CANDESARTAN AUROBINDO 16 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate
Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 8 mg candesartan cilexetil.
Fiecare comprimat conţine 16 mg candesartan cilexetil.
Excipient cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat
Fiecare comprimat conţine 133,95 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat conţine 125,60 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, gravate pe una din feţe cu “J” şi “12” separate
de o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, gravate pe una din feţe cu “J” şi “13” separate de
o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Aurobindo este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 18 ani.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară sistolică
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau
ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în
ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)”..
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Aurobindo este de 8 mg, o dată
pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi până la un
maxim de 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Administarea în asociere cu hidroclorotiazidă s-a dovedit a avea un efect antihipertensiv aditiv cu
diferite doze de candesartan cilexetil (a se vedea pct. 4.3, 4.4, și 5.1).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienti cu depleţie a volumului intravascular
O doză iniţială de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum
sunt pacienţii cu posibilă depleţie de volum (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează
şedinţe de hemodializă. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. În cazul pacienţilor
cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau insuficienţă renală foarte severă (Cl
creatinină<15 ml / min)
(vezi pct. 4.4) experienţa este limitată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg
o dată pe zi.. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. Candesartan cilexetil este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi ce aparţin rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre
decât la ceilalţi pacienţi. În consecinţă, creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil şi tratamentul
asociat pot fi necesare mai frecvent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii ce aparţin rasei
negre decât la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani:
Doza inițială recomandată este de 4 mg, o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutate <50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la un maxim de 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg, o dată pe zi, dacă este
necesar (vezi pct. 5.1).
Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obținut în decurs de 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice,
mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar
trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.4).
3 Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m
2
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenti care aparțin rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de culoare decât la
pacienții care nu aparțin rasei negre. (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta sub 1an până la 6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani nu a fost stabilită.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nicio recomandare privind doza nu poate
fi făcută.
Candesartan Aurobindo este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi.
Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg (doza maximă), o dată pe zi sau
până la cea mai mare doză tolerată, se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2
săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă
întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei.
Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace,
inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor
medicamente. Candesartan Aurobindo poate fi co-administrat cu inhibitori ECA la pacienți cu
simptome de insuficiență cardiac simptomatică în ciuda terapiei standard optime pentru insuficiență
cardiacă atunci când antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Combinația
între un inhibitor ECA, un diuretic economisitor de potasiu și Candesartan Aurobindo nu este
recomandată şi trebuie luat în considerare numai după o atentă evaluare al potenţialelor beneficii şi
riscuri (a se vedea pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară, cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi cu vârsta de la naștere până la 18
ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan cilexetil trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub un an (vezi pct. 5.3).
Utilizarea concomitentă a Candesartan cu produse ce conțin aliskiren este contraindicată la pacienții
cu diabet sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73m
2) (a se vedea pct. 4.5 și 5.1).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan cilexetil.
Când se utilizează candesartan cilexetil la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu
insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină< 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza
de candesartan cilexetil trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii
arteriale.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. În timpul
creşterii treptate a dozei de candesartan cilexetil, se recomandă monitorizarea potasemiei şi
creatininemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţii cu
creatininemia>265 μmol/l (>3 mg/dl).
Utilizarea la copii si adolescenti, inclusiv la pacienții cu insuficiență renală
Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30
ml/min/1,73m
2 (vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută) poate creşte atunci când candesartan Aurobindo este utilizat în combinație cu
un inhibitor ECA. Combinația triplă de inhibitor ECA, antagonist ai receptorilor pentru
mineralocorticoizi și candesartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea acestor combinații
trebuie făcută sub supervizarea unui specialist și cu o monitorizare frecventă a funcției renale,
electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie
utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocada receptorilor AT1, ca un
rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan cilexetil trebuie
crescută treptat cu atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea uremiei şi a creatininemiei la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcţional.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea candesartan cilexetil la pacienţii cărora li s-a efectuat
recent transplant renal.
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune arterială în timpul tratamentului cu
candesartan cilexetil. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu
depleţie de volum, cum sunt cei cărora le sunt administrate doze mari de diuretice. Este necesară
prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice,
mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar
trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.2).
5
Blocada dublă a sistemului de renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptorilor de
angiotensină II sau alikiren crește riscul de hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale
(inclusive insuficiență renală acută). Din această cauză, blocada dublă a SRAA prin utilizarea în
asociere de inhibitori ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este
recomandată ( a se vedea pct.4.5 și 5.1). Dacă terapia prin blocadă dublă este absolut necesară, aceasta
trebuie făcută sub o strictă supraveghere a unui specialist și o frecventă monitorizare a funcției renale,
electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie
utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
La pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială în timpul
anesteziei şi intervenţiei chirurgicale din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea lichidelor
intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoza de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar utilizării altor vasodilatatoare, se recomandă utilizarea cu precauţie a medicamentului la
pacienţii care prezintă stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală, importantă din punct de
vedere hemodinamic, sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea
de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea candesartan cilexetil la aceşti pacienţi.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente
care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină) poate determina creşterea potasemiei la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan cilexetil, poate să apară hiperpotasemie.
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea unui inhibitor al ECA, unui diuretic
care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi a candesartan cilexetil nu este recomandată
şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie vasculară depind predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente
care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau,
rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a efectelor similare nu poate fi exclusă în
cazul ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale, la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică, poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Sarcină
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie
trecute pe alte tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
6 timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele postmenarhă posibilitatea unei sarcini ar trebui să fie evaluată în mod regulat. Informații
adecvate ar trebui să se acorde și/sau acțiuni întreprinse pentru a preveni riscul de expunere în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6)
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare care conţin potasiu sau alte medicamente (de exemplu, heparina) pot determina creşterea
potasemiei. Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate creşteri reversibile ale litemiei şi toxicitate în timpul administrării concomitente de
litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII
Nu este recomandată utilizarea candesartanului concomitent cu litiu. Dacă această administrare
concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.
Atunci când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective),
poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o
creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere
trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea
tratamentului asociat şi ulterior periodic.
Datele din studiile clinice au arătat că blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin combinarea utilizării inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren-ului, se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor cum ar fi hipotensiune, hiperkalemie
sau scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur
agent SRAA (a se vedea cap. 4.3, 4.4 și 5.1)
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii de interacțiune doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
7 poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate pe alte tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii
arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartan cilexetil în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea candesartan cilexetil şi este de preferat ca, în această perioadă, să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie ţinut cont că în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil pot
apărea, ocazional, ameţeli sau stare de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau
vârsta pacienţilor. Întreruperile tratamentului, ca urmare a evenimentelor adverse, au fost similare atât
în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la
candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartan
cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100
până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la<1/100 ), rare (≥1/10000 până la<1/1000), foarte
rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
8 Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4)
Investigaţii diagnostice
În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale administrării candesartan
cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorii hemoglobinei.
De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii care
utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei.
Copii și adolescenți
Siguranța candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 și 18 ani, în timpul a patru săptămâni de studiu clinic de eficacitate și a 1 an de studiu
deschis (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de sisteme și organe diferite, frecvența reacțiilor
adverse la copii este în raza de acțiune frecvente/mai puțin frecvente. În timp ce natura și severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor
evenimentelor adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în:
Durerea de cap, amețeala și infecția tractului respirator superior, sunt "foarte frecvente" (de
exemplu ≥ 1/10) la copii și frecvente (≥ 1/100 până la 1/10) la copii și foarte rară (<1/10, 000) la adulți.
Erupțiile cutanate sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 până la <1/10) la copii și "foarte rare"
(<1/10 000) la adulți.
Hiperkaliemia, hiponatremia și funcția anormală a ficatului sunt mai puțin frecvente (≥ 1/1 000
și 1/100), la copii și foarte rare (<1/10, 000) la adulți.
Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt "frecvente" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) și
durerea orofaringiană este "foarte frecventă" (de exemplu ≥ 1/10), la copii, dar niciuna nu a fost
raportată la adulți.
Cu toate acestea, acestea sunt boli temporare și întâlnite pe scară largă în copilărie.
Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii si adolescenti nu diferă
în mod semnificativ de la profilul de siguranță la adulți.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de
sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea
candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea placebo (n=3796), 21%
dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii grupului
căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi
insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani,
9 pacienţii cu diabet zaharat sau la subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care influenţează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificarea pe aparate şi sisteme de
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4).
Investigaţii de laborator
Hiperpotasemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil pentru
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a creatininemiei şi potesemiei (vezi pct.
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de
supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a făcut fără
evenimente deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un
nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul
plasmatic prin administrarea perfuzabilă, de exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra
medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
10 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi
joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări
cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor
ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei
de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip I (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrării orale. Acesta este convertit rapid în
substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-
intestinal. Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se
leagă puternic şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.
Candesartan nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradikininei sau
substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a
inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan
cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul
receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei
plasmatice a aldosteronului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere, dependentă de doză şi de durată, a
tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice,
fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave
sau exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după încetarea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în
general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere
a tensiunii arteriale, determinat de orice doză administrată, este, în general, obţinut în decurs de patru
săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul
adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Având
în vedere variabilitatea interindividuală, poate fi aşteptat un efect peste medie la unii pacienţi.
Candesartan cilexetil administrat o dată pe zi asigură o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe
o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre
administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost
comparate în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienţi cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale
(sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o
dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa
între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).
11 Atunci când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a
tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat
şi în cazul în care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre (acest tip de populaţie având un status reninic mai
scăzut) faţă de ceilalţi pacienţi. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării
candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială
diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai
mică la pacienţii ce aparţin rasei negre comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19,0/12,7 mmHg, p 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.
Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP cu 10,2 mm Hg (P < 0,0001) și SiDBP (P = 0,0029) cu 6
mmHg, de la linia de bază. În grupul placebo, a existat, de asemenea, a reducere cu 3,7 mmHg în
SiSBP (p = 0,0074) și 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) la linia de bază. În pofida efectului
placebo mare, toate dozele candesartan individuale (și toate dozele cumulate) au fost semnificativ
superioare comparativ cu placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copii sub și
12 peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg și 16 mg, respectiv și efectul a fost de platou după acel
moment.
Dintre cei înscriși, 47% din pacienți au aparținut rasei negre și 29% au fost de sex feminin, cu vârsta
medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a existat o tendință
pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacienții de culoare, comparativ cu pacienții care
nu aparțin rasei negre.
Insuficienţă cardiacă
În insuficienţă cardiacă, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea
determinată de insuficienţa cardiacă şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul „Candesartan în Insuficienţa Cardiacă-
Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment
of Reduction in Mortality and morbidity)”
Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă
cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM-
Alternative (n=2028) la pacienţi cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA
din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienţi cu
FEVS ≤40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) la pacienţi cu FEVS
>40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi în grupuri cărora li
s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată
pe zi, până la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, a cărei doză medie a fost de
24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii
care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării
candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii la care
s-a administrat candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8).
La 14 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se
preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru
tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate
cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, în cazul administrării
candesartanului, RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final
de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea
efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la
ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan,
şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu
final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienţi a fost necesară
efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din
cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare
pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului RR 0,87,
95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale
administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei
funcţionale NYHA (p=0,020).
13 În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativă statistic în cazul examinării separate a tuturor
celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată
în cazul populaţiilor reunite, în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-
0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale administrării candesartanului au fost constatate indiferent de vârstă, sex şi de
medicaţia asociată. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care
utilizau atât beta-blocante cât şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul a fost obţinut, în doza
ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng, FEVS ≤40%), candesartan a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi
a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/
Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină
II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau
ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc cr
escut de apariţie a evenimentelor
adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente
numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparată
cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu variaţii foarte mici. Biodisponibilitatea absolută
estimată a comprimatului este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) este atinsă la
3-4 ore după administrarea comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar odată cu
creşterea dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în
14 funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, sub formă nemodificată, pe cale urinară şi bilară şi doar într-o
mai mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la
interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu
este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de
izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau
CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al candesartanului este de
aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan
cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină, sub formă de candesartan şi 7%
sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale
sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), valorile Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute
cu aproximativ 50% şi respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea,
răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză de
Candesartan cilexetil administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile Cmax şi ASC ale candesartanului
au crescut, pe durata administrării de doze repetate, cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar valoarea
t1/2 nu a suferit modificări, comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de
aproximativ 50%, respectiv 110%. T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. Valoarea ASC a candesartanului observată la pacienţii cărora li se
efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii și adolescenți
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de la 1
până la 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii farmacocinetice cu doză unică.
La copiii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, 10 copii cu greutatea de 10 până la 25 kg au primit o
singură doză de 0,2 mg/kg, suspensie orală. Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta sau
greutatea. Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare, posibilitatea de corelație între
clearance și greutate/vârstă în această populație nu este cunoscută.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 22 de copii au primit o doză unică de un comprimat de 16
mg, Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta. Totuși greutatea pare corelată semnificativ
cu Cmax (p = 0,012) și AUC (p = 0,011). Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare,
posibilitatea de corelație între clearance și de greutate/vârstă în această populație nu este necunoscută.
15
Copiii peste 6 ani au avut o expunere similară adulților, având în vedere aceeași doză.
Farmacocinetica candesartan cilexetil nu au fost investigată la copii sub vârsta de 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
relevante clinic. În studiile preclinice de siguranţă, candesartan a avut efecte asupra parametrilor renali
şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a
determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobinei,
hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea
cilindrilor bazofili, creşterea uremiei şi creatininemiei) au fost induse de candesartan, cauza posibilă -
efectul hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. Mai mult decât atât, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan
administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo
relevanţă.
În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și tineri, normotensivi, candesartanul a determinat o
reducere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca la animale adulte, aceste efecte sunt considerate
a rezulta din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg expunerea
la candesartan a fost între 12 și 78 de ori față de nivelurile găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6
care au primit o doză de 0,2 mg/kg de candesartan cilexetil și 7-54 de ori cele găsite la copii cu vârsta
de 6 până la 17 ani care au primit candesartan cilexetil, în doză de 16 mg. Î aceste studii nu a fost
identificat un nivel fără efecte observate, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și
relevanța clinică a acestei constatări nefiind cunoscută.
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că, în cazul utilizării clinice,
candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic in dezvoltarea renală in utero. Blocada
sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a demonstrat că duce la dezvoltarea anormală a rinichilor
la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1
an nu ar trebui să primească Candesartan Aurobindo (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Magneziu aluminometasilicat
Propilenglicol
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172) (doar comprimatele de 8 mg)
Oxid galben de fer (E172) (doar comprimatele de 16 mg)
16 6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al şi flacon
din PEÎD cu capac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 şi 500 comprimate
Ambalaj din PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5837/2013/01 – blister cu 7 comprimate
5837/2013/02 – blister cu 28 comprimate
5837/2013/03 – blister cu 30 comprimate
5837/2013/04 – blister cu 56 comprimate
5837/2013/05 – blister cu 90 comprimate
5837/2013/06 – blister cu 98 comprimate
5837/2013/07 – blister cu 500 comprimate
5837/2013/08 – flacon cu 30 comprimate
5837/2013/09 – flacon cu 90 comprimate
5837/2013/10 – flacon cu 500 comprimate
5837/2013/11 – blister cu 14 comprimate
5837/2013/12 – blister cu 50 comprimate
5838/2013/01 – blister cu 7 comprimate
5838/2013/02 – blister cu 28 comprimate
5838/2013/03 – blister cu 30 comprimate
5838/2013/04 – blister cu 56 comprimate
5838/2013/05 – blister cu 90 comprimate
17
5838/2013/06 – blister cu 98 comprimate
5838/2013/07 – blister cu 500 comprimate
5838/2013/08 – flacon cu 30 comprimate
5838/2013/09 – flacon cu 90 comprimate
5838/2013/10 – flacon cu 500 comprimate
5838/2013/11 – blister cu 14 comprimate
5838/2013/12 – blister cu 50 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate
Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 8 mg candesartan cilexetil.
Fiecare comprimat conţine 16 mg candesartan cilexetil.
Excipient cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat
Fiecare comprimat conţine 133,95 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat conţine 125,60 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, gravate pe una din feţe cu “J” şi “12” separate
de o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, gravate pe una din feţe cu “J” şi “13” separate de
o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Aurobindo este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 18 ani.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară sistolică
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau
ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în
ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)”..
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Aurobindo este de 8 mg, o dată
pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi până la un
maxim de 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Administarea în asociere cu hidroclorotiazidă s-a dovedit a avea un efect antihipertensiv aditiv cu
diferite doze de candesartan cilexetil (a se vedea pct. 4.3, 4.4, și 5.1).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienti cu depleţie a volumului intravascular
O doză iniţială de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum
sunt pacienţii cu posibilă depleţie de volum (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează
şedinţe de hemodializă. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. În cazul pacienţilor
cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau insuficienţă renală foarte severă (Cl
creatinină<15 ml / min)
(vezi pct. 4.4) experienţa este limitată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg
o dată pe zi.. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. Candesartan cilexetil este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi ce aparţin rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre
decât la ceilalţi pacienţi. În consecinţă, creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil şi tratamentul
asociat pot fi necesare mai frecvent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii ce aparţin rasei
negre decât la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani:
Doza inițială recomandată este de 4 mg, o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutate <50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la un maxim de 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg, o dată pe zi, dacă este
necesar (vezi pct. 5.1).
Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obținut în decurs de 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice,
mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar
trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.4).
3 Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m
2
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenti care aparțin rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de culoare decât la
pacienții care nu aparțin rasei negre. (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta sub 1an până la 6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani nu a fost stabilită.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nicio recomandare privind doza nu poate
fi făcută.
Candesartan Aurobindo este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi.
Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg (doza maximă), o dată pe zi sau
până la cea mai mare doză tolerată, se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2
săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă
întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei.
Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace,
inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor
medicamente. Candesartan Aurobindo poate fi co-administrat cu inhibitori ECA la pacienți cu
simptome de insuficiență cardiac simptomatică în ciuda terapiei standard optime pentru insuficiență
cardiacă atunci când antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Combinația
între un inhibitor ECA, un diuretic economisitor de potasiu și Candesartan Aurobindo nu este
recomandată şi trebuie luat în considerare numai după o atentă evaluare al potenţialelor beneficii şi
riscuri (a se vedea pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară, cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi cu vârsta de la naștere până la 18
ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan cilexetil trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub un an (vezi pct. 5.3).
Utilizarea concomitentă a Candesartan cu produse ce conțin aliskiren este contraindicată la pacienții
cu diabet sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73m
2) (a se vedea pct. 4.5 și 5.1).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan cilexetil.
Când se utilizează candesartan cilexetil la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu
insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină< 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza
de candesartan cilexetil trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii
arteriale.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. În timpul
creşterii treptate a dozei de candesartan cilexetil, se recomandă monitorizarea potasemiei şi
creatininemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţii cu
creatininemia>265 μmol/l (>3 mg/dl).
Utilizarea la copii si adolescenti, inclusiv la pacienții cu insuficiență renală
Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30
ml/min/1,73m
2 (vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută) poate creşte atunci când candesartan Aurobindo este utilizat în combinație cu
un inhibitor ECA. Combinația triplă de inhibitor ECA, antagonist ai receptorilor pentru
mineralocorticoizi și candesartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea acestor combinații
trebuie făcută sub supervizarea unui specialist și cu o monitorizare frecventă a funcției renale,
electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie
utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocada receptorilor AT1, ca un
rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan cilexetil trebuie
crescută treptat cu atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea uremiei şi a creatininemiei la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcţional.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea candesartan cilexetil la pacienţii cărora li s-a efectuat
recent transplant renal.
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune arterială în timpul tratamentului cu
candesartan cilexetil. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu
depleţie de volum, cum sunt cei cărora le sunt administrate doze mari de diuretice. Este necesară
prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice,
mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar
trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.2).
5
Blocada dublă a sistemului de renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptorilor de
angiotensină II sau alikiren crește riscul de hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale
(inclusive insuficiență renală acută). Din această cauză, blocada dublă a SRAA prin utilizarea în
asociere de inhibitori ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este
recomandată ( a se vedea pct.4.5 și 5.1). Dacă terapia prin blocadă dublă este absolut necesară, aceasta
trebuie făcută sub o strictă supraveghere a unui specialist și o frecventă monitorizare a funcției renale,
electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie
utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
La pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială în timpul
anesteziei şi intervenţiei chirurgicale din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea lichidelor
intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoza de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar utilizării altor vasodilatatoare, se recomandă utilizarea cu precauţie a medicamentului la
pacienţii care prezintă stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală, importantă din punct de
vedere hemodinamic, sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea
de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea candesartan cilexetil la aceşti pacienţi.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente
care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină) poate determina creşterea potasemiei la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan cilexetil, poate să apară hiperpotasemie.
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea unui inhibitor al ECA, unui diuretic
care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi a candesartan cilexetil nu este recomandată
şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie vasculară depind predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente
care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau,
rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a efectelor similare nu poate fi exclusă în
cazul ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale, la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică, poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Sarcină
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie
trecute pe alte tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
6 timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele postmenarhă posibilitatea unei sarcini ar trebui să fie evaluată în mod regulat. Informații
adecvate ar trebui să se acorde și/sau acțiuni întreprinse pentru a preveni riscul de expunere în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6)
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare care conţin potasiu sau alte medicamente (de exemplu, heparina) pot determina creşterea
potasemiei. Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate creşteri reversibile ale litemiei şi toxicitate în timpul administrării concomitente de
litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII
Nu este recomandată utilizarea candesartanului concomitent cu litiu. Dacă această administrare
concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.
Atunci când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective),
poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o
creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere
trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea
tratamentului asociat şi ulterior periodic.
Datele din studiile clinice au arătat că blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin combinarea utilizării inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren-ului, se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor cum ar fi hipotensiune, hiperkalemie
sau scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur
agent SRAA (a se vedea cap. 4.3, 4.4 și 5.1)
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii de interacțiune doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
7 poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate pe alte tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii
arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartan cilexetil în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea candesartan cilexetil şi este de preferat ca, în această perioadă, să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie ţinut cont că în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil pot
apărea, ocazional, ameţeli sau stare de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau
vârsta pacienţilor. Întreruperile tratamentului, ca urmare a evenimentelor adverse, au fost similare atât
în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la
candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartan
cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100
până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la<1/100 ), rare (≥1/10000 până la<1/1000), foarte
rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
8 Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4)
Investigaţii diagnostice
În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale administrării candesartan
cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorii hemoglobinei.
De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii care
utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei.
Copii și adolescenți
Siguranța candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 și 18 ani, în timpul a patru săptămâni de studiu clinic de eficacitate și a 1 an de studiu
deschis (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de sisteme și organe diferite, frecvența reacțiilor
adverse la copii este în raza de acțiune frecvente/mai puțin frecvente. În timp ce natura și severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor
evenimentelor adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în:
Durerea de cap, amețeala și infecția tractului respirator superior, sunt "foarte frecvente" (de
exemplu ≥ 1/10) la copii și frecvente (≥ 1/100 până la 1/10) la copii și foarte rară (<1/10, 000) la adulți.
Erupțiile cutanate sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 până la <1/10) la copii și "foarte rare"
(<1/10 000) la adulți.
Hiperkaliemia, hiponatremia și funcția anormală a ficatului sunt mai puțin frecvente (≥ 1/1 000
și 1/100), la copii și foarte rare (<1/10, 000) la adulți.
Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt "frecvente" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) și
durerea orofaringiană este "foarte frecventă" (de exemplu ≥ 1/10), la copii, dar niciuna nu a fost
raportată la adulți.
Cu toate acestea, acestea sunt boli temporare și întâlnite pe scară largă în copilărie.
Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii si adolescenti nu diferă
în mod semnificativ de la profilul de siguranță la adulți.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de
sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea
candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea placebo (n=3796), 21%
dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii grupului
căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi
insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani,
9 pacienţii cu diabet zaharat sau la subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care influenţează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificarea pe aparate şi sisteme de
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4).
Investigaţii de laborator
Hiperpotasemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil pentru
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a creatininemiei şi potesemiei (vezi pct.
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de
supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a făcut fără
evenimente deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un
nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul
plasmatic prin administrarea perfuzabilă, de exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra
medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
10 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi
joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări
cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor
ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei
de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip I (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrării orale. Acesta este convertit rapid în
substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-
intestinal. Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se
leagă puternic şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.
Candesartan nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradikininei sau
substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a
inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan
cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul
receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei
plasmatice a aldosteronului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere, dependentă de doză şi de durată, a
tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice,
fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave
sau exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după încetarea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în
general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere
a tensiunii arteriale, determinat de orice doză administrată, este, în general, obţinut în decurs de patru
săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul
adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Având
în vedere variabilitatea interindividuală, poate fi aşteptat un efect peste medie la unii pacienţi.
Candesartan cilexetil administrat o dată pe zi asigură o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe
o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre
administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost
comparate în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienţi cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale
(sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o
dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa
între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).
11 Atunci când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a
tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat
şi în cazul în care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre (acest tip de populaţie având un status reninic mai
scăzut) faţă de ceilalţi pacienţi. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării
candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială
diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai
mică la pacienţii ce aparţin rasei negre comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19,0/12,7 mmHg, p 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.
Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP cu 10,2 mm Hg (P < 0,0001) și SiDBP (P = 0,0029) cu 6
mmHg, de la linia de bază. În grupul placebo, a existat, de asemenea, a reducere cu 3,7 mmHg în
SiSBP (p = 0,0074) și 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) la linia de bază. În pofida efectului
placebo mare, toate dozele candesartan individuale (și toate dozele cumulate) au fost semnificativ
superioare comparativ cu placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copii sub și
12 peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg și 16 mg, respectiv și efectul a fost de platou după acel
moment.
Dintre cei înscriși, 47% din pacienți au aparținut rasei negre și 29% au fost de sex feminin, cu vârsta
medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a existat o tendință
pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacienții de culoare, comparativ cu pacienții care
nu aparțin rasei negre.
Insuficienţă cardiacă
În insuficienţă cardiacă, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea
determinată de insuficienţa cardiacă şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul „Candesartan în Insuficienţa Cardiacă-
Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment
of Reduction in Mortality and morbidity)”
Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă
cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM-
Alternative (n=2028) la pacienţi cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA
din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienţi cu
FEVS ≤40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) la pacienţi cu FEVS
>40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi în grupuri cărora li
s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată
pe zi, până la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, a cărei doză medie a fost de
24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii
care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării
candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii la care
s-a administrat candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8).
La 14 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se
preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru
tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate
cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, în cazul administrării
candesartanului, RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final
de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea
efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la
ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan,
şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu
final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienţi a fost necesară
efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din
cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare
pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului RR 0,87,
95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale
administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei
funcţionale NYHA (p=0,020).
13 În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativă statistic în cazul examinării separate a tuturor
celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată
în cazul populaţiilor reunite, în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-
0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale administrării candesartanului au fost constatate indiferent de vârstă, sex şi de
medicaţia asociată. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care
utilizau atât beta-blocante cât şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul a fost obţinut, în doza
ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng, FEVS ≤40%), candesartan a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi
a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/
Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină
II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau
ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc cr
escut de apariţie a evenimentelor
adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente
numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparată
cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu variaţii foarte mici. Biodisponibilitatea absolută
estimată a comprimatului este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) este atinsă la
3-4 ore după administrarea comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar odată cu
creşterea dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în
14 funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, sub formă nemodificată, pe cale urinară şi bilară şi doar într-o
mai mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la
interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu
este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de
izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau
CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al candesartanului este de
aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan
cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină, sub formă de candesartan şi 7%
sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale
sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), valorile Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute
cu aproximativ 50% şi respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea,
răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză de
Candesartan cilexetil administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile Cmax şi ASC ale candesartanului
au crescut, pe durata administrării de doze repetate, cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar valoarea
t1/2 nu a suferit modificări, comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de
aproximativ 50%, respectiv 110%. T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. Valoarea ASC a candesartanului observată la pacienţii cărora li se
efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii și adolescenți
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de la 1
până la 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii farmacocinetice cu doză unică.
La copiii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, 10 copii cu greutatea de 10 până la 25 kg au primit o
singură doză de 0,2 mg/kg, suspensie orală. Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta sau
greutatea. Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare, posibilitatea de corelație între
clearance și greutate/vârstă în această populație nu este cunoscută.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 22 de copii au primit o doză unică de un comprimat de 16
mg, Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta. Totuși greutatea pare corelată semnificativ
cu Cmax (p = 0,012) și AUC (p = 0,011). Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare,
posibilitatea de corelație între clearance și de greutate/vârstă în această populație nu este necunoscută.
15
Copiii peste 6 ani au avut o expunere similară adulților, având în vedere aceeași doză.
Farmacocinetica candesartan cilexetil nu au fost investigată la copii sub vârsta de 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
relevante clinic. În studiile preclinice de siguranţă, candesartan a avut efecte asupra parametrilor renali
şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a
determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobinei,
hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea
cilindrilor bazofili, creşterea uremiei şi creatininemiei) au fost induse de candesartan, cauza posibilă -
efectul hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. Mai mult decât atât, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan
administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo
relevanţă.
În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și tineri, normotensivi, candesartanul a determinat o
reducere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca la animale adulte, aceste efecte sunt considerate
a rezulta din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg expunerea
la candesartan a fost între 12 și 78 de ori față de nivelurile găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6
care au primit o doză de 0,2 mg/kg de candesartan cilexetil și 7-54 de ori cele găsite la copii cu vârsta
de 6 până la 17 ani care au primit candesartan cilexetil, în doză de 16 mg. Î aceste studii nu a fost
identificat un nivel fără efecte observate, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și
relevanța clinică a acestei constatări nefiind cunoscută.
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că, în cazul utilizării clinice,
candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic in dezvoltarea renală in utero. Blocada
sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a demonstrat că duce la dezvoltarea anormală a rinichilor
la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1
an nu ar trebui să primească Candesartan Aurobindo (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Magneziu aluminometasilicat
Propilenglicol
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172) (doar comprimatele de 8 mg)
Oxid galben de fer (E172) (doar comprimatele de 16 mg)
16 6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al şi flacon
din PEÎD cu capac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 şi 500 comprimate
Ambalaj din PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5837/2013/01 – blister cu 7 comprimate
5837/2013/02 – blister cu 28 comprimate
5837/2013/03 – blister cu 30 comprimate
5837/2013/04 – blister cu 56 comprimate
5837/2013/05 – blister cu 90 comprimate
5837/2013/06 – blister cu 98 comprimate
5837/2013/07 – blister cu 500 comprimate
5837/2013/08 – flacon cu 30 comprimate
5837/2013/09 – flacon cu 90 comprimate
5837/2013/10 – flacon cu 500 comprimate
5837/2013/11 – blister cu 14 comprimate
5837/2013/12 – blister cu 50 comprimate
5838/2013/01 – blister cu 7 comprimate
5838/2013/02 – blister cu 28 comprimate
5838/2013/03 – blister cu 30 comprimate
5838/2013/04 – blister cu 56 comprimate
5838/2013/05 – blister cu 90 comprimate
17
5838/2013/06 – blister cu 98 comprimate
5838/2013/07 – blister cu 500 comprimate
5838/2013/08 – flacon cu 30 comprimate
5838/2013/09 – flacon cu 90 comprimate
5838/2013/10 – flacon cu 500 comprimate
5838/2013/11 – blister cu 14 comprimate
5838/2013/12 – blister cu 50 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
