MEMANTINA TERAPIA 20 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5846/2013/01-20 Anexa 2
NR. 5847/2013/01-16
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Terapia 10 mg comprimate filmate
Memantină Terapia 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Memantină Terapia 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu lungime de
aproximativ 11,00 ± 0,5 mm, lăţime de 5,50 ± 0,5 mm, grosime de 3,95 ± 0,5 mm, , , marcate pe o faţă
cu „M“ şi „12“ de o parte şi de alta a liniei mediane şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Terapia 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roşu pal până la roz intens, de formă ovală, cu lungime de aproximativ
13,70 ± 0,5 mm, lăţime de 7,50 ± 0,5 mm, grosime de 4,80 ± 0,5 mm, marcate cu „M14“ pe o faţă şi
plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Tratamentul trebuie început doar dacă este disponibilă o persoană
care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
2
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Memantină Terapia comprimate filmate trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat la aceaşi oră în
fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează.
Pentru creşterea progresivă a dozei, sunt disponibile comprimate în alte concentraţii.
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg (20 mg)
pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Pacienţi vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani
este de 20 mg pe zi (două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: Memantină Terapia comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la
copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 - 49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10
mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de
ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea de memantină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la subiecţi tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
4
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la memantină în timpul sarcinii. Studiile la animale
au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
plasmatice identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantină Terapia
comprimate filmate are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care
s-a administrat memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe sisteme, aparate şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului
imunitar=
Frecvente=Hipersensibilitate la medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=Somnolenţă=
=Mai puţin frecvente=Confuzie=
=Mai puţin frecvente=Halucinaţii1
Cu frecvenţă necunoscută=Reacţii psihotice2
Tulburări=Frecvente=Ameţeli=
ale sistemului nervos=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Tulburări de echilibru=
Tulburări de mers=
=Foarte rare=Convulsii=
Tulburări cardiace=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente=Hipertensiune arterială=
5
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă /
tromboembolie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale analizelor
funcţiilor hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Fatigabilitate 1 Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţi cu boală Alzheimer severă. 2 Au fost raportate cazuri izolate în cadrul experienţei după punerea medicamentului pe piaţă.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro-intestinale (vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic atent.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
7
Metabolizare: La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: Memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/Al şi blister fabricat la rece din PA-Al-PVC/Al.
Memantină Terapia 10 mg: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100, 112 sau 1000 comprimate filmate.
Memantină Terapia 20 mg: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, ClujNapoca, România
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5846/2013/01-20
5847/2013/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Revizuire – Octombrie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5846/2013/01-20 Anexa 2
NR. 5847/2013/01-16
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Terapia 10 mg comprimate filmate
Memantină Terapia 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Memantină Terapia 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu lungime de
aproximativ 11,00 ± 0,5 mm, lăţime de 5,50 ± 0,5 mm, grosime de 3,95 ± 0,5 mm, , , marcate pe o faţă
cu „M“ şi „12“ de o parte şi de alta a liniei mediane şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Terapia 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roşu pal până la roz intens, de formă ovală, cu lungime de aproximativ
13,70 ± 0,5 mm, lăţime de 7,50 ± 0,5 mm, grosime de 4,80 ± 0,5 mm, marcate cu „M14“ pe o faţă şi
plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Tratamentul trebuie început doar dacă este disponibilă o persoană
care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
2
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Memantină Terapia comprimate filmate trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat la aceaşi oră în
fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează.
Pentru creşterea progresivă a dozei, sunt disponibile comprimate în alte concentraţii.
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg (20 mg)
pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Pacienţi vârstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani
este de 20 mg pe zi (două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi: Memantină Terapia comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la
copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 - 49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza de 10
mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de
ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este
necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea de memantină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la subiecţi tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
4
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co-factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la memantină în timpul sarcinii. Studiile la animale
au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
plasmatice identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantină Terapia
comprimate filmate are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care
s-a administrat memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe sisteme, aparate şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări=Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului
imunitar=
Frecvente=Hipersensibilitate la medicament=
Tulburări psihice=Frecvente=Somnolenţă=
=Mai puţin frecvente=Confuzie=
=Mai puţin frecvente=Halucinaţii1
Cu frecvenţă necunoscută=Reacţii psihotice2
Tulburări=Frecvente=Ameţeli=
ale sistemului nervos=Frecvente=
Mai puţin frecvente=
Tulburări de echilibru=
Tulburări de mers=
=Foarte rare=Convulsii=
Tulburări cardiace=Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
Tulburări vasculare=Frecvente=Hipertensiune arterială=
5
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă /
tromboembolie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale analizelor
funcţiilor hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Fatigabilitate 1 Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţi cu boală Alzheimer severă. 2 Au fost raportate cazuri izolate în cadrul experienţei după punerea medicamentului pe piaţă.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro-intestinale (vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic atent.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
7
Metabolizare: La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: Memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/Al şi blister fabricat la rece din PA-Al-PVC/Al.
Memantină Terapia 10 mg: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100, 112 sau 1000 comprimate filmate.
Memantină Terapia 20 mg: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, ClujNapoca, România
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5846/2013/01-20
5847/2013/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Revizuire – Octombrie 2013
