WRANELON 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Wranelon 5 mg comprimate orodispersabile
Wranelon 10 mg comprimate orodispersabile
Wranelon 15 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 2,4 mg
Manitol ( E 421) 60 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 4,8 mg
Manitol (E 421)120 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 7,2 mg
Manitol (E 421) 180 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
5 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “5” pe o faţă şi cu
diametrul de 6 mm.
10 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “10” pe o faţă şi cu
diametrul de 8 mm.
15 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “15” pe o faţă şi cu
diametrul de 9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi
în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor tulburării
bipolare, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul
5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei.
Comprimatele orodispersabile de Wranelon trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid în
salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), imediat înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu
viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei similară
comprimatelor de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca
alternativă la comprimatele de olanzapină.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
3
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi
pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi dozele terapeutice să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus prin fumat. Monitorizarea clinică
este recomandată şi creşterea dozei de olanzapină poate fi luată în considerare dacă este necesar (vezi
pct. 4.5).
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a
raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor valorilor lipidelor şi prolactinei,
comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu psihoze asociate
demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident
cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii
vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei,
s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu
pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost
asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului.
Factorii de risc predispozanţi la creşterea mortalităţii pentru
această grupă de pacienţi includ vârsta
(peste 65 ani), disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu,
pneumonia, cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea,
independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a
EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
4
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta peste 75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozelor asociate agoniştilor dopaminergici la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu
a fost mai eficace comparativ placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice,
iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente
antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze pe întreaga durată a
studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat
până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de
SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM
sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls
neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include
creşterea valorilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă
bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte
manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, ocazional asociată cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu recomandările privind
utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la momentul iniţial,
la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu orice
medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi
simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar la pacienţii cu
diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă
monitorizare clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală
trebuie monitorizată regulat, de exemplu la momentul iniţial, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea
tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, trimestrial.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice placebo controlate au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările valorilor lipidelor trebuie să fie abordate
terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia dislipidemiilor. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină,
trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu
recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la momentul iniţial, la 12
săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
5
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alaninaminotransaminaza (ALT), aspartataminotransaminaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă și instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST
crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectare hepatocelulară,
colestatică sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu
afecţiuni hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat
concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi < 0,1%)
simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.
Interval QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, prelungirea clinic semnificativă a intervalului QTc
(corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la
pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%),
fără diferenţe semnificative în privinţa evenimentelor cardiace asociate comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se administrează în asociere cu medicamente
cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT
prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie.
Tromboembolism venos (TEV)
Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai
puţin frecvent (≥ 0,1% şi <1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului
venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă
adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc ai TEV, ca de exemplu imobilizarea
pacienţilor, trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu olanzapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s
-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu
olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei
sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau pot apărea după
întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială
ortostatică. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de
ani.
Moarte subită cardiacă
În rapoarte de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită cardiacă a fost raportat
la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu retrospectiv observaţional de tip cohortă, riscul estimat de
moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al
pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil
cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanină
Comprimatele orodispersabile de Wranelon conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina: Deoarece olanzapina este metabolizată de către
CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă, pot afecta
farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2: Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce
poate duce la scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2: S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă
semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea
fluvoxaminei a fost de 54% la femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a
ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai
mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum
este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un
tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Scăderea biodisponibilităţii: Cărbunele activat scade biodisponibilitatea olanzapinei după
administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore
înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente: Olanzapina poate antagoniza efectele
agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a
observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând
7
în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi
2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial
pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina) în al treilea trimestru de sarcină sunt expuşi
riscului de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj, cu severitate
şi durată variabile după naştere. Au existat raportări cu privire la agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată
mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea olanzapinei raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre
pacienţi) în studii clinice au fost somnolenţa, creşterea ponderală, eozinofilia, creşterea
valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea
apetitului alimentar, ameţeala, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4),
diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii
asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată
8
tranzitorie, astenia, oboseala, pirexia, artralgia, creşterea valorilor fosfatazei alcaline, creşterea
valorilor gama glutamiltransferazei, creşterea valorilor acidului uric, creşterea valorilor
creatinfosfokinazei şi edemele.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Rare Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în
greutate¹
Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glucozei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Apetit alimentar
crescut Apariţia sau
exacerbarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)11 Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă
Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, unde în
cele mai multe cazuri
au fost raportate
antecedente de
convulsii sau factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie9
Dizartrie Sindrom
neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
12
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
7, 12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţi
e ventriculară,
moarte
subită (vezi pct.
4.4)
11
Tulburări vasculare
9
Hipotensiun
e arterială
ortostatică
10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie
abdominală9 Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea
tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
afectare
hepatocelulară,
colestatică sau prin
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă la
bărbaţi
Libido scăzut la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea de volum a
sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărire
a de volum a sânilor
la bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Oboseală
Edeme
Pirexie
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatinfosfokinazei
11
Creşterea valorilor
gama
glutamiltransferazei
1
0
Creşterea valorilor
acidului uric
10 Creşterea valorilor
bilirubinei totale
10
Sarcină, puerperium şi afecţiuni perinatale
Sindrom
neonatal de
sevraj (vezi
pct. 4.6)
1
Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă
corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană de 47 zile), creşterea
ponderală ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea ponderală ≥
15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea ponderală ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La
pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥
25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).
2 Creşterile medii ale valorilor lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol
şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.
3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
4
Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au
fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa Parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a Parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale
tardive.
7 Simptome acute cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc.
8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit
limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină, care
aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în
general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9 Eveniment advers identificat în studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
10 Aşa cum a fost evaluat prin măsurarea valorilor în studiile clinice din Olanzapine Integrated
Database.
11 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu
frecvenţă determinată utilizând Olanzapine Integrated Database.
11
12 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu
frecvenţă estimată la limita superioară a 95% interval de încredere utilizând Olanzapine Integrated
Database.
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale,
glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii
ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest
grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale
valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea frecvenţei (≥10%)
tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii ponderale. De asemenea, frecvent au
fost observate tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau
divalproex, s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre
pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu
olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost
asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii
corporale (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut
expuneri comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut
creşteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari în caz
ul expunerii de lungă durată (cel puţin 24
săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Creştere în greutate
13, creştere a valorilor trigliceridelor14, creştere a apetitului
alimentar.
Frecvente: Valori crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
12
Foarte frecvente: Sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: Creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct.
4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale
prolactinei
16.
13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de masa
corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost
frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin
24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1%
au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467
mmol/l).
15 Modificările valorilor iniţiale normale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar (< 4,39
mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost observate frecvent. Modificările valorilor iniţiale ale
colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori
crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardio-pulmonar. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
13
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu spălături gastrice,
administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat
scade biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 - 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC:
N05AH03.
Efecte famacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmoli)
serotoninergici 5 -HT
2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
M
1-M5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu
olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic
şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a
demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT
2 decât pentru receptorii
dopaminergici D
2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decât pentru cei
D
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate
în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru
activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii
adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză
orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a
arătat că pacienţii care răspund la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striatali mai mic
decât cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au
răspuns la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome
negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât ale
simptomelor negative, cât şi ale celor pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
14
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic în
grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi la olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat,
de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea
recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi la olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară
faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare
(olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată
dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu
sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă
durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate
tulburării bipolare de tip I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a
fost utilizată într-un dozaj flexibil începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul
tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu
adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la
adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa
administrării de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date
necontrolate din studiu clinic deschis.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Olanzapina prezintă absorție bună după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă
în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţie
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice este de 93% pentru intervalul de concentraţii între 7-
1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de
1-acid-glicoproteină.
Metabolizare
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
15
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale, ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată.
Eliminare
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.
Fumat
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii și adolescenţi
Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la
adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai
mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la
o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
16
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere a creşterii în greutate. Dozele
letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi de 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat
doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie,
tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale
unice de până la 100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om)
s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Crospovidonă tip B
Aspartam (E 951)
Aromă de portocale (substanţe aromatizante, substanţe aromatizante identic naturale, maltodextrină,
alfa-tocoferol)
Dioxil de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
17
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Wranelon 5 mg; 10 mg; 15 mg: comprimatele orodispersabile sunt ambalate în blistere OPA-Al-
PVC/Al.
Blisterele sunt ambalate în cutii de carton.
Mărimea ambalajului:
28 comprimate dispersabile
Comprimate a 5 mg: cutie cu 2 blistere a 14 comprimate
Comprimate a 10 mg: cutie cu 4 blistere a 7 comprimate
Comprimate a 15 mg: cutie cu 4 blistere a 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Galenica S.A.
4 Eleftherias Str., 145 64 Kifisia
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9118/2016/01
9119/2016/01
9120/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Wranelon 5 mg comprimate orodispersabile
Wranelon 10 mg comprimate orodispersabile
Wranelon 15 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 2,4 mg
Manitol ( E 421) 60 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 4,8 mg
Manitol (E 421)120 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aspartam (E 951) 7,2 mg
Manitol (E 421) 180 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
5 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “5” pe o faţă şi cu
diametrul de 6 mm.
10 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “10” pe o faţă şi cu
diametrul de 8 mm.
15 mg
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, marcate cu “15” pe o faţă şi cu
diametrul de 9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi
în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor tulburării
bipolare, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul
5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei.
Comprimatele orodispersabile de Wranelon trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid în
salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), imediat înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu
viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei similară
comprimatelor de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca
alternativă la comprimatele de olanzapină.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
3
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi
pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi dozele terapeutice să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus prin fumat. Monitorizarea clinică
este recomandată şi creşterea dozei de olanzapină poate fi luată în considerare dacă este necesar (vezi
pct. 4.5).
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a
raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor valorilor lipidelor şi prolactinei,
comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu psihoze asociate
demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident
cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii
vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei,
s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu
pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost
asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului.
Factorii de risc predispozanţi la creşterea mortalităţii pentru
această grupă de pacienţi includ vârsta
(peste 65 ani), disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu,
pneumonia, cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea,
independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a
EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
4
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta peste 75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozelor asociate agoniştilor dopaminergici la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu
a fost mai eficace comparativ placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice,
iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente
antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze pe întreaga durată a
studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat
până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de
SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM
sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls
neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include
creşterea valorilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă
bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte
manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, ocazional asociată cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu recomandările privind
utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la momentul iniţial,
la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu orice
medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi
simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar la pacienţii cu
diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă
monitorizare clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală
trebuie monitorizată regulat, de exemplu la momentul iniţial, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea
tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, trimestrial.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice placebo controlate au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările valorilor lipidelor trebuie să fie abordate
terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia dislipidemiilor. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină,
trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu
recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la momentul iniţial, la 12
săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
5
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alaninaminotransaminaza (ALT), aspartataminotransaminaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă și instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST
crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectare hepatocelulară,
colestatică sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu
afecţiuni hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat
concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi < 0,1%)
simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.
Interval QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, prelungirea clinic semnificativă a intervalului QTc
(corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la
pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%),
fără diferenţe semnificative în privinţa evenimentelor cardiace asociate comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se administrează în asociere cu medicamente
cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT
prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie.
Tromboembolism venos (TEV)
Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai
puţin frecvent (≥ 0,1% şi <1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului
venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă
adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc ai TEV, ca de exemplu imobilizarea
pacienţilor, trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu olanzapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s
-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu
olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei
sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau pot apărea după
întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială
ortostatică. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de
ani.
Moarte subită cardiacă
În rapoarte de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită cardiacă a fost raportat
la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu retrospectiv observaţional de tip cohortă, riscul estimat de
moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al
pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil
cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanină
Comprimatele orodispersabile de Wranelon conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina: Deoarece olanzapina este metabolizată de către
CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă, pot afecta
farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2: Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce
poate duce la scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2: S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă
semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea
fluvoxaminei a fost de 54% la femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a
ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai
mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum
este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un
tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Scăderea biodisponibilităţii: Cărbunele activat scade biodisponibilitatea olanzapinei după
administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore
înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente: Olanzapina poate antagoniza efectele
agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a
observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând
7
în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi
2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial
pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina) în al treilea trimestru de sarcină sunt expuşi
riscului de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj, cu severitate
şi durată variabile după naştere. Au existat raportări cu privire la agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată
mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea olanzapinei raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre
pacienţi) în studii clinice au fost somnolenţa, creşterea ponderală, eozinofilia, creşterea
valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea
apetitului alimentar, ameţeala, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4),
diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii
asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată
8
tranzitorie, astenia, oboseala, pirexia, artralgia, creşterea valorilor fosfatazei alcaline, creşterea
valorilor gama glutamiltransferazei, creşterea valorilor acidului uric, creşterea valorilor
creatinfosfokinazei şi edemele.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Rare Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în
greutate¹
Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glucozei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Apetit alimentar
crescut Apariţia sau
exacerbarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)11 Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă
Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, unde în
cele mai multe cazuri
au fost raportate
antecedente de
convulsii sau factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie9
Dizartrie Sindrom
neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
12
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
7, 12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţi
e ventriculară,
moarte
subită (vezi pct.
4.4)
11
Tulburări vasculare
9
Hipotensiun
e arterială
ortostatică
10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie
abdominală9 Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea
tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
afectare
hepatocelulară,
colestatică sau prin
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă la
bărbaţi
Libido scăzut la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea de volum a
sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărire
a de volum a sânilor
la bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Oboseală
Edeme
Pirexie
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatinfosfokinazei
11
Creşterea valorilor
gama
glutamiltransferazei
1
0
Creşterea valorilor
acidului uric
10 Creşterea valorilor
bilirubinei totale
10
Sarcină, puerperium şi afecţiuni perinatale
Sindrom
neonatal de
sevraj (vezi
pct. 4.6)
1
Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă
corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană de 47 zile), creşterea
ponderală ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea ponderală ≥
15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea ponderală ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La
pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥
25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).
2 Creşterile medii ale valorilor lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol
şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.
3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
4
Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au
fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa Parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a Parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale
tardive.
7 Simptome acute cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc.
8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit
limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină, care
aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în
general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9 Eveniment advers identificat în studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
10 Aşa cum a fost evaluat prin măsurarea valorilor în studiile clinice din Olanzapine Integrated
Database.
11 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu
frecvenţă determinată utilizând Olanzapine Integrated Database.
11
12 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu
frecvenţă estimată la limita superioară a 95% interval de încredere utilizând Olanzapine Integrated
Database.
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale,
glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii
ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest
grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale
valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea frecvenţei (≥10%)
tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii ponderale. De asemenea, frecvent au
fost observate tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau
divalproex, s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre
pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu
olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost
asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii
corporale (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut
expuneri comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut
creşteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari în caz
ul expunerii de lungă durată (cel puţin 24
săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Creştere în greutate
13, creştere a valorilor trigliceridelor14, creştere a apetitului
alimentar.
Frecvente: Valori crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
12
Foarte frecvente: Sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: Creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct.
4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale
prolactinei
16.
13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de masa
corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost
frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin
24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1%
au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467
mmol/l).
15 Modificările valorilor iniţiale normale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar (< 4,39
mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost observate frecvent. Modificările valorilor iniţiale ale
colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori
crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardio-pulmonar. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
13
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu spălături gastrice,
administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat
scade biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 - 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC:
N05AH03.
Efecte famacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmoli)
serotoninergici 5 -HT
2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
M
1-M5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu
olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic
şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a
demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT
2 decât pentru receptorii
dopaminergici D
2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decât pentru cei
D
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate
în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru
activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii
adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză
orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a
arătat că pacienţii care răspund la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striatali mai mic
decât cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au
răspuns la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome
negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât ale
simptomelor negative, cât şi ale celor pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
14
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic în
grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi la olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat,
de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea
recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi la olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară
faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare
(olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată
dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu
sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă
durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate
tulburării bipolare de tip I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a
fost utilizată într-un dozaj flexibil începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul
tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu
adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la
adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa
administrării de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date
necontrolate din studiu clinic deschis.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Olanzapina prezintă absorție bună după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă
în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţie
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice este de 93% pentru intervalul de concentraţii între 7-
1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de
1-acid-glicoproteină.
Metabolizare
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
15
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale, ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată.
Eliminare
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.
Fumat
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii și adolescenţi
Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la
adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai
mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la
o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
16
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere a creşterii în greutate. Dozele
letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi de 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat
doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie,
tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale
unice de până la 100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om)
s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Crospovidonă tip B
Aspartam (E 951)
Aromă de portocale (substanţe aromatizante, substanţe aromatizante identic naturale, maltodextrină,
alfa-tocoferol)
Dioxil de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
17
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Wranelon 5 mg; 10 mg; 15 mg: comprimatele orodispersabile sunt ambalate în blistere OPA-Al-
PVC/Al.
Blisterele sunt ambalate în cutii de carton.
Mărimea ambalajului:
28 comprimate dispersabile
Comprimate a 5 mg: cutie cu 2 blistere a 14 comprimate
Comprimate a 10 mg: cutie cu 4 blistere a 7 comprimate
Comprimate a 15 mg: cutie cu 4 blistere a 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Galenica S.A.
4 Eleftherias Str., 145 64 Kifisia
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9118/2016/01
9119/2016/01
9120/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
