UNACOR 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Unacor 1mg/ ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Unacor este o soluţie sterilă de milrinonă echivalent cu milrinonă 1 mg pe ml.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
Acest medicament conţine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic fiind lipsit de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede , incoloră până la s lab galbenă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată (48 ore) al insuficienţei cardiac e congestive
severe care nu a răspuns l a terapia convenţională de menţinere (cu glicozide cardiotonice, diuretice,
vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA)
C opii şi adolescenţi
Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată ( de pâna la 35 ore) al :
- Insuficien ţei cardiace congestive severe care nu a răspuns la ter apia convenţională de menţinere (cu
glicozide cardiotonice, diuretice, vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA)
- Insuficienţă cardiacă acută, inclusiv formele cu debit cardiac scăzut de după intervenţiile chirurgicale
cardiac e.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este destinat doar pentru administrare a intravenoasă.
Pentru instrucţiunile referitoare la diluţia medicamentului înainte de administrare , vezi pct. 6.6.
Tr ebuie evitată administrarea extravenoasă. Pentru a preveni iritaţiile locale la locul administrării
trebuie abordată o venă cu calibru larg. În timpul tratamentului cu milrinonă trebuie instituită o
monitorizare clinică atentă inclu zând măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace , evaluarea
stării clinice, a electrocardiogramei, a balanţei hidrice , a electroliţilor, a funcţiei renale ( adică
creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi pentru o intervenţie imediată , în cazul apariţiei
unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac ( de exemplu aritmii ventriculare care pun viaţa în
pericol ). Ritmul de per fuzare trebuie ajustat în funcţie de răspunsul hemodi namic.
2
Durata tratamentului ar trebui să fie determinată pe baza răspunsului clinic. Pacienţii nu trebuie
menţinuţi pe perfuzie pe o durată mai mare de 48 ore , datorită lipsei dovezilor privind siguranţa în
administrare şi eficacitatea în tratmentul de lungă durată al insuficienţei cardiace congestive (vezi pct.
4.4).
Adul ţi:
Unac or trebuie administrat sub forma unei doze de încărcare de 50µg/kg timp de 10 minute, în mod
obişnuit urmată de o perfuzie continuă cu doze titrate cuprinse într -un interval de 0,375µg/kg/minut şi
0,75µg/kg/min ut (o doz ă standard de 0,5 µg /kg/minut) în fun cţie de răspunsul hemodinamic şi de
debutul unor reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială şi aritmiile.
Doza totală nu trebuie să depăşească 1,13mg/kg/zi.
Tabelul de mai jos oferă un ghid pentru rata de perfuzare şi dozare, a unei perfuzii de întreţinere cu o
soluţie care conţine 200µg/ml milrinonă preparată prin adăugarea a 400 ml soluţie de dilu at la 100 ml
soluţie perfuzabilă (40 ml dilu ent la o fiolă de 10 ml , respectiv 80 ml diluent la o fiolă de 20 ml)
Doza de întreţinere
(microgram e/kg/min ut)
Perfuzia de întreţinere
(microgram e/kg/ oră)
200µg/ml
Rata de eliberare
(ml/kg/oră)
0,375 22,5 0,11
0,400 24,0 0,12
0,500 30,0 0.15
0,600 36,0 0,18
0,700 42,0 0,21
0,750 45,0 0,22
În funcţie de necesarul hidric al pacientului pot fi utilizate s oluţii perfuzabile de diferite con centraţii.
Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic al pacientului.
Vârstnici :
Experienţa clinică de până în prezent sugerează că nu există recomandări speciale necesare la pacienţi
cu funcţie renală normală. C learence-ul renal ar putea fi redus la pacienţii vârstnici, şi în unele cazuri
ar putea fi necesară administrarea unor doze reduse de Unacor.
Insuficienţă r enală:
Este necesară o reducere a dozelor. Ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă renală se bazează pe
datele obţinute de la pacienţii cu insuficienţă renală severă, dar făra a avea insuficienţă cardiac ă, la
care s- a observat o creştere semnificativă a timpului de înjumătăţire a milrinonei. Tratamentul cu doza
de încărcare nu este afectat , dar ar putea fi necesară reducerea ratei de eliberare, a perfuziei de
întreţinere , în funcţie de severitatea ( clearance-ul creatininei) insuficienţei renale (vezi tabelul de mai
jos):
Clearance-ul
Creatininei
(ml/min/1,73m2)
Doza de întreţinere
(microgram e/kg/ min ut)
200µg/ml
Ritmul perfuziei de
întreţinere (ml/kg/oră)
5 0,20 0,06
10 0,23 0,07
20 0,28 0,08
30 0,33 0,10
40 0,38 0,11
50 0,43 0,13
Copii şi adolescenţi :
Dozele selectate din studiile clinice publicate pentru sugari şi copii au fost:
- Doza de încărcare intravenosă: 50 până la 75 μg/kg administrată într -o perioadă de peste 30
până la 60 minute.
3
- Doza pentru perfuzia intravenosă continuă : va fi ini ţiată pe baza răspunsului hemodi namic şi a
debutului posibil al reacţiilor adverse , fiind într-un i nterval cuprins între 0,25 până la 0,75
μ g/kg/min ut pentru un interval de până la 35 ore .
În studiile clinice realizate la sugari şi copii cu vârstă de sub 6 ani, în ceea ce priveşte apariţia
sindromul de debit cardiac scăzut secundar chirurgiei cardiace corective pentru afecţiuni cardiace
congenitale , o doză de încărcare de 75 μ g/kg administrată într-un timp peste 60 minute, urmată de o
perfuzie continuă cu o doză de 0,75 μ g/kg/minut timp de 35 ore , a redus semnificativ riscul de a
dezvolta un sindrom de debit cardiac scăzut.
Trebuie luate în considerare şi rezultatele studiilor de farmacocinetică (vezi pct. 5.2)
Insuficienţă renală:
Datorită lipsei datelor disponibile nu este recomandată utilizarea milrinonei la copii şi adolescenţi cu
insuficienţă ren ală (pentru date suplimentare vezi pct. 4.4)
P ersisten ţa canalului arterial :
În cazul în care se doreşte administrarea milrinonei la copii prematur i sau născuţi la termen , cu riscul
de a avea persistenţă a canalului arterial, necesitatea int ervenţiei terapeutice trebuie pusă în balanţă cu
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.2 şi 5.3)
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi în pct. 6.1
- Hipovolemie s everă.
4.4. Atenţionări şi precauţii s peciale pentru utilizare
Milrinona nu este recomandată a fi administrată imediat după infarctul de miocard acut până când
datele de siguranţă şi eficacitate vor fi bine stabilite în ace astă situaţie. Utilizarea agenţilor i notrop
pozitivi cum este Unacor , în faza acut ă a infarctul de miocard, ar putea conduce la o creştere nedorită a
consumului de oxigen a miocardului (MVO
2). O precauţie deosebită este necesară la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică şi infarct de miocard în faza acută, în ciuda faptu lui ca milrinona nu
creşte MVO
2 la aceşti pacienţi.
Trebuie instituită o monitorizare clinică atentă în timpul terapiei cu Unacor incluzând măsurarea
tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace , evaluarea stării clinice, a electrocardiogramei, a balanţei
hidrice , a electroliţilor, a funcţiei renale ( adică creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi
pentru o intervenţie imediată în cazul apariţiei unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac ( de
exemplue aritmii ventriculare care pun viaţa în pericol).
La pacienţii cu boli valvulare obstructive aortice sau pulmonare , sau stenoză hipertrofică subaortică,
milrinona nu trebuie utilizată ca un substitut al sancţiunii chirurgicale a obstrucţiei. Asemănător altor
medicamente cu proprietăţi inotr ope/vasodilatatoare , ar putea agrava rata de eliminare în prezenţa
obstrucţiei în aceste afecţiuni.
La pacienţii trataţi cu Unacor a fost observat un risc ridicat de apariţie a aritmiilor cardiac e
supraventriculare şi ventriculare. La unii pacienţi a fost observată o creştere a riscului de ectopie
ventriculară , inclusiv a tahicardiei ventriculare nesusţinute . În ceea ce priveşte potenţialul pentru
aritmii, deja prevalent în insuficienţa cardiac ă, acesta poate fi crescut de multe medicamente sau
combinaţii de medicamente ; pacienţii cărora li se administrează milrinonă trebuie atent monitorizaţi în
timpul perfuziei intravenose , iar perfuzia trebuie imediat întreruptă în cazul apariţei aritmiilor.
Există posibilitatea un ei creşter i a ratei ventriculare la paci enţii cu flutter sau fibrilaţie. La aceşti
pacienţi trebuie luat în considerare un tratament anterior , prin digitalizare sau cu alte medicamente
care prelungesc conducerea la nivelul nodului atrio -ventricular, deoarece Unacor produce o uşoară
amplificare a conducerii în nodul A -V.
Unacor poate induce hipotensiune arterială ca o consecinţă a activităţii sale vasodilatatoare, de aceea
trebuie manifestată precauţie atunci când se administrează Unacor la pacienţii hipotensivi înainte de
4
începerea tratamentului. La pacienţii la care se observă o scădere excesivă a tensiunii arteriale după
administrarea Unacor , tratamentul trebuie interupt până când efectul hipotensiv se remite, iar ulterior
acesta p oate fi reluat , dacă este necesar, cu o rată de perfuzare mai mică.
Dacă se suspectează că un tratament diuretic anterior intensiv, ar fi produs o scădere semnificativă a
presiunii de umplere cardiac e, milrinona trebuie administrată cu precauţie, timp în care se
monitorizează tensiunea arterial ă, frecvenţa cardiacă , şi alte simptome clinice relevante.
Modificările hidro- electrolitice precum şi nivelurile creatininei serice, trebuie atent monitorizate în
timpul tratamentu lui. Îmbunătăţirea debitului cardiac , şi prin urmare a diurezei , ar putea necesita o
reducere a dozei medicamentului diuretic. Pierderile de potasiu datorate diurezei excesive pot
predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea hipopotasemia trebuie corectată prin
suplimentarea prealabilă a potasiului anterior sau în timpul administrării Unacor.
Scă derea hemoglobinei, inclusiv anemia sunt întâlnite de multe ori în insuficienţa cardiac ă.
Datorită ri scului de trombocitopenie sau anemie, este necesară o atentă monitorizare a parametrilor de
laborator corespunzători, la pacienţii cu un număr scăzut de tr ombocite sau hemoglobină scăzută.
Nu există experienţă clinică din studiile clinice controlate realizate cu milrinonă administrat ă în
perfuzii pentru o perioadă de timp care să depăşească 48 de ore. Au fost raportate cazuri de reacţii
locale la locul admin istrării după administrarea intravenoasă a milrinonei (vezi pct. 4.8). Prin urmare,
trebuie menţinută o monitorizare atentă a locului în care se realizează perfuzia pentru a evita o posibilă
extravazare.
Copii şi adolescenţi:
Următoarele ar trebui luate î n considerare în plus faţă de atenţionările şi precauţiile descrise pentru
adulţi:
La nou- născuţi, în timpul terapiei cu Unacor instituită după intervenţi ile chirurgicale pe cord deschis,
monitorizarea ar trebui să includă ritmul şi frecvenţa cardiacă, pre siunea arterială sanguină sistemică
via cateterism arterial ombilical sau cateter periferic, presiunea venoasă central ă, indexul cardiac,
debitul cardiac, rezistenţa vasculară sistemică, presiunea din artera pulmonară şi presiunea atrială.
Valorile de labo rator care ar trebui să fie urmărite sunt numărul de trombocite , potasiul seric, funcţia
hepatic ă şi funcţia renală.
Frecvenţa evaluării este determinată de valorile de bază şi este necesar să evalueze răspunsul nou -
născutului la modificarea terapiei.
Lit eratura medicală a dezvăluit că pacienţii pediatrici cu funcţie renală afectată, erau marcaţi de o
afectare a clearance- ului milrinonei şi de reacţii adverse semnificative clinic, dar clearance- ul
creatininei specific la care dozele trebuie să fie ajustate la pacienţii pediatrici este încă neclar, de aceea
utilizarea milrinonei nu este recomandată la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2).
La pacienţii pediatrici milrinona trebuie să fie iniţiată numai dacă pacientul este hemodinamic stabil .
Precauţi a treb uie să fie manifestată la nou -născuţi cu factori de risc de tip hemoragie intravent riculară
( adică sugar prematur , greutate mică la naştere) , deoarece milrinona poate induce trombocitopeni e. În
studii clinice la pacienţii pediatrici, riscul de trombocitope nie a crescut semnificativ cu durata
perfuziei. Datele clinice sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mult mai obişnuită la
copii decât la adulţi (vezi pct. 4.8).
În studii le clinice se pare că milrinona a încetin it închiderea ductului arter ial la populaţia pediatrică.
De aceea, dacă utilizarea milrinonei este preferată la prematuri sau sugari la termen cu risc de/ sau cu
duct arterial patentat, necesitatea terapeutică trebuie să fie pusă în balanţă faţă de riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.2, 4.8, 5.2, şi 5.3).
Grupe speciale de populaţie:
Nu există recomandări special e pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate efecte
legate de vârstă asupra incidenţei evenimentelor adverse. Studii controlate de farmacocinetică nu au
ar ătat schimbări ale farmacocineticii la vârstnici.
Unacor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afectare hepatic ă.
La pacienţii cu afectare renală severă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte f orme de interacţiune
Incompatibilit ăţi: Vezi pct. 6.2.
5
Furosemidul sau bumetanida nu trebuie administrate pe linieintravenoasă ce conține lactat de
milrinonă pentru a preveni precipitarea.
Milrinona nu trebuie diluată în perfuzie intravenoasă de bicarbonat de sodiu.
Modificarile hidro -electroli tice, precum şi comcentraţiile plasmatice ale creatininei trebuie să fie atent
monitorizate în timpul tratamentului cu milrinonă. Îmbunătăţirea debitului cardiac şi prin urmare, a
diurezei, poate necesita reducerea dozei de medicament diuretic. Pierderea de potasiu datorită diurezei
excesive poate predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea, hipokaliemia trebuie să fie
corectată prin suplimentarea cu potasiu înaintea sau în timpul utilizării milrinonei.
Administrarea concomitentă de medicamente inotrope creşte efectele inotrop pozitive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Deşi studiile la animale nu au relevat dovezi de deteriorări fetale induse de medicament sau alte efecte
dăunătoare funcţiei de reproducere , siguranţa milrinonei în sarcină la om nu a fost încă stabilită. Ar
trebui să fie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra
fetusului.
Alăptarea:
Există informaţii insuficiente asupr a excreţiei de milrinonă în laptele uman. O decizie trebuie să fie
luată dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă terapia cu Unacor , luând în considerare
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei la femeie.
Fertilitatea:
Vezi pc t 5.3
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost clasificate în conformitate cu sistemul de clasificare pe aparate, sisteme şi
organ e şi frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (>= 1/10); frecvente (>= 1/100,
= 1/1000, = 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000);
cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile de până acum).
S istemul de
Clas ificare pe
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
fr
ecve
nte
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 to
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 to
<1/100)
Rar
e
(≥1/10
000 to
<1/100
0) Foarte
rare
(<1/10000)
Cu
frecvenţă
necunoscu
tă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile
de până
acum).
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
Trombocitopenia
*
6
Sistemul de
Clas ificare pe
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
fr
ecve
nte
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 to
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 to
<1/100)
Rar
e
(≥1/10
000 to
<1/100
0) Foarte
rare
(<1/10000)
Cu
frecvenţă
necunoscu
tă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile
de până
acum).
limfatic:
Tulburări ale
sistemului
imun:
Şoc
ana fila ctic
Tulburări de
nutriţie şi de
metabolism:
hipokaliemia
Tulburări ale
sistemului
nervos:
Cefalee, în
mod obişnuit
cu severitate
uşoară sau
moderată
Tremor
Tulburări
cardiac e:
Activitate
ectopică
ventriculară
Tahicardie
ventriculară
(non susţinută
sau susţinută )
Aritmii supra –
ventriculare
H ipotensi une
arterială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină
pector ală/Durere
în piept
Torsada
vârfurilor
Tulburări
respiratorii,
toracic e şi
mediastinale:
Bronhospas
m
Tulburări
hepato -biliar e:
Teste ale funcţiei
hepatice
anormale
Tulburări ale
pielii şi
ţesutului
subcutanat :
Reacţii
cutanate
cum este
erupţia
cutanată.
Tulburări
generale şi
afecţiuni la
locul de
administrare :
Reacţii la
locul de
perfuzie
7
*La sugari şi copii, riscul de trombocitopenie a crescut semnificativ cu durata perfuziei. Datele clinice
sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la
adulţi (vezi pct. 4.4).
Nu fost stabilite legături între incidenţa aritmii lor supraventriculare sau ventriculare şi nivelul
plasmatic al milrinonei. Aritmiile care pun viaţa în pericol sunt deseori găsite a fi asociate cu factori de
risc ce stau la baza afecţiunilor cum sunt aritmii preex istente, anomalii metabolice (de exemplu
hipokaliemia), nivele de digoxină serică crescute sau inserţii de cateter. Datele clinice sugerează că
aritmiile legate de milrinonă sunt mai puţin frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Copii şi adolescenţi :
Tulburări ale sistemului nervos:
Cu frecvenţă necunoscută : hemoragia intraventriculară (vezi pct. 4.4)
Tulburări congenitale, familiale şi genetice
Cu frecvenţă necunoscută : persistenţa canalului arterial***(vezi pct. 4.2, 4.4, şi 5.3)
***Consecinţele critice ale persistenţei canalului arterial sunt legate de o combinaţie a unei
supraîncărcări circulatorii pulmonare cu edem pulmonar consecutiv şi hemoragie şi o perfuzie redusă
de organ cu hemoragie intraventriculară consecutivă şi enterocolită necrozantă cu rezultat e posibil
letale aşa cu m este descris în literatură.
Datele de siguranţă pe termen lung pentru populaţia pediatrică nu sunt încă disponibile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradoza jul de Unacor intravenos poate determina hipotensiune arterială (din cauza efectului său
vasodilatator) şi aritmie cardiac ă. Dacă aceasta se produce, administrarea de Unacor trebuie să fie
redusă sau întreruptă temporar , până când starea pacientului se stabilizează. Nu este cunoscut un
antidot specific, dar trebuiesc luate măsurile generale pentru suportul circulator.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : tonic cardiac, exclusiv glicozide cardiotonice ;f osfodiesteraz ă, cod ul ATC:
C01CE02
Mecanism de acţiune
Milrinona este un medicament inotrop pozitiv şi vasodilatator cu activitate cronotropă mică. Ea
îmbunătăţeşte de asemenea relaxarea diastolică a ventriculului stâng.
Diferă faţă de glicozidele digitalice, catecolamine sau inhibitorii de enzimă de conversie ai
angiotensinei prin structură şi mod de acţiune.
Efecte farmacodinamice
Milrinona este un inhibitor selectiv al izoenzimei -fosfodiesterazei de tip III în muşchi ul cardiac şi de
la nivel vascular. Ea produce o slabă îmbunătăţire a conducerii nodulului A -V, dar nu are şi alte efecte
electro -fiziologice semnificative.
8
Eficacitate clinică şi siguranţă
În studiile clinice milrinona a dovedit că produce îmbunătăţiri prompte ale indicilor hemodinamici din
insuficienţa cardiacă congestiv ă, inclusiv a debitului cardiac, presiun ii capilare pulmonar e şi
rezistenţ ei vascular e, fără efecte semnificative clinic asupra frecvenţei cardiac e şi a consumului de
oxi gen miocardic.
Îmbunătăţirea hemodinamică în timpul terapiei intravenoase cu milrinonă este însoţită de
îmbunătăţirea simptomatică clinică a insuficienţei cardiace congestiv e, aşa cum este măsurată prin
modificarea clasificării Asociaţiei Inimii New York ( New York Heart Association - NYHA).
Copii şi adolescenţi
Revizuirea literaturii a identificat studii clinice cu pacienţi trataţi pentru sindromul de debit cardiac
scăzut ca urmare a chirurgiei cardiac e, şocului septic sau hipertensiunii pulmonare. Dozele uzuale au
fost , o doză de încărcare de 50 până la 75 μ g/kg administrate timp de 30 până la 60 de minute urmată
de o perfuzie continua intravenoasă de 0,25 până la 0,75 μ g/kg/minut pentru o perioadă de până la 35
de ore. În aceste studii, milrinona a demonstrat o creştere a debitului cardiac, o scădere a presiunii de
umplere cardiace şi o scădere a rezistenţei vasculare pulmonare şi sistemice, cu modificări minime a
frecvenţei cardiace şi a consumului de oxi gen miocardic.
Studii le cu utilizare mai lungă a milrinonei nu sunt suficiente ca să recomande o administrare a
milrinon ei pentru o perioadă mai mare decât cea de 35 de ore.
Câteva studii au explorat utilizarea pediatrică a milrinonei la pacienţii cu şoc septic nonhiperdinamic
(Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); efectul milrinonei asupra hipertensiunii pulmonare după
bypass , după corecţia tetralogiei Fallot (Chu et al., 2000); efectul combinat al oxidului nitric şi
m ilrinonei asupra circulaţiei pulmonare după procedura tip Fontan (Cai et al., 2008).
Rezultatele acestor studii au fost neconcludente. De aceea, utilizarea milrinonei în aceste indicaţii nu
poate fi recomandată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Examinăril e in vitro asupra legării proteinelor au arătat că 70 - 91% din milrinonă este legată de
protein e în c oncentraţii plasmatice relevante terapeutic. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
a le milrinonei sunt de aproximativ 200 ng/ml , la şase până l a douăsprezece ore după perfuzii de
conservare co erente de 0,50 microgram e/kg/min ut.
După injectarea intravenoasă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 12,5 micrograme/kg
la 125 micrograme/kg, milrinona a avut un v olum de distribuţie de 0,38 l/kg, un timp de înjumătăţire
de eliminare mediu terminal de 2,3 ore şi un clearance de 0,13 l/kg/ oră.
După injectarea intravenoasă l a pacienţii cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 0,20
micrograme/kg la 0,7 micrograme/kg , substanţa a avut un volum de distribuţie de aproximativ de 0,45
l/kg, u n timp de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 2,4 ore şi un clearance de 0,14 l/kg/ oră.
Aceşti parametrii farmacocinetici nu au fost dependenţi de doză. Spre deosebire de aceştia, aria de sub
curbă a concentraţiilor p lasmatice în funcţ ie de timp a fost semnificativ dependentă de doză , după
injec tă ri . Cu ajutorul ultracentrifugării a putut fi arătat că 70% din milrinonă este legată de proteinele
plasmatice umane în concentraţii plasmatice între 70 şi 400 nanograme/ml.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance- ul şi timpul de înjumătăţire au fost prelungite în
conformitate cu normele acestora, spre deosebire de pacienţii sănătoşi şi cei cu funcţie renală afectată.
Datele pacienţilor cu insuficien ţă renală severă (clearance al creatinin ei = 0 – 30 ml/min ut) au arătat că
timp ul de înjumătăţire de eliminare terminal este prelungit în caz de insuficienţă renală.
Metabolism, secreţ ie
O mul în mare măsură secretă milrinona în urină. Produşii de secreţie cei mai importanţi la o m sunt
milrinona (83%) şi metabolitul său o- glucuronid (12%). La subiecţii sănătoşi, secreţia în urină se
produce repede; aproximativ 60% din doză este găsită în primele două ore de la administrare şi
aproximativ 90% în timpul prime lor opt ore. Clearance-ul renal mediu al milrinonei i.v. este de
aproximativ 0,3 l/minut ; aceasta indică o secreţie activă.
Copii şi adolescenţi :
9
Milrinona este eliminată mult mai rapid la copii şi adolescenţi decât la adulţi, dar sugarii au un
clearance semnificativ mai redus decât copii i, iar sugarii prematur i au chiar un clearance şi mai mic.
Ca o consecinţă al acestui clearance mult mai rapid comparativ cu adulţii, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale milrinonei au fost mai reduse la copii decât la adulţi. La populaţia pediatrică cu
funcţie renală normal ă, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale milrinonei după 6 până la 12
ore de perfuzie continu ă a unor doze de 0,5 până la 0,75 μ g/kg/minut au fost de aproximativ 100 până
la 300 ng/ml.
După administrarea unor perfuziei intravenoase cu doze de 0,5 până la 0,75 μg/kg/minut la nou -
născuţi, sugari şi copii după intervenţi i chirurgical e pe cord deschis, milrinona a avut un volum de
distribuţie intr-un interval de la 0,35 la 0,9 l/kg fără diferenţe semnificative print re grupele de vârstă.
După administrarea unor perfuzii intravenoase cu doze de 0,5 μ g/kg/minut la sugarii foarte prematur i
pentru a preveni refluxul sistemic după naştere, milrinona a avut un volum de distribuţie de
aproximativ 0,5 l /kg.
Câteva studii farmacocinetice au arătat că, în populaţia pediatrică , clearance-ul creşte cu creşterea
vârstei. Sugarii au un clearance semnificativ mai redus decât copii (3,4 până la 3,8 ml/kg/minut versus
5,9 până la 6,7 ml/kg/minut ). La nou-născuţi clearance- ul milrinonei a fost de aproximativ 1,64
ml/kg/min ut şi sugarii prematuri au chiar un clearance mai redus (0,64 ml/kg/min ut).
Milrinona are un timp de înjumătăţire mediu terminal de 2 până la 4 ore la sugari şi copii , şi un timp
de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 10 ore la sugarii prematuri.
S -a concluzionat că doza optimă de milrinonă la pacienţii pediatrici pentru a obţine nivele plasmatice
deasupra pragului de eficacitate farmacodinamică a părut a fi mai mar e decâ t la adulţi, dar doza
optimă la prematuri pentru a obţine nivele plasmatice deasupra pragului de eficacitate
farmacodinamică a părut a fi mai mică decât la copii.
Persistenţa canalului arterial:
Milrinona este eliminată prin excreţie renală şi are un vol um de distribuţie care este restricţionat la
spa ţi ul extracelular ceea ce sugerează că supraîncărcarea de lichide şi schimbările hemodinamice
asociate cu persistenţa canalului arterial pot avea un efect asupra distribuţiei şi excreţiei de milrinonă
(vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
După administrare orală, DL50 pentru şoarecii masculi este de 137 mg/kg şi pentru şoarecii femele 170
mg/kg, în timp ce DL
50 pentru şobolanii masculi este de 91 mg/kg şi pentru şobolanii female de 153
mg/kg.
După administrarea intravenoasă a milrinonei, se produc hemoragii endocardice şi epicardice focale şi
fibroze miocardice focale (în special în muşchii papilari şi în ariile endocardice) la iepur e.
Toxicitate subacută
Toxici tatea subacută a fost examinată la şobolan şi câin ei. La câin e, hemoragiile endocardice şi
fibrozele miocardice s- au produs în toate grupurile tratate după administrarea fracţionată şi cumulativ ă
a milrinonei în cantităţi situate chiar deasupra dozelor ter apeutice.
T oxicitatea cronică şi subcronică
Administrarea intravenoasă şi orală a milrinonei la şobolan, câin e şi maimuţ ă a unor doze terapeutice,
sau a unor doze chiar deasupra dozei terapeutice, a condus la degenerări miocardice, fibroze, şi în
special în regiunea muşchilor papilari ai ventriculului stâng, la hemoragii subendocardice.
Leziunile vaselor coronare, caracterizate printr -un edem periarterial şi inflamaţie, au fost observate
doar la câin e.
Carcinogeni tate
În studiile de lungă durată, nu a fos t detectat niciun potential de producer e de tumori la şobolan şi
şoarece . Hemoragiile endocardiace, necrozele miocardice şi fibrozele s -au produs la şobolan. La cea
mai mare doză, degenerările miocardice şi fibrozele au fost detectate la şoarece . La şoarece, la nivel
gastric, au fost detectate necroze şi ulcere.
10
Mutagenitatea
Un test in vivo şi in vitro detaliat asupra mutagenităţii a produs rezultate negative.
Fertilitate /Toxicologia reproducerii
Milrinona, la doze orale de până la 40 de ori doza terapeutică umană uzuală, nu a avut vreun efect
asupra fertilităţii şobolanilor masculi şi femele.
Studiile privind toxicologia funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au produs nicio dovadă a
acţiunii teratogen e la doze de până la 10 ori (oral) şi de până la 2,5 ori (i.v.) a dozei terapeutice umane
uzuale.
Într -un studiu ce cuprinde 3 generaţii (generaţia P, F1, F2) de şobolani trataţi oral cu milrinonă, nu a
fost detectat niciun efect asupra dezvoltării animalelor şi capacităţii lor reproductive la mame sau
de scendenţi, chiar şi la cele mai mari doze (de 40 de ori doza terapeutică umană uzuală).
Doza fetală/embrio nară în legătură cu concentraţia serică a mamei:
Un transport diaplacentar de milrinonă către fetus este document at într -un studiu la maimuţe gestante
care au avut doze terapeutice umane administrate intravenous. Raportul între valorile serice materne şi
nivelele serice fet ale a fost de 4:1.
Animale tinere:
Un studiu preclinic a fost efectuat pentru a clarifica efectele inhibitorilor PDE 3 de d ilatare a canalului
arterial la pui de şobolan născuţi aproape de termen şi efectele lor diferenţiate la şobolanii născuţi
aproape de termen şi la fetuşii prematuri de şobolan. Dilatarea canalului arterial postnatal de către
milrinonă a fost studiată cu tr ei doze (10, 1 şi 0,1mg/kg). Efectele de dilatare ale milrinonei asupra
canalului fetal contractat de indometacină au fost studiate prin administrări simultane de milrinonă
(10, 1 şi 0,1mg/kg) şi indometacin (10 mg/kg) mamei şobolan la D21 (aproape de term en) şi D19
(prematur). Acest studi u, in vivo , a arătat că milrinona induce o dilatare dependentă de doză a
canalului arterial contractat atât la fetus, cât şi postnatal. Efectele de dilatare au fost mult mai potente
dacă injecţia a fost administrat ă imedia t după naştere decât la 1 oră după naştere. În plus, studiul a
arătat că canalul arterial prematur este mult mai sensibil la milrinonă decât canalul arterial matur (vezi
pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.2).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
A cid lactic
G lucoză anhidr ă
A pă pentru preparate injectabile
H idroxid de sodiu ( pentru ajustarea pH -ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia acelora menţionate la pct. 6.6
Nu trebuie administrate simultan următoarele substanţe active sau soluţii pentru reconstituire/diluţie:
Furosemidul sau bumetanida nu trebuie să fie administrate pe linii intravenoase ce conţin milrinonă
pentru a preveni precipitarea.
Milrinona nu trebuie să fie diluată în bicarb onat de sodiu în perfuzia intravenoasă.
Alte medicamente nu trebuie să fie amestecate cu Unacor până când date suplimentare privind
compatibilitatea sunt disponibile.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani atunci când este nedeschis.
11
Stabilitatea fizico-chi mică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 72 ore la temperatur a camerei
( 15- 25°C) sau în condiţii de refrigerare (2- 8°C).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebui e utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstr are în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare , sunt
responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal , nu trebuie să fie mai lung de 24 ore la (2°C până la 8
°C), cu excepţia cazului în care diluţia a fost efectuată în condiţii a septice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare (vezi pct. 6.3).
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră , tip I, de 10 şi 20 ml a mbalate în cutii a câte 10 fiole.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţiile perfuzabile diluate trebuie proaspăt preparate înai nte de utilizare aşa cum este recomandat cu
soluţie salină de concentraţie 4,5 mg/ml (0,45%), soluţie salină de concentraţie 9,0 mg/ml (0,9%) sau
soluţie de glucoză de concentraţie 50mg/ml ( 5%).
Acestea sunt doar pentru o singură utilizare.
Soluţiile dil uate trebuie inspectate vizual din punctul de vedere al particulelor vizibile sau decolorări
ale soluţiei înainte de administrare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior -Gasse 20
A-1020 Vien a
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5873/201 3/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Auto rizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Unacor 1mg/ ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Unacor este o soluţie sterilă de milrinonă echivalent cu milrinonă 1 mg pe ml.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
Acest medicament conţine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic fiind lipsit de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede , incoloră până la s lab galbenă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată (48 ore) al insuficienţei cardiac e congestive
severe care nu a răspuns l a terapia convenţională de menţinere (cu glicozide cardiotonice, diuretice,
vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA)
C opii şi adolescenţi
Unacor este indicat pentru tratamentul de scurtă durată ( de pâna la 35 ore) al :
- Insuficien ţei cardiace congestive severe care nu a răspuns la ter apia convenţională de menţinere (cu
glicozide cardiotonice, diuretice, vasodilatatoare şi/ sau inhibitori ai enzimei de conversie (ECA)
- Insuficienţă cardiacă acută, inclusiv formele cu debit cardiac scăzut de după intervenţiile chirurgicale
cardiac e.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este destinat doar pentru administrare a intravenoasă.
Pentru instrucţiunile referitoare la diluţia medicamentului înainte de administrare , vezi pct. 6.6.
Tr ebuie evitată administrarea extravenoasă. Pentru a preveni iritaţiile locale la locul administrării
trebuie abordată o venă cu calibru larg. În timpul tratamentului cu milrinonă trebuie instituită o
monitorizare clinică atentă inclu zând măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace , evaluarea
stării clinice, a electrocardiogramei, a balanţei hidrice , a electroliţilor, a funcţiei renale ( adică
creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi pentru o intervenţie imediată , în cazul apariţiei
unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac ( de exemplu aritmii ventriculare care pun viaţa în
pericol ). Ritmul de per fuzare trebuie ajustat în funcţie de răspunsul hemodi namic.
2
Durata tratamentului ar trebui să fie determinată pe baza răspunsului clinic. Pacienţii nu trebuie
menţinuţi pe perfuzie pe o durată mai mare de 48 ore , datorită lipsei dovezilor privind siguranţa în
administrare şi eficacitatea în tratmentul de lungă durată al insuficienţei cardiace congestive (vezi pct.
4.4).
Adul ţi:
Unac or trebuie administrat sub forma unei doze de încărcare de 50µg/kg timp de 10 minute, în mod
obişnuit urmată de o perfuzie continuă cu doze titrate cuprinse într -un interval de 0,375µg/kg/minut şi
0,75µg/kg/min ut (o doz ă standard de 0,5 µg /kg/minut) în fun cţie de răspunsul hemodinamic şi de
debutul unor reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială şi aritmiile.
Doza totală nu trebuie să depăşească 1,13mg/kg/zi.
Tabelul de mai jos oferă un ghid pentru rata de perfuzare şi dozare, a unei perfuzii de întreţinere cu o
soluţie care conţine 200µg/ml milrinonă preparată prin adăugarea a 400 ml soluţie de dilu at la 100 ml
soluţie perfuzabilă (40 ml dilu ent la o fiolă de 10 ml , respectiv 80 ml diluent la o fiolă de 20 ml)
Doza de întreţinere
(microgram e/kg/min ut)
Perfuzia de întreţinere
(microgram e/kg/ oră)
200µg/ml
Rata de eliberare
(ml/kg/oră)
0,375 22,5 0,11
0,400 24,0 0,12
0,500 30,0 0.15
0,600 36,0 0,18
0,700 42,0 0,21
0,750 45,0 0,22
În funcţie de necesarul hidric al pacientului pot fi utilizate s oluţii perfuzabile de diferite con centraţii.
Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic al pacientului.
Vârstnici :
Experienţa clinică de până în prezent sugerează că nu există recomandări speciale necesare la pacienţi
cu funcţie renală normală. C learence-ul renal ar putea fi redus la pacienţii vârstnici, şi în unele cazuri
ar putea fi necesară administrarea unor doze reduse de Unacor.
Insuficienţă r enală:
Este necesară o reducere a dozelor. Ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă renală se bazează pe
datele obţinute de la pacienţii cu insuficienţă renală severă, dar făra a avea insuficienţă cardiac ă, la
care s- a observat o creştere semnificativă a timpului de înjumătăţire a milrinonei. Tratamentul cu doza
de încărcare nu este afectat , dar ar putea fi necesară reducerea ratei de eliberare, a perfuziei de
întreţinere , în funcţie de severitatea ( clearance-ul creatininei) insuficienţei renale (vezi tabelul de mai
jos):
Clearance-ul
Creatininei
(ml/min/1,73m2)
Doza de întreţinere
(microgram e/kg/ min ut)
200µg/ml
Ritmul perfuziei de
întreţinere (ml/kg/oră)
5 0,20 0,06
10 0,23 0,07
20 0,28 0,08
30 0,33 0,10
40 0,38 0,11
50 0,43 0,13
Copii şi adolescenţi :
Dozele selectate din studiile clinice publicate pentru sugari şi copii au fost:
- Doza de încărcare intravenosă: 50 până la 75 μg/kg administrată într -o perioadă de peste 30
până la 60 minute.
3
- Doza pentru perfuzia intravenosă continuă : va fi ini ţiată pe baza răspunsului hemodi namic şi a
debutului posibil al reacţiilor adverse , fiind într-un i nterval cuprins între 0,25 până la 0,75
μ g/kg/min ut pentru un interval de până la 35 ore .
În studiile clinice realizate la sugari şi copii cu vârstă de sub 6 ani, în ceea ce priveşte apariţia
sindromul de debit cardiac scăzut secundar chirurgiei cardiace corective pentru afecţiuni cardiace
congenitale , o doză de încărcare de 75 μ g/kg administrată într-un timp peste 60 minute, urmată de o
perfuzie continuă cu o doză de 0,75 μ g/kg/minut timp de 35 ore , a redus semnificativ riscul de a
dezvolta un sindrom de debit cardiac scăzut.
Trebuie luate în considerare şi rezultatele studiilor de farmacocinetică (vezi pct. 5.2)
Insuficienţă renală:
Datorită lipsei datelor disponibile nu este recomandată utilizarea milrinonei la copii şi adolescenţi cu
insuficienţă ren ală (pentru date suplimentare vezi pct. 4.4)
P ersisten ţa canalului arterial :
În cazul în care se doreşte administrarea milrinonei la copii prematur i sau născuţi la termen , cu riscul
de a avea persistenţă a canalului arterial, necesitatea int ervenţiei terapeutice trebuie pusă în balanţă cu
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.2 şi 5.3)
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi în pct. 6.1
- Hipovolemie s everă.
4.4. Atenţionări şi precauţii s peciale pentru utilizare
Milrinona nu este recomandată a fi administrată imediat după infarctul de miocard acut până când
datele de siguranţă şi eficacitate vor fi bine stabilite în ace astă situaţie. Utilizarea agenţilor i notrop
pozitivi cum este Unacor , în faza acut ă a infarctul de miocard, ar putea conduce la o creştere nedorită a
consumului de oxigen a miocardului (MVO
2). O precauţie deosebită este necesară la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică şi infarct de miocard în faza acută, în ciuda faptu lui ca milrinona nu
creşte MVO
2 la aceşti pacienţi.
Trebuie instituită o monitorizare clinică atentă în timpul terapiei cu Unacor incluzând măsurarea
tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace , evaluarea stării clinice, a electrocardiogramei, a balanţei
hidrice , a electroliţilor, a funcţiei renale ( adică creatinina serică). Trebuie să fie disponibile facilităţi
pentru o intervenţie imediată în cazul apariţiei unor potenţiale reacţii adverse la nivel cardiac ( de
exemplue aritmii ventriculare care pun viaţa în pericol).
La pacienţii cu boli valvulare obstructive aortice sau pulmonare , sau stenoză hipertrofică subaortică,
milrinona nu trebuie utilizată ca un substitut al sancţiunii chirurgicale a obstrucţiei. Asemănător altor
medicamente cu proprietăţi inotr ope/vasodilatatoare , ar putea agrava rata de eliminare în prezenţa
obstrucţiei în aceste afecţiuni.
La pacienţii trataţi cu Unacor a fost observat un risc ridicat de apariţie a aritmiilor cardiac e
supraventriculare şi ventriculare. La unii pacienţi a fost observată o creştere a riscului de ectopie
ventriculară , inclusiv a tahicardiei ventriculare nesusţinute . În ceea ce priveşte potenţialul pentru
aritmii, deja prevalent în insuficienţa cardiac ă, acesta poate fi crescut de multe medicamente sau
combinaţii de medicamente ; pacienţii cărora li se administrează milrinonă trebuie atent monitorizaţi în
timpul perfuziei intravenose , iar perfuzia trebuie imediat întreruptă în cazul apariţei aritmiilor.
Există posibilitatea un ei creşter i a ratei ventriculare la paci enţii cu flutter sau fibrilaţie. La aceşti
pacienţi trebuie luat în considerare un tratament anterior , prin digitalizare sau cu alte medicamente
care prelungesc conducerea la nivelul nodului atrio -ventricular, deoarece Unacor produce o uşoară
amplificare a conducerii în nodul A -V.
Unacor poate induce hipotensiune arterială ca o consecinţă a activităţii sale vasodilatatoare, de aceea
trebuie manifestată precauţie atunci când se administrează Unacor la pacienţii hipotensivi înainte de
4
începerea tratamentului. La pacienţii la care se observă o scădere excesivă a tensiunii arteriale după
administrarea Unacor , tratamentul trebuie interupt până când efectul hipotensiv se remite, iar ulterior
acesta p oate fi reluat , dacă este necesar, cu o rată de perfuzare mai mică.
Dacă se suspectează că un tratament diuretic anterior intensiv, ar fi produs o scădere semnificativă a
presiunii de umplere cardiac e, milrinona trebuie administrată cu precauţie, timp în care se
monitorizează tensiunea arterial ă, frecvenţa cardiacă , şi alte simptome clinice relevante.
Modificările hidro- electrolitice precum şi nivelurile creatininei serice, trebuie atent monitorizate în
timpul tratamentu lui. Îmbunătăţirea debitului cardiac , şi prin urmare a diurezei , ar putea necesita o
reducere a dozei medicamentului diuretic. Pierderile de potasiu datorate diurezei excesive pot
predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea hipopotasemia trebuie corectată prin
suplimentarea prealabilă a potasiului anterior sau în timpul administrării Unacor.
Scă derea hemoglobinei, inclusiv anemia sunt întâlnite de multe ori în insuficienţa cardiac ă.
Datorită ri scului de trombocitopenie sau anemie, este necesară o atentă monitorizare a parametrilor de
laborator corespunzători, la pacienţii cu un număr scăzut de tr ombocite sau hemoglobină scăzută.
Nu există experienţă clinică din studiile clinice controlate realizate cu milrinonă administrat ă în
perfuzii pentru o perioadă de timp care să depăşească 48 de ore. Au fost raportate cazuri de reacţii
locale la locul admin istrării după administrarea intravenoasă a milrinonei (vezi pct. 4.8). Prin urmare,
trebuie menţinută o monitorizare atentă a locului în care se realizează perfuzia pentru a evita o posibilă
extravazare.
Copii şi adolescenţi:
Următoarele ar trebui luate î n considerare în plus faţă de atenţionările şi precauţiile descrise pentru
adulţi:
La nou- născuţi, în timpul terapiei cu Unacor instituită după intervenţi ile chirurgicale pe cord deschis,
monitorizarea ar trebui să includă ritmul şi frecvenţa cardiacă, pre siunea arterială sanguină sistemică
via cateterism arterial ombilical sau cateter periferic, presiunea venoasă central ă, indexul cardiac,
debitul cardiac, rezistenţa vasculară sistemică, presiunea din artera pulmonară şi presiunea atrială.
Valorile de labo rator care ar trebui să fie urmărite sunt numărul de trombocite , potasiul seric, funcţia
hepatic ă şi funcţia renală.
Frecvenţa evaluării este determinată de valorile de bază şi este necesar să evalueze răspunsul nou -
născutului la modificarea terapiei.
Lit eratura medicală a dezvăluit că pacienţii pediatrici cu funcţie renală afectată, erau marcaţi de o
afectare a clearance- ului milrinonei şi de reacţii adverse semnificative clinic, dar clearance- ul
creatininei specific la care dozele trebuie să fie ajustate la pacienţii pediatrici este încă neclar, de aceea
utilizarea milrinonei nu este recomandată la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2).
La pacienţii pediatrici milrinona trebuie să fie iniţiată numai dacă pacientul este hemodinamic stabil .
Precauţi a treb uie să fie manifestată la nou -născuţi cu factori de risc de tip hemoragie intravent riculară
( adică sugar prematur , greutate mică la naştere) , deoarece milrinona poate induce trombocitopeni e. În
studii clinice la pacienţii pediatrici, riscul de trombocitope nie a crescut semnificativ cu durata
perfuziei. Datele clinice sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mult mai obişnuită la
copii decât la adulţi (vezi pct. 4.8).
În studii le clinice se pare că milrinona a încetin it închiderea ductului arter ial la populaţia pediatrică.
De aceea, dacă utilizarea milrinonei este preferată la prematuri sau sugari la termen cu risc de/ sau cu
duct arterial patentat, necesitatea terapeutică trebuie să fie pusă în balanţă faţă de riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.2, 4.8, 5.2, şi 5.3).
Grupe speciale de populaţie:
Nu există recomandări special e pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate efecte
legate de vârstă asupra incidenţei evenimentelor adverse. Studii controlate de farmacocinetică nu au
ar ătat schimbări ale farmacocineticii la vârstnici.
Unacor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afectare hepatic ă.
La pacienţii cu afectare renală severă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte f orme de interacţiune
Incompatibilit ăţi: Vezi pct. 6.2.
5
Furosemidul sau bumetanida nu trebuie administrate pe linieintravenoasă ce conține lactat de
milrinonă pentru a preveni precipitarea.
Milrinona nu trebuie diluată în perfuzie intravenoasă de bicarbonat de sodiu.
Modificarile hidro -electroli tice, precum şi comcentraţiile plasmatice ale creatininei trebuie să fie atent
monitorizate în timpul tratamentului cu milrinonă. Îmbunătăţirea debitului cardiac şi prin urmare, a
diurezei, poate necesita reducerea dozei de medicament diuretic. Pierderea de potasiu datorită diurezei
excesive poate predispune pacienţii digitalizaţi la aritmii. De aceea, hipokaliemia trebuie să fie
corectată prin suplimentarea cu potasiu înaintea sau în timpul utilizării milrinonei.
Administrarea concomitentă de medicamente inotrope creşte efectele inotrop pozitive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Deşi studiile la animale nu au relevat dovezi de deteriorări fetale induse de medicament sau alte efecte
dăunătoare funcţiei de reproducere , siguranţa milrinonei în sarcină la om nu a fost încă stabilită. Ar
trebui să fie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra
fetusului.
Alăptarea:
Există informaţii insuficiente asupr a excreţiei de milrinonă în laptele uman. O decizie trebuie să fie
luată dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă terapia cu Unacor , luând în considerare
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei la femeie.
Fertilitatea:
Vezi pc t 5.3
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost clasificate în conformitate cu sistemul de clasificare pe aparate, sisteme şi
organ e şi frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (>= 1/10); frecvente (>= 1/100,
= 1/1000, = 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000);
cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile de până acum).
S istemul de
Clas ificare pe
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
fr
ecve
nte
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 to
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 to
<1/100)
Rar
e
(≥1/10
000 to
<1/100
0) Foarte
rare
(<1/10000)
Cu
frecvenţă
necunoscu
tă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile
de până
acum).
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
Trombocitopenia
*
6
Sistemul de
Clas ificare pe
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
fr
ecve
nte
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 to
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 to
<1/100)
Rar
e
(≥1/10
000 to
<1/100
0) Foarte
rare
(<1/10000)
Cu
frecvenţă
necunoscu
tă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile
de până
acum).
limfatic:
Tulburări ale
sistemului
imun:
Şoc
ana fila ctic
Tulburări de
nutriţie şi de
metabolism:
hipokaliemia
Tulburări ale
sistemului
nervos:
Cefalee, în
mod obişnuit
cu severitate
uşoară sau
moderată
Tremor
Tulburări
cardiac e:
Activitate
ectopică
ventriculară
Tahicardie
ventriculară
(non susţinută
sau susţinută )
Aritmii supra –
ventriculare
H ipotensi une
arterială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină
pector ală/Durere
în piept
Torsada
vârfurilor
Tulburări
respiratorii,
toracic e şi
mediastinale:
Bronhospas
m
Tulburări
hepato -biliar e:
Teste ale funcţiei
hepatice
anormale
Tulburări ale
pielii şi
ţesutului
subcutanat :
Reacţii
cutanate
cum este
erupţia
cutanată.
Tulburări
generale şi
afecţiuni la
locul de
administrare :
Reacţii la
locul de
perfuzie
7
*La sugari şi copii, riscul de trombocitopenie a crescut semnificativ cu durata perfuziei. Datele clinice
sugerează că trombocitopenia legată de milrinonă este mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la
adulţi (vezi pct. 4.4).
Nu fost stabilite legături între incidenţa aritmii lor supraventriculare sau ventriculare şi nivelul
plasmatic al milrinonei. Aritmiile care pun viaţa în pericol sunt deseori găsite a fi asociate cu factori de
risc ce stau la baza afecţiunilor cum sunt aritmii preex istente, anomalii metabolice (de exemplu
hipokaliemia), nivele de digoxină serică crescute sau inserţii de cateter. Datele clinice sugerează că
aritmiile legate de milrinonă sunt mai puţin frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Copii şi adolescenţi :
Tulburări ale sistemului nervos:
Cu frecvenţă necunoscută : hemoragia intraventriculară (vezi pct. 4.4)
Tulburări congenitale, familiale şi genetice
Cu frecvenţă necunoscută : persistenţa canalului arterial***(vezi pct. 4.2, 4.4, şi 5.3)
***Consecinţele critice ale persistenţei canalului arterial sunt legate de o combinaţie a unei
supraîncărcări circulatorii pulmonare cu edem pulmonar consecutiv şi hemoragie şi o perfuzie redusă
de organ cu hemoragie intraventriculară consecutivă şi enterocolită necrozantă cu rezultat e posibil
letale aşa cu m este descris în literatură.
Datele de siguranţă pe termen lung pentru populaţia pediatrică nu sunt încă disponibile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradoza jul de Unacor intravenos poate determina hipotensiune arterială (din cauza efectului său
vasodilatator) şi aritmie cardiac ă. Dacă aceasta se produce, administrarea de Unacor trebuie să fie
redusă sau întreruptă temporar , până când starea pacientului se stabilizează. Nu este cunoscut un
antidot specific, dar trebuiesc luate măsurile generale pentru suportul circulator.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : tonic cardiac, exclusiv glicozide cardiotonice ;f osfodiesteraz ă, cod ul ATC:
C01CE02
Mecanism de acţiune
Milrinona este un medicament inotrop pozitiv şi vasodilatator cu activitate cronotropă mică. Ea
îmbunătăţeşte de asemenea relaxarea diastolică a ventriculului stâng.
Diferă faţă de glicozidele digitalice, catecolamine sau inhibitorii de enzimă de conversie ai
angiotensinei prin structură şi mod de acţiune.
Efecte farmacodinamice
Milrinona este un inhibitor selectiv al izoenzimei -fosfodiesterazei de tip III în muşchi ul cardiac şi de
la nivel vascular. Ea produce o slabă îmbunătăţire a conducerii nodulului A -V, dar nu are şi alte efecte
electro -fiziologice semnificative.
8
Eficacitate clinică şi siguranţă
În studiile clinice milrinona a dovedit că produce îmbunătăţiri prompte ale indicilor hemodinamici din
insuficienţa cardiacă congestiv ă, inclusiv a debitului cardiac, presiun ii capilare pulmonar e şi
rezistenţ ei vascular e, fără efecte semnificative clinic asupra frecvenţei cardiac e şi a consumului de
oxi gen miocardic.
Îmbunătăţirea hemodinamică în timpul terapiei intravenoase cu milrinonă este însoţită de
îmbunătăţirea simptomatică clinică a insuficienţei cardiace congestiv e, aşa cum este măsurată prin
modificarea clasificării Asociaţiei Inimii New York ( New York Heart Association - NYHA).
Copii şi adolescenţi
Revizuirea literaturii a identificat studii clinice cu pacienţi trataţi pentru sindromul de debit cardiac
scăzut ca urmare a chirurgiei cardiac e, şocului septic sau hipertensiunii pulmonare. Dozele uzuale au
fost , o doză de încărcare de 50 până la 75 μ g/kg administrate timp de 30 până la 60 de minute urmată
de o perfuzie continua intravenoasă de 0,25 până la 0,75 μ g/kg/minut pentru o perioadă de până la 35
de ore. În aceste studii, milrinona a demonstrat o creştere a debitului cardiac, o scădere a presiunii de
umplere cardiace şi o scădere a rezistenţei vasculare pulmonare şi sistemice, cu modificări minime a
frecvenţei cardiace şi a consumului de oxi gen miocardic.
Studii le cu utilizare mai lungă a milrinonei nu sunt suficiente ca să recomande o administrare a
milrinon ei pentru o perioadă mai mare decât cea de 35 de ore.
Câteva studii au explorat utilizarea pediatrică a milrinonei la pacienţii cu şoc septic nonhiperdinamic
(Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); efectul milrinonei asupra hipertensiunii pulmonare după
bypass , după corecţia tetralogiei Fallot (Chu et al., 2000); efectul combinat al oxidului nitric şi
m ilrinonei asupra circulaţiei pulmonare după procedura tip Fontan (Cai et al., 2008).
Rezultatele acestor studii au fost neconcludente. De aceea, utilizarea milrinonei în aceste indicaţii nu
poate fi recomandată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Examinăril e in vitro asupra legării proteinelor au arătat că 70 - 91% din milrinonă este legată de
protein e în c oncentraţii plasmatice relevante terapeutic. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
a le milrinonei sunt de aproximativ 200 ng/ml , la şase până l a douăsprezece ore după perfuzii de
conservare co erente de 0,50 microgram e/kg/min ut.
După injectarea intravenoasă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 12,5 micrograme/kg
la 125 micrograme/kg, milrinona a avut un v olum de distribuţie de 0,38 l/kg, un timp de înjumătăţire
de eliminare mediu terminal de 2,3 ore şi un clearance de 0,13 l/kg/ oră.
După injectarea intravenoasă l a pacienţii cu insuficienţă cardiacă a unor doze de la 0,20
micrograme/kg la 0,7 micrograme/kg , substanţa a avut un volum de distribuţie de aproximativ de 0,45
l/kg, u n timp de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 2,4 ore şi un clearance de 0,14 l/kg/ oră.
Aceşti parametrii farmacocinetici nu au fost dependenţi de doză. Spre deosebire de aceştia, aria de sub
curbă a concentraţiilor p lasmatice în funcţ ie de timp a fost semnificativ dependentă de doză , după
injec tă ri . Cu ajutorul ultracentrifugării a putut fi arătat că 70% din milrinonă este legată de proteinele
plasmatice umane în concentraţii plasmatice între 70 şi 400 nanograme/ml.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance- ul şi timpul de înjumătăţire au fost prelungite în
conformitate cu normele acestora, spre deosebire de pacienţii sănătoşi şi cei cu funcţie renală afectată.
Datele pacienţilor cu insuficien ţă renală severă (clearance al creatinin ei = 0 – 30 ml/min ut) au arătat că
timp ul de înjumătăţire de eliminare terminal este prelungit în caz de insuficienţă renală.
Metabolism, secreţ ie
O mul în mare măsură secretă milrinona în urină. Produşii de secreţie cei mai importanţi la o m sunt
milrinona (83%) şi metabolitul său o- glucuronid (12%). La subiecţii sănătoşi, secreţia în urină se
produce repede; aproximativ 60% din doză este găsită în primele două ore de la administrare şi
aproximativ 90% în timpul prime lor opt ore. Clearance-ul renal mediu al milrinonei i.v. este de
aproximativ 0,3 l/minut ; aceasta indică o secreţie activă.
Copii şi adolescenţi :
9
Milrinona este eliminată mult mai rapid la copii şi adolescenţi decât la adulţi, dar sugarii au un
clearance semnificativ mai redus decât copii i, iar sugarii prematur i au chiar un clearance şi mai mic.
Ca o consecinţă al acestui clearance mult mai rapid comparativ cu adulţii, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale milrinonei au fost mai reduse la copii decât la adulţi. La populaţia pediatrică cu
funcţie renală normal ă, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale milrinonei după 6 până la 12
ore de perfuzie continu ă a unor doze de 0,5 până la 0,75 μ g/kg/minut au fost de aproximativ 100 până
la 300 ng/ml.
După administrarea unor perfuziei intravenoase cu doze de 0,5 până la 0,75 μg/kg/minut la nou -
născuţi, sugari şi copii după intervenţi i chirurgical e pe cord deschis, milrinona a avut un volum de
distribuţie intr-un interval de la 0,35 la 0,9 l/kg fără diferenţe semnificative print re grupele de vârstă.
După administrarea unor perfuzii intravenoase cu doze de 0,5 μ g/kg/minut la sugarii foarte prematur i
pentru a preveni refluxul sistemic după naştere, milrinona a avut un volum de distribuţie de
aproximativ 0,5 l /kg.
Câteva studii farmacocinetice au arătat că, în populaţia pediatrică , clearance-ul creşte cu creşterea
vârstei. Sugarii au un clearance semnificativ mai redus decât copii (3,4 până la 3,8 ml/kg/minut versus
5,9 până la 6,7 ml/kg/minut ). La nou-născuţi clearance- ul milrinonei a fost de aproximativ 1,64
ml/kg/min ut şi sugarii prematuri au chiar un clearance mai redus (0,64 ml/kg/min ut).
Milrinona are un timp de înjumătăţire mediu terminal de 2 până la 4 ore la sugari şi copii , şi un timp
de înjumătăţire de eliminare mediu terminal de 10 ore la sugarii prematuri.
S -a concluzionat că doza optimă de milrinonă la pacienţii pediatrici pentru a obţine nivele plasmatice
deasupra pragului de eficacitate farmacodinamică a părut a fi mai mar e decâ t la adulţi, dar doza
optimă la prematuri pentru a obţine nivele plasmatice deasupra pragului de eficacitate
farmacodinamică a părut a fi mai mică decât la copii.
Persistenţa canalului arterial:
Milrinona este eliminată prin excreţie renală şi are un vol um de distribuţie care este restricţionat la
spa ţi ul extracelular ceea ce sugerează că supraîncărcarea de lichide şi schimbările hemodinamice
asociate cu persistenţa canalului arterial pot avea un efect asupra distribuţiei şi excreţiei de milrinonă
(vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
După administrare orală, DL50 pentru şoarecii masculi este de 137 mg/kg şi pentru şoarecii femele 170
mg/kg, în timp ce DL
50 pentru şobolanii masculi este de 91 mg/kg şi pentru şobolanii female de 153
mg/kg.
După administrarea intravenoasă a milrinonei, se produc hemoragii endocardice şi epicardice focale şi
fibroze miocardice focale (în special în muşchii papilari şi în ariile endocardice) la iepur e.
Toxicitate subacută
Toxici tatea subacută a fost examinată la şobolan şi câin ei. La câin e, hemoragiile endocardice şi
fibrozele miocardice s- au produs în toate grupurile tratate după administrarea fracţionată şi cumulativ ă
a milrinonei în cantităţi situate chiar deasupra dozelor ter apeutice.
T oxicitatea cronică şi subcronică
Administrarea intravenoasă şi orală a milrinonei la şobolan, câin e şi maimuţ ă a unor doze terapeutice,
sau a unor doze chiar deasupra dozei terapeutice, a condus la degenerări miocardice, fibroze, şi în
special în regiunea muşchilor papilari ai ventriculului stâng, la hemoragii subendocardice.
Leziunile vaselor coronare, caracterizate printr -un edem periarterial şi inflamaţie, au fost observate
doar la câin e.
Carcinogeni tate
În studiile de lungă durată, nu a fos t detectat niciun potential de producer e de tumori la şobolan şi
şoarece . Hemoragiile endocardiace, necrozele miocardice şi fibrozele s -au produs la şobolan. La cea
mai mare doză, degenerările miocardice şi fibrozele au fost detectate la şoarece . La şoarece, la nivel
gastric, au fost detectate necroze şi ulcere.
10
Mutagenitatea
Un test in vivo şi in vitro detaliat asupra mutagenităţii a produs rezultate negative.
Fertilitate /Toxicologia reproducerii
Milrinona, la doze orale de până la 40 de ori doza terapeutică umană uzuală, nu a avut vreun efect
asupra fertilităţii şobolanilor masculi şi femele.
Studiile privind toxicologia funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au produs nicio dovadă a
acţiunii teratogen e la doze de până la 10 ori (oral) şi de până la 2,5 ori (i.v.) a dozei terapeutice umane
uzuale.
Într -un studiu ce cuprinde 3 generaţii (generaţia P, F1, F2) de şobolani trataţi oral cu milrinonă, nu a
fost detectat niciun efect asupra dezvoltării animalelor şi capacităţii lor reproductive la mame sau
de scendenţi, chiar şi la cele mai mari doze (de 40 de ori doza terapeutică umană uzuală).
Doza fetală/embrio nară în legătură cu concentraţia serică a mamei:
Un transport diaplacentar de milrinonă către fetus este document at într -un studiu la maimuţe gestante
care au avut doze terapeutice umane administrate intravenous. Raportul între valorile serice materne şi
nivelele serice fet ale a fost de 4:1.
Animale tinere:
Un studiu preclinic a fost efectuat pentru a clarifica efectele inhibitorilor PDE 3 de d ilatare a canalului
arterial la pui de şobolan născuţi aproape de termen şi efectele lor diferenţiate la şobolanii născuţi
aproape de termen şi la fetuşii prematuri de şobolan. Dilatarea canalului arterial postnatal de către
milrinonă a fost studiată cu tr ei doze (10, 1 şi 0,1mg/kg). Efectele de dilatare ale milrinonei asupra
canalului fetal contractat de indometacină au fost studiate prin administrări simultane de milrinonă
(10, 1 şi 0,1mg/kg) şi indometacin (10 mg/kg) mamei şobolan la D21 (aproape de term en) şi D19
(prematur). Acest studi u, in vivo , a arătat că milrinona induce o dilatare dependentă de doză a
canalului arterial contractat atât la fetus, cât şi postnatal. Efectele de dilatare au fost mult mai potente
dacă injecţia a fost administrat ă imedia t după naştere decât la 1 oră după naştere. În plus, studiul a
arătat că canalul arterial prematur este mult mai sensibil la milrinonă decât canalul arterial matur (vezi
pct. 4.2, 4.4, 4.8, şi 5.2).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
A cid lactic
G lucoză anhidr ă
A pă pentru preparate injectabile
H idroxid de sodiu ( pentru ajustarea pH -ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia acelora menţionate la pct. 6.6
Nu trebuie administrate simultan următoarele substanţe active sau soluţii pentru reconstituire/diluţie:
Furosemidul sau bumetanida nu trebuie să fie administrate pe linii intravenoase ce conţin milrinonă
pentru a preveni precipitarea.
Milrinona nu trebuie să fie diluată în bicarb onat de sodiu în perfuzia intravenoasă.
Alte medicamente nu trebuie să fie amestecate cu Unacor până când date suplimentare privind
compatibilitatea sunt disponibile.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani atunci când este nedeschis.
11
Stabilitatea fizico-chi mică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 72 ore la temperatur a camerei
( 15- 25°C) sau în condiţii de refrigerare (2- 8°C).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebui e utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstr are în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare , sunt
responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal , nu trebuie să fie mai lung de 24 ore la (2°C până la 8
°C), cu excepţia cazului în care diluţia a fost efectuată în condiţii a septice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare (vezi pct. 6.3).
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră , tip I, de 10 şi 20 ml a mbalate în cutii a câte 10 fiole.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţiile perfuzabile diluate trebuie proaspăt preparate înai nte de utilizare aşa cum este recomandat cu
soluţie salină de concentraţie 4,5 mg/ml (0,45%), soluţie salină de concentraţie 9,0 mg/ml (0,9%) sau
soluţie de glucoză de concentraţie 50mg/ml ( 5%).
Acestea sunt doar pentru o singură utilizare.
Soluţiile dil uate trebuie inspectate vizual din punctul de vedere al particulelor vizibile sau decolorări
ale soluţiei înainte de administrare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior -Gasse 20
A-1020 Vien a
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5873/201 3/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Auto rizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
