TEZEO HCT 80 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol (E420).
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine sorbitol 348,3 mg
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine sorbitol 348,3 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă până la gălbui, gravate cu „81” pe una din
feţe, cu lungimea de 16,5 mm şi lăţimea de 8,3 mm
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă până
la gălbui, gravate cu „82” pe una din feţe, cu lungimea de 16 mm şi lăţimea de 8 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea combinaţiei în doză fixă Tezeo HCT (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie.
Administrarea combinaţiei în doză fixă Tezeo HCT (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT
80 mg/12,5 mg comprimate (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la adulţi care au fost
stabilizaţi anterior cu un tratament cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Tezeo HCT trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma
administrării de telmisartan în monoterapie. Este recomandată ajustarea dozei individuale pentru
fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este adecvat din
punct de vedere clinic, poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.
2
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi
la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg în monoterapie.
Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza 80 mg/25 mg.
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la
pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT
80 mg/12,5 mg comprimate sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu un tratament cu
telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat. Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza
80 mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
Este recomandată monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza nu trebuie să depăşească
40 mg/12,5 mg o dată pe zi. Nu este indicată administrarea Tezeo HCT la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.4.).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tezeo HCT la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele Tezeo HCT se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Hipopotasemie refractară, hipercalcemie. Administrarea concomitentă a Tezeo HCT cu
medicamente ce conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţa
renală (RFG <60 ml/min și1,73m
2) (vezi pct 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu ARAII este considerată
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în
timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
3
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Tezeo HCT pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal pe cale
biliară. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
În plus, Tezeo HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune
hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma
hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Tezeo HCT la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Tezeo HCT nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
<30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Tezeo HCT la
pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea unei combinaţii de
telmisartan cu hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată, prin urmare este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie
asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu din cauza unui tratament diuretic intensiv,
restricţie de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în
special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Tezeo HCT.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea Tezeo HCT.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
4
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză
aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară
la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este
indicată, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Tezeo HCT, au fost raportate efecte minime sau nu au fost raportate efecte. La unii pacienţi trataţi cu
tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitat accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuate determinări ale
concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia
dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, dureri
sau crampe musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipopotasemie
Cu toate că poate să apară hipopotasemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipopotasemiei induse de diuretic. Riscul de hipopotasemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi pe cale orală şi la pacienţii care urmează un tratament
concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperpotasemie
Invers, datorită antagonizării la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) prin componenta
telmisartan a Tezeo HCT, poate să apară hiperpotasemia. Cu toate că, în cazul utilizării Tezeo HCT,
nu s-a evidenţiat hiperpotasemie clinic semnificativă, factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei
includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc
potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu
precauţie împreună cu Tezeo HCT (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Tezeo HCT ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de
diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Administrarea tiazidelor trebuie
întreruptă înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
5
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor ARA II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace
ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei negre, decât la cei care aparţin altei rase, posibil
datorită prevalenţei crescute a concentraţiilor mici ale reninei la acest grup populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, a fost raportată exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, este recomandată protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei în cel mai
scurt timp posibil. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de
a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc
pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau
sulfonamidă.
Acest medicament conţine o substanţă activă, hidroclorotiazida, care poate determina pozitivarea
testelor antidoping.
Sorbitol
Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost
raportate creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de o combinaţie de
telmisartan cu hidroclorotiazidă), au fost raportate rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere
de litiu şi Tezeo HCT nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte
esenţială, este recomandată monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul
utilizării concomitente.
6
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu, alte diuretice care elimină
potasiu, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid
salicilic şi derivaţii săi)
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan,
este recomandată monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei
asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte potasemia sau pot induce hiperpotasemie (de exemplu inhibitorii ACE,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, este recomandată monitorizarea potasemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor
de mai sus poate determina creşterea potasemiei şi, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării Tezeo HCT în
asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt influenţate de modificările potasemiei (de
exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care pot produce torsada
vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor care predispune la apariţia
torsadei vârfurilor.
- antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice
Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
Atunci când telmisartanul a fost administrat concomitent cu digoxina s-a observat creşterea valorii
mediane a vârfului de concentraţie plasmatică a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime a acesteia
(20%). În timpul iniţierii, ajustării dozelor şi a întreruperii tratamentului cu telmisartan, concentraţia
plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată pentru a fi menţinută în intervalul terapeutic.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensor al altor medicamente antihipertensive.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini- colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselective) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La
unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
7
cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Ca urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea tratamentului asociat şi, în
continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea
funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat
creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor
observaţii este necunoscută.
Amine vasoconstrictoare (de exemplu noradrenalină)
Efectul aminelor vasoconstrictoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea tratamentului cu uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de
hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
lor mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensoare ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, hipnotice sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu ARAII este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea unei combinaţii de telmisartan cu hidroclorotiazidă la
femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
8
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu ARAII, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea terapiei cu ARAII este considerată esenţială, pacientelor care
intenţionează să rămână gravide trebuie să li se schimbe tratamentul cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În
momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este
necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARA II în perioada trimestrelor al doilea şi al treilea
de sarcină induce
fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea
procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a apărut din perioada trimestrului al doilea
de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat ARA II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune
arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi
hipoperfuzare placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Tezeo HCT în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea Tezeo HCT şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă
mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze
mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Nu este recomandată utilizarea Tezeo HCT
în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Tezeo HCT în timpul alăptării, dozele trebuie
menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul administrării
tratamentului antihipertensiv cu un medicament cum este Tezeo HCT.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Cu frecvenţă rară pot apare angioedeme
grave (≥1/10000 şi <1/1000).
9
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul
administrării Tezeo HCT a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare numai a
telmisartanului, în studii randomizate controlate, în care la 1471 pacienţi randomizaţi le-au fost
administrate telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o
legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau
rasa pacienţilor.
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Incidenţa generală şi structura reacţiilor adverse raportate în
cazul administrării Tezeo HCT 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de
administrare a Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi
nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Tezeo HCT, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat singur,
dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Rare Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hipopotasemie
Rare Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Rare Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie
Rare Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare Rare Tulburări de vedere, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială,
hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Rare Afecţiuni respiratorii (inclusiv
pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Diaree, xerostomie, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie,
dispepsie, vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală/
tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale Rare Angioedem (de asemenea, cu
10
ţesutului subcutanat evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Durere de spate, spasme
musculare , mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare,
durere la nivelul extremităţilor
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere în piept
Rare Afecţiune asemănătoare gripei,
durere
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creşterea uricemiei
Rare Creşterea creatininemiei,
creşterea concentraţiei
creatinfosfokinazei în sânge ,
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul Descrierea reacţiilor adverse selectate.
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii
adverse potenţiale şi în cazul Tezeo HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice cu acest
medicament.
Telmisartan
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei
trataţi cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse de mai jos a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de căi respiratorii
superioare, infecţie de tract
urinar, inclusiv cistită
Rare Sepsis inclusiv cu final letal3
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Anemie
Rare Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate, reacţii
anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hiperpotasemie
Rare Hipoglicemie (la pacienţii cu
diabet zaharat)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Somnolenţă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse
Foarte rare Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-intestinale Rare Tulburări gastrice
11
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Eczemă, erupţie cutanată
provocată de medicament,
erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Rare: Artroză, durere la nivelul
tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală (inclusiv
insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Astenie
Investigaţii diagnostice Rare Scăderea concentraţiei de
hemoglobină din sânge
3Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpunctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în
monoterapie includ:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută Sialadenită
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă necunoscută Anemie aplastică, anemie
hemolitică, depresia măduvei
osoase, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice,
hipersensibilitate
Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută Control inadecvat al diabetului
zaharat
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, pierderea apetitului
alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie,
hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Cu frecvenţă necunoscută Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Xantopsie, miopie acută,
glaucom acut cu unghi închis
Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Vasculită necrozantă
Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Icter hepatocelular, icter
colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută Sindrom asemănător lupusului,
reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Cu frecvenţă necunoscută Nefrită interstiţială, disfuncţie
renală, glicozurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Cu frecvenţă necunoscută Febră
12
Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută Creşteri ale concentraţiei
plasmatice ale trigliceridelor
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice din experienţa după punerea
pe piaţă cu telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să
manifeste aceste reacţii adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare
sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan sunt limitate. Nu a fost stablit gradul în
care este eliminată prin hemodializă hidroclorotiazida.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipopotasemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate determina
spasme musculare şi/sau accentuarea aritmiei, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau
unele medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după
ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau
lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea de cărbune activat.
Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii
hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti de
angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA07
13
Tezeo HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II (ARA II), telmisartan şi
un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând
tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Tezeo HCT administrat
o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale tensiunii arteriale în cadrul dozelor terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, care este responsabil de acţiunile cunoscute
ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul
nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de
conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin
urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă
măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Efectul
antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea
administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.
Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de
administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei
următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi
80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea
diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, controlat, dublu orb (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la asocierea 80 mg/12,5 mg, a fost demonstrat un efect crescut de scădere a tensiunii
arteriale, produs de asocierea 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu
asocierea 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială
diastolică) (diferenţa reprezintă modificările mediei ajustate faţă de valorile iniţiale). Într-un studiu
clinic de urmărire în care a fost utilizată asocierea 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai
scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială
diastolică)).
Într-o analiză coroborată de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu
durata de 8 săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi
evaluaţi pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scădere a tensiunii
arteriale de 2,2/1,2 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială diastolică) (diferenţa
reprezintă modificările mediei ajustate faţă de valorile iniţiale) în favoarea combinaţiei
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
14
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound. Incidenţa tusei seci a
fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente
antihipertensive.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a
telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea
concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând
criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de
apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au
fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Prevenţie cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în
monoterapie sau în asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale
asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienți cu
vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală coronariană, accident vascular cerebral, AIT, boală
arterială periferică sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă (de
exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă o
populație cu risc pentru evenimente cardiovasculare.
Pacienții au fost randomizați într-unul din următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg
(n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) sau o asociere între telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n=8502) și au fost urmăriţi o perioadă medie de 4,5 ani.
Telmisartanul a demonstrat un efect similar cu al ramiprilului în ceea ce priveşte reducerea incidenţei
componentelor obiectivului final principal de evaluare, compus din decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic neletal, accidentul vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență
cardiacă congestivă. Incidența obiectivului final principal de evaluare a fost similară în grupul tratat cu
telmisartan (16,7%) și în cel tratat cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan, comparativ
cu ramiprilul, a fost de 1,01 (IÎ 97,5% 0,93 -1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019, cu o limită de 1,13).
Rata mortalității din orice cauză a fost de 11,6% la pacienții trataţi cu telmisartan și, respectiv, de
11,8% la pacienţii trataţi cu ramipril.
S-a evidenţiat că eficacitatea telmisartanului este similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte
obiectivul final secundar pre-specificat de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal şi
accident vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5% 0,90-1,08), p (non-inferioritate) = 0,0004], acesta
15
fiind obiectivul final principal de evaluare în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes
Prevention Evaluation Study/Studiu de evaluare al prevenţiei evenimentelor cardiace), care a
investigat efectul ramiprilului, comparativ cu placebo.
În studiul TRANSCEND, pacienţi intoleranţi la IECA care, altfel, aveau criterii de includere similare
cu cele din studiul ONTARGET, au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat telmisartan
80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele medicamente fiind adăugate tratamentului standard.
Perioada medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa obiectivului final principal compus (deces din
cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare
pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% în grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% în grupul la
care s-a administrat placebo, cu un risc relativ de 0,92 (IÎ 95% 0,81–1,05, p = 0,22)]. S-a evidenţiat
beneficiul telmisartanului, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte obiectivul final secundar
pre-specificat compus din decesul din cauze cardiovasculare, infarctul miocardic neletal şi accidentul
vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95% 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu în ceea
ce priveşte mortalitatea cardiovasculară (risc relativ 1,03, IÎ 95% 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai puţin frecvent decât la
pacienţii trataţi cu ramipril, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent pentru
telmisartan.
Asocierea dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea din cauze cardiovasculare şi mortalitatea din orice cauză au
fost numeric mai mari pentru asocierea celor două medicamente. În plus, incidenţa apariţei
hiperkaliemiei, insuficienţei renale, hipotensiunii arteriale şi a sincopei a fost mai mare în grupul tratat
cu asocierea celor două medicamente. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre
telmisartan şi ramipril la această grupă de pacienţi.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un accident
vascular cerebral a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării
telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 -
2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care li s-a administrat telmisartan
(0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de
încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de
telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu
este cunoscut în prezent.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi cl
or, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu administrarea acestor diuretice, probabil prin
blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are
loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele combinaţiei în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă asupra
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
16
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore
după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi
160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului,
determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu
aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, pentru o doză de 160 mg. La
3 ore după de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a
fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca reducerea modestă a
ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat
oral nu este lineară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri
disproporţionale ale concentraţiei plasmatice (C
max şi ASC), în cazul creşterii dozelor. După
administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Tezeo HCT, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi
de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legare tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din
punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost
identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat
14 C, glucuronidul reprezintă 11 % din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14 C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici.
Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată pe cale urinară.
Aproximativ 60 % din doza orală se elimină ca substanţă nemodificată într-un interval de 48 ore.
Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Cu toate acestea, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii
17
arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei.
A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la
bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartan nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La
pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conţine asocierea în doză fixă 80
mg/25 mg.
În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru ARA II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari
(număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi
creatininei în sânge), creşterea activităţii reninice plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor
juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin
administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi adăpostirea în grupuri a animalelor. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală
mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi nici activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a
dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol
Hidroxid de sodiu
Povidonă 25
18
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5852/2013/01-07
5853/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie
2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol (E420).
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine sorbitol 348,3 mg
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine sorbitol 348,3 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă până la gălbui, gravate cu „81” pe una din
feţe, cu lungimea de 16,5 mm şi lăţimea de 8,3 mm
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare aproape albă până
la gălbui, gravate cu „82” pe una din feţe, cu lungimea de 16 mm şi lăţimea de 8 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea combinaţiei în doză fixă Tezeo HCT (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie.
Administrarea combinaţiei în doză fixă Tezeo HCT (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT
80 mg/12,5 mg comprimate (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la adulţi care au fost
stabilizaţi anterior cu un tratament cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Tezeo HCT trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma
administrării de telmisartan în monoterapie. Este recomandată ajustarea dozei individuale pentru
fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este adecvat din
punct de vedere clinic, poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.
2
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi
la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg în monoterapie.
Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza 80 mg/25 mg.
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la
pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT
80 mg/12,5 mg comprimate sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu un tratament cu
telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat. Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza
80 mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
Este recomandată monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza nu trebuie să depăşească
40 mg/12,5 mg o dată pe zi. Nu este indicată administrarea Tezeo HCT la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.4.).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tezeo HCT la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele Tezeo HCT se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Hipopotasemie refractară, hipercalcemie. Administrarea concomitentă a Tezeo HCT cu
medicamente ce conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţa
renală (RFG <60 ml/min și1,73m
2) (vezi pct 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu ARAII este considerată
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în
timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
3
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Tezeo HCT pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal pe cale
biliară. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
În plus, Tezeo HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune
hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma
hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Tezeo HCT la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Tezeo HCT nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
<30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Tezeo HCT la
pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea unei combinaţii de
telmisartan cu hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată, prin urmare este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie
asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu din cauza unui tratament diuretic intensiv,
restricţie de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în
special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Tezeo HCT.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea Tezeo HCT.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
4
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză
aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară
la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este
indicată, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Tezeo HCT, au fost raportate efecte minime sau nu au fost raportate efecte. La unii pacienţi trataţi cu
tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitat accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuate determinări ale
concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia
dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, dureri
sau crampe musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipopotasemie
Cu toate că poate să apară hipopotasemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipopotasemiei induse de diuretic. Riscul de hipopotasemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi pe cale orală şi la pacienţii care urmează un tratament
concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperpotasemie
Invers, datorită antagonizării la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) prin componenta
telmisartan a Tezeo HCT, poate să apară hiperpotasemia. Cu toate că, în cazul utilizării Tezeo HCT,
nu s-a evidenţiat hiperpotasemie clinic semnificativă, factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei
includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc
potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu
precauţie împreună cu Tezeo HCT (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Tezeo HCT ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de
diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Administrarea tiazidelor trebuie
întreruptă înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
5
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor ARA II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace
ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei negre, decât la cei care aparţin altei rase, posibil
datorită prevalenţei crescute a concentraţiilor mici ale reninei la acest grup populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, a fost raportată exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, este recomandată protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei în cel mai
scurt timp posibil. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de
a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc
pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau
sulfonamidă.
Acest medicament conţine o substanţă activă, hidroclorotiazida, care poate determina pozitivarea
testelor antidoping.
Sorbitol
Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost
raportate creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de o combinaţie de
telmisartan cu hidroclorotiazidă), au fost raportate rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere
de litiu şi Tezeo HCT nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte
esenţială, este recomandată monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul
utilizării concomitente.
6
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu, alte diuretice care elimină
potasiu, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid
salicilic şi derivaţii săi)
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan,
este recomandată monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei
asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte potasemia sau pot induce hiperpotasemie (de exemplu inhibitorii ACE,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, este recomandată monitorizarea potasemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor
de mai sus poate determina creşterea potasemiei şi, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării Tezeo HCT în
asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt influenţate de modificările potasemiei (de
exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care pot produce torsada
vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor care predispune la apariţia
torsadei vârfurilor.
- antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice
Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
Atunci când telmisartanul a fost administrat concomitent cu digoxina s-a observat creşterea valorii
mediane a vârfului de concentraţie plasmatică a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime a acesteia
(20%). În timpul iniţierii, ajustării dozelor şi a întreruperii tratamentului cu telmisartan, concentraţia
plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată pentru a fi menţinută în intervalul terapeutic.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensor al altor medicamente antihipertensive.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini- colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselective) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La
unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
7
cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Ca urmare, combinaţia
trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea tratamentului asociat şi, în
continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea
funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat
creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor
observaţii este necunoscută.
Amine vasoconstrictoare (de exemplu noradrenalină)
Efectul aminelor vasoconstrictoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea tratamentului cu uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de
hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
lor mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensoare ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, hipnotice sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu ARAII este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea unei combinaţii de telmisartan cu hidroclorotiazidă la
femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
8
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu ARAII, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea terapiei cu ARAII este considerată esenţială, pacientelor care
intenţionează să rămână gravide trebuie să li se schimbe tratamentul cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În
momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este
necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARA II în perioada trimestrelor al doilea şi al treilea
de sarcină induce
fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea
procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a apărut din perioada trimestrului al doilea
de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au luat ARA II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune
arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi
hipoperfuzare placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Tezeo HCT în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea Tezeo HCT şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă
mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze
mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Nu este recomandată utilizarea Tezeo HCT
în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Tezeo HCT în timpul alăptării, dozele trebuie
menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul administrării
tratamentului antihipertensiv cu un medicament cum este Tezeo HCT.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Cu frecvenţă rară pot apare angioedeme
grave (≥1/10000 şi <1/1000).
9
Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul
administrării Tezeo HCT a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare numai a
telmisartanului, în studii randomizate controlate, în care la 1471 pacienţi randomizaţi le-au fost
administrate telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o
legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau
rasa pacienţilor.
Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Incidenţa generală şi structura reacţiilor adverse raportate în
cazul administrării Tezeo HCT 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de
administrare a Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi
nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Tezeo HCT, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat singur,
dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Rare Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hipopotasemie
Rare Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Rare Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie
Rare Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare Rare Tulburări de vedere, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială,
hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Rare Afecţiuni respiratorii (inclusiv
pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Diaree, xerostomie, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie,
dispepsie, vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală/
tulburări hepatice2
Afecţiuni cutanate şi ale Rare Angioedem (de asemenea, cu
10
ţesutului subcutanat evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Durere de spate, spasme
musculare , mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare,
durere la nivelul extremităţilor
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere în piept
Rare Afecţiune asemănătoare gripei,
durere
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creşterea uricemiei
Rare Creşterea creatininemiei,
creşterea concentraţiei
creatinfosfokinazei în sânge ,
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul Descrierea reacţiilor adverse selectate.
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii
adverse potenţiale şi în cazul Tezeo HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice cu acest
medicament.
Telmisartan
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei
trataţi cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse de mai jos a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de căi respiratorii
superioare, infecţie de tract
urinar, inclusiv cistită
Rare Sepsis inclusiv cu final letal3
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Anemie
Rare Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate, reacţii
anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Hiperpotasemie
Rare Hipoglicemie (la pacienţii cu
diabet zaharat)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Somnolenţă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse
Foarte rare Boală pulmonară interstiţială3
Tulburări gastro-intestinale Rare Tulburări gastrice
11
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Eczemă, erupţie cutanată
provocată de medicament,
erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Rare: Artroză, durere la nivelul
tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală (inclusiv
insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Astenie
Investigaţii diagnostice Rare Scăderea concentraţiei de
hemoglobină din sânge
3Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpunctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în
monoterapie includ:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută Sialadenită
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă necunoscută Anemie aplastică, anemie
hemolitică, depresia măduvei
osoase, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice,
hipersensibilitate
Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută Control inadecvat al diabetului
zaharat
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, pierderea apetitului
alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie,
hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Cu frecvenţă necunoscută Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Xantopsie, miopie acută,
glaucom acut cu unghi închis
Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Vasculită necrozantă
Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Icter hepatocelular, icter
colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută Sindrom asemănător lupusului,
reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Cu frecvenţă necunoscută Nefrită interstiţială, disfuncţie
renală, glicozurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Cu frecvenţă necunoscută Febră
12
Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută Creşteri ale concentraţiei
plasmatice ale trigliceridelor
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice din experienţa după punerea
pe piaţă cu telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să
manifeste aceste reacţii adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare
sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan sunt limitate. Nu a fost stablit gradul în
care este eliminată prin hemodializă hidroclorotiazida.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipopotasemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate determina
spasme musculare şi/sau accentuarea aritmiei, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau
unele medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după
ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau
lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea de cărbune activat.
Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii
hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti de
angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA07
13
Tezeo HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II (ARA II), telmisartan şi
un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând
tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Tezeo HCT administrat
o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale tensiunii arteriale în cadrul dozelor terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, care este responsabil de acţiunile cunoscute
ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul
nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de
conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin
urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă
măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Efectul
antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea
administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.
Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de
administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei
următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi
80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea
diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, controlat, dublu orb (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la asocierea 80 mg/12,5 mg, a fost demonstrat un efect crescut de scădere a tensiunii
arteriale, produs de asocierea 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu
asocierea 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială
diastolică) (diferenţa reprezintă modificările mediei ajustate faţă de valorile iniţiale). Într-un studiu
clinic de urmărire în care a fost utilizată asocierea 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai
scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială
diastolică)).
Într-o analiză coroborată de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu
durata de 8 săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi
evaluaţi pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scădere a tensiunii
arteriale de 2,2/1,2 mm Hg (tensiunea arterială sistolică/tensiunea arterială diastolică) (diferenţa
reprezintă modificările mediei ajustate faţă de valorile iniţiale) în favoarea combinaţiei
telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
14
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound. Incidenţa tusei seci a
fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente
antihipertensive.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a
telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea
concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând
criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de
apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au
fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Prevenţie cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în
monoterapie sau în asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale
asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienți cu
vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală coronariană, accident vascular cerebral, AIT, boală
arterială periferică sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă (de
exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă o
populație cu risc pentru evenimente cardiovasculare.
Pacienții au fost randomizați într-unul din următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg
(n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) sau o asociere între telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n=8502) și au fost urmăriţi o perioadă medie de 4,5 ani.
Telmisartanul a demonstrat un efect similar cu al ramiprilului în ceea ce priveşte reducerea incidenţei
componentelor obiectivului final principal de evaluare, compus din decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic neletal, accidentul vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență
cardiacă congestivă. Incidența obiectivului final principal de evaluare a fost similară în grupul tratat cu
telmisartan (16,7%) și în cel tratat cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan, comparativ
cu ramiprilul, a fost de 1,01 (IÎ 97,5% 0,93 -1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019, cu o limită de 1,13).
Rata mortalității din orice cauză a fost de 11,6% la pacienții trataţi cu telmisartan și, respectiv, de
11,8% la pacienţii trataţi cu ramipril.
S-a evidenţiat că eficacitatea telmisartanului este similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte
obiectivul final secundar pre-specificat de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal şi
accident vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5% 0,90-1,08), p (non-inferioritate) = 0,0004], acesta
15
fiind obiectivul final principal de evaluare în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes
Prevention Evaluation Study/Studiu de evaluare al prevenţiei evenimentelor cardiace), care a
investigat efectul ramiprilului, comparativ cu placebo.
În studiul TRANSCEND, pacienţi intoleranţi la IECA care, altfel, aveau criterii de includere similare
cu cele din studiul ONTARGET, au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat telmisartan
80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele medicamente fiind adăugate tratamentului standard.
Perioada medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa obiectivului final principal compus (deces din
cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare
pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% în grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% în grupul la
care s-a administrat placebo, cu un risc relativ de 0,92 (IÎ 95% 0,81–1,05, p = 0,22)]. S-a evidenţiat
beneficiul telmisartanului, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte obiectivul final secundar
pre-specificat compus din decesul din cauze cardiovasculare, infarctul miocardic neletal şi accidentul
vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95% 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu în ceea
ce priveşte mortalitatea cardiovasculară (risc relativ 1,03, IÎ 95% 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai puţin frecvent decât la
pacienţii trataţi cu ramipril, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent pentru
telmisartan.
Asocierea dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea din cauze cardiovasculare şi mortalitatea din orice cauză au
fost numeric mai mari pentru asocierea celor două medicamente. În plus, incidenţa apariţei
hiperkaliemiei, insuficienţei renale, hipotensiunii arteriale şi a sincopei a fost mai mare în grupul tratat
cu asocierea celor două medicamente. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre
telmisartan şi ramipril la această grupă de pacienţi.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un accident
vascular cerebral a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării
telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 -
2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care li s-a administrat telmisartan
(0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de
încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de
telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu
este cunoscut în prezent.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi cl
or, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu administrarea acestor diuretice, probabil prin
blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are
loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele combinaţiei în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă asupra
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
16
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore
după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi
160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului,
determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu
aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, pentru o doză de 160 mg. La
3 ore după de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a
fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca reducerea modestă a
ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat
oral nu este lineară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri
disproporţionale ale concentraţiei plasmatice (C
max şi ASC), în cazul creşterii dozelor. După
administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Tezeo HCT, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi
de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legare tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din
punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost
identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat
14 C, glucuronidul reprezintă 11 % din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14 C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici.
Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată pe cale urinară.
Aproximativ 60 % din doza orală se elimină ca substanţă nemodificată într-un interval de 48 ore.
Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Cu toate acestea, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii
17
arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei.
A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la
bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartan nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La
pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conţine asocierea în doză fixă 80
mg/25 mg.
În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru ARA II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari
(număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi
creatininei în sânge), creşterea activităţii reninice plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor
juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin
administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi adăpostirea în grupuri a animalelor. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală
mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi nici activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a
dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol
Hidroxid de sodiu
Povidonă 25
18
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5852/2013/01-07
5853/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie
2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
