XAPIMANT 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 131 mg.
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 242 mg.
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
Fiecare ml soluție orală conține clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare ml conține sorbitol lichid (necristalizat) 89 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimat filmat 10 mg:
Comprimate filmate ovale, de culoare albă (6,1 x 11,6 mm), prevăzute pe ambele fețe cu o linie
mediană.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Comprimat filmat 20 mg:
Comprimate filmate rotunde, de culoare roșu deschis (diametru 11,1 mm), prevăzute cu câte două linii
mediane perpendiculare pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în sferturi egale.
Soluție orală
Soluție limpede și incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Memantina, sub forma farmaceutică de comprimate filmate, trebuie administrată o dată pe zi şi trebuie
luată în acelaşi moment în fiecare zi.
Memantina, soluție orală trebuie luată o dată pe zi, în acelaşi moment în fiecare zi. Cantitatea prescrisă
din soluție extrasă din flacon cu seringa pentru administrare orală poate fi înghițită direct din seringă
sau poate fi amestecată într-un pahar cu apă, înainte de utilizare.
Soluţia și comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulți
Ajustarea dozei
Doza recomandată pentru începerea tratmentului este de 5 mg pe zi; această doză va fi crescută treptat
în primele 4 săptămâni de tratatament, până când se atinge doza de întreţinere recomandată, după cum
urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat de 10 mg sau um sfert de comprimat de 20 mg sau 0,5
ml soluție, echivalentul a 5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat de 10 mg sau o jumătate de comprimat de 20 mg sau 1 ml soluție,
echivalentul a 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia un comprimat și jumătate de 10 mg sau trei sferturi de comprimat de 20 mg sau
1,5 ml soluție, echivalentul a 15 mg pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia un comprimat de 20 mg, sau două comprimate de 10 mg sau 2 ml soluție
echivalentă la 20 mg pe zi, o dată pe zi.
Doza de întreținere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(un comprimat de 20 mg/două comprimate de 10 mg/2 ml soluție), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: memantina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
3
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml soluție). Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de
tratament dozele au fost bine tolerate,acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu
schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml de soluție).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea memantinei nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă memantină sau la oricare dintre excipienţi listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Excipienți: comprimatele filmate conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de
intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Excipienți: comprimatele filmate conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de
intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Xapimant 10 mg / ml soluție orală
Excipienți: Soluția orală conține sorbitol (E 420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi
potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele
barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare
a dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de vedere
chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul administrării
concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care
utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu
memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a
valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la
pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a
timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu
anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina: pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la
animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea: la om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în
considerare liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează
memantină nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, memantina are o influenţă
5
minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-
a administrat memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări=ale sistemului=
imunitar=
Frecvente=Hipersensibilitate la medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Mai puţin frecvente=
Frecvenţă necunoscută=
Somnolenţă=
ConfuzieI=
Halucinaţii ¹=
Reacţii psihotice ²=
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente=
Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Foarte rare=
Ameţeli=
Tulburări ale echilibrului=
Mers anormal=
Convulsii=
Tulburări=cardiace=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Hipertensiune arterială=
Tromboză venoasă/=
tromboembolism=
Tulburări=respiratorii, toracice şi=
mediastinale=
Frecvente=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Frecvenţă necunoscută=
Constipaţie=
Vărsături=
Pancreatită ²=
Tulburări hepato-biliare=Frecvente=
=
Frecvenţă necunoscută=
Valori crescute ale testelor=
funcţionale hepatice=
Hepatită=
Tulburări generale şi la nivelul=
locului de administrare=
Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Cefalee=
Oboseală=
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
6
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
7
Efecte farmacodinamice
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Eficacitatea și siguranța clinică
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea
stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-
plus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară
până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită
ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în
săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20)
din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi
cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de
inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea
tratamentului cu memantină în domeniile cognitiv, global şi funcţional. Când au fost identificaţi
pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect
statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de
două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă
nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi
6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă
activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al
metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
8
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
9
Film
Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Macrogol
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidonoglicolat de sodiu
Glicolat de tip A
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
Sorbat de potasiu
Sorbitol lichid (necristalizat) (E 420)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10 mg: 4 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
20 mg: 2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
Soluție orală:
4 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale produsului medicinal după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în
- Blister transparent din PVC-Aclar/Al
- Blister transparent din PVC-PVDC/Al
- Flacoane din PEÎD cu capac din PP cu inel cu sigiliu
Blistere care conţin 7, 10, 14, 18, 20, 28, 30, 42, 48, 49, 50, 56, 60, 70, 84, 96, 98, 100, 112
comprimate filmate
Flacon care conţine 28, 30, 56, 98, 100 și 112 comprimate filmate
Soluția orală este disponibilă în flacon din sticlă brună de tip III cu un capac cu filet din PEÎD cu inel
cu sigiliu. Flaconul este ambalat în cutie împreună cu o seringă pentru administrare orală de 2 ml
(PEJD sau PS) conectată la un adaptor (PEJD). Seringa pentru administrare orală are gradații
principale la 0,5 ml și 5 mg (0,5, 1, 1,5, 2 ml, respectiv 5, 10, 15, 20 mg) și gradații fine la 0,1 ml (= 1
mg).
20 ml, 50 ml sal 100 ml soluție orală
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5793/2013/01-44
5794/2013/01-44
5795/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 131 mg.
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 242 mg.
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
Fiecare ml soluție orală conține clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare ml conține sorbitol lichid (necristalizat) 89 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimat filmat 10 mg:
Comprimate filmate ovale, de culoare albă (6,1 x 11,6 mm), prevăzute pe ambele fețe cu o linie
mediană.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Comprimat filmat 20 mg:
Comprimate filmate rotunde, de culoare roșu deschis (diametru 11,1 mm), prevăzute cu câte două linii
mediane perpendiculare pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în sferturi egale.
Soluție orală
Soluție limpede și incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Memantina, sub forma farmaceutică de comprimate filmate, trebuie administrată o dată pe zi şi trebuie
luată în acelaşi moment în fiecare zi.
Memantina, soluție orală trebuie luată o dată pe zi, în acelaşi moment în fiecare zi. Cantitatea prescrisă
din soluție extrasă din flacon cu seringa pentru administrare orală poate fi înghițită direct din seringă
sau poate fi amestecată într-un pahar cu apă, înainte de utilizare.
Soluţia și comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulți
Ajustarea dozei
Doza recomandată pentru începerea tratmentului este de 5 mg pe zi; această doză va fi crescută treptat
în primele 4 săptămâni de tratatament, până când se atinge doza de întreţinere recomandată, după cum
urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat de 10 mg sau um sfert de comprimat de 20 mg sau 0,5
ml soluție, echivalentul a 5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat de 10 mg sau o jumătate de comprimat de 20 mg sau 1 ml soluție,
echivalentul a 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia un comprimat și jumătate de 10 mg sau trei sferturi de comprimat de 20 mg sau
1,5 ml soluție, echivalentul a 15 mg pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia un comprimat de 20 mg, sau două comprimate de 10 mg sau 2 ml soluție
echivalentă la 20 mg pe zi, o dată pe zi.
Doza de întreținere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(un comprimat de 20 mg/două comprimate de 10 mg/2 ml soluție), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: memantina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
3
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml soluție). Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de
tratament dozele au fost bine tolerate,acestea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu
schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml de soluție).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea memantinei nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă memantină sau la oricare dintre excipienţi listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Excipienți: comprimatele filmate conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de
intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Excipienți: comprimatele filmate conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de
intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Xapimant 10 mg / ml soluție orală
Excipienți: Soluția orală conține sorbitol (E 420). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi
potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina. Efectele
barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu
antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare
a dozelor.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct de vedere
chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în cazul administrării
concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care
utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu
memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a
valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la
pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a
timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu
anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina: pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la
animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea: la om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în
considerare liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează
memantină nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, memantina are o influenţă
5
minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea
pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-
a administrat memantină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări=ale sistemului=
imunitar=
Frecvente=Hipersensibilitate la medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Mai puţin frecvente=
Frecvenţă necunoscută=
Somnolenţă=
ConfuzieI=
Halucinaţii ¹=
Reacţii psihotice ²=
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente=
Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Foarte rare=
Ameţeli=
Tulburări ale echilibrului=
Mers anormal=
Convulsii=
Tulburări=cardiace=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Hipertensiune arterială=
Tromboză venoasă/=
tromboembolism=
Tulburări=respiratorii, toracice şi=
mediastinale=
Frecvente=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Frecvenţă necunoscută=
Constipaţie=
Vărsături=
Pancreatită ²=
Tulburări hepato-biliare=Frecvente=
=
Frecvenţă necunoscută=
Valori crescute ale testelor=
funcţionale hepatice=
Hepatită=
Tulburări generale şi la nivelul=
locului de administrare=
Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Cefalee=
Oboseală=
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
6
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociată fie
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
7
Efecte farmacodinamice
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Eficacitatea și siguranța clinică
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea
stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-
plus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară
până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită
ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în
săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20)
din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi
cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de
inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea
tratamentului cu memantină în domeniile cognitiv, global şi funcţional. Când au fost identificaţi
pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect
statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de
două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Biotransformare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă
nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi
6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă
activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al
metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
8
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Xapimant 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
9
Film
Hipromeloză (E464)
Lactoză monohidrat
Macrogol
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Xapimant 20 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidonoglicolat de sodiu
Glicolat de tip A
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Xapimant 10 mg/ml soluție orală
Sorbat de potasiu
Sorbitol lichid (necristalizat) (E 420)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10 mg: 4 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
20 mg: 2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
Soluție orală:
4 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale produsului medicinal după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în
- Blister transparent din PVC-Aclar/Al
- Blister transparent din PVC-PVDC/Al
- Flacoane din PEÎD cu capac din PP cu inel cu sigiliu
Blistere care conţin 7, 10, 14, 18, 20, 28, 30, 42, 48, 49, 50, 56, 60, 70, 84, 96, 98, 100, 112
comprimate filmate
Flacon care conţine 28, 30, 56, 98, 100 și 112 comprimate filmate
Soluția orală este disponibilă în flacon din sticlă brună de tip III cu un capac cu filet din PEÎD cu inel
cu sigiliu. Flaconul este ambalat în cutie împreună cu o seringă pentru administrare orală de 2 ml
(PEJD sau PS) conectată la un adaptor (PEJD). Seringa pentru administrare orală are gradații
principale la 0,5 ml și 5 mg (0,5, 1, 1,5, 2 ml, respectiv 5, 10, 15, 20 mg) și gradații fine la 0,1 ml (= 1
mg).
20 ml, 50 ml sal 100 ml soluție orală
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5793/2013/01-44
5794/2013/01-44
5795/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013
