ZENARO 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zenaro 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă, marcate cu „e“ pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei la adulţi şi
copii cu vârsta de 6 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Din cauza lipsei datelor la această categorie de vârstă, administrarea medicamentului la sugari şi copii
mici cu vârsta sub 2 ani nu este recomandată.
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
2
Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CL
CR) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate
calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CL
CR = [140 – vârstă (ani)] x greutate(kg)
(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală 80 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 3 zile
Boală renală în stadiu
terminal –
Pacienţi care efectuează
şedinţe de dializă < 10 Tratament contraindicat
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome resimţite pentru mai puţin de patru zile pe săptămână sau pe o
perioadă mai scurtă de patru săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi
antecedentele sale; tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia
simptomelor. În caz de rinită alergică persistentă (simptome resimţite pentru mai mult de
patruzile/săptămână sau pentru mai mult de 4 săptămâni pe an), tratamentul continuu poate fi propus
pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni.
Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de cel puțin 6 luni. Pentru
urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea cetirizinei (racemat) se
extinde până la un an.
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la cetirizină, la hidroxizină sau la oricare alte piperazine sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Pacienţii cu insuficienţă renală severă cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Nu este recomandată administrarea levocetirizinei la sugari şi copiii cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2).
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool (vezi punctul 4.5).
Se recomandă precauţie în cazul pacenţilor cu factori predispozanţi pentru retenţia de urină ( de
exemplu leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia de prostată) deoarece levocetirizina poate să crească
riscul de retenţie de urină.
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină,
azitromicină, cimetidină, diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol şi pseudoefedrină). Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a
clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea concentraţiei teofilinei nu a fost afectată de
administrarea concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), a
crescut gradul expunerii la cetirizină cu aproximativ 40% în timp ce distribuţia ritonavirului a fost
modificată uşor (-11%) în urma administrării concomitente cu cetirizina.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) poate determina reduceri suplimentare ale stării de
alertă şi afectarea performanţei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date sau sunt disponibile informatii limitate (mai puţin de 300 de rezultate ale
sarcinii) din utilizarea levocetirizinei la femeile gravide. Cu toate acestea pentru cetirizină, racematul
levocetirizinei, un numar mare de informatii (peste 1000 de rezultate ale sarcinii) de la femei gravide
nu indică nici toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii
sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Utilizarea levocetirizinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, daca este necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că cetirizina, racematul levocetirizinei, se excretă în laptele uman. Prin urmare este
probabila excreţia levocetirizinei în laptele uman. La sugarii alăptaţi la sân pot fi observate reacţii
adverse asociate levocetirizinei. Prin urmare se recomandă prescrierea cu precauţie a levocetirizinei la
femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice pentru levocetirizină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
În studiile privind tratamentul la femei şi bărbaţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 71 ani, 15,1% dintre
pacienţii din grupul de tratatament cu levocetirizină au prezentat cel puţin o reacţie adversă la
medicament comparativ cu 11,3% la pacienţii din grupul placebo. 91,6% dintre aceste reacţii adverse
la medicament au fost uşoare până la moderate.
În studiile privind tratamentul, rata de renunţare din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,0%
(9/935) în cazul levocetirizinei 5 mg şi 1,8% (14/771) în cazul placebo.
Studiile clinice privind tratamentul cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi expuşi la medicament în
doza recomandată de 5 mg pe zi. În urma analizei globale a acestor studii, a fost raportată următoarea
incidenţă a reacţiilor adverse la medicament cu frecvenţe de 1 % sau mai mari (frecvente:> 1/100 şi <
1/10) la levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n =771) Levocetirizină 5 mg
(n. = 935)
Cefalee 25 (3,2 %) 24 (2,6 %)
Somnolenţă 11 (1,4 %) 49 (5,2 %)
Xerostomie 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Fatigabilitate 9 (1,2 %) 23 (2,5 %)
Au fost observate reacţii adverse suplimentare mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: 1/1000 şi
< 1/100) cum sunt astenie sau durere abdominală. Incidenţa reacţiilor adverse la medicament de tip
sedativ precum somnolenţă, fatigabilitate şi astenie a fost cumulat mai frecventă (8,1%) în cazul
tratamentului cu levocetirizină 5 mg decât în cazul utilizării placebo (3,1%).
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii controlate placebo la pacienţi copii cu vârste între 6-11 luni şi cu vârsta între 1
an şi mai puţin de 6 ani, 159 de subiecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25 mg pe zi pentru
2 săptămâni şi respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarele incidente de reacţii adverse
medicamentoase au fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Clasificarea MedDRA pe
aparate sisteme şi organe Placebo
(n = 83)Levocetirizină 5 mg
(n = 159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipaţie 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
La copii cu vârsta între 6-12 ani au fost efectuate sudii dublu-orb controlate placebo în care 243 de
copii au fost expuşi la 5 mg de levocetirizină zilnic pentru perioade de timp variabile de la mai puţin
5
de 1 săptămână până la 13 săptămâni. Următoarele incidente de reacţii adverse medicamentoase au
fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Termen preferat Placebo
(n = 240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243
Cefalee 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolenţă 1 (0,4%) 7 (2,9%)
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate conform Clasificării pe Aparate
Sisteme şi Organe şi a frecvenţei. Frecvenţa este definită după cum urmează : cu frecvenţă
necunoscută ( nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe aparate
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă
necunoscutăHipersensibilitate inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie cu frecvenţă
necunoscutăApetit alimentar crescut
Tulburări psihice cu frecvenţă
necunoscutăAgresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie,
insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos cu frecvenţă
necunoscutăConvulsii, parestezie, ameţeală, sincopă,
tremor, disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare cu frecvenţă
necunoscutăVertij
Tulburări oculare cu frecvenţă
necunoscutăTulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace cu frecvenţă
necunoscutăPalpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale cu frecvenţă
necunoscutăDispnee
Tulburări gastrointestinale cu frecvenţă
necunoscutăGreaţă, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare cu frecvenţă
necunoscutăHepatită
Tulburări renale şi ale căilor urinare cu frecvenţă
necunoscutăDisurie, retenţie de urină
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat cu frecvenţă
necunoscutăEdem angioneurotic, eupţie cutanată fixă,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv cu frecvenţă
necunoscutăMialgie, artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare cu frecvenţă
necunoscutăEdeme
Investigaţii diagnostice cu frecvenţă
necunoscutăCreştere în greutate, rezultate anormale la
testele funcţionale ale ficatului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia medicamentului, poate luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acţiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
7
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-
orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră,
rinită alergică perenă sau rinită alergică persistentă
. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că
levocetirizina ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia
nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
scorului total al simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de
tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii
pacienţilor.
La copii siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei au fost analizate în două studii clinice, placebo-
controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră şi perenă. În
ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea
vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni.
Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Testul ECG nu a demostrat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită în urma mai multor studii terapeutice pe
termen scurt sau lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârsta între 2 şi 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de souă ori pe zi pentru o perioadă de 4 săptămâni.
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârsta între 1 şi 5 ani cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de 2 ori pe zi pentru o perioadă de 2
săptămâni.
8
- un studiu clinic în care 45 de copii cu vârsta între 6 şi 11 luni cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi pentru 2 săptămâni.
- un studiu pe termen lung (18 luni) la 255 de subiecţi atopici cu vârsta la includerea în studiu
între 12 şi 24 de luni, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt desfăşurate la copii cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica levocetirizinei este liniară cu doza şi independentă de timp, cu variabilitate mică între
subiecţi. Profilul farmacocinetic este acelaşi atunci când este administrat ca simplu enantiomer sau
atunci când este administrat ca cetirizină. Nu apare inversiune chirală în timpul proceselor de absorbţie
şi eliminare.
Absorbţie:
Levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare după administrarea pe cale orală. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
Nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera hemato-
encefalică la om. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare se regăsesc în ficat şi rinichi,
iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
La om levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei
este restrictivă,deoarece volumul de distribuţie este de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică
este mai scurt la copii mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Calea
principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din
doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii în faza anurică terminală a bolii
renale, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
9
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
Copii şi adolescenţi
Datele unui studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu administrarea pe cale orală a unei doze
unice de 5 mg de levocetirizină, desfăşurat la 14 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani cu greutatea între 20
şi 40 kg, au arătat că valorile C
max şi ASC sunt de 2 ori mai mari decât cele raportate la adulţii sănătoşi
incluşi într-un studiu încrucişat comparativ. C
max medie a fost de 450 ng/ml şi a apărut după o durată
medie de 1,2 ore, clearance-ul total în raportat la greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, şi timpul
de înjumătăţire cu 24% mai scurt la acest grup de pacienţii copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate
studii de farmacocinetică dedicate la pacienţi copii cu vârsta sub 6 ani. O analiză farmacocinetică
populaţională retrospectivă a fost efectuată la 324 de subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5
ani, 18 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani, şi 124 de adulţi cu vârsta între 18 şi 55 de ani) care au primit
doze unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele rezultate din această
analiză au indicat faptul că este de aşteptat ca administrarea de 1,25 mg de levocetirizină o dată pe zi
la copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani să ducă la concentraţii plasmatice similare cu cele ale adulţilor
care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Datele farmacocinetice disponibile la subiecţii vârstnici sunt limitate. În urma administrării de doze
zilnice repetate de levocetirizină 30 mg pentru 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-70 de
ani), clearance-ul total a fost cu aproximativ 33% mai mic în comparaţie cu adulţii tineri. S-a
demonstrat ca dispoziţia cetirizinei racemice este mai dependentă de funcţia renală decât de vârstă.
Această constatare ar putea fi, de asemenea, aplicabilă şi pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina
şi cetirizina sunt amândouă excretate predominant în urină. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie
ajustată în concordanţă cu funcţia renală la pacienţii vârstnici.
Sex
Rezultatele de farmacocinetică pentru 77 de pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate pentru un
potenţial efect legat de sex. Timpul de înjumătăţire a fost puţin mai scurt la femei (7,08+1,72) decât la
bărbaţi (8,62±1,84 ore), însă clearance-ul total raportat la greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59±0,12 ml/min/kg). Pentru
femeile şi bărbaţii cu funcţie renală normală sunt aplicabile aceleaşi doze şi intervale de dozare.
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina se excretă în principal pe
cale renală şi nu există diferenţe rasiale semnificative în clearance-ul creatininei , caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de aşteptat să fiediferite în funcţie de rasă. Nu au fost
observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Insuficienţă hepatică
Nu a fost testată farmacocinetica levocetiriznei la subiecţii cu funcţie hepatică afectată. Pacienţii cu
boală hepatică cronică (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) care au primit 10 sau 20 mg de
cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere a timpului de înjumătăţire de aproximativ 50% şi o
scădere de 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Acţiunea asupra reacţiilor cutanate induse de histamină nu este sincronă cu concentraţiile plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolalt de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar: blister din PVC-Aclar/Al sau blister din PVC-Aclar-PVC/Al sau blister din Al/Al sau
blister din PVC-PE-PVdC/Al.
Ambalaj secundar: cutie de carton.
Mărimea ambalajului
Mărimile de ambalaj sunt: 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 90 comprimate filmate.
Acest lucru înseamnă 1, 2, 3 sau 4 blistere a câte 7 comprimate filmate, într-o cutie din carton, cu
prospectul pentru pacient sau, 2, 3, 5 sau 9 blistere a câte 10 comprimate filmate, într-o cutie din
carton împreună cu prospectul pentru pacient.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
11
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5814/2013/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zenaro 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă, marcate cu „e“ pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei la adulţi şi
copii cu vârsta de 6 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Din cauza lipsei datelor la această categorie de vârstă, administrarea medicamentului la sugari şi copii
mici cu vârsta sub 2 ani nu este recomandată.
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
2
Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CL
CR) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate
calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CL
CR = [140 – vârstă (ani)] x greutate(kg)
(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală 80 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 3 zile
Boală renală în stadiu
terminal –
Pacienţi care efectuează
şedinţe de dializă < 10 Tratament contraindicat
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome resimţite pentru mai puţin de patru zile pe săptămână sau pe o
perioadă mai scurtă de patru săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi
antecedentele sale; tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia
simptomelor. În caz de rinită alergică persistentă (simptome resimţite pentru mai mult de
patruzile/săptămână sau pentru mai mult de 4 săptămâni pe an), tratamentul continuu poate fi propus
pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni.
Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de cel puțin 6 luni. Pentru
urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea cetirizinei (racemat) se
extinde până la un an.
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la cetirizină, la hidroxizină sau la oricare alte piperazine sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Pacienţii cu insuficienţă renală severă cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Nu este recomandată administrarea levocetirizinei la sugari şi copiii cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2).
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool (vezi punctul 4.5).
Se recomandă precauţie în cazul pacenţilor cu factori predispozanţi pentru retenţia de urină ( de
exemplu leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia de prostată) deoarece levocetirizina poate să crească
riscul de retenţie de urină.
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină,
azitromicină, cimetidină, diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol şi pseudoefedrină). Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a
clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea concentraţiei teofilinei nu a fost afectată de
administrarea concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), a
crescut gradul expunerii la cetirizină cu aproximativ 40% în timp ce distribuţia ritonavirului a fost
modificată uşor (-11%) în urma administrării concomitente cu cetirizina.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) poate determina reduceri suplimentare ale stării de
alertă şi afectarea performanţei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date sau sunt disponibile informatii limitate (mai puţin de 300 de rezultate ale
sarcinii) din utilizarea levocetirizinei la femeile gravide. Cu toate acestea pentru cetirizină, racematul
levocetirizinei, un numar mare de informatii (peste 1000 de rezultate ale sarcinii) de la femei gravide
nu indică nici toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii
sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Utilizarea levocetirizinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, daca este necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că cetirizina, racematul levocetirizinei, se excretă în laptele uman. Prin urmare este
probabila excreţia levocetirizinei în laptele uman. La sugarii alăptaţi la sân pot fi observate reacţii
adverse asociate levocetirizinei. Prin urmare se recomandă prescrierea cu precauţie a levocetirizinei la
femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice pentru levocetirizină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
În studiile privind tratamentul la femei şi bărbaţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 71 ani, 15,1% dintre
pacienţii din grupul de tratatament cu levocetirizină au prezentat cel puţin o reacţie adversă la
medicament comparativ cu 11,3% la pacienţii din grupul placebo. 91,6% dintre aceste reacţii adverse
la medicament au fost uşoare până la moderate.
În studiile privind tratamentul, rata de renunţare din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,0%
(9/935) în cazul levocetirizinei 5 mg şi 1,8% (14/771) în cazul placebo.
Studiile clinice privind tratamentul cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi expuşi la medicament în
doza recomandată de 5 mg pe zi. În urma analizei globale a acestor studii, a fost raportată următoarea
incidenţă a reacţiilor adverse la medicament cu frecvenţe de 1 % sau mai mari (frecvente:> 1/100 şi <
1/10) la levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n =771) Levocetirizină 5 mg
(n. = 935)
Cefalee 25 (3,2 %) 24 (2,6 %)
Somnolenţă 11 (1,4 %) 49 (5,2 %)
Xerostomie 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Fatigabilitate 9 (1,2 %) 23 (2,5 %)
Au fost observate reacţii adverse suplimentare mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: 1/1000 şi
< 1/100) cum sunt astenie sau durere abdominală. Incidenţa reacţiilor adverse la medicament de tip
sedativ precum somnolenţă, fatigabilitate şi astenie a fost cumulat mai frecventă (8,1%) în cazul
tratamentului cu levocetirizină 5 mg decât în cazul utilizării placebo (3,1%).
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii controlate placebo la pacienţi copii cu vârste între 6-11 luni şi cu vârsta între 1
an şi mai puţin de 6 ani, 159 de subiecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25 mg pe zi pentru
2 săptămâni şi respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarele incidente de reacţii adverse
medicamentoase au fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Clasificarea MedDRA pe
aparate sisteme şi organe Placebo
(n = 83)Levocetirizină 5 mg
(n = 159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipaţie 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
La copii cu vârsta între 6-12 ani au fost efectuate sudii dublu-orb controlate placebo în care 243 de
copii au fost expuşi la 5 mg de levocetirizină zilnic pentru perioade de timp variabile de la mai puţin
5
de 1 săptămână până la 13 săptămâni. Următoarele incidente de reacţii adverse medicamentoase au
fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Termen preferat Placebo
(n = 240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243
Cefalee 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolenţă 1 (0,4%) 7 (2,9%)
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate conform Clasificării pe Aparate
Sisteme şi Organe şi a frecvenţei. Frecvenţa este definită după cum urmează : cu frecvenţă
necunoscută ( nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe aparate
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă
necunoscutăHipersensibilitate inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie cu frecvenţă
necunoscutăApetit alimentar crescut
Tulburări psihice cu frecvenţă
necunoscutăAgresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie,
insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos cu frecvenţă
necunoscutăConvulsii, parestezie, ameţeală, sincopă,
tremor, disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare cu frecvenţă
necunoscutăVertij
Tulburări oculare cu frecvenţă
necunoscutăTulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace cu frecvenţă
necunoscutăPalpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale cu frecvenţă
necunoscutăDispnee
Tulburări gastrointestinale cu frecvenţă
necunoscutăGreaţă, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare cu frecvenţă
necunoscutăHepatită
Tulburări renale şi ale căilor urinare cu frecvenţă
necunoscutăDisurie, retenţie de urină
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat cu frecvenţă
necunoscutăEdem angioneurotic, eupţie cutanată fixă,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv cu frecvenţă
necunoscutăMialgie, artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare cu frecvenţă
necunoscutăEdeme
Investigaţii diagnostice cu frecvenţă
necunoscutăCreştere în greutate, rezultate anormale la
testele funcţionale ale ficatului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia medicamentului, poate luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acţiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
7
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-
orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră,
rinită alergică perenă sau rinită alergică persistentă
. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că
levocetirizina ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia
nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
scorului total al simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de
tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii
pacienţilor.
La copii siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei au fost analizate în două studii clinice, placebo-
controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră şi perenă. În
ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea
vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni.
Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Testul ECG nu a demostrat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită în urma mai multor studii terapeutice pe
termen scurt sau lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârsta între 2 şi 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de souă ori pe zi pentru o perioadă de 4 săptămâni.
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârsta între 1 şi 5 ani cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de 2 ori pe zi pentru o perioadă de 2
săptămâni.
8
- un studiu clinic în care 45 de copii cu vârsta între 6 şi 11 luni cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi pentru 2 săptămâni.
- un studiu pe termen lung (18 luni) la 255 de subiecţi atopici cu vârsta la includerea în studiu
între 12 şi 24 de luni, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt desfăşurate la copii cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica levocetirizinei este liniară cu doza şi independentă de timp, cu variabilitate mică între
subiecţi. Profilul farmacocinetic este acelaşi atunci când este administrat ca simplu enantiomer sau
atunci când este administrat ca cetirizină. Nu apare inversiune chirală în timpul proceselor de absorbţie
şi eliminare.
Absorbţie:
Levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare după administrarea pe cale orală. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
Nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera hemato-
encefalică la om. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare se regăsesc în ficat şi rinichi,
iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
La om levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei
este restrictivă,deoarece volumul de distribuţie este de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică
este mai scurt la copii mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Calea
principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din
doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii în faza anurică terminală a bolii
renale, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
9
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
Copii şi adolescenţi
Datele unui studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu administrarea pe cale orală a unei doze
unice de 5 mg de levocetirizină, desfăşurat la 14 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani cu greutatea între 20
şi 40 kg, au arătat că valorile C
max şi ASC sunt de 2 ori mai mari decât cele raportate la adulţii sănătoşi
incluşi într-un studiu încrucişat comparativ. C
max medie a fost de 450 ng/ml şi a apărut după o durată
medie de 1,2 ore, clearance-ul total în raportat la greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, şi timpul
de înjumătăţire cu 24% mai scurt la acest grup de pacienţii copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate
studii de farmacocinetică dedicate la pacienţi copii cu vârsta sub 6 ani. O analiză farmacocinetică
populaţională retrospectivă a fost efectuată la 324 de subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5
ani, 18 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani, şi 124 de adulţi cu vârsta între 18 şi 55 de ani) care au primit
doze unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele rezultate din această
analiză au indicat faptul că este de aşteptat ca administrarea de 1,25 mg de levocetirizină o dată pe zi
la copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani să ducă la concentraţii plasmatice similare cu cele ale adulţilor
care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Datele farmacocinetice disponibile la subiecţii vârstnici sunt limitate. În urma administrării de doze
zilnice repetate de levocetirizină 30 mg pentru 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-70 de
ani), clearance-ul total a fost cu aproximativ 33% mai mic în comparaţie cu adulţii tineri. S-a
demonstrat ca dispoziţia cetirizinei racemice este mai dependentă de funcţia renală decât de vârstă.
Această constatare ar putea fi, de asemenea, aplicabilă şi pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina
şi cetirizina sunt amândouă excretate predominant în urină. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie
ajustată în concordanţă cu funcţia renală la pacienţii vârstnici.
Sex
Rezultatele de farmacocinetică pentru 77 de pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate pentru un
potenţial efect legat de sex. Timpul de înjumătăţire a fost puţin mai scurt la femei (7,08+1,72) decât la
bărbaţi (8,62±1,84 ore), însă clearance-ul total raportat la greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59±0,12 ml/min/kg). Pentru
femeile şi bărbaţii cu funcţie renală normală sunt aplicabile aceleaşi doze şi intervale de dozare.
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina se excretă în principal pe
cale renală şi nu există diferenţe rasiale semnificative în clearance-ul creatininei , caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de aşteptat să fiediferite în funcţie de rasă. Nu au fost
observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Insuficienţă hepatică
Nu a fost testată farmacocinetica levocetiriznei la subiecţii cu funcţie hepatică afectată. Pacienţii cu
boală hepatică cronică (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) care au primit 10 sau 20 mg de
cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere a timpului de înjumătăţire de aproximativ 50% şi o
scădere de 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Acţiunea asupra reacţiilor cutanate induse de histamină nu este sincronă cu concentraţiile plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolalt de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar: blister din PVC-Aclar/Al sau blister din PVC-Aclar-PVC/Al sau blister din Al/Al sau
blister din PVC-PE-PVdC/Al.
Ambalaj secundar: cutie de carton.
Mărimea ambalajului
Mărimile de ambalaj sunt: 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 90 comprimate filmate.
Acest lucru înseamnă 1, 2, 3 sau 4 blistere a câte 7 comprimate filmate, într-o cutie din carton, cu
prospectul pentru pacient sau, 2, 3, 5 sau 9 blistere a câte 10 comprimate filmate, într-o cutie din
carton împreună cu prospectul pentru pacient.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
11
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5814/2013/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
