VERAPAMIL ARENA 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Verapamil Arena 40 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de verapamil 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg, p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-
Hidroxibenzoat de n-propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari nr. 4, cu corp şi capac roz, opac, conţin pulbere granulată, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene, incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort),
- angină pectorală instabilă:
- angina agravată, angina de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal),
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-blocantele
adrenergice sunt contraindicate.
Prevenirea tulburărilor de ritm cardiac cu ritm ventricular rapid, care nu sunt controlate cu
glicozide tonicardiace sau beta-blocante (de exemplu tahicardie paroxistică supraventriculară,
fibrilaţie atrială şi/sau flutter atrial cu conducere atrioventriculară rapidă, exceptând sindromul
Wolff-Parkinson-White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie pentru toate indicaţiile este
cuprinsă în intervalul de doze de 240 mg - 360 mg.
2
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în
cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
Forma farmaceutică cu concentraţia de 40 mg clorhidrat de verapamil este recomandată
pacienţilor care necesită administrarea de doze mici (de exemplu pacienţii cu afecţiuni hepatice şi
pacienţii vârstnici).
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 360 până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe
zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3-4 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3 prize.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-14 ani (numai pentru tulburări ale ritmului cardiac)
Doza recomandată este de 80 mg - 360 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 2-4 prize.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este
întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi
doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace.
Mod de administrare
Capsulele vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Clorhidratul de verapamil este contraindicat în:
- hipersensibilitate la verapamil sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;
- şoc cardiogen;
- infarct miocardic acut cu complicaţii;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- bradicardie cu frecvenţă < 50 bătăi pe minut;
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg);
- fibrilaţie atrială/flutter atrial, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi monitorizare atentă în următoarele cazuri:
- bloc AV de gradul I;
- hipotensiune arterială;
- bradicardie;
3
- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2);
- tulburări ale transmiterii neuro-musculare (miastenie gravă, sindrom Lambert-Eaton, distrofie
musculară Duchenne avansată).
Conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Conţine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromilor CYP3A4 P450, CYP1A2, CYP2C8, CZP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4.
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductori ai CYP3A4 au
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii
trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere
Efecte posibile ale altor
medicamente asupra
verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente
Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului
(cu aproximativ 40%) fără efect
asupra timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare
Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ
24%) şi Cmax (cu aproximativ
25%)
Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare.
Alcool etilic Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcoolului etilic
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-
ului plasmatic al flecainidei (cu
aproximativ 10%); clearance-ul
plasmatic al verapamilului nu
este influenţat
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să
apară edem pulmonar
4
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximativ 35%).
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%)
La fumători clearance-ul a fost redus
într-o proporţie mai mică
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei
(cu aproximativ 46%) în cazul
pacienţilor cu convulsii care nu
răspund complet la tratament.
Concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei crescute.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor adverse
ale carbamazepinei, cum sunt:
diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC al imipraminei (cu
aproximativ 15%)
Niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metabolitului activ,
desipramina
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ
26%) şi Cmax (cu aproximativ
28%)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ
97%), Cmax (cu aproximativ
94%) şi biodisponibilitatea
orală (cu aproximativ 92%) a
verapamilului
Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antineoplazice
Doxorubicina După administrarea orală de
verapamil creşte ASC (cu
aproximativ 89%) şi Cmax (cu
aproximativ 61%) al
doxorubicinei
La pacienţii cu carcinom pulmonar
cu celule mici
Antiretrovirale
Ritonavir Datorită potenţialului inhibitor
al metabolizării al unora dintre
medicamentele antiretrovirale
utilizate în infecţia HIV, cum
este ritonavirul, concentraţiile
plasmatice ale verapamilului
pot să crească.
Barbiturice
5
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5
ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al
buspironei de aproximativ 3
respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al
midazolamului de aproximativ
3 ori, respectiv 2 ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală
creşte ASC şi Cmax al
metoprololului, cu aproximativ
32,5%, respectiv 41%
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală
creşte ASC şi Cmax al
metoprololului, cu aproximativ
65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante
Creşte ASC (cu aproximativ
24%)
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei
cardiace, agravarea hipotensiunii
arteriale)
Anestezice inhalatorii
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei
cardiace, agravarea hipotensiunii
arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor
neuromusculare pot fi
amplificate.
Glicozide tonicardiace
Digoxină Scade clearance-ul total al
digoxinei (cu aproximativ
27%).
La subiecţii sănătoşi: creşte
Cmax cu aproximativ 45-53%,
creşte concentraţia plasmatică la
starea de echilibru cu
aproximativ 42%, creşte ASC
cu aproximativ 52%.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 25% şi cu
6
aproximativ 40% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea clearance-
ului pentru medicamentul de
referinţă şi pentru
medicamentul de studiu.
Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC al ciclosporinei,
creşte concentraţia plasmatică la
starea de echilibru, Cmax cu
aproximativ 45%.
Sicrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
sicrolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimus.
Hipolipemiante
Atorvastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei.
Lovastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei.
Simvastatina Creşterea ASC-ului şi Cmax al
simvastatinei de aproximativ
2,6 ori, respectiv 4,6 ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC-ului şi Cmax al
almotriptanului cu aproximativ
20%, respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazona Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu
aproxiamtiv 60%.
Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv creşterea Cmax pentru
medicamentul de referinţă
(75%) şi pentru medicamentul
de studiu (51%). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul renal
7
nu se modifică.
Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea Cmax.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la
pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început doza minimă eficace şi crescută
treptat. Trebuie luată în considerarea o scădere a dozei de statină şi o reajustare, în funcţie de
concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat
pacienţilor cărora li se administrează sau care utilizau deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de
exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil. Cu toate
acestea, există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este
puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt date disponibile privind utilizarea verapamilului la femeile gravide.
Verapamilul poate fi utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârstă fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive numai dacă este absolut necesar.
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi a fost determinată concentraţia acestuia.Trebuie
luată în considerare posibilitatea ca verapamilul să determine relaxarea mușchiului uterin.
Verapamilul se excretă în laptele matern.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina
creşterea galactoreei, în cazuri izolate.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu verapamil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul la tratament, clorhidratul de verapamil poate afecta capacitatea de reacţie
până în măsura în care capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a îndeplini
sarcini periculoase pot fi influenţate. Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la
creşterea dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul
asocierii cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
8
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale
Tulburări acustice şi
vestibulare
Necunoscută Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Necunoscută Bloc AV grad I, II, IIf
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Edeme periferice
Palpitaţii
Tahicardie
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Necunoscută Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Necunoscută Greaţă
Vărsături
Constipaţie
Ileus
Hiperplazie gingivală
Durere abdominală/disconfort
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Necunoscută Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
9
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Necunoscută Impotenţă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Necunoscută Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Creşterea prolactinemiei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-au raportat hipotensiunea arterială, insuficienţă cardiacă, aritmii de tipul bradicardie-tahicaridie,
până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, stupor şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de
susţinere a funcţiilor vitale. Administarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi
lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Pacienţii
trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore, din cauza posibilităţii absorbţiei
prelungite, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare lentă.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi dializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, cu efecte cardiace directe,
fenilalchilamine, codul ATC C08DA01.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele
miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin
intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin
reducerea încărcării cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu la nivelul musculaturii netede a arterelor coronariene
creşte irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice,
fără tahicardie reflexă.
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa
normală a contracţiilor cardiace nu este influenţată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este absorbit rapid la nivelul intestinului subţire. Absorbţia este în
proporţie de 90-92%. Concentraţiile plasmatice maxime ale verapamilului sunt atinse la 1–2 ore
de la administrarea formei cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3–7
ore. Verapamilul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 90%.
Biodisponibilitatea sistemică medie a verapamilului după o singură doză este de aproximativ
22%, datorită unui metabolism hepatic extensiv la prima trecere. Biodisponibilitatea este de 1,5
până la de 2 ori mai mare la administrarea repetată. La pacienţii cu ciroză hepatică este de aşteptat
o creştere considerabilă a biodisponibilităţii sistemice.
Substanţa este metabolizată în proporţie mare. La om rezultă un număr de metaboliţi dintre care
au fost identificaţi 12. Într-un studiu efectuat la câini, s-a observat că dintre aceştia doar
norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului
parental).
Verapamilul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală şi doar 3-4% din doză se
elimină sub formă nemodificată. O proporţie de 50% din doză este eliminată pe cale renală în 24
de ore şi 70% în 5 zile. O proporţie de până la 16% din doză este excretată prin materiile fecale.
Disfuncţia renală nu are efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum se arată în studiile
comparative ce au inclus pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţi cu rinichi
sănătoşi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit în cazul pacienţilor cu
ciroză hepatică datorită clearance-ului oral scăzut şi volumului mai mare de distribuţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după administrarea unei doze unice de clorhidrat de verapamil a fost efectuată
la diferite specii de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL50 în mg/kg) a fost:
11
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 107 114
Şoarece 8 68 68 163
Porc de
Guineea
- - - 140
DL50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50%
din animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică la şobolan şi câine. La doze mari (≥ 30
mg/kg), clorhidratul de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de
sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă
specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om, având ca etiologie
administrarea clorhidratului de verapamil.
Mutagenitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al
clorhidratului de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului
carcinogen al clorhidratului de verapamil.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de embriotoxicitate efectuate la două specii de animale nu au evidenţiat nici o dovadă
privind potenţialul teratogen, la doze zilnice de până la 15 mg/kg la iepure şi 60 mg/kg la
şobolan. Totuşi, la şobolan, această doză, care este deja în intervalul de doze toxice pentru femele,
a determinat efecte embriotoxice (mortalitate, creşterea întârziată).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
Capsulă
Dioxid de siliciu
12
Laurilsulfat de sodiu
Acid acetic glacial
p-hidroxibenzoat de metil
p-hidroxibenzoat de n-propil
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 0C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, a câte 10 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Adresa: str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5832/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Verapamil Arena 40 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de verapamil 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg, p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-
Hidroxibenzoat de n-propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari nr. 4, cu corp şi capac roz, opac, conţin pulbere granulată, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene, incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort),
- angină pectorală instabilă:
- angina agravată, angina de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal),
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-blocantele
adrenergice sunt contraindicate.
Prevenirea tulburărilor de ritm cardiac cu ritm ventricular rapid, care nu sunt controlate cu
glicozide tonicardiace sau beta-blocante (de exemplu tahicardie paroxistică supraventriculară,
fibrilaţie atrială şi/sau flutter atrial cu conducere atrioventriculară rapidă, exceptând sindromul
Wolff-Parkinson-White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie pentru toate indicaţiile este
cuprinsă în intervalul de doze de 240 mg - 360 mg.
2
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în
cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
Forma farmaceutică cu concentraţia de 40 mg clorhidrat de verapamil este recomandată
pacienţilor care necesită administrarea de doze mici (de exemplu pacienţii cu afecţiuni hepatice şi
pacienţii vârstnici).
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 360 până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe
zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3-4 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3 prize.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-14 ani (numai pentru tulburări ale ritmului cardiac)
Doza recomandată este de 80 mg - 360 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 2-4 prize.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este
întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi
doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace.
Mod de administrare
Capsulele vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Clorhidratul de verapamil este contraindicat în:
- hipersensibilitate la verapamil sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;
- şoc cardiogen;
- infarct miocardic acut cu complicaţii;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- bradicardie cu frecvenţă < 50 bătăi pe minut;
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg);
- fibrilaţie atrială/flutter atrial, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi monitorizare atentă în următoarele cazuri:
- bloc AV de gradul I;
- hipotensiune arterială;
- bradicardie;
3
- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2);
- tulburări ale transmiterii neuro-musculare (miastenie gravă, sindrom Lambert-Eaton, distrofie
musculară Duchenne avansată).
Conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Conţine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromilor CYP3A4 P450, CYP1A2, CYP2C8, CZP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4.
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductori ai CYP3A4 au
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii
trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere
Efecte posibile ale altor
medicamente asupra
verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente
Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului
(cu aproximativ 40%) fără efect
asupra timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare
Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ
24%) şi Cmax (cu aproximativ
25%)
Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare.
Alcool etilic Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcoolului etilic
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-
ului plasmatic al flecainidei (cu
aproximativ 10%); clearance-ul
plasmatic al verapamilului nu
este influenţat
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să
apară edem pulmonar
4
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximativ 35%).
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%)
La fumători clearance-ul a fost redus
într-o proporţie mai mică
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei
(cu aproximativ 46%) în cazul
pacienţilor cu convulsii care nu
răspund complet la tratament.
Concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei crescute.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor adverse
ale carbamazepinei, cum sunt:
diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC al imipraminei (cu
aproximativ 15%)
Niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metabolitului activ,
desipramina
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ
26%) şi Cmax (cu aproximativ
28%)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ
97%), Cmax (cu aproximativ
94%) şi biodisponibilitatea
orală (cu aproximativ 92%) a
verapamilului
Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antineoplazice
Doxorubicina După administrarea orală de
verapamil creşte ASC (cu
aproximativ 89%) şi Cmax (cu
aproximativ 61%) al
doxorubicinei
La pacienţii cu carcinom pulmonar
cu celule mici
Antiretrovirale
Ritonavir Datorită potenţialului inhibitor
al metabolizării al unora dintre
medicamentele antiretrovirale
utilizate în infecţia HIV, cum
este ritonavirul, concentraţiile
plasmatice ale verapamilului
pot să crească.
Barbiturice
5
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5
ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al
buspironei de aproximativ 3
respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al
midazolamului de aproximativ
3 ori, respectiv 2 ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală
creşte ASC şi Cmax al
metoprololului, cu aproximativ
32,5%, respectiv 41%
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală
creşte ASC şi Cmax al
metoprololului, cu aproximativ
65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante
Creşte ASC (cu aproximativ
24%)
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei
cardiace, agravarea hipotensiunii
arteriale)
Anestezice inhalatorii
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei
cardiace, agravarea hipotensiunii
arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor
neuromusculare pot fi
amplificate.
Glicozide tonicardiace
Digoxină Scade clearance-ul total al
digoxinei (cu aproximativ
27%).
La subiecţii sănătoşi: creşte
Cmax cu aproximativ 45-53%,
creşte concentraţia plasmatică la
starea de echilibru cu
aproximativ 42%, creşte ASC
cu aproximativ 52%.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 25% şi cu
6
aproximativ 40% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea clearance-
ului pentru medicamentul de
referinţă şi pentru
medicamentul de studiu.
Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC al ciclosporinei,
creşte concentraţia plasmatică la
starea de echilibru, Cmax cu
aproximativ 45%.
Sicrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
sicrolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimus.
Hipolipemiante
Atorvastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei.
Lovastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei.
Simvastatina Creşterea ASC-ului şi Cmax al
simvastatinei de aproximativ
2,6 ori, respectiv 4,6 ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC-ului şi Cmax al
almotriptanului cu aproximativ
20%, respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazona Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu
aproxiamtiv 60%.
Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv creşterea Cmax pentru
medicamentul de referinţă
(75%) şi pentru medicamentul
de studiu (51%). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul renal
7
nu se modifică.
Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea Cmax.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la
pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început doza minimă eficace şi crescută
treptat. Trebuie luată în considerarea o scădere a dozei de statină şi o reajustare, în funcţie de
concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat
pacienţilor cărora li se administrează sau care utilizau deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de
exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil. Cu toate
acestea, există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este
puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt date disponibile privind utilizarea verapamilului la femeile gravide.
Verapamilul poate fi utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârstă fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive numai dacă este absolut necesar.
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi a fost determinată concentraţia acestuia.Trebuie
luată în considerare posibilitatea ca verapamilul să determine relaxarea mușchiului uterin.
Verapamilul se excretă în laptele matern.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina
creşterea galactoreei, în cazuri izolate.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu verapamil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul la tratament, clorhidratul de verapamil poate afecta capacitatea de reacţie
până în măsura în care capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a îndeplini
sarcini periculoase pot fi influenţate. Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la
creşterea dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul
asocierii cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
8
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale
Tulburări acustice şi
vestibulare
Necunoscută Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Necunoscută Bloc AV grad I, II, IIf
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Edeme periferice
Palpitaţii
Tahicardie
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Necunoscută Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Necunoscută Greaţă
Vărsături
Constipaţie
Ileus
Hiperplazie gingivală
Durere abdominală/disconfort
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Necunoscută Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
9
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Necunoscută Impotenţă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Necunoscută Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Creşterea prolactinemiei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-au raportat hipotensiunea arterială, insuficienţă cardiacă, aritmii de tipul bradicardie-tahicaridie,
până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, stupor şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de
susţinere a funcţiilor vitale. Administarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi
lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Pacienţii
trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore, din cauza posibilităţii absorbţiei
prelungite, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare lentă.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi dializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, cu efecte cardiace directe,
fenilalchilamine, codul ATC C08DA01.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele
miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin
intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin
reducerea încărcării cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu la nivelul musculaturii netede a arterelor coronariene
creşte irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice,
fără tahicardie reflexă.
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa
normală a contracţiilor cardiace nu este influenţată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este absorbit rapid la nivelul intestinului subţire. Absorbţia este în
proporţie de 90-92%. Concentraţiile plasmatice maxime ale verapamilului sunt atinse la 1–2 ore
de la administrarea formei cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3–7
ore. Verapamilul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 90%.
Biodisponibilitatea sistemică medie a verapamilului după o singură doză este de aproximativ
22%, datorită unui metabolism hepatic extensiv la prima trecere. Biodisponibilitatea este de 1,5
până la de 2 ori mai mare la administrarea repetată. La pacienţii cu ciroză hepatică este de aşteptat
o creştere considerabilă a biodisponibilităţii sistemice.
Substanţa este metabolizată în proporţie mare. La om rezultă un număr de metaboliţi dintre care
au fost identificaţi 12. Într-un studiu efectuat la câini, s-a observat că dintre aceştia doar
norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului
parental).
Verapamilul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală şi doar 3-4% din doză se
elimină sub formă nemodificată. O proporţie de 50% din doză este eliminată pe cale renală în 24
de ore şi 70% în 5 zile. O proporţie de până la 16% din doză este excretată prin materiile fecale.
Disfuncţia renală nu are efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum se arată în studiile
comparative ce au inclus pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţi cu rinichi
sănătoşi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit în cazul pacienţilor cu
ciroză hepatică datorită clearance-ului oral scăzut şi volumului mai mare de distribuţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după administrarea unei doze unice de clorhidrat de verapamil a fost efectuată
la diferite specii de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL50 în mg/kg) a fost:
11
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 107 114
Şoarece 8 68 68 163
Porc de
Guineea
- - - 140
DL50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50%
din animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică la şobolan şi câine. La doze mari (≥ 30
mg/kg), clorhidratul de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de
sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă
specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om, având ca etiologie
administrarea clorhidratului de verapamil.
Mutagenitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al
clorhidratului de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului
carcinogen al clorhidratului de verapamil.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de embriotoxicitate efectuate la două specii de animale nu au evidenţiat nici o dovadă
privind potenţialul teratogen, la doze zilnice de până la 15 mg/kg la iepure şi 60 mg/kg la
şobolan. Totuşi, la şobolan, această doză, care este deja în intervalul de doze toxice pentru femele,
a determinat efecte embriotoxice (mortalitate, creşterea întârziată).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
Capsulă
Dioxid de siliciu
12
Laurilsulfat de sodiu
Acid acetic glacial
p-hidroxibenzoat de metil
p-hidroxibenzoat de n-propil
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 0C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, a câte 10 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Adresa: str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5832/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2013
