulburări la nivelul SNC, decât cele observate la administrarea unor doze mai
mici, pentru alte indicaţii (vezi pct. 4.8). Din cauza modificării funcţiei renale, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi dozele trebuie ajustate în consecinţă (vezi pct. 4.2).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a valaciclovirului cu medicamente nefrotoxice trebuie utilizată cu
prudenţă, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, şi impune monitorizarea periodică a
funcţiei renale. Acest lucru se aplică în cazul administrării concomitente cu aminoglicozide,
substanţe organo-platinice, substanţe de contrast pe bază de iod, metotrexat, pentamidină,
foscarnet, ciclosporină şi tacrolimus.
Aciclovirul este eliminat în principal în urină, sub formă nemodificată, prin secreţie renală tubular
activă. După administrarea a 1000 mg de valaciclovir, cimetidina şi probenecidul utilizate
concomitent reduc clearance-ul renal al aciclovirului cu aproximativ 25% şi cresc ASC pentru
aciclovir cu aproximativ 45%, prin inhibarea secreţiei renale active a aciclovirului. Cimetidina şi
probenecidul, administrate concomitent cu valaciclovir determină creşterea ASC pentru aciclovir
cu aproximativ 65%. Alte medicamente administrate concomitent (incluzând, de exemplu,
tenofovir) care intră în competiţie cu acest mecanism ce potenţează sau inhibă secreţia tubulară
activă, pot creşte concentraţiile plasmatice de aciclovir. În mod similar, administrarea de
valaciclovir poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţei administrate concomitent.
La pacienţi expuşi la doze mari de aciclovir provenit din valaciclovir (de exemplu, dozele
utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster sau pentru profilaxia infecţiei cu VCM),
este necesară prudenţă în timpul administrării concomitente cu medicamente care inhibă secreţia
tubulară renală activă.
Au fost identificate creşteri ale ASC plasmatice pentru aciclovir şi metabolitul inactiv al
7
micofenolatului mofetil, un medicament imunosupresor utilizat la pacienţii cu transplant, atunci
când cele două medicamente au fost administrate concomitent. La voluntarii sănătoşi, nu s-au
observant modificări ale concentraţiilor plasmatice maxime în cazul administrării concomitente a
valaciclovirului cu micofenolat mofetil. Experienţa clinică privind utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este limitată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate privind utilizarea valaciclovirului şi datele moderate cantitativ privind utilizarea
aciclovirului în timpul sarcinii sunt disponibile din registrele de evidenţă a sarcinii [care au fost
completate cu rezultatele provenite de la gravidele expuse la valaciclovir sau la aciclovir
(metabolitul activ al valaciclovirului) administrat pe cale orală sau intravenoasă]; 111 şi 1246 de
rezultate (respectiv 29 şi 756 de rezultate în timpul primului trimestru de sarcină) precum şi
experienţa după punerea pe piaţă nu au indicat malformaţii sau toxicitate feto/neonatală. Studiile
la animale au arătat că valaciclovirul nu induce toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Valaciclovirul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă posibilele beneficii ale
tratamentului depăşesc riscul potenţial.
Alăptarea
Aciclovir, principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat în laptele matern. Cu toate
acestea, la dozele terapeutice de valaciclovir, nu sunt aşteptate efecte nocive la nou-
născuţii/sugarii alăptaţi la sân, din moment ce doza ingerată de copil este mai mică de 2% din
doza terapeutică de aciclovir administrată intravenos pentru tratamentul herpesului nou-
născutului. Valaciclovir trebuie utilizat cu precauţie în timpul alăptării şi numai când este indicat
clinic.
Fertilitatea
Valaciclovirul administrat pe cale orală şobolanilor, nu afectează fertilitatea acestora. În cazul
administrării parenterale de doze mari de aciclovir au fost observate la şobolani şi câini atrofie
testiculară şi aspermatogeneză. La om nu au fost efectuate studii privind efectul valaciclovirului
asupra fertilităţii, dar la 20 de pacienţi, după 6 luni de tratament zilnic cu doze de 400 mg sau
1000 mg aciclovir, nu au fost raportate modificări asupra numărului, motilităţii sau morfologiei
spermatozoizilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse la Valaciclovir Arena trebuie avute în
vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Mai mult, din farmacologia substanţei active nu poate fi anticipat un efect nociv asupra unor
astfel de activităţi.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţi trataţi cu Valaciclovir Arena pentru cel puţin o indicaţie, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost cefaleea şi greaţa. Reacţiile adverse mult mai grave, cum sunt purpura
trombotică trombocitopenică/sindromul uremic hemolitic, insuficienţa renală acută şi tulburările
neurologice sunt prezentate amănunţit în alte secţiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor
produsului.
8
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000.
Datele obţinute din studiile clinice au fost utilizate pentru desemnarea unor grupe de frecvenţă
pentru reacţiile adverse dacă, în cursul studiilor au existat dovezi ale unei relaţionări cu
administrarea de valaciclovir.
Pentru reacţiile adverse identificate din experienţa după punerea pe piaţă, dar care nu au fost
observate în studiile clinice, a fost utilizată valoarea cea mai conservatoare din punct de vedere
estimativ („regula celor trei”) pentru a stabili categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse.
Pentru reacţiile adverse identificate ca fiind asociate utilizării valaciclovirului provenite din
experienţa după punerea pe piaţă şi observate în studiile clinice, a fost utilizată incidenţa din
cursul studiilor, pentru a se atribui categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse. Datele clinice de
siguranţă se bazează pe informaţiile provenite de la 5855 de subiecţi expuşi la valaciclovir în
studiile clinice care acoperă indicaţii multiple (tratamentul herpesului zoster, tratamentul/supresia
herpesului genital şi tratamentul herpesului simplex).
Date din studiile clinice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă
Date obţinute după punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie, trombocitopenie
Leucopenia este raportată în special la pacienţii imunocompromişi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli
Mai puţin frecvente: confuzie, halucinaţii, reducere a stării de conştienţă, tremor, agitaţie
Rare: ataxie, dizartrie, convulsii, encefalopatie, comă, simptome psihotice, delir.
Tulburările neurologice, uneori severe, pot fi legate de encefalopatie şi includ confuzie, agitaţie,
convulsii, halucinaţii, comă. Aceste evenimente sunt, în general, reversibile şi sunt de regulă
observate la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4). La
pacienţii cu transplant de organe trataţi cu doze mari de Valaciclovir Arena (8000 mg zilnic)
9
pentru profilaxia VCM, reacţiile neurologice au apărut mai frecvent, comparativ cu utilizarea
unor doze mai mici pentru alte indicaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: vărsături, diaree
Mai puţin frecvente: disconfort abdominal
Tulburări hepato-biliare
Mai puţin frecvente: creşteri reversibile ale valorilor testelor funcţiei hepatice (de exemplu,
bilirubina, enzimele hepatice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, inclusiv fotosensibilitate, prurit
Mai puţin frecvente: urticarie
Rare: angioedem
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: durere la nivelul rinichilor, hematurie (de multe ori asociată cu alte afecţiuni
renale).
Rare: disfuncţie renală, insuficienţă renală acută (în special la pacienţi vârstnici sau pacienţi
cu insuficienţă renală cărora li se administrează doze mai mari decât dozele recomandate).
Durerea renală poate fi asociată cu insuficienţa renală.
De asemenea, au fost raportate depuneri renale intratubulare de cristale de aciclovir. În timpul
tratamentului trebuie asigurat un consum adecvat de lichide (vezi pct. 4.4).
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, anemie hemolitică microangiopatică şi
trombocitopenie (uneori asociate) la pacienţi adulţi cu imunodepresie severă, în special la cei cu
SIDA, trataţi cu doze mari de valaciclovir (8000 mg zilnic) pentru perioade prelungite de timp în
studiile clinice.
Aceste probleme au fost observate, de asemenea, la pacienţii netrataţi cu valaciclovir, cu aceleaşi
afecţiuni preexistente sau concomitente.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
10
La pacienţii care au utilizat doze de valaciclovir mai mari decât cele recomandate au fost
observate insuficienţă renală acută şi simptome neurologice, care au inclus confuzie, halucinaţii,
agitaţie, reducere a stării de conştienţă şi comă. De asemenea, pot să apară greaţă şi vărsături.
Este necesară prudenţă pentru evitarea utilizării inadecvate a unor doze mai mari decât cele
recomandate. Multe din cazurile raportate au implicat pacienţi cu disfuncţie renală şi pacienţi
vârstnici care au utilizat în mod repetat doze mai mari decât cele recomandate, fără reducerea
adecvată a dozei.
Tratament
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de toxicitate. Hemodializa
creşte semnificativ eliminarea aciclovirului din sânge, putând fi aşadar avută în vedere ca opţiune
terapeutică în cazul unui supradozaj simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai reverstranscriptazei,
codul ATC: J05AB11.
Mecanism de acţiune
Valaciclovirul, un antiviral, este esterul L-valină al aciclovirului. Aciclovirul este un analog al
nucleozidului purinic (guanină).
La om, valaciclovirul este rapid şi aproape complet metabolizat în aciclovir şi valină, probabil
prin intermediul unei enzime, denumită valaciclovir hidrolază.
Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice, cu activitate in vitro împotriva
virusurilor herpes simplex (VHS) de tip 1 şi tip 2, virusului varicelo-zosterian (VVZ), virusului
cytomegalic (VCM), virusului Epstein-Barr (VEB) şi virusului herpetic uman tip 6 (VHU-6).
După fosforilarea la forma activă trifosfat, aciclovirul inhibă sinteza ADN-ului virusului herpetic.
Primul stadiu al fosforilării necesită prezenţa unei enzime virale specifice. În cazul VHS, VVZ şi
VEB, această enzimă este timidinkinaza (TK) virală, care este prezentă numai în celulele
infectate de către virus. În cazul VCM, selectivitatea este menţinută cel puţin parţial prin
fosforilare, aceasta fiind mediată de către produsul genei fosfotransferazei, UL97. Această
necesitate a activării aciclovirului printr-o enzimă virală specifică explică în mare parte
selectivitatea acestuia.
Procesul de fosforilare este completat (conversia de la mono- la trifosfat) de către kinazele
celulare.
Aciclovirul trifosfat inhibă competitiv ADN-polimeraza virală şi încorporarea acestui analog
nucleozidic determină terminarea obligatorie a lanţului, oprind sinteza ADN-ului viral şi blocând
astfel replicarea virală.
Efecte farmacodinamice
Rezistenţa la aciclovir este determinată, în mod tipic, unui fenotip cu deficit de timidinkinază,
care duce la apariţia unui virus defectiv în gazda naturală. Sensibilitatea redusă la aciclovir a fost
11
descrisă ca un rezultat al unor modificări subtile fie ale timidinkinazei, fie ale ADN-polimerazei
virale. Virulenţa acestor suşe este asemănătoare cu cea a virusului de tip sălbatic.
Monitorizarea izolatelor clinice de VHS şi VVZ provenite de la pacienţii cărora li s-a administrat
terapie sau profilaxie cu aciclovir a evidenţiat faptul că virusul cu sensibilitate redusă la aciclovir
este extrem de rar la gazda imunocompetentă şi se găseşte rar la persoanele cu imunodeficienţe
severe, de exemplu persoane cu transplant de organ sau de măduvă osoasă, pacienţi cărora li se
administrează chimioterapie pentru boli maligne şi persoane infectate cu virusul imunodeficienţei
umane (HIV).
Studii clinice
Infecţie cu virusul varicelo-zosterian
Valaciclovir Arena accelerează rezoluţia durerii: reduce durata şi proporţia pacienţilor care
prezintă dureri asociate zosterului, incluzând nevralgie acută şi, la pacienţii cu vârsta de peste 50
de ani, nevralgie postherpetică. Valaciclovir Arena reduce riscul de apariţie a complicaţiilor
oftalmice în cazul zosterului oftalmic.
În general, terapia intravenoasă este considerată ca fiind standard pentru tratamentul infecţiilor cu
herpes zoster la pacienţii imunocompromişi; cu toate acestea, datele limitate despre valaciclovir
indică beneficiu clinic când este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu VZV (herpes zoster) la
anumiţi pacienţi imunocompromişi, inclusiv cei cu neoplasme de organe solide, infectaţi cu HIV,
cu boli autoimune, limfom, leucemie şi transplant de celule stem.
Infecţie cu virusul herpes simplex
Pentru tratamentul infecţiilor oculare cu VHS, valaciclovirul trebuie administrat în conformitate
cu ghidurile de tratament în vigoare.
Au fost efectuate studii cu valaciclovir pentru tratamentul şi supresia herpesului genital, la
pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHS şi cu o valoare medie a CD4 de >100 celule/mm3.
Pentru supresia recidivelor simptomatice, administrarea de valaciclovir 500 mg de două ori pe zi
a fost superioară administrării de 1000 mg o dată pe zi. Pentru tratamentul recidivelor,
administrarea de valaciclovir 1000 mg de două ori pe zi a fost comparabilă cu administrarea
orală de aciclovir 200 mg de cinci ori pe zi pe durata episoadelor cu simptomatologie herpetică.
Valaciclovirul nu a fost studiat la pacienţii cu deficienţă imunitară severă.
Eficacitatea valaciclovirului pentru tratamentul altor infecţii cutanate cu VHS a fost documentată.
Valaciclovirul şi-a demonstrat eficacitatea în tratamentul herpesului labial (herpes simplex),
mucozitelor induse de chimioterapie sau radioterapie, reactivării VHS după reconstrucţie facială
şi infecţiilor cu herpes gladiatorum. Pe baza experienţei anterioare cu privire la administrarea de
aciclovir, aparent valaciclovirul este la fel de eficiace ca şi aciclovirulul în tratamentul eritemului
polimorf, eczemei herpetice şi panariţiului herpetic.
S-a dovedit că valaciclovirul reduce riscul de transmitere a herpesului genital la adulţi
imunocompetenţi, când este administrat ca terapie supresoare şi asociat cu măsuri de protecţie
sexuală mai sigure. Un studiu placebo, controlat, dublu-orb a fost realizat la 1484 de cupluri
adulte, imunocompetente, heterosexuale, discordante la infecţia cu VHS-2. Rezultatele au arătat o
reducere semnificativă a riscului de transmitere: 75% (achiziţie simptomatică VHS-2), 50%
(seroconversie VHS-2) şi 48% (achiziţie totală VHS-2) pentru valaciclovir, comparativ cu
placebo. La subiecţii incluşi într-un sub-studiu cu purtători de virus, valaciclovirul a redus
semnificativ difuziunea virală cu 73%, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 pentru informaţii
suplimentare cu privire la reducerea transmiterii).
12
Infecţie cu virusul citomegalic (vezi pct. 4.4)
Profilaxia VCM cu valaciclovir la pacienţi cu transplant de organe solide (rinichi, inimă) reduce
apariţia rejecţiei acute de grefă, infecţiilor oportuniste şi a altor infecţii cu virus herpes (VHS,
VVZ).
Nu există niciun studiu în care se compară direct valaciclovirul cu valganciclovirul pentru a defini
abordarea terapeutică optimă la pacienţi cu transplant de organe solide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Valaciclovirul este un promedicament al aciclovirului. Biodisponibilitatea aciclovirului provenit
din valaciclovir este de aproximativ 3,3 până la 5,5 ori mai mare decât cea observată de-a lungul
istoriei pentru aciclovir administrat pe cale orală. După administrarea orală, valaciclovirul este
bine absorbit şi este convertit rapid şi aproape complet la aciclovir şi valină. Această conversie
este mediată probabil prin intermediul unei enzime izolate din ficatul uman, denumită
valaciclovir hidrolază.
Biodisponibilitatea aciclovirului rezultat dintr-o doză de 1000 mg de valaciclovir este de 54% şi
nu este redusă de către alimente. Farmacocinetica valaciclovirului nu este proporţională cu doza.
Viteza şi gradul de absorbţie scad cu creşterea dozei, rezultând o scădere proporţională a creşterii
a Cmax peste intervalul de doze terapeutice şi o reducere a biodisponibilităţii la doze mai mari de
500 mg. Estimarea parametrilor farmacocinetici (FC) ai aciclovirului după administrarea de doze
unice de 250 până la 2000 mg valaciclovir la subiecţi sănătoşi cu funcţie renală normală este
prezentată mai jos.
Parametru FC
al
aciclovirului
250 mg
(N=15)
500 mg
(N=15)
1000 mg
(N=15)
2000 mg
(N=15)
Cmax micrograme/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43
Tmax ore (h) 0,75 (0,75–1,5)=1,0 (0,7R–2,5)=2,0 (0,7R–3,0)=2,0 (1,5–3,0)=
ASC=h.micrograme/ml=5,50 0,8O=11,1 1,7R=18,9 4,5N=29,5 6,3S=
Cmax = concentraţie plasmatică maximă;
Tmax = timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice
maxime;
ASC = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Valorile pentru Cmax şi ASC reprezintă media ± deviaţia standard. Valorile pentru Tmax
reprezintă mediana şi limitele.
Concentraţiile plasmatice maxime ale valaciclovirului sunt de numai aproximativ 4% din
concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului, se ating după o durată medie de 30 până la
100 de minute de la administrarea dozei şi ajung la sau sub limita de cuantificare după 3 ore de la
administrarea dozei. Profilele farmacocinetice ale valaciclovirului şi aciclovirului sunt similare
după administrarea de doze unice şi doze repetate. Herpes zoster, herpes simplex şi infecţia cu
HIV nu modifică semnificativ farmacocinetica valaciclovirului şi aciclovirului după administrarea
orală de valaciclovir, comparativ cu adulţii sănătoşi. La pacienţii cu transplant cărora li se
administrează o doză de 2000 mg valaciclovir de 4 ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime ale
aciclovirului sunt similare sau mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi trataţi cu
aceeaşi doză. ASC zilnice estimate sunt considerabil mai mari.
Distribuţie
13
Valaciclovirul se leagă în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice (15%). Distribuţia în
LCR, determinată de raportul plasmă/LCR al ASC, este independentă de funcţia renală şi a fost
de aproximativ 25% pentru aciclovir şi metabolitul 8-OH-ACV şi de aproximativ 2,5% pentru
metabolitul carboximetoxi metilguanină (CMMG).
Metabolizare
După administrarea orală, valaciclovirul este convertit la aciclovir şi L-valină la nivelul primului
pasaj intestinal şi/sau prin metabolizare hepatică. Aciclovirul este convertit în mică măsură la
metaboliţi, 9-(carboximetoxi) metilguanină (CMMG) de către alcool şi aldehid-dehidrogenază şi
în 8-hidroxiaciclovir (8-OH-ACV) de către aldehid-oxidază. Aproximativ 88% din expunerea
totală plasmatică combinată este atribuită aciclovirului, 11% CMMG-ului şi 1% 8-OH-ACV-ului.
Nici valaciclovirul, nici aciclovirul nu sunt metabolizaţi de către enzimele citocromului P450.
Eliminare
Valaciclovirul este eliminat în urină, în principal, ca aciclovir (mai mult de 80% din doza
recuperată) şi ca metabolitul cunoscut al aciclovirului CMMG (aproximativ 14% din doza
recuperată).Metabolitul 8-OH-ACV este detectat doar în cantităţi mici în urină (<2% din doza
recuperată). Mai puţin de 1% din doza de valaciclovir administrată este prezentă în urină sub
formă nemodificată. La pacienţi cu funcţie renală normală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al aciclovirului după administrarea de doze unice şi repetate de valaciclovir este de
aproximativ 3 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Eliminarea aciclovirului este corelată cu funcţia renală şi expunerea la aciclovir va creşte cu
gravitatea disfuncţiei renale. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al aciclovirului după administrarea de valaciclovir este de
aproximativ 14 ore, comparativ cu 3 ore pentru subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2).
Expunerea la aciclovir şi la metaboliţii săi CMMG şi 8-OH-ACV în plasmă şi în lichidul
cefalorahidian (LCR) a fost evaluată la starea de echilibru după administrarea de doze repetate de
valaciclovir la 6 subiecţi cu funcţie renală normală (cu o valoare medie a clearance-ului
creatininei de 111 ml/min, cu un interval de 91-144 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de
2000 mg la interval de 6 ore şi la 3 subiecţi cu insuficienţă renală severă (cu o valoare medie a
Clcr de 26 ml/min, cu un interval de 17-31 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de 1500 mg la
interval de 12 ore. În plasmă, ca şi în LCR, concentraţiile de aciclovir, CMMG şi 8-OH-ACV au
fost în medie de 2, 4, respectiv 5-6 ori mai mari, în insuficienţa renală severă, comparativ cu
funcţia renală normală.
Insuficienţă hepatică
Datele farmacocinetice indică faptul că insuficienţa hepatică, scade rata de conversie a
valaciclovirului în aciclovir dar nu şi gradul de conversie. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
aciclovirului nu este modificat.
Femei gravide
Un studiu al farmacocineticii valaciclovirului şi aciclovirului efectuat în timpul sarcinii avansate
(ultimul trimestru de sarcină), indică faptul că sarcina nu influenţează farmacocinetica
valaciclovirului.
14
Excreţia în laptele matern
După administrarea orală a unei doze de 500 mg de valaciclovir, concentraţiile maxime ale
aciclovirului în laptele matern (Cmax) au variat de la 0,5 la 2,3 din valorile corespunzăoare ale
concentraţiilor plasmatice materne de aciclovir. Concentraţia medie a aciclovirului în laptele
matern a fost 2,24 micrograme/ml (9,95 micromoli/l). În cazul administrării de 2 ori pe zi a unei
doze de valaciclovir de 500 mg la femeia care alăptează sugarul va fi expus la o doză zilnică orală
de aciclovir de aproximativ 0,61 mg/kg şi zi. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al
aciclovirului din laptele matern a fost similar cu timpul de înjumătăţire plasmatică. Valaciclovirul
sub formă nemetabolizată nu a fost detectat în plasmă, laptele mamei sau în urina sugarului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Valaciclovirul administrat pe cale orală nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor de
şobolan.
Valaciclovirul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri. Valaciclovirul este aproape complet
metabolizat la aciclovir. Administrarea subcutanată de aciclovir în teste acceptate la nivel
internaţional nu a produs efecte teratogene la şobolani sau iepuri. În studii suplimentare efectuate
la şobolani, au fost observate anomalii fetale şi toxicitate maternă la doze subcutanate care au
indus concentraţii plasmatice de aciclovir de 100 micrograme/ml (de 10 ori mai mari decât
administrarea unei doze unice de valaciclovir de 2000 mg la oamenii cu funcţie renală normală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogen fosfat de calciu dihidrat
Amidon glicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză
Talc
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White OY-LS-28908*
* Opadry II White OY-LS-28908 conţine (% (m/m)): hipromeloză 15cP (E464) 15,00%,
hipromeloză 3 cP (E464) 12,5%, hipromeloză 50 cP (E464) 12,5%, lactoză monohidrat 20,00%,
dioxid de titan (E171) 25,00%, macrogol/PEG 4000 15,00%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/PE/PVDC alb opac /Al a 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/PE/PVDC alb opac /Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.,
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5771/2013/01
5771/2013/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valaciclovir Arena 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valaciclovir 500 mg sub formă de clorhidrat de valaciclovir
hidratat 614,6 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 2 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate albe, cu formă oblongă, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster
Valaciclovir Arena este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (zona zoster) şi pentru
tratamentul zosterului oftalmic la adulţi imunocompetenţi (vezi pct. 4.4).
Valaciclovir Arena este indicat pentru tratamentul herpesului zoster la pacienţi adulţi cu
imunosupresie uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4).
Infecţii cu virusul herpes simplex (VHS)
Valaciclovir Arena este indicat
• pentru tratamentul şi supresia infecţiilor pielii şi mucoaselor cu VHS incluzând:
-tratamentul primului episod al herpesului genital la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi;
-tratamentul recidivelor herpesului genital la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi;
-supresia herpesului genital recidivant la adulţi şi adolescenţi imunocompetenţi şi
adulţi imunocompromişi;
2
• pentru tratamentul şi supresia recidivelor infecţiilor oculare cu VHS la adulţi şi
adolescenţi cu vârsta peste 12 ani (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice nu au fost efectuate la pacienţi imunocompromişi infectaţi cu VHS pentru alte
cauze în afară de infecţia cu HIV (vezi pct. 5.1).
Infecţii cu virusul citomegalic (VCM):
Valaciclovir Arena este indicat pentru profilaxia infecţiei şi a bolii induse de VCM după
transplantul de organe solide la adulţi şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster şi zoster oftalmic
Pacienţii trebuie sfătuiţi să înceapă tratamentul cât mai repede posibil după stabilirea
diagnosticului de herpes zoster. Nu există date privind tratamentul iniţiat după mai mult de 72 ore
de la debutul erupţiei zosteriene.
Adulţi imunocompetenţi
Doza administrată la pacienţii imunocompetenţi este de 1000 mg Valaciclovir Arena de 3 ori pe
zi, timp de 7 zile (3000 mg doză zilnică totală). Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
Adulţi imunocompromişi
Doza administrată la pacienţi imunocompromişi este de 1000 mg Valaciclovir Arena de 3 ori pe
zi, timp de cel puţin 7 zile (3000 mg doză zilnică totală) iar administrarea medicamentului va fi
continuată timp de 2 zile de la uscarea leziunilor. Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
La pacienţi imunocompromişi, se recomandă tratamentul antiviral în decurs de o săptămână de la
formarea veziculelor sau în orice moment înainte de formarea de cruste pe toate leziunile.
Tratamentul infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12
ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg administrată de 2 ori pe zi (doza zilnică totală este de
1000 mg). Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos
Insuficienţă renală).
Pentru episoadele recurente, durata tratamentului trebuie să fie între trei şi cinci zile. Pentru
episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul se poate prelungi până la zece zile.
Administrarea dozelor trebuie să înceapă cât mai curând posibil. Pentru episoadele recidivante cu
herpes simplex, administrarea dozelor trebuie să înceapă în timpul perioadei prodromale sau
imediat după apariţia primelor semne sau simptome. Valaciclovir Arena poate preveni dezvoltarea
leziunii când este utilizat la primele semne şi simptome ale recidivei cu VHS.
Herpes labial
La adulţi şi adolescenţi, tratamentul eficace al herpesului labial (herpes simplex) implică
administrarea de valaciclovir 2000 mg de două ori pe zi, pentru o zi. A doua doză trebuie
administrată după aproximativ 12 ore (nu mai devreme de 6 ore) după prima doză. Această doză
trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Când se
3
utilizează acestă schemă de administrare, tratamentul nu trebuie să depăşească o zi, deoarece nu
s-a demonstrat că prelungirea tratamentului conferă un beneficiu clinic suplimentar. Tratamentul
trebuie iniţiat de la primul simptom de herpes simplex (de exemplu, furnicături, prurit sau
senzaţie de arsură).
Adulţi imunocompromişi
Pentru tratamentul infecţiilor cu VHS la adulţi imunocompromişi, doza este de 1000 mg de două
ori pe zi, timp de cel puţin 5 zile, după evaluarea severităţii stării clinice şi a statusului
imunologic ale pacientului. Pentru episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul poate fi
prelungit pe o durată de zece zile. Administrarea trebuie începută cât mai curând posibil. Această
doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Pentru
obţinerea unui beneficiu clinic maxim, tratamentul trebuie iniţiat în primele 48 de ore. Se
recomandă o monitorizare strictă a evoluţiei leziunilor.
Supresia recurenţei infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta
≥12 ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu recidive foarte
frecvente (≥10 pe an în absenţa tratamentului) pot fi obţinute beneficii suplimentare prin
administrarea dozei zilnice de 500 mg, divizată în două prize (250 mg de 2 ori pe zi). Această
doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
Tratamentul trebuie reevaluat după 6 până la 12 luni de administrare.
Adulţi imunocompromişi
Doza de Valaciclovir Arena este de 500 mg, de două ori pe zi. Această doză trebuie redusă în
funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Tratamentul trebuie reevaluat
după 6 până la 12 luni de administrare.
Profilaxia infecţiei şi a bolii induse de virusul citomegalic (VCM) la adulţi şi adolescenţi (cu
vârsta ≥12 ani)
Doza de Valaciclovir Arena este de 2000 mg, de patru ori pe zi; tratamentul trebuie iniţiat cât mai
repede posibil după transplant. Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei
(vezi mai jos Insuficienţă renală).
De regulă, durata tratamentului este de 90 zile, dar poate fi necesară extinderea acestei perioade la
pacienţii cu risc mare.
Grupe speciale de pacienţi
Copii
Eficacitatea Valaciclovir Arena la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost evaluată.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie avută în vedere posibilitatea insuficienţei renale şi doza trebuie
ajustată în consecinţă (vezi mai jos Insuficienţă renală). Trebuie menţinută o hidratare
corespunzătoare.
4
Insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă în cazul administrării Valaciclovir Arena la pacienţi cu insuficienţă renală.
Trebuie menţinută o hidratare adecvată. Doza de Valaciclovir Arena trebuie redusă la pacienţi cu
insuficienţă renală, după cum este indicat mai jos în Tabelul 1.
La pacienţii care efectuează şedinţe intermitente de hemodializă, doza de Valaciclovir Arena
trebuie administrată după efectuarea hemodializei. Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat
frecvent, în special în perioadele în care funcţia renală se modifică rapid, de exemplu imediat
după transplant sau grefă. Doza de Valaciclovir Arena trebuie ajustată în consecinţă.
Insuficienţă hepatică
Studiile efectuate cu o doză unică de valaciclovir de 1000 mg la pacienţi adulţi au indicat faptul
că nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (cu
menţinerea funcţiei de sinteză hepatică). Datele farmacocinetice la pacienţii adulţi cu ciroză
avansată (afectare a funcţiei de sinteză hepatică şi dovezi de şunturi porto-sistemice) nu indică
necesitatea unei ajustări a dozei; cu toate acestea, experienţa clinică este limitată. Pentru
administrarea de doze mai mari (4000 mg sau mai mult pe zi), vezi pct. 4.4.
Tabelul 1: AJUSTAREA DOZEI ÎN INSUFICIENŢĂ RENALĂ
Indicaţie terapeutică
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doza de valaciclovira
Infecţii cu virusul varicelo-
zosterian (VVZ)
Tratamentul herpesului zoster
(zona zoster)
la adulţi imunocompetenţi şi
imunocompromişi
≥50
30 până la 49
10 până la 29
< 10
1000 mg de 3 ori pe zi
1000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg o dată pe zi
500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virus herpes
simplex (VHS)
Tratamentul infecţiilor cu
VHS
- adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
≥30
<30
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30
<30
1000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg o dată pe zi
Tratamentul herpesului labial
(cu ulceraţii)
la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
(schemă terapeutică
alternativă cu durata de o zi)
≥50
30 până la 49
10 până la 29
<10
2000 mg de 2 ori pe zi
1000 mg de 2 ori pe zi
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg doză unică
Supresia infecţiei cu VHS
- adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi
≥30
<30
500 mg o dată pe zi b
250 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30
<30
500 mg de 2 ori pe zi
500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virusul citomegalic
(VCM)
5
Profilaxia infecţiei cu VCM în
transplantul
de organe solide la adulţi şi
adolescenţi
≥75
50 până la <75
25 până la <50
10 până la <25
<10 sau care efectuează
şedinţe de dializă
2000 mg de 4 ori pe zi
1500 mg de 4 ori pe zi
1500 mg de 3 ori pe zi
1500 mg de 2 ori pe zi
1500 mg o dată pe zi
a Pentru pacienţi care efectuează şedinţe de dializă intermitent, în zilele de dializă, doza trebuie
administrată după finalizarea dializei. b Pentru supresia VHS la subiecţi imunocompetenţi cu antecedente de ≥10 recidive/an, rezultate
mai bune pot fi obţinute cu administrarea dozei de 250 mg de 2 ori pe zi.
Pentru dozele de 250 mg valaciclovir trebuie utilizate forme farmaceutice cu această concentraţie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la valaciclovir, aciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Starea de hidratare
Sunt necesare precauţii pentru asigurarea unui aport corespunzător de lichide la pacienţii cu risc
de deshidratare, în special la vârstnici.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi la vârstnici
Aciclovirul este eliminat prin clearance renal, motiv pentru care doza de valaciclovir trebuie
redusă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Pacienţii vârstnici pot avea o funcţie
renală redusă, motiv pentru care la acest grup de pacienţi trebuie avută în vedere necesitatea
reducerii dozei. Atât pacienţii vârstnici, cât şi cei cu insuficienţă renală au un risc crescut de
dezvoltare a reacţiilor adverse neurologice şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea
acestor reacţii adverse. În cazurile raportate, aceste reacţii au fost, în general, reversibile la
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir în insuficienţa hepatică şi transplantul hepatic
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir (4000 mg sau
mai mult pe zi) la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu transplant hepatic nu au fost
efectuate studii specifice cu valaciclovir, prin urmare se recomandă prudenţă în cazul
administrării de doze zilnice mai mari de 4000 mg la aceşti pacienţi.
Utilizarea pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie, în special la pacienţii imunocompromişi. Trebuie
luată în considerare terapia antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat
insuficient.
Pacienţii cu herpes zoster complicat, adică cei cu implicare viscerală, zoster diseminat, neuropatii
motorii, encefalopatie şi complicaţii cerebrovasculare trebuie trataţi cu medicamente antivirale cu
administrare intravenoasă.
Mai mult decât atât, pacienţii imunocompromişi cu zoster oftalmic sau cei cu risc foarte ridicat
pentru boală diseminată cu implicare a organelor viscerale, trebuie trataţi cu medicamente
antivirale cu administrare intravenoasă.
6
Transmiterea herpesului genital
Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite actul sexual când sunt prezente simptome, chiar dacă a fost
iniţiat un tratament cu un medicament antiviral. În timpul tratamentului de supresie cu
medicamente antivirale, frecvenţa purtătorilor de virus este semnificativ redusă. Cu toate acestea,
riscul transmisiei este încă posibil. Prin urmare, în completarea terapiei cu valaciclovir, este
recomandat ca pacienţii să folosească măsuri de protecţie adecvate.
Utilizarea în infecţii oculare cu VHS
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti pacienţi. Trebuie luată în considerare
terapia antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat insuficient.
Utilizarea în infecţii cu VCM
Datele cu privire la eficacitatea valaciclovirului la pacienţi cărora li s-a efectuat un transplant
(~200) cu risc crescut de boală provocată de VCM (de exemplu donor VCM- pozitiv/primitor
VCM – negativ sau utilizarea terapiei de inducţie a globulinei antitimocite) indică faptul că
valaciclovir trebuie administrat la aceşti pacienţi doar când siguranţa impune excluderea utilizării
de valganciclovir sau ganciclovir.
Dozele mari de valaciclovir necesare în profilaxia VCM pot duce la evenimente adverse mai
frecvente, inclusiv tulburări la nivelul SNC, decât cele observate la administrarea unor doze mai
mici, pentru alte indicaţii (vezi pct. 4.8). Din cauza modificării funcţiei renale, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi dozele trebuie ajustate în consecinţă (vezi pct. 4.2).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a valaciclovirului cu medicamente nefrotoxice trebuie utilizată cu
prudenţă, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, şi impune monitorizarea periodică a
funcţiei renale. Acest lucru se aplică în cazul administrării concomitente cu aminoglicozide,
substanţe organo-platinice, substanţe de contrast pe bază de iod, metotrexat, pentamidină,
foscarnet, ciclosporină şi tacrolimus.
Aciclovirul este eliminat în principal în urină, sub formă nemodificată, prin secreţie renală tubular
activă. După administrarea a 1000 mg de valaciclovir, cimetidina şi probenecidul utilizate
concomitent reduc clearance-ul renal al aciclovirului cu aproximativ 25% şi cresc ASC pentru
aciclovir cu aproximativ 45%, prin inhibarea secreţiei renale active a aciclovirului. Cimetidina şi
probenecidul, administrate concomitent cu valaciclovir determină creşterea ASC pentru aciclovir
cu aproximativ 65%. Alte medicamente administrate concomitent (incluzând, de exemplu,
tenofovir) care intră în competiţie cu acest mecanism ce potenţează sau inhibă secreţia tubulară
activă, pot creşte concentraţiile plasmatice de aciclovir. În mod similar, administrarea de
valaciclovir poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţei administrate concomitent.
La pacienţi expuşi la doze mari de aciclovir provenit din valaciclovir (de exemplu, dozele
utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster sau pentru profilaxia infecţiei cu VCM),
este necesară prudenţă în timpul administrării concomitente cu medicamente care inhibă secreţia
tubulară renală activă.
Au fost identificate creşteri ale ASC plasmatice pentru aciclovir şi metabolitul inactiv al
7
micofenolatului mofetil, un medicament imunosupresor utilizat la pacienţii cu transplant, atunci
când cele două medicamente au fost administrate concomitent. La voluntarii sănătoşi, nu s-au
observant modificări ale concentraţiilor plasmatice maxime în cazul administrării concomitente a
valaciclovirului cu micofenolat mofetil. Experienţa clinică privind utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este limitată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate privind utilizarea valaciclovirului şi datele moderate cantitativ privind utilizarea
aciclovirului în timpul sarcinii sunt disponibile din registrele de evidenţă a sarcinii [care au fost
completate cu rezultatele provenite de la gravidele expuse la valaciclovir sau la aciclovir
(metabolitul activ al valaciclovirului) administrat pe cale orală sau intravenoasă]; 111 şi 1246 de
rezultate (respectiv 29 şi 756 de rezultate în timpul primului trimestru de sarcină) precum şi
experienţa după punerea pe piaţă nu au indicat malformaţii sau toxicitate feto/neonatală. Studiile
la animale au arătat că valaciclovirul nu induce toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Valaciclovirul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă posibilele beneficii ale
tratamentului depăşesc riscul potenţial.
Alăptarea
Aciclovir, principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat în laptele matern. Cu toate
acestea, la dozele terapeutice de valaciclovir, nu sunt aşteptate efecte nocive la nou-
născuţii/sugarii alăptaţi la sân, din moment ce doza ingerată de copil este mai mică de 2% din
doza terapeutică de aciclovir administrată intravenos pentru tratamentul herpesului nou-
născutului. Valaciclovir trebuie utilizat cu precauţie în timpul alăptării şi numai când este indicat
clinic.
Fertilitatea
Valaciclovirul administrat pe cale orală şobolanilor, nu afectează fertilitatea acestora. În cazul
administrării parenterale de doze mari de aciclovir au fost observate la şobolani şi câini atrofie
testiculară şi aspermatogeneză. La om nu au fost efectuate studii privind efectul valaciclovirului
asupra fertilităţii, dar la 20 de pacienţi, după 6 luni de tratament zilnic cu doze de 400 mg sau
1000 mg aciclovir, nu au fost raportate modificări asupra numărului, motilităţii sau morfologiei
spermatozoizilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse la Valaciclovir Arena trebuie avute în
vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Mai mult, din farmacologia substanţei active nu poate fi anticipat un efect nociv asupra unor
astfel de activităţi.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţi trataţi cu Valaciclovir Arena pentru cel puţin o indicaţie, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost cefaleea şi greaţa. Reacţiile adverse mult mai grave, cum sunt purpura
trombotică trombocitopenică/sindromul uremic hemolitic, insuficienţa renală acută şi tulburările
neurologice sunt prezentate amănunţit în alte secţiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor
produsului.
8
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000.
Datele obţinute din studiile clinice au fost utilizate pentru desemnarea unor grupe de frecvenţă
pentru reacţiile adverse dacă, în cursul studiilor au existat dovezi ale unei relaţionări cu
administrarea de valaciclovir.
Pentru reacţiile adverse identificate din experienţa după punerea pe piaţă, dar care nu au fost
observate în studiile clinice, a fost utilizată valoarea cea mai conservatoare din punct de vedere
estimativ („regula celor trei”) pentru a stabili categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse.
Pentru reacţiile adverse identificate ca fiind asociate utilizării valaciclovirului provenite din
experienţa după punerea pe piaţă şi observate în studiile clinice, a fost utilizată incidenţa din
cursul studiilor, pentru a se atribui categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse. Datele clinice de
siguranţă se bazează pe informaţiile provenite de la 5855 de subiecţi expuşi la valaciclovir în
studiile clinice care acoperă indicaţii multiple (tratamentul herpesului zoster, tratamentul/supresia
herpesului genital şi tratamentul herpesului simplex).
Date din studiile clinice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă
Date obţinute după punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie, trombocitopenie
Leucopenia este raportată în special la pacienţii imunocompromişi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli
Mai puţin frecvente: confuzie, halucinaţii, reducere a stării de conştienţă, tremor, agitaţie
Rare: ataxie, dizartrie, convulsii, encefalopatie, comă, simptome psihotice, delir.
Tulburările neurologice, uneori severe, pot fi legate de encefalopatie şi includ confuzie, agitaţie,
convulsii, halucinaţii, comă. Aceste evenimente sunt, în general, reversibile şi sunt de regulă
observate la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4). La
pacienţii cu transplant de organe trataţi cu doze mari de Valaciclovir Arena (8000 mg zilnic)
9
pentru profilaxia VCM, reacţiile neurologice au apărut mai frecvent, comparativ cu utilizarea
unor doze mai mici pentru alte indicaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: vărsături, diaree
Mai puţin frecvente: disconfort abdominal
Tulburări hepato-biliare
Mai puţin frecvente: creşteri reversibile ale valorilor testelor funcţiei hepatice (de exemplu,
bilirubina, enzimele hepatice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, inclusiv fotosensibilitate, prurit
Mai puţin frecvente: urticarie
Rare: angioedem
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: durere la nivelul rinichilor, hematurie (de multe ori asociată cu alte afecţiuni
renale).
Rare: disfuncţie renală, insuficienţă renală acută (în special la pacienţi vârstnici sau pacienţi
cu insuficienţă renală cărora li se administrează doze mai mari decât dozele recomandate).
Durerea renală poate fi asociată cu insuficienţa renală.
De asemenea, au fost raportate depuneri renale intratubulare de cristale de aciclovir. În timpul
tratamentului trebuie asigurat un consum adecvat de lichide (vezi pct. 4.4).
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, anemie hemolitică microangiopatică şi
trombocitopenie (uneori asociate) la pacienţi adulţi cu imunodepresie severă, în special la cei cu
SIDA, trataţi cu doze mari de valaciclovir (8000 mg zilnic) pentru perioade prelungite de timp în
studiile clinice.
Aceste probleme au fost observate, de asemenea, la pacienţii netrataţi cu valaciclovir, cu aceleaşi
afecţiuni preexistente sau concomitente.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
10
La pacienţii care au utilizat doze de valaciclovir mai mari decât cele recomandate au fost
observate insuficienţă renală acută şi simptome neurologice, care au inclus confuzie, halucinaţii,
agitaţie, reducere a stării de conştienţă şi comă. De asemenea, pot să apară greaţă şi vărsături.
Este necesară prudenţă pentru evitarea utilizării inadecvate a unor doze mai mari decât cele
recomandate. Multe din cazurile raportate au implicat pacienţi cu disfuncţie renală şi pacienţi
vârstnici care au utilizat în mod repetat doze mai mari decât cele recomandate, fără reducerea
adecvată a dozei.
Tratament
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de toxicitate. Hemodializa
creşte semnificativ eliminarea aciclovirului din sânge, putând fi aşadar avută în vedere ca opţiune
terapeutică în cazul unui supradozaj simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai reverstranscriptazei,
codul ATC: J05AB11.
Mecanism de acţiune
Valaciclovirul, un antiviral, este esterul L-valină al aciclovirului. Aciclovirul este un analog al
nucleozidului purinic (guanină).
La om, valaciclovirul este rapid şi aproape complet metabolizat în aciclovir şi valină, probabil
prin intermediul unei enzime, denumită valaciclovir hidrolază.
Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice, cu activitate in vitro împotriva
virusurilor herpes simplex (VHS) de tip 1 şi tip 2, virusului varicelo-zosterian (VVZ), virusului
cytomegalic (VCM), virusului Epstein-Barr (VEB) şi virusului herpetic uman tip 6 (VHU-6).
După fosforilarea la forma activă trifosfat, aciclovirul inhibă sinteza ADN-ului virusului herpetic.
Primul stadiu al fosforilării necesită prezenţa unei enzime virale specifice. În cazul VHS, VVZ şi
VEB, această enzimă este timidinkinaza (TK) virală, care este prezentă numai în celulele
infectate de către virus. În cazul VCM, selectivitatea este menţinută cel puţin parţial prin
fosforilare, aceasta fiind mediată de către produsul genei fosfotransferazei, UL97. Această
necesitate a activării aciclovirului printr-o enzimă virală specifică explică în mare parte
selectivitatea acestuia.
Procesul de fosforilare este completat (conversia de la mono- la trifosfat) de către kinazele
celulare.
Aciclovirul trifosfat inhibă competitiv ADN-polimeraza virală şi încorporarea acestui analog
nucleozidic determină terminarea obligatorie a lanţului, oprind sinteza ADN-ului viral şi blocând
astfel replicarea virală.
Efecte farmacodinamice
Rezistenţa la aciclovir este determinată, în mod tipic, unui fenotip cu deficit de timidinkinază,
care duce la apariţia unui virus defectiv în gazda naturală. Sensibilitatea redusă la aciclovir a fost
11
descrisă ca un rezultat al unor modificări subtile fie ale timidinkinazei, fie ale ADN-polimerazei
virale. Virulenţa acestor suşe este asemănătoare cu cea a virusului de tip sălbatic.
Monitorizarea izolatelor clinice de VHS şi VVZ provenite de la pacienţii cărora li s-a administrat
terapie sau profilaxie cu aciclovir a evidenţiat faptul că virusul cu sensibilitate redusă la aciclovir
este extrem de rar la gazda imunocompetentă şi se găseşte rar la persoanele cu imunodeficienţe
severe, de exemplu persoane cu transplant de organ sau de măduvă osoasă, pacienţi cărora li se
administrează chimioterapie pentru boli maligne şi persoane infectate cu virusul imunodeficienţei
umane (HIV).
Studii clinice
Infecţie cu virusul varicelo-zosterian
Valaciclovir Arena accelerează rezoluţia durerii: reduce durata şi proporţia pacienţilor care
prezintă dureri asociate zosterului, incluzând nevralgie acută şi, la pacienţii cu vârsta de peste 50
de ani, nevralgie postherpetică. Valaciclovir Arena reduce riscul de apariţie a complicaţiilor
oftalmice în cazul zosterului oftalmic.
În general, terapia intravenoasă este considerată ca fiind standard pentru tratamentul infecţiilor cu
herpes zoster la pacienţii imunocompromişi; cu toate acestea, datele limitate despre valaciclovir
indică beneficiu clinic când este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu VZV (herpes zoster) la
anumiţi pacienţi imunocompromişi, inclusiv cei cu neoplasme de organe solide, infectaţi cu HIV,
cu boli autoimune, limfom, leucemie şi transplant de celule stem.
Infecţie cu virusul herpes simplex
Pentru tratamentul infecţiilor oculare cu VHS, valaciclovirul trebuie administrat în conformitate
cu ghidurile de tratament în vigoare.
Au fost efectuate studii cu valaciclovir pentru tratamentul şi supresia herpesului genital, la
pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHS şi cu o valoare medie a CD4 de >100 celule/mm3.
Pentru supresia recidivelor simptomatice, administrarea de valaciclovir 500 mg de două ori pe zi
a fost superioară administrării de 1000 mg o dată pe zi. Pentru tratamentul recidivelor,
administrarea de valaciclovir 1000 mg de două ori pe zi a fost comparabilă cu administrarea
orală de aciclovir 200 mg de cinci ori pe zi pe durata episoadelor cu simptomatologie herpetică.
Valaciclovirul nu a fost studiat la pacienţii cu deficienţă imunitară severă.
Eficacitatea valaciclovirului pentru tratamentul altor infecţii cutanate cu VHS a fost documentată.
Valaciclovirul şi-a demonstrat eficacitatea în tratamentul herpesului labial (herpes simplex),
mucozitelor induse de chimioterapie sau radioterapie, reactivării VHS după reconstrucţie facială
şi infecţiilor cu herpes gladiatorum. Pe baza experienţei anterioare cu privire la administrarea de
aciclovir, aparent valaciclovirul este la fel de eficiace ca şi aciclovirulul în tratamentul eritemului
polimorf, eczemei herpetice şi panariţiului herpetic.
S-a dovedit că valaciclovirul reduce riscul de transmitere a herpesului genital la adulţi
imunocompetenţi, când este administrat ca terapie supresoare şi asociat cu măsuri de protecţie
sexuală mai sigure. Un studiu placebo, controlat, dublu-orb a fost realizat la 1484 de cupluri
adulte, imunocompetente, heterosexuale, discordante la infecţia cu VHS-2. Rezultatele au arătat o
reducere semnificativă a riscului de transmitere: 75% (achiziţie simptomatică VHS-2), 50%
(seroconversie VHS-2) şi 48% (achiziţie totală VHS-2) pentru valaciclovir, comparativ cu
placebo. La subiecţii incluşi într-un sub-studiu cu purtători de virus, valaciclovirul a redus
semnificativ difuziunea virală cu 73%, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 pentru informaţii
suplimentare cu privire la reducerea transmiterii).
12
Infecţie cu virusul citomegalic (vezi pct. 4.4)
Profilaxia VCM cu valaciclovir la pacienţi cu transplant de organe solide (rinichi, inimă) reduce
apariţia rejecţiei acute de grefă, infecţiilor oportuniste şi a altor infecţii cu virus herpes (VHS,
VVZ).
Nu există niciun studiu în care se compară direct valaciclovirul cu valganciclovirul pentru a defini
abordarea terapeutică optimă la pacienţi cu transplant de organe solide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Valaciclovirul este un promedicament al aciclovirului. Biodisponibilitatea aciclovirului provenit
din valaciclovir este de aproximativ 3,3 până la 5,5 ori mai mare decât cea observată de-a lungul
istoriei pentru aciclovir administrat pe cale orală. După administrarea orală, valaciclovirul este
bine absorbit şi este convertit rapid şi aproape complet la aciclovir şi valină. Această conversie
este mediată probabil prin intermediul unei enzime izolate din ficatul uman, denumită
valaciclovir hidrolază.
Biodisponibilitatea aciclovirului rezultat dintr-o doză de 1000 mg de valaciclovir este de 54% şi
nu este redusă de către alimente. Farmacocinetica valaciclovirului nu este proporţională cu doza.
Viteza şi gradul de absorbţie scad cu creşterea dozei, rezultând o scădere proporţională a creşterii
a Cmax peste intervalul de doze terapeutice şi o reducere a biodisponibilităţii la doze mai mari de
500 mg. Estimarea parametrilor farmacocinetici (FC) ai aciclovirului după administrarea de doze
unice de 250 până la 2000 mg valaciclovir la subiecţi sănătoşi cu funcţie renală normală este
prezentată mai jos.
Parametru FC
al
aciclovirului
250 mg
(N=15)
500 mg
(N=15)
1000 mg
(N=15)
2000 mg
(N=15)
Cmax micrograme/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43
Tmax ore (h) 0,75 (0,75–1,5)=1,0 (0,7R–2,5)=2,0 (0,7R–3,0)=2,0 (1,5–3,0)=
ASC=h.micrograme/ml=5,50 0,8O=11,1 1,7R=18,9 4,5N=29,5 6,3S=
Cmax = concentraţie plasmatică maximă;
Tmax = timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice
maxime;
ASC = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Valorile pentru Cmax şi ASC reprezintă media ± deviaţia standard. Valorile pentru Tmax
reprezintă mediana şi limitele.
Concentraţiile plasmatice maxime ale valaciclovirului sunt de numai aproximativ 4% din
concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului, se ating după o durată medie de 30 până la
100 de minute de la administrarea dozei şi ajung la sau sub limita de cuantificare după 3 ore de la
administrarea dozei. Profilele farmacocinetice ale valaciclovirului şi aciclovirului sunt similare
după administrarea de doze unice şi doze repetate. Herpes zoster, herpes simplex şi infecţia cu
HIV nu modifică semnificativ farmacocinetica valaciclovirului şi aciclovirului după administrarea
orală de valaciclovir, comparativ cu adulţii sănătoşi. La pacienţii cu transplant cărora li se
administrează o doză de 2000 mg valaciclovir de 4 ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime ale
aciclovirului sunt similare sau mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi trataţi cu
aceeaşi doză. ASC zilnice estimate sunt considerabil mai mari.
Distribuţie
13
Valaciclovirul se leagă în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice (15%). Distribuţia în
LCR, determinată de raportul plasmă/LCR al ASC, este independentă de funcţia renală şi a fost
de aproximativ 25% pentru aciclovir şi metabolitul 8-OH-ACV şi de aproximativ 2,5% pentru
metabolitul carboximetoxi metilguanină (CMMG).
Metabolizare
După administrarea orală, valaciclovirul este convertit la aciclovir şi L-valină la nivelul primului
pasaj intestinal şi/sau prin metabolizare hepatică. Aciclovirul este convertit în mică măsură la
metaboliţi, 9-(carboximetoxi) metilguanină (CMMG) de către alcool şi aldehid-dehidrogenază şi
în 8-hidroxiaciclovir (8-OH-ACV) de către aldehid-oxidază. Aproximativ 88% din expunerea
totală plasmatică combinată este atribuită aciclovirului, 11% CMMG-ului şi 1% 8-OH-ACV-ului.
Nici valaciclovirul, nici aciclovirul nu sunt metabolizaţi de către enzimele citocromului P450.
Eliminare
Valaciclovirul este eliminat în urină, în principal, ca aciclovir (mai mult de 80% din doza
recuperată) şi ca metabolitul cunoscut al aciclovirului CMMG (aproximativ 14% din doza
recuperată).Metabolitul 8-OH-ACV este detectat doar în cantităţi mici în urină (<2% din doza
recuperată). Mai puţin de 1% din doza de valaciclovir administrată este prezentă în urină sub
formă nemodificată. La pacienţi cu funcţie renală normală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al aciclovirului după administrarea de doze unice şi repetate de valaciclovir este de
aproximativ 3 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Eliminarea aciclovirului este corelată cu funcţia renală şi expunerea la aciclovir va creşte cu
gravitatea disfuncţiei renale. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al aciclovirului după administrarea de valaciclovir este de
aproximativ 14 ore, comparativ cu 3 ore pentru subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2).
Expunerea la aciclovir şi la metaboliţii săi CMMG şi 8-OH-ACV în plasmă şi în lichidul
cefalorahidian (LCR) a fost evaluată la starea de echilibru după administrarea de doze repetate de
valaciclovir la 6 subiecţi cu funcţie renală normală (cu o valoare medie a clearance-ului
creatininei de 111 ml/min, cu un interval de 91-144 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de
2000 mg la interval de 6 ore şi la 3 subiecţi cu insuficienţă renală severă (cu o valoare medie a
Clcr de 26 ml/min, cu un interval de 17-31 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de 1500 mg la
interval de 12 ore. În plasmă, ca şi în LCR, concentraţiile de aciclovir, CMMG şi 8-OH-ACV au
fost în medie de 2, 4, respectiv 5-6 ori mai mari, în insuficienţa renală severă, comparativ cu
funcţia renală normală.
Insuficienţă hepatică
Datele farmacocinetice indică faptul că insuficienţa hepatică, scade rata de conversie a
valaciclovirului în aciclovir dar nu şi gradul de conversie. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
aciclovirului nu este modificat.
Femei gravide
Un studiu al farmacocineticii valaciclovirului şi aciclovirului efectuat în timpul sarcinii avansate
(ultimul trimestru de sarcină), indică faptul că sarcina nu influenţează farmacocinetica
valaciclovirului.
14
Excreţia în laptele matern
După administrarea orală a unei doze de 500 mg de valaciclovir, concentraţiile maxime ale
aciclovirului în laptele matern (Cmax) au variat de la 0,5 la 2,3 din valorile corespunzăoare ale
concentraţiilor plasmatice materne de aciclovir. Concentraţia medie a aciclovirului în laptele
matern a fost 2,24 micrograme/ml (9,95 micromoli/l). În cazul administrării de 2 ori pe zi a unei
doze de valaciclovir de 500 mg la femeia care alăptează sugarul va fi expus la o doză zilnică orală
de aciclovir de aproximativ 0,61 mg/kg şi zi. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al
aciclovirului din laptele matern a fost similar cu timpul de înjumătăţire plasmatică. Valaciclovirul
sub formă nemetabolizată nu a fost detectat în plasmă, laptele mamei sau în urina sugarului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Valaciclovirul administrat pe cale orală nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor de
şobolan.
Valaciclovirul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri. Valaciclovirul este aproape complet
metabolizat la aciclovir. Administrarea subcutanată de aciclovir în teste acceptate la nivel
internaţional nu a produs efecte teratogene la şobolani sau iepuri. În studii suplimentare efectuate
la şobolani, au fost observate anomalii fetale şi toxicitate maternă la doze subcutanate care au
indus concentraţii plasmatice de aciclovir de 100 micrograme/ml (de 10 ori mai mari decât
administrarea unei doze unice de valaciclovir de 2000 mg la oamenii cu funcţie renală normală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogen fosfat de calciu dihidrat
Amidon glicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză
Talc
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White OY-LS-28908*
* Opadry II White OY-LS-28908 conţine (% (m/m)): hipromeloză 15cP (E464) 15,00%,
hipromeloză 3 cP (E464) 12,5%, hipromeloză 50 cP (E464) 12,5%, lactoză monohidrat 20,00%,
dioxid de titan (E171) 25,00%, macrogol/PEG 4000 15,00%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/PE/PVDC alb opac /Al a 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/PE/PVDC alb opac /Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.,
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5771/2013/01
5771/2013/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013