TELMARK PLUS 80mg/12,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmark Plus 80 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 499,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, biconvexe, în formă de capsulă, cu dimensiuni de 19,2 ± 0,2 x 8,7 ± 0,2 mm,
cu două straturi, dintre care stratul care conţine hidroclorotiazidă este de culoare albă până la aproape
albă şi este marcat cu "424", iar stratul care conţine telmisartan are pete de culoare portocaliu până la
roşu brun şi nu este marcat. Stratul care conţine hidroclorotiazidă poate prezenta pete maro-roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmark Plus (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu telmisartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmark Plus trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în
urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei pentru fiecare dintre
cele două componente, înaintea trecerii la administrarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este adecvat
din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia
fixă.
Telmark Plus 80 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Telmark 80 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Telmark Plus nu se administrează la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece doza de 40 mg/12,5
mg recomandată pentru această categorie de pacienţi nu poate fi administrată cu acest medicament. Nu
este indicată administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmark Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmark Plus comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu o cantitate suficientă de lichid, cu sau
fără alimente.
Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea sau manipularea medicamentului
Telmark Plus trebuie păstrat în blisterul sigilat, din cauza proprietăţilor higroscopice ale
comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare (vezi pct.
6.6)..
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la punctul 6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un derivat al
sulfonamidei).
Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
Administrarea concomitentă a Telmark Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).”
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în
timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmark Plus pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă.
Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
3
În plus, Telmark Plus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică
în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică.
Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmark Plus la
pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea Telmark Plus este modestă
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, de aceea se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. La pacienţii cu
insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie
de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea Telmark
Plus.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.”
Alte situaţii asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu
o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau,
rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).
Aldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se
recomandă utilizarea Telmark Plus.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză
aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul,
4
poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent
poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice de
colesterol şi trigliceride; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de hidroclorotiazidă 12,5 mg
conţinută în Telmark Plus, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi
trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca
în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele care avertizează apariţia
dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere
musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastro-intestinale, precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Deşi poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent
cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT
1) şi componenta telmisartan
conţinută de medicamentul Telmark Plus, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
medicamentului Telmark Plus, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin
potasiu trebuie administrate cu precauţie împreună cu Telmark Plus (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmark Plus ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de
diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea secreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Lactoză monohidrat
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi/sau cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II,
telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia de origine africană, decât la
5
cei de alte etnii, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul
utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai
scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în
considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru
apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv Telmark Plus), s-au
raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea concomitentă de litiu şi Telmark Plus nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această administrare concomitentă este considerată esenţială, se
recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării
concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenţa
efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de exemplu, inhibitorii
ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică).
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului. Pe baza experienţei
privind utilizarea altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină, utilizarea
concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
potasiului şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
6
Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului şi ECG în cazul
administrării Telmark Plus concomitent cu medicamente ale căror acţiuni sunt influenţate de
modificările concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice) şi
următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia
fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă,
haloperidol, droperidol)
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v, halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii
mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La
iniţierea,
modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile
plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).”
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de administrarea de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici
cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei
II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei
renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea,
combinaţia trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei
concomitente şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în
considerare monitorizarea funcţiei renale.
7
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a dus la creşterea de
2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramiprilului şi ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu, probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de
hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a calciului, din cauza excreţiei
scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată concentraţia
plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
mielosupresoare ale acestora.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmark Plus la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această
clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie
trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul
administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început
tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor doi şi
trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a
procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut
din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu
ultrasunete. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie
ţinuţi sub atentă observaţie, din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzare placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmark Plus în timpul alăptării, nu
este recomandată administrarea Telmark Plus şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de
siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze
mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmark Plus nu trebuie utilizat în timpul
alăptării. În cazul în care se utilizează Telmark Plus în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la
cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra
fertilităţii masculilor sau femelelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului
antihipertensiv cum este Telmark Plus.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este ameţeala. Rar, pot apărea angioedeme grave (≥1/10000
şi până la <1/1000). Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării Telmark
Plus a fost comparabilă cu cea raportată în cazul administrării de telmisartan în monoterapie, în studii
randomizate controlate, în cadrul cărora 1471 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra
telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între
9
reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia
pacienţilor.
Sumarul tabelar al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p≤0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Telmark Plus, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul administrării în monoterapie a fiecărei
componente, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poatet fi estimată din
datele disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbare sau activare lupusului eritematos sistemic
1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, xerostomie, flatulenţă
10
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice / tulburări hepatice
2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (şi cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţii cutanate,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere în piept
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei plasmatice de creatinină şi creatinfosfokinază şi
creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei post-autorizare 2: Pentru informaţii suplimentare, vezi sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu utilizarea în monoterapie a uneia dintre
componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Telmark Plus, chiar dacă nu s-au
fost observat în studiile clinice cu acest medicament.
Telmisartan
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei la
care s-a administrat placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice efectuate la pacienţii trataţi pentru hipertensiune
arterială cu telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar, inclusiv cistită
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal
3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
11
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială
3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Tulburări gastrice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, tendinită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scădere a concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Evenimentele adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării de hidroclorotiazidă în
monoterapie includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresie a măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, scădere a apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic,
hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Agitaţie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, miopatie acută, glaucom cu unghi închis
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrozantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom asemănător bolii lupice, reacţii de fotosensibilitate, vasculită
cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Febră
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Disfuncţie hepatică / tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de disfuncţie hepatică /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea
acestor reacţii adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului în cazul administrării
telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi
legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
4.9 Supradozaj
13
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Telmisartanul nu este
eliminat prin hemodializă. Nu s-a stablit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin
hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokalemie, hipocloremie) şi hipovolemie, rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokalemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul depinde de timpul
scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea
vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui
activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor plasmatici şi creatininemia trebuie monitorizate
frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor
administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretic. Cod ATC: C09DA07
Telmark Plus este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un
diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând
tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Telmark Plus
administrat o dată pe zi, în intervalul de doze terapeutice, determină scăderi eficace şi regulate ale
tensiunii arteriale.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. La om,
telmisartanul nu inhibă renina plasmatică şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă
enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează şi bradikinina. De aceea, nu
este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine timp de peste 24 ore şi
este încă măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 - 8 săptămâni
după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul
antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea
administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.
14
Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de
administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei
următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80% pentru doze de 40 şi
80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât tensiunea arterială sistolică cât şi pe
cea diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.
Frecvenţa tusei chintoase a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară
direct cele două tratamente antihipertensive.
Prevenţia cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în
monoterapie sau în asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale
asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu
vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral,
atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare
diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau
microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg
(n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n =
8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.
S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de
evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal,
accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa
criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril
(16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 –
1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de
11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul
are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-
inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE
(The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus
placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu
studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo
(n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4
ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de
evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular
cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu
telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 –
1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză
cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 –
15
1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de
hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar
hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.
Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric
mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie,
insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia.
Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de
populaţie.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), efectuat la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care au avut recent un
AVC, în cazul administrării telmisartan a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului de
0,70% comparativ cu placebo (0,49%) [RR 1,43 (95% interval de încredere 100 - 2,06)]; incidenţa
cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%) comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval de încredere 1,14 – 3,76)].
Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisatan poate
constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în
prezent.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru
informaţii suplimentare, a se vedea mai sus la sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascul
ar and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
16
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensină aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Studiile epidemiologice au
arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să
modifice farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: după administrare orală, concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5 - 1,5 ore
după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160
mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului,
determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu
aproximativ 6%, pentru doza de 40 mg şi cu aproximativ 19%, pentru doza de 160 mg. La 3 ore după
administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în
condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o
scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în
cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, prezentând creşteri disproporţionale ale
concentraţiei plasmatice (C
max şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări
repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: după administrarea orală de Telmark Plus, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore după administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%), în principal de albumină
şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legare suplimentară la nivel tisular.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea unei acilglucuronide inactive din punct de
vedere farmacologic. Glucuronida substanţei active iniţiale este singurul metabolit identificat la om.
După o doză unică de telmisartan marcat cu izotop 14C, glucuronida reprezintă aproximativ 11% din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolismul
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
17
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida: hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în
urină. Aproximativ 60% din doza admnistrată oral se elimină ca substanţă nemodificată într-un
interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Cu toate acestea, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii
arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei.
A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la
bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartanul nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu disfuncţie renală, rata
eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu
al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost
mărit. La pacienţi cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34
ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a
biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
nu este modificat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, dozele care determină expunere comparabilă cu
cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nicio relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost:
reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii
renale (creşteri ale uremiei şi creatininemiei), creştere a activităţii reninei plasmatice,
hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice
pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de
activitatea farmacologică a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la valori toxice ale dozelor de telmisartan
au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor, cum sunt greutate corporală mai
scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
18
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Totuşi, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o
asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Crospovidonă (tip A)
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Meglumină
Povidonă (K25)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxid de sodiu
Stearil fumarat de sodiu
Talc
Oxid roșuroşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu-aluminiu-alcătuite din folie din aluminiu formată la rece-
bază de film PVC 60 μ
- Alu 50μ - OPA 25μ şi folie din aluminiu 0,025 aplicată prin presiune, ambalate în cutii care conţin
14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
19
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5886/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmark Plus 80 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 499,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, biconvexe, în formă de capsulă, cu dimensiuni de 19,2 ± 0,2 x 8,7 ± 0,2 mm,
cu două straturi, dintre care stratul care conţine hidroclorotiazidă este de culoare albă până la aproape
albă şi este marcat cu "424", iar stratul care conţine telmisartan are pete de culoare portocaliu până la
roşu brun şi nu este marcat. Stratul care conţine hidroclorotiazidă poate prezenta pete maro-roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmark Plus (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este
indicată la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu telmisartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmark Plus trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în
urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei pentru fiecare dintre
cele două componente, înaintea trecerii la administrarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este adecvat
din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia
fixă.
Telmark Plus 80 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Telmark 80 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Telmark Plus nu se administrează la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece doza de 40 mg/12,5
mg recomandată pentru această categorie de pacienţi nu poate fi administrată cu acest medicament. Nu
este indicată administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmark Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Telmark Plus comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu o cantitate suficientă de lichid, cu sau
fără alimente.
Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea sau manipularea medicamentului
Telmark Plus trebuie păstrat în blisterul sigilat, din cauza proprietăţilor higroscopice ale
comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare (vezi pct.
6.6)..
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la punctul 6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un derivat al
sulfonamidei).
Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
Administrarea concomitentă a Telmark Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).”
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în
timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmark Plus pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă.
Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
3
În plus, Telmark Plus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică
în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică.
Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmark Plus la
pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea Telmark Plus este modestă
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, de aceea se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. La pacienţii cu
insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie
de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea Telmark
Plus.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.”
Alte situaţii asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu
o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau,
rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).
Aldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se
recomandă utilizarea Telmark Plus.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză
aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin
urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul,
4
poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent
poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice de
colesterol şi trigliceride; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de hidroclorotiazidă 12,5 mg
conţinută în Telmark Plus, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi
trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca
în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele care avertizează apariţia
dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere
musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastro-intestinale, precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Deşi poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este
mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care
primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent
cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT
1) şi componenta telmisartan
conţinută de medicamentul Telmark Plus, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
medicamentului Telmark Plus, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin
potasiu trebuie administrate cu precauţie împreună cu Telmark Plus (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmark Plus ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de
diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea secreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Lactoză monohidrat
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi/sau cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II,
telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia de origine africană, decât la
5
cei de alte etnii, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul
utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea
lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la
săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce
la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai
scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în
considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru
apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De
asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv Telmark Plus), s-au
raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea concomitentă de litiu şi Telmark Plus nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această administrare concomitentă este considerată esenţială, se
recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării
concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenţa
efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de exemplu, inhibitorii
ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică).
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-
telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului. Pe baza experienţei
privind utilizarea altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină, utilizarea
concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
potasiului şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
6
Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului şi ECG în cazul
administrării Telmark Plus concomitent cu medicamente ale căror acţiuni sunt influenţate de
modificările concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice) şi
următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia
fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă,
haloperidol, droperidol)
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v, halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii
mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La
iniţierea,
modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile
plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).”
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de administrarea de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici
cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei
II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei
renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea,
combinaţia trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei
concomitente şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în
considerare monitorizarea funcţiei renale.
7
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a dus la creşterea de
2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramiprilului şi ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu, probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de
hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a calciului, din cauza excreţiei
scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată concentraţia
plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele
mielosupresoare ale acestora.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau
antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmark Plus la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a
riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această
clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie
trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul
administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început
tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor doi şi
trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a
procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut
din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu
ultrasunete. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie
ţinuţi sub atentă observaţie, din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida
traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi
poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau
preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzare placentară, fără un
efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmark Plus în timpul alăptării, nu
este recomandată administrarea Telmark Plus şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de
siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze
mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmark Plus nu trebuie utilizat în timpul
alăptării. În cazul în care se utilizează Telmark Plus în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la
cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra
fertilităţii masculilor sau femelelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în
vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului
antihipertensiv cum este Telmark Plus.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este ameţeala. Rar, pot apărea angioedeme grave (≥1/10000
şi până la <1/1000). Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării Telmark
Plus a fost comparabilă cu cea raportată în cazul administrării de telmisartan în monoterapie, în studii
randomizate controlate, în cadrul cărora 1471 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra
telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între
9
reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia
pacienţilor.
Sumarul tabelar al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p≤0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt
prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
Telmark Plus, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul administrării în monoterapie a fiecărei
componente, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poatet fi estimată din
datele disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbare sau activare lupusului eritematos sistemic
1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, xerostomie, flatulenţă
10
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice / tulburări hepatice
2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (şi cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţii cutanate,
hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere în piept
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei plasmatice de creatinină şi creatinfosfokinază şi
creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei post-autorizare 2: Pentru informaţii suplimentare, vezi sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu utilizarea în monoterapie a uneia dintre
componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Telmark Plus, chiar dacă nu s-au
fost observat în studiile clinice cu acest medicament.
Telmisartan
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei la
care s-a administrat placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice efectuate la pacienţii trataţi pentru hipertensiune
arterială cu telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar, inclusiv cistită
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal
3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
11
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială
3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Tulburări gastrice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, tendinită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scădere a concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru
electrolitic (vezi pct. 4.4).
Evenimentele adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării de hidroclorotiazidă în
monoterapie includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresie a măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, scădere a apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic,
hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Agitaţie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, miopatie acută, glaucom cu unghi închis
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrozantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, tulburări gastrice
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom asemănător bolii lupice, reacţii de fotosensibilitate, vasculită
cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Febră
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Disfuncţie hepatică / tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de disfuncţie hepatică /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
telmisartan au apărut la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea
acestor reacţii adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului în cazul administrării
telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi
legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în
asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
4.9 Supradozaj
13
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Telmisartanul nu este
eliminat prin hemodializă. Nu s-a stablit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin
hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia
electroliţilor (hipokalemie, hipocloremie) şi hipovolemie, rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokalemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul depinde de timpul
scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea
vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui
activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor plasmatici şi creatininemia trebuie monitorizate
frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor
administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretic. Cod ATC: C09DA07
Telmark Plus este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un
diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând
tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Telmark Plus
administrat o dată pe zi, în intervalul de doze terapeutice, determină scăderi eficace şi regulate ale
tensiunii arteriale.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1.
Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu
prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin
caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de
suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către
telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. La om,
telmisartanul nu inhibă renina plasmatică şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă
enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează şi bradikinina. De aceea, nu
este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea
tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine timp de peste 24 ore şi
este încă măsurabil până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 - 8 săptămâni
după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul
antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea
administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.
14
Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de
administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei
următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80% pentru doze de 40 şi
80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât tensiunea arterială sistolică cât şi pe
cea diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este
comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa
cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,
hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de
câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.
Frecvenţa tusei chintoase a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară
direct cele două tratamente antihipertensive.
Prevenţia cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în
monoterapie sau în asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale
asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu
vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral,
atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare
diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau
microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg
(n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n =
8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.
S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de
evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal,
accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa
criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril
(16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 –
1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de
11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul
are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-
inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE
(The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus
placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu
studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo
(n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4
ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de
evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular
cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu
telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 –
1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză
cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 –
15
1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de
hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar
hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.
Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric
mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie,
insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia.
Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de
populaţie.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
cerebral” (PRoFESS), efectuat la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care au avut recent un
AVC, în cazul administrării telmisartan a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului de
0,70% comparativ cu placebo (0,49%) [RR 1,43 (95% interval de încredere 100 - 2,06)]; incidenţa
cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%) comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval de încredere 1,14 – 3,76)].
Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisatan poate
constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în
prezent.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru
informaţii suplimentare, a se vedea mai sus la sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascul
ar and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
16
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la
nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea
diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei
plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi
bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul
tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină-angiotensină aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Studiile epidemiologice au
arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să
modifice farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: după administrare orală, concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5 - 1,5 ore
după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160
mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului,
determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu
aproximativ 6%, pentru doza de 40 mg şi cu aproximativ 19%, pentru doza de 160 mg. La 3 ore după
administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în
condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o
scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în
cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, prezentând creşteri disproporţionale ale
concentraţiei plasmatice (C
max şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări
repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: după administrarea orală de Telmark Plus, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore după administrare. Pe baza excreţiei renale
cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%), în principal de albumină
şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ
500 l, indicând o legare suplimentară la nivel tisular.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea unei acilglucuronide inactive din punct de
vedere farmacologic. Glucuronida substanţei active iniţiale este singurul metabolit identificat la om.
După o doză unică de telmisartan marcat cu izotop 14C, glucuronida reprezintă aproximativ 11% din
radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolismul
telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C,
cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
17
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida: hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în
urină. Aproximativ 60% din doza admnistrată oral se elimină ca substanţă nemodificată într-un
interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Cu toate acestea, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii
arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei.
A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la
bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min,
media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Telmisartanul nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu disfuncţie renală, rata
eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu
al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost
mărit. La pacienţi cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34
ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a
biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
nu este modificat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, dozele care determină expunere comparabilă cu
cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare
celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie
observate par a nu avea nicio relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost:
reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii
renale (creşteri ale uremiei şi creatininemiei), creştere a activităţii reninei plasmatice,
hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice
pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de
activitatea farmacologică a telmisartanului.
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la valori toxice ale dozelor de telmisartan
au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor, cum sunt greutate corporală mai
scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
18
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă
relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă
au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele
experimentale. Totuşi, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o
asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Crospovidonă (tip A)
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Manitol (E421)
Meglumină
Povidonă (K25)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxid de sodiu
Stearil fumarat de sodiu
Talc
Oxid roșuroşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu-aluminiu-alcătuite din folie din aluminiu formată la rece-
bază de film PVC 60 μ
- Alu 50μ - OPA 25μ şi folie din aluminiu 0,025 aplicată prin presiune, ambalate în cutii care conţin
14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
19
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5886/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
