CAPECITABINA DR. REDDY'S 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Dr. Reddy’s 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate biconvexe, de formă alungită (16,00 mm x 8,50 mm), de culoarea piersicii,
marcate cu „500” pe o faţă şi cu „RDY” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul
III (Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi
pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în
stadiu avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de compuşi de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De
asemenea, Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar
local avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care
terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în
timpul primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2şi 1000 mg/m2sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
2
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s, administrat în monoterapie, ca tratament
adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2,administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvanteste
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie redusă la 800-
1000 mg/m
2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză
sau până la 625 mg/m2de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul
tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de
două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200
mg/m
2 în ziua 1. Adăugarea bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de
Capecitabină Dr. Reddy’s. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform
Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de
cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este
recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat
pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s s în
tratamentul neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2de 2 ori pe zi, timp de 14 zile,
urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicația anterioară cu un
glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi
cu asocierea capecitabină plus docetaxel.
Calcularea dozei de Capecitabină Dr. Reddy’s
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de Capecitabină Dr. Reddy’s de 1250 mg/m2
Valoarea dozei 1250 m
g/m2(de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg pentru
o administrare (pentru fiecare
administrare efectuată
dimineaţa şi seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru
o administrare
(mg) Doza pentru
o administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
3
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de Capecitabină Dr. Reddy’s de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate de 150 mg
şi/sau 500 mg pentru o
administrare (pentru
fiecare administrare
efectuată dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m
2) Doza pentru
o administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru o
administrare(mg
) Doza pentru o
administrare(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de Capecitabină Dr. Reddy’s poate fi controlată prin
tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei).
Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii
considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de
exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză,
fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu Capecitabina Dr. Reddy’s trebuie informaţi asupra
necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de
Capecitabina Dr. Reddy’s omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate
modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu Capecitabină Dr. Reddy’s (Ciclu de
tratament de 3 săptămâni sau tratament continuu)
Gradele de
toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui ciclu
de tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
4
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate (COT) stabilite de Grupul pentru studiu clinic-
Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei
Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru
Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 3.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu
trebuie trataţi cu Capecitabină Dr. Reddy’s. Tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie
întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament,
arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub
75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când Capecitabină Dr. Reddy’s este administrat în asociere cu alte medicamente
antineoplazice:
Ajustările dozelor de Capecitabină Dr. Reddy’s, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema
terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când Capecitabina Dr. Reddy’s este administrat în
asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus
şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e)
corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
Capecitabină Dr. Reddy’s, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere,
utilizarea tuturor medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite
condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s, administrarea de capecitabină
trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor
de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea Capecitabină Dr. Reddy’s poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de
reîncepere a tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabină Dr. Reddy’s este
administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice:
5
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabină Dr.
Reddy’s este administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului corespunzător pentru celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică: datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile
informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală:Capecitabină Dr. Reddy’s este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului).
Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu
populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se
recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial
insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul
tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi
întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de
gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în
Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la
o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie întrerupt. Aceste
recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul monoterapiei,
cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu Capecitabină Dr. Reddy’s,nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi,
reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta
≥ 60 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte
medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii
adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat
controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă
reducerea dozei iniţiale de Capecitabină Dr. Reddy’s până la 75% (950 mg/m
2de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de Capecitabină Dr. Reddy’s în
asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de Capecitabină Dr. Reddy’s
poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon,
neoplasm colorectal, neoplasm gastric şi neoplasm mamar
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după
masă
4.3 Contraindicaţii
•Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
6
•Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil,
•La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)(vezi pct. 4.4),,
•În timpul sarcinii şi alăptării,
•La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
•La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
•La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
•Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
•Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree
Pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de
scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de
scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin
creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport
parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea
Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie,
greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie
întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când
pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În
cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale
dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor indus de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului mână-
picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem
al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale
pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere
severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea
pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu Capecitabină Dr.
Reddy’s trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la
gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de Capecitabină Dr. Reddy’s
trebuie scăzute. În cazul administrării Capecitabină Dr. Reddy’s în asociere cu cisplatină, utilizarea
vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul
profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este
7
posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este
eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate
Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic,
angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite
mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat
capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi
bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este
necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia
În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară
prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic
Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de
exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot
fi agravate în timpul tratamentului cu Capecitabină Dr. Reddy’s.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-
a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu Capecitabină Dr. Reddy’s şi cu un
anticoagulant derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de
anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea
capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale
ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de Capecitabină Dr.
Reddy’s trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la
≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală
Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deficienţă de DPD
Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi neurotoxicitate)
asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu toate acestea,
nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial letale,
crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută a activităţii DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3).
La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu a fost diagnosticată deficienţa activităţii DPD, pot
apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozajul acut şi care pot pune viaţa în
pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie
întrerupt imediat, până la remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a
tratamentului trebuie luată înconsiderare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi
8
severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt
keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare.
Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii specifice privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi
ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată
concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea,
interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu
anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale
parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o
creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste
rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are
niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent cu
anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea
modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze
adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în
cazuri izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor
săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate
fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2pe zi.
Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-
FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în
9
cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre
acidul folinic şi acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţiifluoropirimidinei, are potenţial letal. De
aceea, capecitabina nu trebuie administrată concomitent cu sorivudină sau analogi chimici ai
acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4
săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi
începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de
magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei
plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra
celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată administrarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2pe zi în
cazul administrării în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m
2pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2pe zi, utilizându-se fie schematerapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la compuşi de platină liberi sau compuşi de platină totali, atunci când
capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi
bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente: în toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina
într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se
bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca medicamentul Capecitabină Dr. Reddy’s să
se administreze împreună cu alimente. Administrarea împreună cu alimente reduce viteza de
absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină,
trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie
eficientă în timpul tratamentului.
Sarcina
Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
10
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele anticipate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele Capecitabină Dr. Reddy’s asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu
Capecitabină Dr. Reddy’s au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să
utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de
timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte
asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabină Dr. Reddy’s are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, obosealăşi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000
pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite
scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în
monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal
metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile
majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante, din punct de vedere clinic, reacţii adverse la
medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă,
vărsături, durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară),
fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie
renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de către investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în
monoterapie şi în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900
pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de
frecvenţă corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
11
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care
sunt considerate relevante clinic
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale tractului
respirator inferior Sepsis, infecţii ale tractului urinar,
celulită, amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii fungice,
infecţii, abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă, pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie, leucopenie,
anemie hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp de
protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere a apetitului
alimentar, scădere
în greutate Diabet zaharat, hipokalemie,
tulburări ale apetitului alimentar,
malnutriţie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie, depresie Confuzie, atac de panică,
dispoziţie depresivă, scădere a
libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee, letargie,
ameţeli, parestezie,
disgeuzie
Afazie, tulburări de memorie,
ataxie, sincopă, tulburări de
echilibru, tulburări senzoriale,
neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creştere a secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
diplopie
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă, angină
pectorală, ischemie miocardică,
fibrilaţie atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
hipertensiune arterială, peteşii,
hipotensiune arterială, bufeuri,
răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee, epistaxis,
tuse, rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax, hemoptizie, astm
bronşic, dispnee de efort
Tulburări gastro-
intestinale Diaree, vărsături,
greaţă, stomatită, Hemoragie gastro-
intestinală, Obstrucţie intestinală, ascită,
enterită, gastrită, disfagie, durere
12
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care
sunt considerate relevante clinic
durere abdominală constipaţie, durere
la nivelul
abdomenului
superior, dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie la nivelul abdomenului inferior,
esofagită, disconfort abdominal,
tulburare de reflux gastro-
esofagian, colită, scaune
hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubinemie,
valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodisestezie
palmo-plantară Erupţie cutanată
tranzitorie,
alopecie, eritem,
xerodermie, prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată maculară,
descuamare a pielii,
dermatită, tulburări
de pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Ulcer cutanat, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate, eritem palmar,
inflamaţie la nivelul feţei, purpură
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate,
artralgii Inflamaţie la nivelul articulaţiilor,
durere osoasă, durere
facială,rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- -
Hidronefroză, incontinenţă
urinară, hematurie, nicturie,
creşterea creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate,
astenie Febră, letargie,
edem periferic,
stare generală de
rău, dureretoracică Edem, frisoane, sindrom pseudo-
gripal, rigiditate, creştere a
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 prezintă RAM asociate cu administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă provenite de la peste 3000 de
pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau
frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi
au fost adăugate numai când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru
capecitabina administrată în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu
capecitabina administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru
terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în
monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
13
Unele dintre RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus
faţă de cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate într-o grupă
superioară de frecvenţă, comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale tractului
urinar, candidoză orală, infecţii
ale tractului respirator superior,
rinite, gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice
+Neutropenie, +leucopenie, +anemie,+febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară, +neutropeniefebrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului alimentar Hipokalemie, hiponatremie,
hipomagnezemie, hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie şi disestezie,
neuropatie periferică, neuropatie
periferică senzorială, disgeuzie,
cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei lacrimale Tulburări de vedere, xeroftalmie,
durere la nivelul ochilor, scădere a
acuităţii vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul membrelor
inferioare, hipertensiune
arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Durere în gât, disestezie
faringiană Sughiţ, durere faringo-laringiană,
disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
meteorism abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale, disfagie,
hemoragie rectală, durere la
nivelul abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie orală,
hipoestezie orală, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie cutanată
eritematoasă, urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie, durere la
nivelul extremităţilor Durere la nivelul maxilarului
inferior şi maxilarului superior,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
spasme musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare - Hematurie, proteinurie, scădere a
clearance-ului renal al creatininei,
disurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a mucoaselor, durere la
nivelul membrelor, durere,
frisoane, durere toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră, reacţie
asociată perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la locul
perfuziei, durere la locul de
injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă:
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în perioada
de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoză a canalului lacrimal,
tulburări corneene, keratită,
keratită punctată
Tulburări cardiace Fibrilaţie ventriculară, prelungire
a intervalului QT, torsadă a
vârfurilor, bradicardie,
vasospasm
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică, hepatită
colestatică
Afecţiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate
severe precum sindromul
Stevens- Johnson şi
necroliza epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă renală acută
apărută ca o consecinţă a
deshidratării
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu
privire la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul
neoplasmului colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat
asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost
15
observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2administratăde două ori
pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la
30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după o valoare mediană a
timpului de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile
în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză
cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase
săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la
fiecare 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0
comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a
diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu
(săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile
au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută
de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%,
au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de
siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii
clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar
metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu
utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în
monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o
creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la
tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani
trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
16
terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectă prin intermediul sistemului naţional
de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi hemoragii la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi măsuri uzuale de susţinere a funcţiilor vitale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, codul
ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca
un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm prin xenogrefă umană, capecitabina a
demonstrat un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea
concentraţiei timidin-fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează
reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
17
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de 3 săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire
la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA
(antigenul carcinoembrionar), stadializarea iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat
superioritatea capecitabinei comparativ cu asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976;
p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971;
p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968).
În acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin
şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a SFB (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia
tip IdT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata SFB la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al SFR (supravieţuirea fără recidiva bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru
XELOX, comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de
0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru SFB. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip IdT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2leucovorin intravenos, urmate
de 425 mg/m25-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală
a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea
mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema
18
Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul
colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi Tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7. Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină
Leucovorin
5-Fluorouracil 85 mg/m2i.v. 2 ore
200 mg/m
2i.v. 2 ore
400 mg/m
2bolusi.v.,
urmate de
600 mg/m
2i.v. 22 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie
i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4,
la intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină
Capecitabină 130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m
2
administrare orală de
două ori pe zi Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral
de două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
interval de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 8). Rezultatele arată
că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi Tabelul 8). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea
FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de
tratament pentru analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu
asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ
1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare
în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an
suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 8. Totuşi, analiza SFP (supravieţuirea
fără progresie) în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi
SG: riscul relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44.
Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele
evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest
rezultat nu a fost găsită.
19
Tabel 8 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii în cadrul studiului
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/XELOX+BV
(PPE*: N=967; IdT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/FOLFOX-4+BV
(PPE*: N = 937; IdT**: N =
1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 241
244 259
259 1,05 (0,94;
1,18)
1,04 (0,93;
1,16)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 577
581 549
553 0,97 (0,84;
1,14)
0,96 (0,83;
1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 242
244 259
259 1,02 (0,92;
1,14)
1,01 (0,91;
1,12)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 600
602 594
596 1,00 (0,88;
1,13)
0,99 (0,88;
1,12)
*PPE=populaţia de pacienţi eligibili; **IdT=populaţia în intenţie de tratament
Într-un studiu de fază III, controlat, randomizat (CAIRO) a a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal
metastatic. Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial
(n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu
capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan
(350 mg/m2în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe
zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de
primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2în
ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe zi timp de
14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în
monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de
20
tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 -
8,3 luni; p=0,0002).
Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei
în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru
tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la
pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000
mg/m
2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan
250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau
XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu
celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru
mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015).
Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de
18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la
nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru
FOLFIRI). În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament
deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se
administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de
SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI
(SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate
incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu
XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu
FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre
cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost
similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai
frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza
o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial
toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizum
ab.
Datele provenite dintr-o analiză provizorie a unui studiu de fază II controlat, randomizat,
multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2timp de 2
săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru
tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată cu
capecitabină 800 mg/m
2de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de
pauză), irinotecan (200 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de
21
3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în
ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se
administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate
de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore,
în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de
30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a
populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul
de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
Tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
Tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă
cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia în intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza
a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 10.
Tabelul 10 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PdP*: N=251; IdT**: N=313)FOLFOX-4
(PdP*: N = 252; IdT**: N =
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
144 168
146 1,03 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
22
PdP
IdT 388
363 401
382 1,07 (0,88;
1,31)
1,03 (0,87;
1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
143 166
146 1,04 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 393
363 402
382 1,05 (0,88;
1,27)
1,02 (0,86;
1,21)
*PdP=populaţia din protocol; **IdT=populaţie în intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiuavansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2de două ori pe zi timp
de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2perfuzie cu durata de 2 ore, la
fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu
5-FU (800 mg/m
2pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina
în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04).
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină)
comparativ cu 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea
generală) a fost similar cu riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95%
0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ
cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin
utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat (REAL-2).
În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie
centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni),
oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la
23
fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni),
oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la
fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în
monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţine înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în
terapie asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-
au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ
95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul
relativ pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că
schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin
5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar localizat
avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest
studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de două
ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2sub formă de
perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în
grupul de tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2sub forma de perfuzie intravenoasă de 1
oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată
capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442
zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6%
(capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până
la progresia bolii a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001).
Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel),
comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţiila care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau
la pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi
cu capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
24
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul
studiu) şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de
93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
în multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au
avut o perioadă de supravieţuire generală mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut
SMP; perioadă mediană de supravieţuire generală a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200),
comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii și adolescenți:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu capecitabină la toate supgrupele de copii şi adolescenţi în
adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai
mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie:
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente
scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a
metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de
alimente, concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR,
5'-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la
atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi
3,34. Valorile ASC
0- exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este
apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile
tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază
(ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în
ţesuturile normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale
capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul
tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre
concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse
într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4
(valori cuprinse într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în
ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8).
Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară,
25
decât în ţesutul normal adiacent. Studiile imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este
localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro--alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL a fost de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt
eliminaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.
Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul principal excretat în urină este
FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă
în urină sub formă nemodificată.
Terapia asociată:
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii
docetaxelului sau paclitaxelului (C
maxşi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului
asupra farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectaltrataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR,
5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat
la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de
metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte,
comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU
nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea
sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la
FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un
metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
maxcu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai
mică decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
maxcu
aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni.
Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între
expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
26
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard privind fertilitatea, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină
s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament.
În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale
organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o
perioadă fără tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte a
embrionului la doze mari, dar nu s-a produs teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
lactoză anhidră
croscarmeloză sodică
celuloză microcristalină
hipromeloză (6 cPs)
stearat de magneziu.
Filmul comprimatului:
hipromeloză
talc
dioxid de titan
oxid galben de fer (E 172)
oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
27
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al-PET-hârtie sau PVC-Aclar/Al-PET-hârtie)
Mărimi de ambalaj:
120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L.
Str. Nicolae Caramfil, Nr. 71-73, Etaj 5, Spaţiul 10
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5968/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Dr. Reddy’s 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate biconvexe, de formă alungită (16,00 mm x 8,50 mm), de culoarea piersicii,
marcate cu „500” pe o faţă şi cu „RDY” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul
III (Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi
pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în
stadiu avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de compuşi de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De
asemenea, Capecitabină Dr. Reddy’s este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar
local avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care
terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în
timpul primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2şi 1000 mg/m2sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
2
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s, administrat în monoterapie, ca tratament
adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2,administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvanteste
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie redusă la 800-
1000 mg/m
2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză
sau până la 625 mg/m2de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul
tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de
două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200
mg/m
2 în ziua 1. Adăugarea bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de
Capecitabină Dr. Reddy’s. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform
Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de
cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este
recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat
pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de Capecitabină Dr. Reddy’s s în
tratamentul neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2de 2 ori pe zi, timp de 14 zile,
urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicația anterioară cu un
glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi
cu asocierea capecitabină plus docetaxel.
Calcularea dozei de Capecitabină Dr. Reddy’s
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de Capecitabină Dr. Reddy’s de 1250 mg/m2
Valoarea dozei 1250 m
g/m2(de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg pentru
o administrare (pentru fiecare
administrare efectuată
dimineaţa şi seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru
o administrare
(mg) Doza pentru
o administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
3
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de Capecitabină Dr. Reddy’s de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate de 150 mg
şi/sau 500 mg pentru o
administrare (pentru
fiecare administrare
efectuată dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m
2) Doza pentru
o administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru o
administrare(mg
) Doza pentru o
administrare(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de Capecitabină Dr. Reddy’s poate fi controlată prin
tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei).
Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii
considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de
exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză,
fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu Capecitabina Dr. Reddy’s trebuie informaţi asupra
necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de
Capecitabina Dr. Reddy’s omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate
modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu Capecitabină Dr. Reddy’s (Ciclu de
tratament de 3 săptămâni sau tratament continuu)
Gradele de
toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui ciclu
de tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
4
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate (COT) stabilite de Grupul pentru studiu clinic-
Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei
Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru
Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 3.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu
trebuie trataţi cu Capecitabină Dr. Reddy’s. Tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie
întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament,
arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub
75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când Capecitabină Dr. Reddy’s este administrat în asociere cu alte medicamente
antineoplazice:
Ajustările dozelor de Capecitabină Dr. Reddy’s, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema
terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când Capecitabina Dr. Reddy’s este administrat în
asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus
şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e)
corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
Capecitabină Dr. Reddy’s, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere,
utilizarea tuturor medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite
condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s, administrarea de capecitabină
trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor
de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea Capecitabină Dr. Reddy’s poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de
reîncepere a tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabină Dr. Reddy’s este
administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice:
5
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabină Dr.
Reddy’s este administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului corespunzător pentru celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică: datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile
informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală:Capecitabină Dr. Reddy’s este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului).
Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu
populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se
recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial
insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul
tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi
întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de
gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în
Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la
o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie întrerupt. Aceste
recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul monoterapiei,
cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu Capecitabină Dr. Reddy’s,nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi,
reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta
≥ 60 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte
medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii
adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat
controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă
reducerea dozei iniţiale de Capecitabină Dr. Reddy’s până la 75% (950 mg/m
2de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de Capecitabină Dr. Reddy’s în
asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de Capecitabină Dr. Reddy’s
poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon,
neoplasm colorectal, neoplasm gastric şi neoplasm mamar
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după
masă
4.3 Contraindicaţii
•Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
6
•Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil,
•La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)(vezi pct. 4.4),,
•În timpul sarcinii şi alăptării,
•La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
•La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
•La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
•Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
•Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree
Pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de
scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de
scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin
creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport
parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea
Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie,
greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie
întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când
pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În
cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale
dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor indus de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului mână-
picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem
al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale
pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere
severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea
pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu Capecitabină Dr.
Reddy’s trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la
gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de Capecitabină Dr. Reddy’s
trebuie scăzute. În cazul administrării Capecitabină Dr. Reddy’s în asociere cu cisplatină, utilizarea
vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul
profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este
7
posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este
eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate
Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic,
angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite
mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat
capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi
bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este
necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia
În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară
prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic
Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de
exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot
fi agravate în timpul tratamentului cu Capecitabină Dr. Reddy’s.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-
a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu Capecitabină Dr. Reddy’s şi cu un
anticoagulant derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de
anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea
capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale
ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de Capecitabină Dr.
Reddy’s trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la
≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală
Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deficienţă de DPD
Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi neurotoxicitate)
asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu toate acestea,
nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial letale,
crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută a activităţii DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3).
La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu a fost diagnosticată deficienţa activităţii DPD, pot
apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozajul acut şi care pot pune viaţa în
pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie
întrerupt imediat, până la remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a
tratamentului trebuie luată înconsiderare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi
8
severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt
keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare.
Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii specifice privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi
ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată
concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea,
interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu
anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale
parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o
creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste
rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are
niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent cu
anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea
modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze
adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în
cazuri izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor
săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate
fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2pe zi.
Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-
FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în
9
cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre
acidul folinic şi acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţiifluoropirimidinei, are potenţial letal. De
aceea, capecitabina nu trebuie administrată concomitent cu sorivudină sau analogi chimici ai
acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4
săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi
începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de
magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei
plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra
celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată administrarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2pe zi în
cazul administrării în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m
2pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2pe zi, utilizându-se fie schematerapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la compuşi de platină liberi sau compuşi de platină totali, atunci când
capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi
bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente: în toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina
într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se
bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca medicamentul Capecitabină Dr. Reddy’s să
se administreze împreună cu alimente. Administrarea împreună cu alimente reduce viteza de
absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină,
trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie
eficientă în timpul tratamentului.
Sarcina
Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
10
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele anticipate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele Capecitabină Dr. Reddy’s asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu
Capecitabină Dr. Reddy’s au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să
utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de
timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte
asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabină Dr. Reddy’s are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, obosealăşi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000
pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite
scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în
monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal
metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile
majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante, din punct de vedere clinic, reacţii adverse la
medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă,
vărsături, durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară),
fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie
renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de către investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în
monoterapie şi în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900
pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de
frecvenţă corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
11
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care
sunt considerate relevante clinic
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale tractului
respirator inferior Sepsis, infecţii ale tractului urinar,
celulită, amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii fungice,
infecţii, abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă, pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie, leucopenie,
anemie hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp de
protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere a apetitului
alimentar, scădere
în greutate Diabet zaharat, hipokalemie,
tulburări ale apetitului alimentar,
malnutriţie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie, depresie Confuzie, atac de panică,
dispoziţie depresivă, scădere a
libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee, letargie,
ameţeli, parestezie,
disgeuzie
Afazie, tulburări de memorie,
ataxie, sincopă, tulburări de
echilibru, tulburări senzoriale,
neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creştere a secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
diplopie
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă, angină
pectorală, ischemie miocardică,
fibrilaţie atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
hipertensiune arterială, peteşii,
hipotensiune arterială, bufeuri,
răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee, epistaxis,
tuse, rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax, hemoptizie, astm
bronşic, dispnee de efort
Tulburări gastro-
intestinale Diaree, vărsături,
greaţă, stomatită, Hemoragie gastro-
intestinală, Obstrucţie intestinală, ascită,
enterită, gastrită, disfagie, durere
12
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care
sunt considerate relevante clinic
durere abdominală constipaţie, durere
la nivelul
abdomenului
superior, dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie la nivelul abdomenului inferior,
esofagită, disconfort abdominal,
tulburare de reflux gastro-
esofagian, colită, scaune
hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubinemie,
valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodisestezie
palmo-plantară Erupţie cutanată
tranzitorie,
alopecie, eritem,
xerodermie, prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată maculară,
descuamare a pielii,
dermatită, tulburări
de pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Ulcer cutanat, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate, eritem palmar,
inflamaţie la nivelul feţei, purpură
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate,
artralgii Inflamaţie la nivelul articulaţiilor,
durere osoasă, durere
facială,rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- -
Hidronefroză, incontinenţă
urinară, hematurie, nicturie,
creşterea creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate,
astenie Febră, letargie,
edem periferic,
stare generală de
rău, dureretoracică Edem, frisoane, sindrom pseudo-
gripal, rigiditate, creştere a
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 prezintă RAM asociate cu administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă provenite de la peste 3000 de
pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau
frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi
au fost adăugate numai când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru
capecitabina administrată în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu
capecitabina administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru
terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în
monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
13
Unele dintre RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus
faţă de cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate într-o grupă
superioară de frecvenţă, comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale tractului
urinar, candidoză orală, infecţii
ale tractului respirator superior,
rinite, gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice
+Neutropenie, +leucopenie, +anemie,+febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară, +neutropeniefebrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului alimentar Hipokalemie, hiponatremie,
hipomagnezemie, hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie şi disestezie,
neuropatie periferică, neuropatie
periferică senzorială, disgeuzie,
cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei lacrimale Tulburări de vedere, xeroftalmie,
durere la nivelul ochilor, scădere a
acuităţii vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul membrelor
inferioare, hipertensiune
arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Durere în gât, disestezie
faringiană Sughiţ, durere faringo-laringiană,
disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
meteorism abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale, disfagie,
hemoragie rectală, durere la
nivelul abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie orală,
hipoestezie orală, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie cutanată
eritematoasă, urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie, durere la
nivelul extremităţilor Durere la nivelul maxilarului
inferior şi maxilarului superior,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
spasme musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare - Hematurie, proteinurie, scădere a
clearance-ului renal al creatininei,
disurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a mucoaselor, durere la
nivelul membrelor, durere,
frisoane, durere toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră, reacţie
asociată perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la locul
perfuziei, durere la locul de
injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă:
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în perioada
de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoză a canalului lacrimal,
tulburări corneene, keratită,
keratită punctată
Tulburări cardiace Fibrilaţie ventriculară, prelungire
a intervalului QT, torsadă a
vârfurilor, bradicardie,
vasospasm
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică, hepatită
colestatică
Afecţiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate
severe precum sindromul
Stevens- Johnson şi
necroliza epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă renală acută
apărută ca o consecinţă a
deshidratării
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu
privire la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul
neoplasmului colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat
asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost
15
observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2administratăde două ori
pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la
30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după o valoare mediană a
timpului de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile
în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză
cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase
săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la
fiecare 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0
comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a
diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu
(săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile
au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută
de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%,
au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de
siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii
clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar
metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu
utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în
monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o
creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la
tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani
trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
16
terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectă prin intermediul sistemului naţional
de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi hemoragii la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi măsuri uzuale de susţinere a funcţiilor vitale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, codul
ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca
un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm prin xenogrefă umană, capecitabina a
demonstrat un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea
concentraţiei timidin-fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează
reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
17
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de 3 săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire
la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA
(antigenul carcinoembrionar), stadializarea iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat
superioritatea capecitabinei comparativ cu asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976;
p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971;
p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968).
În acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin
şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a SFB (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia
tip IdT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata SFB la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al SFR (supravieţuirea fără recidiva bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru
XELOX, comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de
0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru SFB. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip IdT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2leucovorin intravenos, urmate
de 425 mg/m25-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală
a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea
mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema
18
Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul
colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi Tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7. Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină
Leucovorin
5-Fluorouracil 85 mg/m2i.v. 2 ore
200 mg/m
2i.v. 2 ore
400 mg/m
2bolusi.v.,
urmate de
600 mg/m
2i.v. 22 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie
i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4,
la intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină
Capecitabină 130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m
2
administrare orală de
două ori pe zi Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral
de două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
interval de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 8). Rezultatele arată
că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi Tabelul 8). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea
FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de
tratament pentru analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu
asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ
1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare
în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an
suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 8. Totuşi, analiza SFP (supravieţuirea
fără progresie) în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi
SG: riscul relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44.
Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele
evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest
rezultat nu a fost găsită.
19
Tabel 8 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii în cadrul studiului
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/XELOX+BV
(PPE*: N=967; IdT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/FOLFOX-4+BV
(PPE*: N = 937; IdT**: N =
1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 241
244 259
259 1,05 (0,94;
1,18)
1,04 (0,93;
1,16)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 577
581 549
553 0,97 (0,84;
1,14)
0,96 (0,83;
1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 242
244 259
259 1,02 (0,92;
1,14)
1,01 (0,91;
1,12)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 600
602 594
596 1,00 (0,88;
1,13)
0,99 (0,88;
1,12)
*PPE=populaţia de pacienţi eligibili; **IdT=populaţia în intenţie de tratament
Într-un studiu de fază III, controlat, randomizat (CAIRO) a a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal
metastatic. Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial
(n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu
capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan
(350 mg/m2în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe
zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de
primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2în
ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2de două ori pe zi timp de
14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în
monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de
20
tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 -
8,3 luni; p=0,0002).
Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei
în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru
tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la
pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000
mg/m
2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan
250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau
XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu
celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru
mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015).
Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de
18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la
nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru
FOLFIRI). În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament
deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se
administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de
SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI
(SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate
incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu
XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu
FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre
cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost
similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai
frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza
o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial
toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizum
ab.
Datele provenite dintr-o analiză provizorie a unui studiu de fază II controlat, randomizat,
multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2timp de 2
săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru
tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată cu
capecitabină 800 mg/m
2de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de
pauză), irinotecan (200 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de
21
3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în
ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se
administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate
de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore,
în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de
30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a
populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul
de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
Tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
Tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă
cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia în intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza
a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 10.
Tabelul 10 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PdP*: N=251; IdT**: N=313)FOLFOX-4
(PdP*: N = 252; IdT**: N =
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
144 168
146 1,03 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
22
PdP
IdT 388
363 401
382 1,07 (0,88;
1,31)
1,03 (0,87;
1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
143 166
146 1,04 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 393
363 402
382 1,05 (0,88;
1,27)
1,02 (0,86;
1,21)
*PdP=populaţia din protocol; **IdT=populaţie în intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiuavansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2de două ori pe zi timp
de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2perfuzie cu durata de 2 ore, la
fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu
5-FU (800 mg/m
2pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina
în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04).
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină)
comparativ cu 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea
generală) a fost similar cu riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95%
0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ
cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin
utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat (REAL-2).
În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie
centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni),
oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la
23
fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni),
oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la
fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în
monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţine înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în
terapie asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-
au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ
95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul
relativ pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că
schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin
5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar localizat
avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest
studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2de două
ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2sub formă de
perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în
grupul de tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2sub forma de perfuzie intravenoasă de 1
oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată
capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442
zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6%
(capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până
la progresia bolii a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001).
Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel),
comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţiila care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau
la pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi
cu capecitabină (1250 mg/m
2de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
24
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul
studiu) şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de
93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
în multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au
avut o perioadă de supravieţuire generală mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut
SMP; perioadă mediană de supravieţuire generală a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200),
comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii și adolescenți:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu capecitabină la toate supgrupele de copii şi adolescenţi în
adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai
mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie:
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente
scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a
metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de
alimente, concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR,
5'-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la
atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi
3,34. Valorile ASC
0- exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este
apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile
tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază
(ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în
ţesuturile normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale
capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul
tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre
concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse
într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4
(valori cuprinse într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în
ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8).
Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară,
25
decât în ţesutul normal adiacent. Studiile imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este
localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro--alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL a fost de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt
eliminaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.
Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul principal excretat în urină este
FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă
în urină sub formă nemodificată.
Terapia asociată:
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii
docetaxelului sau paclitaxelului (C
maxşi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului
asupra farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectaltrataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR,
5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat
la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de
metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte,
comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU
nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea
sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la
FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un
metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
maxcu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai
mică decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
maxcu
aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni.
Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între
expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
26
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard privind fertilitatea, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină
s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament.
În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale
organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o
perioadă fără tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte a
embrionului la doze mari, dar nu s-a produs teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
lactoză anhidră
croscarmeloză sodică
celuloză microcristalină
hipromeloză (6 cPs)
stearat de magneziu.
Filmul comprimatului:
hipromeloză
talc
dioxid de titan
oxid galben de fer (E 172)
oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
27
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al-PET-hârtie sau PVC-Aclar/Al-PET-hârtie)
Mărimi de ambalaj:
120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L.
Str. Nicolae Caramfil, Nr. 71-73, Etaj 5, Spaţiul 10
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5968/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
