MISYO 10 mg/ml
Substanta activa: METHADONUMClasa ATC: N07BC02Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. ORALA
Prescriptie: PS
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna cu capac din PP 28 prevazut cu sistem de inchidere securizat pt. copii, a 1000 ml conc. pt. sol. orala
Producator: ALKALOID-INT D.O.O. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MISYO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de metadonă 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol 300,00 mg (E420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie orală
Soluţie limpede, de culoare albastră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de substituţie pentru dependenţa de medicamente opioide la adulţi, în asociere cu asistenţa
medicală, socială şi psihosocială adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare orală. Înainte de a fi utilizat, acest medicament trebuie diluat de către un
profesionist în domeniul sănătăţii. Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni suplimentare.
Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.
Acest medicament nu trebuie injectat.
Dozajul trebuie ajustat treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient. Ghidurile locale pot prezenta
diferenţe faţă de dozele descrise în continuare şi trebuie urmate.
Tratamentul de substituţie cu metadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul
pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide, de preferinţă în centre specializate în
tratamentul dependenţei de opiacee/medicamente opioide.
2
Doza trebuie administrată excusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de către medic.
Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient. Doza
adecvată este administrată pacientului numai pentru utilizare imediată şi în conformitate cu
instrucţiunile medicului.
Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în
funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea dozei, obiectivul
terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.
Adulţi
În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 10 mg şi 30 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide este
crescută, doza iniţială normală va fi cuprinsă între 25 mg şi 40 mg. În scopul efectuării tratamentului de
întreţinere, se recomandă o creştere a dozei de maximum 10 mg o dată. Majoritatea pacienţilor cu
tratament de întreţinere vor necesita doze de 60 mg - 120 mg pe zi, în scopul efectuării unui tratament
eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să necesite o doză mai mare. Dozajul
trebuie stabilit în funcţie de evaluarea clinică.
Metadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent, există risc de
acumulare şi supradozaj. Doza maximă recomandată, care trebuie utilizată rareori, este de 150 mg/zi
(cu excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite). Motivul acestei limitări a
dozei constă în creşterea frecvenţei de apariţie a prelungirii intervalului QT, torsadei vârfurilor şi
cazurilor de stop cardiac la doze mai mari (vezi pct. 4.4).
Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza trebuie
redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu
metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special
în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi, pentru evitarea
simptomelor de sevraj provocate de buprenorfină/naloxonă.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, prin reducerea treptată a dozelor cu
câte 5 mg – 10 mg pe săptămână, pe parcursul mai multor săptămâni sau luni. În timpul perioadei de
reducere treptată a dozei, este necesar să se acorde atenţie reapariţiei oricăror simptome de sevraj care
ar necesita o revenire la dozajul anterior, şi reluării oricăror comportamente adictive.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări hepatice uşoare până la
moderate (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4 şi, de asemenea, pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile privind administrarea la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare,
administrarea Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală nu este recomandată la copii şi
adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală poate fi administrat numai oral, sub supraveghere
medicală.
3
Pacientul primeşte doza necesară de la medic sau de la o persoană desemnată de către medic şi o ia
imediat. Cantitatea necesară este determinată exclusiv de către medic sau de către persoana desemnată
de către medic.
Cantitatea de administrat la domiciliu trebuie prescrisă de către medic.
Prescripţia privind administrarea la domiciliu nu este acceptabilă dacă testele efectuate de către medic
sau constatările acestuia relevă faptul că pacientul consumă substanţe care sunt periculoase când sunt
asociate cu tratamentul de substituţie, ţinând cont de apariţia toleranţei, de faptul că nu a fost încă
atinsă o doză de întreţinere stabilă sau că pacientul utilizează substanţe de abuz.
Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol, care poate afecta biodisponibilitatea
metadonei la unele persoane. La aceste persoane, trecerea de la Misyo 10 mg/ml concentrat pentru
soluţie orală la alte medicamente care conţin metadonă şi care nu conţin sorbitol poate duce la
modificări ale concentraţiilor plasmatice de metadonă, relevante din punct de vedere clinic.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzoaţi, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Administrare în timpul unei crize de astm bronşic
- Alcoolism acut
- Administrare a inhibitorilor de monoaminoxidază (MAO) concomitent sau în decurs de 2
săptămâni de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente
- Absenţa dependenţei faţă de substanţe opioide
- Persoane care prezintă o prelungire a intervalului QT, incluzând sindromul de interval QT lung
congenital;
- Ca pentru toate analgezicele opioide, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-
sistemice la pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.
Nu se recomandă administrarea în timpul travaliului, durata prelungită de acţiune crescând riscul de
deprimare respiratorie neonatală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări
hepatice cronice severe şi la pacienţii cu stare generală alterată.
Dependenţă/toleranţă
Metadona este o substanţă care provoacă dependenţă, prezintă un timp de înjumătăţire prelungit şi prin
urmare se acumulează. O doză unică care ameliorează simptomele poate duce la acumulare şi posibil la
deces, dacă este repetată zilnic.
Toleranţa şi dependenţa pot apărea ca şi în cazul morfinei.
Metadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă, deşi toleranţa la aceste efecte poate
apărea după administrări repetate.
Sevraj
Oprirea bruscă a tratamentului poate duce la simptome de sevraj care, deşi similare celor apărute în
cazul morfinei, sunt mai puţin intense dar mai prelungite. Prin urmare, întreruperea tratamentului
trebuie efectuată treptat.
4
Deprimare respiratorie
Ca şi în cazul altor opioide, metadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic, boală
pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve respiratorii foarte limitate,
insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi la doze terapeutice obişnuite
pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii respiratorii şi o creştere
concomitentă a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee. La pacienţii predispuşi la
apariţia unor astfel de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent, erupţiile cutanate tranzitorii şi
modificările numărului de globule sanguine (eozinofilie) pot fi exacerbate.
Simptomele şi semnele de supradozaj şi toxicitatea metadonei sunt în esenţă cele cunoscute în cazul
morfinei, deşi se consideră că metadona are un efect deprimant respirator mai intens şi un efect sedativ
mai slab comparativ cu o doză echianalgezică de morfină. Dozele toxice prezintă o variabilitate
crescută, administrarea regulată ducând la toleranţă. Edemul pulmonar reprezintă o consecinţă
frecventă a supradozajului, în timp ce proprietatea metadonei de eliberare a histaminei, corelată cu
doza, poate fi considerată responsabilă, cel puţin în oarecare măsură, de unele simptome cum sunt
urticaria şi pruritul, asociate cu administrarea metadonei.
Leziuni craniene şi presiune intracraniană crescută
Efectele deprimante respiratorii ale metadonei şi capacitatea acesteia de a creşte presiunea lichidului
cefalorahidian pot fi exacerbate în cazul prezenţei unor leziuni la nivelul craniului, altor leziuni
intracraniene sau presiunii intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse
care pot masca evoluţia clinică a pacienţilor cu leziuni craniene. La aceşti pacienţi, metadona trebuie
utilizată cu prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esenţial.
Metadona poate creşte presiunea intracraniană, în special când aceasta este deja crescută.
Insuficienţă hepatică:
Se impune prudenţă în caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, deoarece aceşti pacienţi pot
prezenta risc de expunere sistemică crescută la metadonă, după administrarea de doze repetate.
Administrarea dozei uzuale de metadonă poate fi continuată la pacienţii cu boală hepatică cronică
stabilă. În cazul în care funcţia hepatică este afectată ca urmare a infecţiei cu hepatită B sau C sau a
consumului prelungit de alcool, doza de metadonă trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie acordată o
atenţie particulară ori de câte ori sunt prescrise doze mai mari de 50 mg.
Insuficienţă renală:
Se impune prudenţă când se administrează metadonă la pacienţii cu insuficienţă renală. Intervalul
dintre doze trebuie să fie de cel puţin 32 ore dacă rata filtrării glomerulare (RFG) este cuprinsă între
10 ml/minut - 50 ml/minut şi de cel puţin 36 ore dacă RFG este mai mică de 10 ml/minut.
Motilitate gastro-intestinală
Opioidele, incluzând metadona, pot provoca constipaţie supărătoare, deosebit de periculoasă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, iar măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.
Nou-născuţi/copii şi adolescenţi
Există riscul unei deprimări respiratorii mai accentuate la nou-născuţi, iar administrarea metadonei la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată din cauza lipsei datelor cu privire la
eficacitate şi siguranţă.
Atenţionări suplimentare
Copiii nou-născuţi ale căror mame au primit tratament cu metadonă pot prezenta simptome de sevraj.
5
Metadona trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu tulburări convulsive, hipotiroidism,
insuficienţă suprarenală, hiperplazie prostatică, hipotensiune arterială, şoc, tulburări inflamatorii sau
obstructive ale intestinului, sau miastenia gravis.
Metadona trebuie administrată cu prudenţă şi în doze scăzute la pacienţii cărora li se administrează
concomitent alte analgezice narcotice, anestezice generale, fenotiazine, alte tranchilizante, hipnotice
sedative, antidepresive triciclice şi alte deprimante ale SNC (incluzând alcool) (vezi pct. 4.5.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost raportate în timpul tratamentului cu
metadonă, în special la doze mari (> 100 mg/zi). Metadona trebuie administrată cu precauţie la
pacienţii cu risc de apariţie a intervalului QT prelungit, şi anume în caz de
- anomalii ale funcţiei de conducere cardiacă în antecedente,
- cardiopatie avansată sau ischemică,
- hepatopatie,
- antecedente familiale de deces brusc,
- anomalii electrolitice, cum sunt hipokaliemie, hipomagneziemie,
- tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT,
- tratament concomitent cu medicamente care pot provoca anomalii electrolitice,
- tratament concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cărora li se administrează o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină),
doza trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe
tratamentul cu metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată
sublingual (în special în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi,
pentru evitarea simptomelor de sevraj provocate de buprenorfină/naloxonă.
La pacienţii cu factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT, sau în cazul
tratamentului concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, se recomandă
monitorizarea ECG înaintea tratamentului cu metadonă şi efectuarea unui alt test ECG la stabilizarea
dozei.
Se recomandă monitorizarea ECG la pacienţii fără factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT, înaintea ajustării treptate a dozei peste 100 mg/zi şi la şapte zile după
ajustarea treptată a dozei.
Se impun precauţii la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente deprimante ale
sistemului nervos central (SNC).
Excipienţi
Acest medicament conţine sorbitol: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitori ai glicoproteinei P: Metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate
medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot creşte
concentraţia plasmatică a metadonei. Efectul farmacodinamic al metadonei poate fi de asemenea
crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.
Inductori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inducerea
CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile plasmatice vor scădea. Inductorii acestei
enzime (barbiturice, carbamazepine, fenitoină, nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir,
spironolactonă, dexametazonă, Hypericum perforatum (sunătoare) pot induce metabolismul hepatic.
6
De exemplu, după trei săptămâni de tratament cu efavirenz 600 mg pe zi, valorile medii ale
concentraţiei plasmatice maximale şi ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % la pacienţii trataţi
cu metadonă (35 mg - 100 mg pe zi).
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a început
tratamentul cu metadonă. În urma acestor interacţiuni au fost raportate simptome de abstinenţă; prin
urmare poate fi necesară creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al
CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.
Inhibitori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inhibarea
CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de
exemplu canabinoide, claritromicină, delavirdină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, suc de
grepfrut, cimetidină, itraconazol, ketoconazol, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă şi telitromicină)
poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de
fluvoxamină s-a demonstrat o creştere cu 40 - 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi
doza de metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi cu tratament de întreţinere cu
metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.
Medicamente care afectează aciditatea urinii: Metadona este o bază slabă. Acidificanţii urinii (cum
sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte clearance-ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora
li se administrează metadonă li se recomandă să evite produsele care conţin clorură de amoniu.
Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: Unii inhibitori de protează (amprenavir,
nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile plasmatice
ale metadonei. Când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat o creştere de două ori a
ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale zidovudinei (un analog nucleozidic)
când zidovudina este administrată atât oral, cât şi intravenos. Acest lucru este mai evident după
administrarea orală decât după administrarea intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt
probabil determinate de inhibiţia glucuronoconjugării zidovudinei şi, prin urmare, de clearance-ul
scăzut al zidovudinei. În timpul tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în
vederea apariţiei semnelor de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară
scăderea dozei de zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă
(zidovudina este un inductor al CYP3A4), pot apărea simptome tipice de abstinenţă la opioide în
timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate).
Didanozină şi stavudină: Metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolismul de prim pasaj al
stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.
Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.
Interacţiuni farmacodinamice
Antagonişti opioizi: Naloxona şi Naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc abstinenţă. În
mod similar, buprenorfina poate declanşa apariţia bruscă a simptomelor de sevraj.
Deprimante ale SNC: Medicamentele cu efect sedativ asupra sistemului nervos central pot determina
deprimare respiratorie crescută, hipotensiune arterială, sedare intensă sau comă; prin urmare, poate fi
necesară reducerea dozei unuia sau a ambelor medicamente. În cazul tratamentului cu metadonă,
eliminarea lentă a acesteia determină dezvoltarea lentă a toleranţei, iar orice creştere a dozei poate
duce, după 1-2 săptămâni, la apariţia simptomelor de deprimare respiratorie. Prin urmare, ajustările
dozei trebuie efectuate cu precauţie şi doza trebuie crescută gradual, sub observaţie atentă.
Medicamentele anestezice, sedative-hipnotice (incluzând benzodiazepine, barbiturice de tipul
cloralhidrat şi clormetiazol), anxiolitice fenotiazinice, antipsihotice şi antidepresive triciclice pot creşte
efectele deprimante generale ale metadonei când sunt administrate concomitent. (Vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Medicamentele antipsihotice pot creşte efectele
sedative şi hipotensoare ale metadonei.
Inhibiţia peristaltismului: Administrarea concomitentă a metadonei şi a medicamentelor care inhibă
peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) pot duce la constipaţie severă şi creşterea efectelor
7
deprimante asupra SNC. Analgezicele opioide, în asociere cu antimuscarinice, pot duce la constipaţie
severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.
Prelungirea intervalului QT: Metadona nu trebuie asociată cu medicamente care prelungesc intervalul
QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă), antipsihotice (tioridazină, haloperidol,
sertindol şi fenotiazine), antidepresive (paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină,
claritromicină).
Inhibitori ai MAO: Administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea inhibiţiei
SNC, hipotonie gravă şi/sau apnee. Metadona nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori ai
MAO şi timp de două săptămâni după un astfel de tratament (vezi pct. 4.3).
Analgezice
Nu se anticipează ca menţinerea unei doze stabile de metadonă la pacienţii care prezintă traume fizice,
durere postoperatorie sau alte cauze de durere acută să determine analgezie în cadrul schemelor
terapeutice cu doză stabilă de metadonă. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze analgezice,
incluzând opioide care ar fi indicate în cazul altor pacienţi care prezintă stimulare nociceptivă similară.
Din cauza toleranţei la opioide indusă de metadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru
tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează metadonă, deseori vor fi necesare doze
ceva mai mari şi/sau mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă toleranţă.
Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator
Studii privind evacuarea gastrică
Analgezicele opioide pot întârzia evacuarea gastrică, anulând astfel rezultatele analizelor.
Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m disofenin
Distribuţia tehneţiului Tc 99 m disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată deoarece
analgezicele opioide pot determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul
tractului biliar; aceste acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o
obstrucţie a ductului biliar comun.
Presiunea lichidului cefalorahidian
Presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este secundar retenţiei de dioxid de carbon
care induce deprimare respiratorie.
Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei
Concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei pot fi crescute deoarece analgezicele opioide pot
provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică
a determinării acestor enzime poate fi compromisă timp de până la 24 ore după administrarea
medicamentului.
Teste de urină
Metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv în cadrul testelor
efectuate pentru controlul anti-doping.
Teste de sarcină
Metadona poate interfera cu testele de sarcină în urină.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metadona administrată femeilor gravide pentru tratamentul dependenţei de opioide poate provoca mai
multe reacţii adverse asupra fătului şi nou-născutului. Simptomele de sevraj/deprimarea respiratorie pot
8
apărea la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cronic cu metadonă în timpul sarcinii. Datele
limitate privind administrarea metadonei în sarcină la om nu evidenţiază un risc crescut de anomalii
congenitale.
Înaintea administrării la femei gravide trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc,
din cauza reacţiilor adverse posibile la făt şi nou-născut, incluzând deprimare respiratorie, greutate
scăzută la naştere, sindrom de sevraj al nou-născutului şi rate crescute de naşteri de feţi morţi.
Poate fi necesară creşterea dozei de metadonă dacă apar simptome de sevraj. Clearance-ul crescut şi
scăderea concentraţiilor plasmatice au fost raportate în timpul sarcinii.
Nu se recomandă administrarea soluţiei orale de metadonă imediat înaintea şi în timpul naşterii, din
cauza riscului de deprimare respiratorie a nou-născutului.
Alăptarea
Metadona se excretă în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu
metadonă.
Fertilitatea
Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.
Studiile efectuate la bărbaţi în cadrul programelor de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că
metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a volumului
ejaculării şi motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li s-a administrat
metadonă a fost dublu faţă de controale dar acest fapt reflectă lipsa diluării din secreţiile seminale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Metadona are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în timpul
tratamentului şi după tratament, deoarece poate provoca somnolenţă şi poate scădea starea de vigilenţă.
Intervalul de timp până când aceste activităţi pot fi reluate în condiţii de siguranţă depinde foarte mult
de pacient şi trebuie decis de către medic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale metadonei sunt în general identice cu cele ale altor opioide, cel mai frecvent
greaţă şi vărsături, observate la aproximativ 20% dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă
în ambulator, unde controlul medicamentelor este deseori nesatisfăcător.
Administrarea pe termen lung a metadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic. Sindroamele de
abstinenţă sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai puţin intense şi cu
durată mai mare.
Reacţia adversă cea mai gravă, observată în cazul metadonei, este deprimarea respiratorie, care poate
apărea în timpul fazei de stabilizare. Au apărut apnee, şoc şi stop cardiac.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi
organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă toleranţă la opioide.
Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
9
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA)
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la
pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de
opioide.
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea prolactinemiei în condiţiile
administrării pe termen lung
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Retenţie hidrică
Cu frecvenţă
necunoscută
Anorexie, hipokaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii
Mai puţin
frecvente
Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido
scăzut
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Sedare
Mai puţin
frecvente
Cefalee, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente
Vertij
Cu frecvenţă
necunoscută
Pierderea auzului
Tulburări cardiace Rare
Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a
intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost
raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în
special la doze mari.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială, hipotensiune arterială
Rare Şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin
frecvente
Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,
uscăciunea secreţiilor nazale, deprimare
respiratorie, în special la doze mari
Rare Stop respirator
Tulburări gastro-intestinale
Foarte
frecvente
Greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie
Mai puţin
frecvente
Xerostomie, glosită
10
Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente
Dischinezie a căilor biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii
Mai puţin
frecvente
Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie hemoragică în cazuri mult mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente
Retenţie urinară, efect antidiuretic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Scădere a potenţei sexuale, galactoree,
dismenoree şi amenoree
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Fatigabilitate, somnolenţă
Mai puţin
frecvente
Edem al extremităţii inferioare, astenie, edem,
hipotermie
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
În cazul administrării pe termen lung a metadonei în cadrul tratamentului de întreţinere, reacţiile
adverse scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva săptămâni; cu toate acestea,
constipaţia şi transpiraţiile persistă deseori.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator
Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-
mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Simptome
Supradozajul grav se caracterizează prin deprimare respiratorie, somnolenţă extremă cu evoluţie spre
stupoare sau comă, pupile cu constricţie maximă, flaciditatea musculaturii scheletice, tegumente reci şi
umezi şi, uneori, bradicardie şi hipotensiune arterială. În caz de supradozaj sever, în special pe cale
intravenoasă, pot apărea apnee, colaps circulator, stop cardiac şi deces.
Tratament
Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene şi ventilaţie asistată sau controlată. Poate fi necesară
administrarea de antagonişti narcotici, dar trebuie avut în vedere faptul că metadona are efect
deprimant pe termen lung (36 - 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 - 3 ore, prin
urmare tratamentul cu aceştia din urmă trebuie repetat, după cum este necesar. Cu toate acestea, un
antagonist nu trebuie administrat în absenţa unei deprimări respiratorii sau cardiovasculare
semnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă administrarea naloxonei.
Trebuie să se administreze oxigen, lichide intravenoase, vasopresoare şi alte măsuri de susţinere, după
cum este indicat. La persoane cu dependenţă fizică faţă de narcotice, administrarea unei doze uzuale de
11
antagonist narcotic va precipita un sindrom de sevraj acut; administrarea unui antagonist la aceste
persoane trebuie evitată, dacă este posibil, dar dacă trebuie administrat pentru tratamentul unei
deprimări respiratorii severe, administrarea trebuie efectuată cu mare prudenţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodimanice
Grupa farmacoterapeutică: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide, codul ATC:
N07BC02
Mecanism de acţiune
Metadona este un agonist opioid puternic cu acţiuni predominante asupra receptorului miu (µ).
Activitatea analgezică a amestecului racemic se datorează aproape în exclusivitate l-izomerului, care
are o potenţă analgezică de cel puţin 10 ori mai mare comparativ cu d-izomerul. d-izomerul nu prezintă
activitate deprimantă respiratorie semnificativă, dar are efecte antitusive. Metadona prezintă, de
asemenea, unele acţiuni agoniste la nivelul receptorilor opioizi kappa (κ) şi delta (δ).
Efecte farmacodinamice
Aceste acţiuni determină analgezie, deprimare respiratorie, suprimarea tusei, greaţă şi vărsături (prin
intermediul zonei chemoreceptoare declanşatoare a vomei) şi constipaţie. Efectul asupra nucleului
nervului oculomotor şi, probabil, asupra receptorilor opioizi la nivelul muşchilor pupilari declanşează
constricţie pupilară.
Toate aceste efecte sunt reversibile în cazul administrării naloxonei, a cărei valoare pA
2 este similară
celei observate în cazul antagonizării efectului morfinei. Ca multe substanţe bazice, metadona pătrunde
în mastocite şi eliberează histamină printr-un mecanism neimunologic. Provoacă un sindrom de
dependenţă de tip morfinic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Metadona este unul dintre opioidele cele mai liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului
gastro-intestinal, dar este supusă extensiv metabolizării de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este
de peste 80%. Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5 - 7 zile.
Distribuţie
Metadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare (probabil
lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari decât cele
plasmatice. Farmacocinetica metadonei este neobişnuită, în sensul că există o legare extensivă de
proteinele tisulare şi un transfer relativ lent între unele părţi ale acestor rezervoare tisulare şi plasmă.
Metadona se secretă în transpiraţie şi poate fi găsită în salivă, laptele uman şi sângele din cordonul
ombilical.
Metabolizare
Metabolizarea metadonei este catalizată în principal de către CYP3A4, dar CYP2D6 şi CYP2B6 sunt
de asemenea implicate, deşi în măsură mai mică. Metabolizarea are loc în principal prin N-demetilare,
care produce cei mai importanţi metaboliţi: 2-etilidină, 1,5-dimetil-3,3-difenipirolidină (EDDP) şi 2-
etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirolidină (EMDP), ambele inactive. Hidroxilarea în metadol efectuată prin
N-demetilare în normetadol apare de asemenea, într-o oarecare măsură. De asemenea au loc alte reacţii
metabolice şi se cunosc cel puţin alţi opt metaboliţi.
12
Eliminare
Timpul de înjumătăţire după administrarea unei doze unice orale este de 12 - 18 ore (în medie 15 ore),
ceea ce reflectă, parţial, distribuţia la nivelul depozitelor tisulare, ca şi clearance-ul metabolic şi renal.
La doze obişnuite, rezervorul tisular este deja parţial umplut şi astfel timpul de înjumătăţire este extins
la 13 - 47 ore (în medie 25 ore), ceea ce reflectă numai clearance-ul.
Metadona şi metaboliţii acesteia se excretă în grade diferite în materii fecale şi urină. Excreţia
metadonei este crescută în mod marcat prin acidificarea urinii. Aproximativ 30% din doză se elimină
prin materii fecale, dar procentul va fi redus, în mod normal, la doze mai mari. Aproximative 75% din
eliminarea globală are loc în formă neconjugată.
Grupe speciale de pacienţi
Nu există diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica. Clearance-
ul metadonei este scăzut numai într-o oarecare măsură la vârstnici (> 65 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şoarece, metadona reduce concentraţiile plasmatice de estriol şi FSH, ceea ce determină o creştere a
locurilor de resorbţie şi o scădere a locurilor de implantare, în timp ce administrarea metadonei la
şoareci masculi înainte de împerechere determină reacţii adverse asupra puilor rezultaţi, în special în
ceea ce priveşte greutăţile scăzute la naştere şi mortalitatea neonatală crescută, din cauza scăderii
concentraţiilor plasmatice de LH şi testosteron. Metadona induce disfuncţie sexuală la hamster, atât din
punctul de vedere al performanţei sexuale, cât şi al motivaţiei sexuale.
Metadona în doze mari a provocat anomalii congenitale la marmotă, hamster şi şoarece, la care
majoritatea raportărilor au evidenţiat exencefalie şi defecte la nivelul sistemului nervos central.
Ocazional, la şoarece s-a evidenţiat rahischizis la nivelul regiunii cervicale. La embrionul de pui s-a
evidenţiat neînchiderea tubului neural. Metadona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. S-a
evidenţiat scăderea numărului de şobolani tineri, iar la pui s-au evidenţiat mortalitate crescută,
întârziere a dezvoltării, efecte comportamentale neurologice şi scădere a greutăţii cerebrale. S-a
evidenţiat o scădere a osificării degetelor, sternului şi craniului la şoarece şi un număr mai mic de feţi
la o gestaţie. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol lichid necristalizant (E420)
Glicerol
Benzoat de sodiu (E211)
Acid citric monohidrat
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
13
Perioada de valabilitate: 3 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului: 90 zile.
Perioada de valabilitate după diluare: 14 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25 °C în ambalajul original, pentru a fi protejat
de lumină, timp de cel mult 90 de zile.
După diluare până la concentraţii de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, medicamentul are o perioadă de valabilitate
de 14 zile când este păstrat în flacoane din PET la temperaturi sub 25 °C, protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 100 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu
filet din PP 28 cu peliculă din polietilenă (PE) sau capac cu filet din PP 28 prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.
Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 1000 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu
filet PP 28 cu peliculă din poletilenă (PE) sau capac cu filet PP 28 prevăzut cu sistem de închidere
securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este furnizat în ambalaje de distribuţie care trebuie utilizate numai de către profesioniştii
din domeniul sănătăţii.
Acest medicament trebuie diluat cu apă purificată pentru a se obţine o soluţie orală de metadonă
clorhidrat de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, înainte de a fi administrată pacientului.
Soluţia orală de metadonă clorhidrat 1 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat
pentru soluţie orală cu 9 părţi apă purificată (diluţie de 10 ori).
Soluţia orală de metadonă clorhidrat 5 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat
pentru soluţie orală cu 1 parte apă purificată (diluţie de 2 ori).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
INN-FARM d.o.o.
Maleševa ulica 014
1000 Ljubljana
Slovenia
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5866/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MISYO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de metadonă 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol 300,00 mg (E420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie orală
Soluţie limpede, de culoare albastră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de substituţie pentru dependenţa de medicamente opioide la adulţi, în asociere cu asistenţa
medicală, socială şi psihosocială adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare orală. Înainte de a fi utilizat, acest medicament trebuie diluat de către un
profesionist în domeniul sănătăţii. Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni suplimentare.
Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.
Acest medicament nu trebuie injectat.
Dozajul trebuie ajustat treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient. Ghidurile locale pot prezenta
diferenţe faţă de dozele descrise în continuare şi trebuie urmate.
Tratamentul de substituţie cu metadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul
pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide, de preferinţă în centre specializate în
tratamentul dependenţei de opiacee/medicamente opioide.
2
Doza trebuie administrată excusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de către medic.
Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient. Doza
adecvată este administrată pacientului numai pentru utilizare imediată şi în conformitate cu
instrucţiunile medicului.
Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în
funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea dozei, obiectivul
terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.
Adulţi
În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 10 mg şi 30 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide este
crescută, doza iniţială normală va fi cuprinsă între 25 mg şi 40 mg. În scopul efectuării tratamentului de
întreţinere, se recomandă o creştere a dozei de maximum 10 mg o dată. Majoritatea pacienţilor cu
tratament de întreţinere vor necesita doze de 60 mg - 120 mg pe zi, în scopul efectuării unui tratament
eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să necesite o doză mai mare. Dozajul
trebuie stabilit în funcţie de evaluarea clinică.
Metadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent, există risc de
acumulare şi supradozaj. Doza maximă recomandată, care trebuie utilizată rareori, este de 150 mg/zi
(cu excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite). Motivul acestei limitări a
dozei constă în creşterea frecvenţei de apariţie a prelungirii intervalului QT, torsadei vârfurilor şi
cazurilor de stop cardiac la doze mai mari (vezi pct. 4.4).
Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza trebuie
redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu
metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special
în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi, pentru evitarea
simptomelor de sevraj provocate de buprenorfină/naloxonă.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, prin reducerea treptată a dozelor cu
câte 5 mg – 10 mg pe săptămână, pe parcursul mai multor săptămâni sau luni. În timpul perioadei de
reducere treptată a dozei, este necesar să se acorde atenţie reapariţiei oricăror simptome de sevraj care
ar necesita o revenire la dozajul anterior, şi reluării oricăror comportamente adictive.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări hepatice uşoare până la
moderate (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4 şi, de asemenea, pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile privind administrarea la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare,
administrarea Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală nu este recomandată la copii şi
adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală poate fi administrat numai oral, sub supraveghere
medicală.
3
Pacientul primeşte doza necesară de la medic sau de la o persoană desemnată de către medic şi o ia
imediat. Cantitatea necesară este determinată exclusiv de către medic sau de către persoana desemnată
de către medic.
Cantitatea de administrat la domiciliu trebuie prescrisă de către medic.
Prescripţia privind administrarea la domiciliu nu este acceptabilă dacă testele efectuate de către medic
sau constatările acestuia relevă faptul că pacientul consumă substanţe care sunt periculoase când sunt
asociate cu tratamentul de substituţie, ţinând cont de apariţia toleranţei, de faptul că nu a fost încă
atinsă o doză de întreţinere stabilă sau că pacientul utilizează substanţe de abuz.
Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol, care poate afecta biodisponibilitatea
metadonei la unele persoane. La aceste persoane, trecerea de la Misyo 10 mg/ml concentrat pentru
soluţie orală la alte medicamente care conţin metadonă şi care nu conţin sorbitol poate duce la
modificări ale concentraţiilor plasmatice de metadonă, relevante din punct de vedere clinic.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzoaţi, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Administrare în timpul unei crize de astm bronşic
- Alcoolism acut
- Administrare a inhibitorilor de monoaminoxidază (MAO) concomitent sau în decurs de 2
săptămâni de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente
- Absenţa dependenţei faţă de substanţe opioide
- Persoane care prezintă o prelungire a intervalului QT, incluzând sindromul de interval QT lung
congenital;
- Ca pentru toate analgezicele opioide, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-
sistemice la pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.
Nu se recomandă administrarea în timpul travaliului, durata prelungită de acţiune crescând riscul de
deprimare respiratorie neonatală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări
hepatice cronice severe şi la pacienţii cu stare generală alterată.
Dependenţă/toleranţă
Metadona este o substanţă care provoacă dependenţă, prezintă un timp de înjumătăţire prelungit şi prin
urmare se acumulează. O doză unică care ameliorează simptomele poate duce la acumulare şi posibil la
deces, dacă este repetată zilnic.
Toleranţa şi dependenţa pot apărea ca şi în cazul morfinei.
Metadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă, deşi toleranţa la aceste efecte poate
apărea după administrări repetate.
Sevraj
Oprirea bruscă a tratamentului poate duce la simptome de sevraj care, deşi similare celor apărute în
cazul morfinei, sunt mai puţin intense dar mai prelungite. Prin urmare, întreruperea tratamentului
trebuie efectuată treptat.
4
Deprimare respiratorie
Ca şi în cazul altor opioide, metadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic, boală
pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve respiratorii foarte limitate,
insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi la doze terapeutice obişnuite
pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii respiratorii şi o creştere
concomitentă a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee. La pacienţii predispuşi la
apariţia unor astfel de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent, erupţiile cutanate tranzitorii şi
modificările numărului de globule sanguine (eozinofilie) pot fi exacerbate.
Simptomele şi semnele de supradozaj şi toxicitatea metadonei sunt în esenţă cele cunoscute în cazul
morfinei, deşi se consideră că metadona are un efect deprimant respirator mai intens şi un efect sedativ
mai slab comparativ cu o doză echianalgezică de morfină. Dozele toxice prezintă o variabilitate
crescută, administrarea regulată ducând la toleranţă. Edemul pulmonar reprezintă o consecinţă
frecventă a supradozajului, în timp ce proprietatea metadonei de eliberare a histaminei, corelată cu
doza, poate fi considerată responsabilă, cel puţin în oarecare măsură, de unele simptome cum sunt
urticaria şi pruritul, asociate cu administrarea metadonei.
Leziuni craniene şi presiune intracraniană crescută
Efectele deprimante respiratorii ale metadonei şi capacitatea acesteia de a creşte presiunea lichidului
cefalorahidian pot fi exacerbate în cazul prezenţei unor leziuni la nivelul craniului, altor leziuni
intracraniene sau presiunii intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse
care pot masca evoluţia clinică a pacienţilor cu leziuni craniene. La aceşti pacienţi, metadona trebuie
utilizată cu prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esenţial.
Metadona poate creşte presiunea intracraniană, în special când aceasta este deja crescută.
Insuficienţă hepatică:
Se impune prudenţă în caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, deoarece aceşti pacienţi pot
prezenta risc de expunere sistemică crescută la metadonă, după administrarea de doze repetate.
Administrarea dozei uzuale de metadonă poate fi continuată la pacienţii cu boală hepatică cronică
stabilă. În cazul în care funcţia hepatică este afectată ca urmare a infecţiei cu hepatită B sau C sau a
consumului prelungit de alcool, doza de metadonă trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie acordată o
atenţie particulară ori de câte ori sunt prescrise doze mai mari de 50 mg.
Insuficienţă renală:
Se impune prudenţă când se administrează metadonă la pacienţii cu insuficienţă renală. Intervalul
dintre doze trebuie să fie de cel puţin 32 ore dacă rata filtrării glomerulare (RFG) este cuprinsă între
10 ml/minut - 50 ml/minut şi de cel puţin 36 ore dacă RFG este mai mică de 10 ml/minut.
Motilitate gastro-intestinală
Opioidele, incluzând metadona, pot provoca constipaţie supărătoare, deosebit de periculoasă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, iar măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.
Nou-născuţi/copii şi adolescenţi
Există riscul unei deprimări respiratorii mai accentuate la nou-născuţi, iar administrarea metadonei la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată din cauza lipsei datelor cu privire la
eficacitate şi siguranţă.
Atenţionări suplimentare
Copiii nou-născuţi ale căror mame au primit tratament cu metadonă pot prezenta simptome de sevraj.
5
Metadona trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu tulburări convulsive, hipotiroidism,
insuficienţă suprarenală, hiperplazie prostatică, hipotensiune arterială, şoc, tulburări inflamatorii sau
obstructive ale intestinului, sau miastenia gravis.
Metadona trebuie administrată cu prudenţă şi în doze scăzute la pacienţii cărora li se administrează
concomitent alte analgezice narcotice, anestezice generale, fenotiazine, alte tranchilizante, hipnotice
sedative, antidepresive triciclice şi alte deprimante ale SNC (incluzând alcool) (vezi pct. 4.5.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost raportate în timpul tratamentului cu
metadonă, în special la doze mari (> 100 mg/zi). Metadona trebuie administrată cu precauţie la
pacienţii cu risc de apariţie a intervalului QT prelungit, şi anume în caz de
- anomalii ale funcţiei de conducere cardiacă în antecedente,
- cardiopatie avansată sau ischemică,
- hepatopatie,
- antecedente familiale de deces brusc,
- anomalii electrolitice, cum sunt hipokaliemie, hipomagneziemie,
- tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT,
- tratament concomitent cu medicamente care pot provoca anomalii electrolitice,
- tratament concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cărora li se administrează o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină),
doza trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe
tratamentul cu metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată
sublingual (în special în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi,
pentru evitarea simptomelor de sevraj provocate de buprenorfină/naloxonă.
La pacienţii cu factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT, sau în cazul
tratamentului concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, se recomandă
monitorizarea ECG înaintea tratamentului cu metadonă şi efectuarea unui alt test ECG la stabilizarea
dozei.
Se recomandă monitorizarea ECG la pacienţii fără factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT, înaintea ajustării treptate a dozei peste 100 mg/zi şi la şapte zile după
ajustarea treptată a dozei.
Se impun precauţii la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente deprimante ale
sistemului nervos central (SNC).
Excipienţi
Acest medicament conţine sorbitol: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitori ai glicoproteinei P: Metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate
medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot creşte
concentraţia plasmatică a metadonei. Efectul farmacodinamic al metadonei poate fi de asemenea
crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.
Inductori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inducerea
CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile plasmatice vor scădea. Inductorii acestei
enzime (barbiturice, carbamazepine, fenitoină, nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir,
spironolactonă, dexametazonă, Hypericum perforatum (sunătoare) pot induce metabolismul hepatic.
6
De exemplu, după trei săptămâni de tratament cu efavirenz 600 mg pe zi, valorile medii ale
concentraţiei plasmatice maximale şi ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % la pacienţii trataţi
cu metadonă (35 mg - 100 mg pe zi).
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a început
tratamentul cu metadonă. În urma acestor interacţiuni au fost raportate simptome de abstinenţă; prin
urmare poate fi necesară creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al
CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.
Inhibitori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inhibarea
CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de
exemplu canabinoide, claritromicină, delavirdină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, suc de
grepfrut, cimetidină, itraconazol, ketoconazol, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă şi telitromicină)
poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de
fluvoxamină s-a demonstrat o creştere cu 40 - 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi
doza de metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi cu tratament de întreţinere cu
metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.
Medicamente care afectează aciditatea urinii: Metadona este o bază slabă. Acidificanţii urinii (cum
sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte clearance-ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora
li se administrează metadonă li se recomandă să evite produsele care conţin clorură de amoniu.
Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: Unii inhibitori de protează (amprenavir,
nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile plasmatice
ale metadonei. Când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat o creştere de două ori a
ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale zidovudinei (un analog nucleozidic)
când zidovudina este administrată atât oral, cât şi intravenos. Acest lucru este mai evident după
administrarea orală decât după administrarea intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt
probabil determinate de inhibiţia glucuronoconjugării zidovudinei şi, prin urmare, de clearance-ul
scăzut al zidovudinei. În timpul tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în
vederea apariţiei semnelor de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară
scăderea dozei de zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă
(zidovudina este un inductor al CYP3A4), pot apărea simptome tipice de abstinenţă la opioide în
timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate).
Didanozină şi stavudină: Metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolismul de prim pasaj al
stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.
Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.
Interacţiuni farmacodinamice
Antagonişti opioizi: Naloxona şi Naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc abstinenţă. În
mod similar, buprenorfina poate declanşa apariţia bruscă a simptomelor de sevraj.
Deprimante ale SNC: Medicamentele cu efect sedativ asupra sistemului nervos central pot determina
deprimare respiratorie crescută, hipotensiune arterială, sedare intensă sau comă; prin urmare, poate fi
necesară reducerea dozei unuia sau a ambelor medicamente. În cazul tratamentului cu metadonă,
eliminarea lentă a acesteia determină dezvoltarea lentă a toleranţei, iar orice creştere a dozei poate
duce, după 1-2 săptămâni, la apariţia simptomelor de deprimare respiratorie. Prin urmare, ajustările
dozei trebuie efectuate cu precauţie şi doza trebuie crescută gradual, sub observaţie atentă.
Medicamentele anestezice, sedative-hipnotice (incluzând benzodiazepine, barbiturice de tipul
cloralhidrat şi clormetiazol), anxiolitice fenotiazinice, antipsihotice şi antidepresive triciclice pot creşte
efectele deprimante generale ale metadonei când sunt administrate concomitent. (Vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Medicamentele antipsihotice pot creşte efectele
sedative şi hipotensoare ale metadonei.
Inhibiţia peristaltismului: Administrarea concomitentă a metadonei şi a medicamentelor care inhibă
peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) pot duce la constipaţie severă şi creşterea efectelor
7
deprimante asupra SNC. Analgezicele opioide, în asociere cu antimuscarinice, pot duce la constipaţie
severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.
Prelungirea intervalului QT: Metadona nu trebuie asociată cu medicamente care prelungesc intervalul
QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă), antipsihotice (tioridazină, haloperidol,
sertindol şi fenotiazine), antidepresive (paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină,
claritromicină).
Inhibitori ai MAO: Administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea inhibiţiei
SNC, hipotonie gravă şi/sau apnee. Metadona nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori ai
MAO şi timp de două săptămâni după un astfel de tratament (vezi pct. 4.3).
Analgezice
Nu se anticipează ca menţinerea unei doze stabile de metadonă la pacienţii care prezintă traume fizice,
durere postoperatorie sau alte cauze de durere acută să determine analgezie în cadrul schemelor
terapeutice cu doză stabilă de metadonă. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze analgezice,
incluzând opioide care ar fi indicate în cazul altor pacienţi care prezintă stimulare nociceptivă similară.
Din cauza toleranţei la opioide indusă de metadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru
tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează metadonă, deseori vor fi necesare doze
ceva mai mari şi/sau mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă toleranţă.
Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator
Studii privind evacuarea gastrică
Analgezicele opioide pot întârzia evacuarea gastrică, anulând astfel rezultatele analizelor.
Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m disofenin
Distribuţia tehneţiului Tc 99 m disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată deoarece
analgezicele opioide pot determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul
tractului biliar; aceste acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o
obstrucţie a ductului biliar comun.
Presiunea lichidului cefalorahidian
Presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este secundar retenţiei de dioxid de carbon
care induce deprimare respiratorie.
Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei
Concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei pot fi crescute deoarece analgezicele opioide pot
provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică
a determinării acestor enzime poate fi compromisă timp de până la 24 ore după administrarea
medicamentului.
Teste de urină
Metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv în cadrul testelor
efectuate pentru controlul anti-doping.
Teste de sarcină
Metadona poate interfera cu testele de sarcină în urină.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metadona administrată femeilor gravide pentru tratamentul dependenţei de opioide poate provoca mai
multe reacţii adverse asupra fătului şi nou-născutului. Simptomele de sevraj/deprimarea respiratorie pot
8
apărea la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cronic cu metadonă în timpul sarcinii. Datele
limitate privind administrarea metadonei în sarcină la om nu evidenţiază un risc crescut de anomalii
congenitale.
Înaintea administrării la femei gravide trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc,
din cauza reacţiilor adverse posibile la făt şi nou-născut, incluzând deprimare respiratorie, greutate
scăzută la naştere, sindrom de sevraj al nou-născutului şi rate crescute de naşteri de feţi morţi.
Poate fi necesară creşterea dozei de metadonă dacă apar simptome de sevraj. Clearance-ul crescut şi
scăderea concentraţiilor plasmatice au fost raportate în timpul sarcinii.
Nu se recomandă administrarea soluţiei orale de metadonă imediat înaintea şi în timpul naşterii, din
cauza riscului de deprimare respiratorie a nou-născutului.
Alăptarea
Metadona se excretă în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu
metadonă.
Fertilitatea
Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.
Studiile efectuate la bărbaţi în cadrul programelor de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că
metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a volumului
ejaculării şi motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li s-a administrat
metadonă a fost dublu faţă de controale dar acest fapt reflectă lipsa diluării din secreţiile seminale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Metadona are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în timpul
tratamentului şi după tratament, deoarece poate provoca somnolenţă şi poate scădea starea de vigilenţă.
Intervalul de timp până când aceste activităţi pot fi reluate în condiţii de siguranţă depinde foarte mult
de pacient şi trebuie decis de către medic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale metadonei sunt în general identice cu cele ale altor opioide, cel mai frecvent
greaţă şi vărsături, observate la aproximativ 20% dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă
în ambulator, unde controlul medicamentelor este deseori nesatisfăcător.
Administrarea pe termen lung a metadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic. Sindroamele de
abstinenţă sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai puţin intense şi cu
durată mai mare.
Reacţia adversă cea mai gravă, observată în cazul metadonei, este deprimarea respiratorie, care poate
apărea în timpul fazei de stabilizare. Au apărut apnee, şoc şi stop cardiac.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi
organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă toleranţă la opioide.
Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
9
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA)
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la
pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de
opioide.
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută
Creşterea prolactinemiei în condiţiile
administrării pe termen lung
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Retenţie hidrică
Cu frecvenţă
necunoscută
Anorexie, hipokaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii
Mai puţin
frecvente
Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido
scăzut
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Sedare
Mai puţin
frecvente
Cefalee, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente
Vertij
Cu frecvenţă
necunoscută
Pierderea auzului
Tulburări cardiace Rare
Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a
intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost
raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în
special la doze mari.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială, hipotensiune arterială
Rare Şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin
frecvente
Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,
uscăciunea secreţiilor nazale, deprimare
respiratorie, în special la doze mari
Rare Stop respirator
Tulburări gastro-intestinale
Foarte
frecvente
Greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie
Mai puţin
frecvente
Xerostomie, glosită
10
Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente
Dischinezie a căilor biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii
Mai puţin
frecvente
Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie hemoragică în cazuri mult mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente
Retenţie urinară, efect antidiuretic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Scădere a potenţei sexuale, galactoree,
dismenoree şi amenoree
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Fatigabilitate, somnolenţă
Mai puţin
frecvente
Edem al extremităţii inferioare, astenie, edem,
hipotermie
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
În cazul administrării pe termen lung a metadonei în cadrul tratamentului de întreţinere, reacţiile
adverse scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva săptămâni; cu toate acestea,
constipaţia şi transpiraţiile persistă deseori.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator
Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-
mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Simptome
Supradozajul grav se caracterizează prin deprimare respiratorie, somnolenţă extremă cu evoluţie spre
stupoare sau comă, pupile cu constricţie maximă, flaciditatea musculaturii scheletice, tegumente reci şi
umezi şi, uneori, bradicardie şi hipotensiune arterială. În caz de supradozaj sever, în special pe cale
intravenoasă, pot apărea apnee, colaps circulator, stop cardiac şi deces.
Tratament
Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene şi ventilaţie asistată sau controlată. Poate fi necesară
administrarea de antagonişti narcotici, dar trebuie avut în vedere faptul că metadona are efect
deprimant pe termen lung (36 - 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 - 3 ore, prin
urmare tratamentul cu aceştia din urmă trebuie repetat, după cum este necesar. Cu toate acestea, un
antagonist nu trebuie administrat în absenţa unei deprimări respiratorii sau cardiovasculare
semnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă administrarea naloxonei.
Trebuie să se administreze oxigen, lichide intravenoase, vasopresoare şi alte măsuri de susţinere, după
cum este indicat. La persoane cu dependenţă fizică faţă de narcotice, administrarea unei doze uzuale de
11
antagonist narcotic va precipita un sindrom de sevraj acut; administrarea unui antagonist la aceste
persoane trebuie evitată, dacă este posibil, dar dacă trebuie administrat pentru tratamentul unei
deprimări respiratorii severe, administrarea trebuie efectuată cu mare prudenţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodimanice
Grupa farmacoterapeutică: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide, codul ATC:
N07BC02
Mecanism de acţiune
Metadona este un agonist opioid puternic cu acţiuni predominante asupra receptorului miu (µ).
Activitatea analgezică a amestecului racemic se datorează aproape în exclusivitate l-izomerului, care
are o potenţă analgezică de cel puţin 10 ori mai mare comparativ cu d-izomerul. d-izomerul nu prezintă
activitate deprimantă respiratorie semnificativă, dar are efecte antitusive. Metadona prezintă, de
asemenea, unele acţiuni agoniste la nivelul receptorilor opioizi kappa (κ) şi delta (δ).
Efecte farmacodinamice
Aceste acţiuni determină analgezie, deprimare respiratorie, suprimarea tusei, greaţă şi vărsături (prin
intermediul zonei chemoreceptoare declanşatoare a vomei) şi constipaţie. Efectul asupra nucleului
nervului oculomotor şi, probabil, asupra receptorilor opioizi la nivelul muşchilor pupilari declanşează
constricţie pupilară.
Toate aceste efecte sunt reversibile în cazul administrării naloxonei, a cărei valoare pA
2 este similară
celei observate în cazul antagonizării efectului morfinei. Ca multe substanţe bazice, metadona pătrunde
în mastocite şi eliberează histamină printr-un mecanism neimunologic. Provoacă un sindrom de
dependenţă de tip morfinic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Metadona este unul dintre opioidele cele mai liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului
gastro-intestinal, dar este supusă extensiv metabolizării de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este
de peste 80%. Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5 - 7 zile.
Distribuţie
Metadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare (probabil
lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari decât cele
plasmatice. Farmacocinetica metadonei este neobişnuită, în sensul că există o legare extensivă de
proteinele tisulare şi un transfer relativ lent între unele părţi ale acestor rezervoare tisulare şi plasmă.
Metadona se secretă în transpiraţie şi poate fi găsită în salivă, laptele uman şi sângele din cordonul
ombilical.
Metabolizare
Metabolizarea metadonei este catalizată în principal de către CYP3A4, dar CYP2D6 şi CYP2B6 sunt
de asemenea implicate, deşi în măsură mai mică. Metabolizarea are loc în principal prin N-demetilare,
care produce cei mai importanţi metaboliţi: 2-etilidină, 1,5-dimetil-3,3-difenipirolidină (EDDP) şi 2-
etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirolidină (EMDP), ambele inactive. Hidroxilarea în metadol efectuată prin
N-demetilare în normetadol apare de asemenea, într-o oarecare măsură. De asemenea au loc alte reacţii
metabolice şi se cunosc cel puţin alţi opt metaboliţi.
12
Eliminare
Timpul de înjumătăţire după administrarea unei doze unice orale este de 12 - 18 ore (în medie 15 ore),
ceea ce reflectă, parţial, distribuţia la nivelul depozitelor tisulare, ca şi clearance-ul metabolic şi renal.
La doze obişnuite, rezervorul tisular este deja parţial umplut şi astfel timpul de înjumătăţire este extins
la 13 - 47 ore (în medie 25 ore), ceea ce reflectă numai clearance-ul.
Metadona şi metaboliţii acesteia se excretă în grade diferite în materii fecale şi urină. Excreţia
metadonei este crescută în mod marcat prin acidificarea urinii. Aproximativ 30% din doză se elimină
prin materii fecale, dar procentul va fi redus, în mod normal, la doze mai mari. Aproximative 75% din
eliminarea globală are loc în formă neconjugată.
Grupe speciale de pacienţi
Nu există diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica. Clearance-
ul metadonei este scăzut numai într-o oarecare măsură la vârstnici (> 65 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şoarece, metadona reduce concentraţiile plasmatice de estriol şi FSH, ceea ce determină o creştere a
locurilor de resorbţie şi o scădere a locurilor de implantare, în timp ce administrarea metadonei la
şoareci masculi înainte de împerechere determină reacţii adverse asupra puilor rezultaţi, în special în
ceea ce priveşte greutăţile scăzute la naştere şi mortalitatea neonatală crescută, din cauza scăderii
concentraţiilor plasmatice de LH şi testosteron. Metadona induce disfuncţie sexuală la hamster, atât din
punctul de vedere al performanţei sexuale, cât şi al motivaţiei sexuale.
Metadona în doze mari a provocat anomalii congenitale la marmotă, hamster şi şoarece, la care
majoritatea raportărilor au evidenţiat exencefalie şi defecte la nivelul sistemului nervos central.
Ocazional, la şoarece s-a evidenţiat rahischizis la nivelul regiunii cervicale. La embrionul de pui s-a
evidenţiat neînchiderea tubului neural. Metadona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. S-a
evidenţiat scăderea numărului de şobolani tineri, iar la pui s-au evidenţiat mortalitate crescută,
întârziere a dezvoltării, efecte comportamentale neurologice şi scădere a greutăţii cerebrale. S-a
evidenţiat o scădere a osificării degetelor, sternului şi craniului la şoarece şi un număr mai mic de feţi
la o gestaţie. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol lichid necristalizant (E420)
Glicerol
Benzoat de sodiu (E211)
Acid citric monohidrat
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
13
Perioada de valabilitate: 3 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului: 90 zile.
Perioada de valabilitate după diluare: 14 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25 °C în ambalajul original, pentru a fi protejat
de lumină, timp de cel mult 90 de zile.
După diluare până la concentraţii de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, medicamentul are o perioadă de valabilitate
de 14 zile când este păstrat în flacoane din PET la temperaturi sub 25 °C, protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 100 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu
filet din PP 28 cu peliculă din polietilenă (PE) sau capac cu filet din PP 28 prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.
Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 1000 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu
filet PP 28 cu peliculă din poletilenă (PE) sau capac cu filet PP 28 prevăzut cu sistem de închidere
securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este furnizat în ambalaje de distribuţie care trebuie utilizate numai de către profesioniştii
din domeniul sănătăţii.
Acest medicament trebuie diluat cu apă purificată pentru a se obţine o soluţie orală de metadonă
clorhidrat de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, înainte de a fi administrată pacientului.
Soluţia orală de metadonă clorhidrat 1 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat
pentru soluţie orală cu 9 părţi apă purificată (diluţie de 10 ori).
Soluţia orală de metadonă clorhidrat 5 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat
pentru soluţie orală cu 1 parte apă purificată (diluţie de 2 ori).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
INN-FARM d.o.o.
Maleševa ulica 014
1000 Ljubljana
Slovenia
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5866/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
