RETROVIR 10 mg/ml
Substanta activa: ZIDOVUDINUMClasa ATC: J05AF01Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flacon din sticla bruna x 200 ml sol. orala + 1 adaptor de dozare + 1 seringa pt. adm. orala de 1 ml
Producator: ASPEN BAD OLDESLOE GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RETROVIR
10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
10 ml soluţie orală conţin 100 mg zidovudină.
Excipien t cu efect cunoscut: 10 ml conțin maltitol 6,4 g .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie orală, limpede, de culoare galben deschis, cu miros caracterisric de căpşuni .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Formele farmaceutice orale de Retrovir sunt indicate în terapia asociată antiretrovirală (cu excepţia femeilor
gravide) pentru tratamentul adulţilor şi copiilor infectaţi cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Chimioterapia cu Retrovir este indicată pentru femeile gravide HIV -pozitive (peste 14 săptămâni de gestaţie)
pentru profilaxia transmisiei materno- fetale a HIV, precum şi pentru profilaxia primară a transmisiei HIV la
nou- născuţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Retrovir trebuie p rescris de un medic cu experien ţă în tratarea infecţiei HIV.
Doza la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: Doza uzuală recomandată de Retrovir în
combinaţie cu alte antiretrovirale este de 300 mg de două ori pe zi .
Doza la copii: Retrovir 100 mg capsule este, de asemenea, disponibil pentru administrare la copii.
Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: Doza recomandată de Retrovir în combinaţie cu alte antiretrovirale
este de 9 mg/kg de două ori pe zi. Doza maximă nu trebuie să depăşeasc ă 300 mg de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg : Doza recomandată de Retrovir este de 12 mg/kg de două ori pe zi în
combinaţie cu al te aniretroviral e.
2
Datele disponibile sunt insuficiente pentru a propune recomandări specifice de dozaj pentru copiii cu
greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno -fetale şi pct. 5.2 Proprietăţi
farmacocinetice).
Doza pentru profilaxia transmisiei materno- fetale: Doza recomandată femeilor gravide (peste 14 săptămâni
de gest aţie) este de 500 mg pe zi pe cale orală (100 mg de 5 ori pe zi) până la începerea travaliului. În timpul
travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră, apoi în
perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră până la clamparea cordonului ombilical.
La nou- născuţi se administrează 2 mg/kg oral la intervale de 6 ore, începând în decurs de 12 ore de la naştere
şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni (de exemplu la nou- născutul de 3 kg se va administra 0,6 ml
soluţie orală la intervale de 6 ore).Calcularea dozei la nou- născut trebuie făcută cu precauţie, datorită
volumelor mici de soluţie orală necesare. Pentru a contribui la precizia dozării în ambalajele pentru nou-
născuţi este inclusă o seringă pentru administrare orală de 1 ml.
Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie
intravenoasă timp de 30 minute, la intervale de 6 ore.
În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore înainte
de operaţie. În eventualitatea unui fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi reîncepută
administrarea pe cale orală.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: Înlocuirea zidovudinei ar trebui luată în
considerare la pacienţii la care nivelul hemoglobinei sau numărul neutrofileleor au semnificaţie clinică. Alte
potenţiale cauze ale anemiei sau neutropeniei ar trebui excluse. Reducerea dozei sau întreruperea
trata mentului cu Retrovir ar trebui luate în considerare în absenţa unor tratamente alternative (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Doza la vârstnici: Farmacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii peste 65 ani şi nu sunt
disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această grupă de vârstă datorită
modificărilor asociate vârstei cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici, se
recomandă monitorizarea pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului cu Retrovir.
Doza în cazul insuficienţei renale: Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( cu clearance-
ul creatininei ≤10 ml/min) şi la pacienţii cu boli renale în stadiu terminal menţinuţi cu hemodializă sau
dializă peritoneală este de 100 mg la 6 -8 ore (300 mg – 400 mg zilnic). Parametrii hematologici şi răspunsul
clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulter ioare a dozelor (vezi pct. 5.2).
Doza în cazul insuficienţei hepatice: Datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează că, la
pacienţii cu disfuncţie hepatică, acumularea zidovudinei este posibilă, din cauza scăderii ratei de
glucuroconjugare . Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea la
zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave, nu pot fi făcute recomandări precise în
acest sens. Dacă monitorizarea nivelurilor plasmatice de zidovudină nu este posibilă din motive tehnice,
medicii vor trebui să monitorizeze semnele de intoleranţă, precum apariţia uno r reacţii adverse hematologice
(anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul dintre administrări, după caz
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea formelor orale de Retrovir este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
zidovudină sau la oricare dintre excipien ţii menţionaţi la punctul 6.1.
Formele orale de Retrovir nu trebuie administrate pacienţilor cu număr foarte mic de neutrofile (<0,75 x
10
9/l) sau cu hemoglobinemie foarte mică (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l).
Retrovir este contraindicat la nou -născuţii cu hiperbilirubinemie care necesită alt tratament decât fototerapia
sau cu valori serice ale transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau orice alt antiretroviral poate
dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei HIV.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse hematologice: Este de aşteptat ca anemia (obişnuit observată după 6 săptămâni de tratament
cu Retrovir, ocazional mai devreme), neutropenia (obişnuit observată după 4 săptămâni de tratament cu
Retrovir, uneori mai devreme) şi leucopenia (obişnuit secundară neutropeniei) să apară la pacienţii trataţi cu
Retrovir. Acestea au apărut mai frecvent la doze mari (1200 -1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu rezervă
medul ară săracă înaintea tratamentului, în special cu boală HIV avansată
(vezi pct. 4.8).
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. Pentru pacienţii cu boală HIV simptomatică
avansată, în general, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuat e cel puţin o dată la 2 săptămâni în
primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea generală a pacientului,
testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1- 3 luni.
Dacă hemoglobinemia scade până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) - 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă numărul
neutrofilelor scade până la 0,75 x 109/l - 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la normalizarea funcţiei
medulare; alternativ, aceasta poate fi stimulată prin întreruperea scurtă (2 -4 săptămâni) a tratamentului cu
Retrovir. Recuperarea medulară este observată, de regulă, în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul cu
Retrovir poate fi reinstituit la o doză redusă. La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu
elimină necesitatea transfuziilor (vezi pct. 4.3).
Acidoză lactică: în legătură cu utilizarea analogilor nucleozidici s -a raportat acidoză lactică asociată, de
regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău nespecifică, pierderea
apetitului, scăderea în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau neurologice
(incluzând slăbiciune motorie).
Acidoza lactică are o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză
hepatică sau insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei
metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor aminotransferazei.
Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la orice pacient (în special femei obeze)
cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice şi steatoză hepatică
(incluzând anumite medicamente şi alcoolul). Pot prezenta un risc deosebit pacienţii coinfectaţi cu virusul
hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi îndeaproape.
Toxicitatea mitocondrială: S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici induc un
grad variabil de leziuni mitocondriale. Ex istă rapoarte referitoare la toxicitatea mitocondrială la nou -născuţii
HIV -negativi expuşi in utero şi/sau post -natal la analogii nucleozidici. Principalele efecte adverse raportate
sunt anomaliile hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metaboli ce (hiperlactacidemia,
hiperlipazemia). Aceste efecte sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele afecţiuni neurologice cu debut
tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt
tranzitorii s au permanente. Orice făt expus in utero la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este
HIV -negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei
disfuncţii mitocondriale în caz de semne sau si mptome relevante. Aceste date nu influenţează recomandările
actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la gravide în vederea prevenirii transmiterii verticale a infecţiei
HIV.
Lipodistrofie : Terapia antiretrovirala combinată a fost asociată cu redistr ibuţia de ţesut gras (lipodistrofie) la
pacienţii cu HIV. În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute.
Mecanismul nu este deplin cunoscut. S -a presupus existenţa unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP
(inhibitor i de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei). Un risc
crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta înaintată şi cu factori în legătură
4
cu medicamentele cum sunt durata lu ngă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate.
Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a grăsimii. Trebuie avută în
vedere măsurarea lipidelor serice şi glicemiei à jeun. Managementul tulburăril or lipidice trebuie să includă
măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Afectarea hepatică: Clearance–ul zidovudinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară fără ciroză [scor
Child – Pugh de 5 -6] este similar cu cel observat la subiecţ ii sănătoşi, prin urmare nu este necesară ajustarea
dozei de zidovudină. La pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave ciroză [scor Child – Pugh de
7- 15], nu se poate recomanda o anumit ă doză, din cauza variabilităţii largi observate la expuner ea la
zidovudină, prin urmare zidovudina nu este recomandată pentru acest grup de pacienţi.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care primesc terapie antiretrovirală combinată au un risc crescut de
efecte adverse hepatice severe, posibil fatale. În cazu l în care urmaţi tratament antiviral concomitent pentru
hepatita B sau C, vă rugăm consultaţi şi informaţiile relevante de prescriere a respectivelor produse.
Pacienţii cu hepatopatie pre -existentă, inclusiv hepatită cronică activă, au o frecvenţă ma mare a anomaliilor
funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform standardelor
actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a hepatopatiei, trebuie luată în considerare
întreruperea sau renunţarea l a tratament (vezi pct. 4.2).
Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii
terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie împotriva agenţilor patogeni
oportunişti rez iduali sau asimptomatici, reacţie care poate poate duce la tulburări severe sau la agravarea
simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după
instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene
sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat,
atunci când este cazul. Boli autoimmune (cum sunt Boala Graves, polimiozita şi sindromul Guillain- Barre)
au fost de asemenea semnalate in cadrul sindromului de reactivare imună, oricum timpul de debut este foarte
variabil putând apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului şi uneori putând avea o prezentare atipică.
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privir e la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate fără
prescripţie medicală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la alte
persoane prin contact sexual sau contam inare cu sânge.
Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică : vezi pct. 4.2.
Osteonecroză : Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresi a severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie
combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului î n cazul în care
prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Pacienţi coinfectaţi cu virus hepatitic C: Administrarea concomitentă de ribavirină şi zidovudină nu este
recomandată datorită riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr limitat de date sugerează faptul că administrarea concomitentă a zidovudinei şi rifampicinei scade
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a zidovudine i cu 48 ± 34%. Aceasta
poate duce la pierderea parţială sau totală a eficacităţii zidovudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitantă
de rifampicin ă cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
In vitro , zidovudina este antagonist al stavudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei cu
zidovudină (vezi pct. 4.4).
Probenecidul creşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice a zidovudinei la aproximativ 106% (100 -
170%). Pacienţii trataţi cu ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la toxicitatea
hematologică.
5
O creştere uşoară a Cmax (28%) a fost observată atunci când zidovudina a fost administrată cu lamivudina,
deşi expunerea generală (ASC) nu a fost afectată semnificativ. Zidovudina nu are efect asupra
farmacocineticii lamivudine i.
S -a observat că, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei sunt mici la unii dintre pacienţii trataţi cu Retrovir, în
timp ce la un pacient au fost observate valori mari. Aceste observaţii sugerează faptul că, concentraţiile
plasmatice ale fenitoinei tr ebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu ambele medicamente.
Atovaquona: zidovudina nu pare să afecteze farmacocinetica atovaquonei. Cu toate acestea, datele
farmacocinetice arată că atovaquona pare să scadă rata de metabolizare a zidovudine i la metabolitul
g lucuronoconjugat (ASC a zidovudinei la starea de echilibru a fost crescută cu 33% şi concentraţia
plasmatică maximă a metabolitului glucuronoconjugat a fost redusă cu 19%). La doze de zidovudină de 500
mg sau 600 mg pe zi, este puţin prob abil ca o perioadă de trei săptămâni de administrare concomitentă de
atovaquonă pentru tratamentul acut al PCP poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse atribuite
concentraţiilor plasmatice mărite ale zidovudinei. Trebuie avută în vedere atenţ ia mărită în monitorizarea
pacienţilor care primesc tratament prelungit cu atovaquonă.
Acidul valproic, fluconazolul sau metadona administrate împreună cu zidovudina determină creşterea ASC
împreună cu scăderea corespunzătoare a clearance- ului acesteia. Deoarece sunt disponibile numai date
limitate, semnificaţia clinică a acestui fapt nu este clară, dar dacă zidovudina este administrată concomitent
cu acid valproic, fluconazol sau metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru evidenţierea
toxicităţii potenţiale a zidovudinei.
A fost raportată exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei atunci când zidovudina face parte din
schema de tratament pentru HIV, deşi mecanismul de acţiune exact rămâne a fi elucidate. Administrarea
concomit entă a ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită riscului de anemie crescut (vezi pct.
4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART dacă
aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit d e important pentru pacienţii cu antecedente cunoscute
de anemie indusă de zidovudină.
Tratamentul concomitent, mai ales acut, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de
exemplu pentamidină sistemică, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir,
interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, creşte riscul reacţiilor adverse ale
zidovudinei. În cazul în care este necesar tratamentul concomitent cu oricare dintre aceste medicamente,
trebuie realizată monitorizarea atentă a funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar,
doza unuia sau mai multora dintre aceste medicamente trebuie redusă.
Un număr limitat de date din studiile clinice efectuate nu indică o creştere semnificativă a riscului reacţiilor
adverse la Retrovir cu cotrimoxazol, pentamidină aerosoli, pirimetamină şi aciclovir la doze utilizate în
profilaxie.
Comprimatele de claritromicină reduc absorbţia zidovudinei.
Acest lucru poate fi evitat dacă zidovu dina şi
claritromicina se administrează la un interval de cel puţin două ora una faţă de cealaltă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S -a arătat că administrarea Retrovir la gravide cu vârsta sarcinii mai mare de 14 săptămâni, cu tratamentul
consecutiv al nou- născuţilor, reduce semnificativ rata transmisiei materno -fetale a HIV, pe baza culturilor
virale la sugari.
Rezultatele unui studiu pilot controlat cu placebo efectuat în SUA au indicat că Retrovir a redus transmisia
materno -fetală cu ap roximativ 70%. În acest studiu, gravidele au avut un număr de celule CD
4+ de 200-
1818/mm3 (media în grupul tratat a fost de 560/ mm3), au început tratamentul între săptămânile 14- 34 de
gestaţie şi nu au avut indicaţii clinice pentru terapia cu Retrovir; no u-născuţii acestor mame au fost trataţi cu
Retrovir până la vârsta de 6 săptamâni.
Decizia de a reduce riscul transmiterii materno -fetale a HIV se va baza pe evaluarea raportului beneficiu
potenţial/risc potenţial. Femeile gravide care vor să folosească Re trovir în timpul sarcinii pentru prevenirea
6
transmiterii HIV la copii trebuie avertizate asupra faptului că transmisia HIV poate să apară în anumite
cazuri în pofida tratamentului.
Eficacitatea zidovudinei în reducerea transmisiei materno -fetale la femei t ratate anterior timp îndelungat cu
zidovudină sau alte antiretrovirale sau la femei infectate cu suşe de HIV cu sensibilitate redusă la zidovudină
este necunoscută.
Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii in utero şi ale expunerii sugarilor la
Retrovir.
Pe baza rezultatelor din studiile preclinice de carcinogenitate/mutagenitate, nu poate fi exclus un risc
carcinogen pentru om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Relevanţa acestor rezultate atât la copiii
infectaţi cât şi la cei neinfectaţi, expuşi la Retrovir, este necunoscută. Totuşi, gravidele care au în vedere
folosirea Retrovir în timpul sarcinii trebuie avertizate asupra acestor rezultate.
Un număr mare de date privind utilizarea zidovudinei în timpul sarcinii (ma i mult de 3000 de rezultate) nu
indică malformaţii şi nici toxicitate fetală/neonatală. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, Retrovir
poate fi administrat în timpul sarcinii. Retrovir poate fi administrat numai înainte de săptămâna 14 de
sarcină, atunci când beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt. Studii la femele gestante de
şobolan şi iepure cărora le -a fost administrată zidovudină pe cale orală în doze de până la 450 mg/kg şi zi,
respectiv 500 mg/kg şi zi în timpul perioade i de organogeneză nu au evidenţiat efecte teratogene. A existat,
totuşi, o creştere semnificativă statistic a resorbţiilor fetale la femelele de şobolan cărora le- au fost
administrate doze de 150- 450 mg/kg şi zi şi la femelele de iepure la doze de 500 mg/kg şi zi.
Într -un studiu separat, ale cărui rezultate au fost raportate consecutiv, la şobolani cărora le -a fost administrată
o doză de 3000 mg/kg şi zi, care este foarte aproape de doza orală medie letală (3683 mg/kg), s -a evidenţiat
toxicitate maternă mar cată şi creşterea incidenţei malformaţiilor congenitale fetale. În acest studiu nu a fost
observată teratogenitate la dozele mai mici studiate (600 mg/kg şi zi sau mai puţin).
Fertilitatea
Zidovudina nu afectează fertilitatea masculină sau feminină la şob olan în cazul administrării unor doze de
până la 450 mg/kg şi zi. Nu există date privind efectul Retrovir asupra fertilităţii femeilor. S -a arătat că la
bărbaţi, Retrovir nu afectează numărul, morfologia şi motilitatea spermatică.
Alăptarea
Unii specialiş ti recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.
După administrarea unei singure doze de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV, concentraţia medie
a zidovudinei a fost similară în lapte şi în plasmă. Astfel, având în vedere că medicamentul şi virusul trec în
lapte, se recomandă mamelor care utilizează Retrovir să nu alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele Retrovir asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. În plus, astfel de efecte nu pot fi prevăzute din proprietăţile farmacologice ale acestui medicament.
Cu toate acestea, starea clinică a pacientului precum şi profilul reac ţiilor
adverse ale Retrovir trebuie avute în
vedere atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reac ţiilor
adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ anemie
(care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200-
1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală HIV în stadiu avansat (mai ales atunci câ nd există o rezervă săracă de
măduvă osoasă înaintea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al celulelor CD
4+ < 100/mm3. Ca
urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
De asemenea, incidenţa neutrop eniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului neutrofilelor,
hemoglobinei şi ale nivelului seric al vitaminei B
12 la începutul tratamentului cu Retrovir.
La pacienţii trataţi cu Retrovir au fost raportate următoarele evenimente.
Evenimen tele adverse considerate a fi posibil în legătură cu tratamentul (reacţii adverse datorate
medicamentului)
sunt prezentate mai jos clasificate pe sisteme, aparate şi în funcţie de frecvenţă.
7
În funcţie de frecvenţă sunt definite ca foarte frecvente (> 10% ), frecvente (1 – 10%), mai puţin frecvente
(0,1 – 1%), rare (0,01 – 0,1%) şi foarte rare (< 0,01).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie medulară, trombocitopenie
Rare: aplazie eritrocitară pură
Foarte rară: anemie aplastică
Tulburări metabolice și de nutriţie
Rare: anorexie şi acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte f recvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: convulsii,
pierderea acuităţii mentale, insomnie, parestezii, somnolenţă
Tulburări cardi ace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburăr i gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, diaree şi dureri abdominale
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pancreatită.
Pigmentarea mucoasei bucale, modificarea gustului şi dispepsie.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: valori se rice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice cum este hepatomegalie gravă cu steatoză
Afecțiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate şi prurit
Rare: urticarie, pigmentarea unghiilor şi tegumentului şi transpiraţii
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgii
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: micţiuni frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare de rău
Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate
Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal, frisoane
8
Datele disponibile din studii controlate cu placebo , precum şi din studii deschise arată că incidenţa reacţiilor
adverse raportate frecvent (inclusiv greaţa) scade semnificativ cu timpul de- a lungul primelor săptămâni de
tratament cu Retrovir.
Reacţii adverse în cazul administrării Retrovir pentru prevenir ea transmiterii materno-fetale:
Într -un studiu placebo- controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de laborator au
fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul care a primit placebo. Totuşi, la pacien tele
tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s -a observat mai frecvent anemie uşoară- moderată.
În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au fost mai
mici decât ale copiilor din grupul placebo, da r fără necesitatea transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în
decurs de 6 săptămâni după terminarea tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice
au fost similare la grupurile tratate cu Retrovir şi placebo. Nu se cunoaşte dacă exis tă consecinţe pe termen
lung ale expunerii in utero şi a copilului la Retrovir.
Atunci când se utilizează analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (v ezi pct. 4.4).
La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea
ţesutului gras intra -abdomi nal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona
dorsocervicală (ceafa de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate
(TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau asimptomatici (vezi pct.
4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV
avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este
necunoscută ( vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome : nu au fost identificate semne şi simptome specifice ca urmare a supradozajului acut a
zidovudinei, faţă de cele prezentate ca efecte nedorite, cum sunt fatigabilitate, cefalee, văr sături şi, ocazional,
modificări hematologice. Conform unui raport în care un pacient a utilizat o cantitate nespecificată de
zidovudină, realizând concentraţii plasmatice comparabile cu cele obţinute în cazul unei supradoze de 17 g
zidovudină, nu au fost identificate sechele clinice, biochimice sau hematologice pe termen scurt.
Tratament : pacientul trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea toxicităţii (vezi pct. 4.8) şi, dacă este
necesar, trebuie aplicat tratamentul de susţinere. Hemodializa şi dial iza peritoneală par să aibă un efect
limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi nucleozidici şi nucl eotidici inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC
J05AF01.
Mod de acţiune
Zidovudina este un antiviral cu acţiune puternică in vitro împotriva retrovirusurilor incluzând Virusul
Imunodeficienţei Umane (HIV).
Zidovudina este fosforilată atât în celul ele infectate cât şi in cele neinfectate până la derivatul monofosfat
(MP) de către timidinkinaza celulară. Fosforilarea ulterioară a zidovudinei -MP la difosfat (DP) şi apoi la
derivatul trifosfat (TP) este catalizată de timidilatkinaza celulară, respectiv de kinaze nespecifice.
Zidovudina -TP acţionează ca inhibitor şi substrat al revers transcriptazei virale. Formarea ulterioară a ADN -
ului proviral este blocată prin încorporarea zidovudinei -TP în lanţ, cu încheierea consecutivă a formării
lanţului. Competi ţia zidovudinei-TP pentru revers transcritpaza HIV este de aproximativ 100 ori mai mare
decât pentru ADN alfa polimeraza celulară.
Virusologie
Relaţia dintre sensibilitatea in vitro a HIV faţă de zidovudină şi răspunsul clinic la tratament rămâne de
inve stigat. Modul de testare a sensibilităţii in vitro nu a fost standardizat, astfel încât rezultatele pot varia în
funcţie de factorii metodologici. În cazul izolatelor HIV de la pacienţi care au fost trataţi timp îndelungat cu
Retrovir, a fost raportată o s ensibilitate redusă in vitro la zidovudină. Informaţiile disponibile indică faptul că
pentru boala HIV precoce, frecvenţa şi gradul de reducere a sensibilităţii in vitro sunt semnificativ mai mici
decât pentru boala avansată.
Scăderea sensibilităţii cu apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină limitează utilitatea monoterapiei din
punct de vedere clinic. În studiile clinice, datele referitoare la obiectivele finale indică faptul că zidovudina,
îndeosebi asociată cu lamivudina şi, de asemenea, cu didanozi na sau zalcitabina, reduce semnificativ riscul
de progresie a bolii şi de deces. Utilizarea de inhibitor de protează în asociere cu zidovudina şi lamivudina, a
dovedit un beneficiu suplimentar în întârzierea progresiei bolii şi îmbunătăţirea supravieţuirii comparativ cu
utilizarea asocierii a numai două antiretrovirale.
Eficacitatea antivirală in vitro a asocierilor de antiretrovirale este investigată în continuare. Studiile in vitro şi
studiile clinice cu zidovudină în asociere cu lamivudină indică faptu l că izolatele virale rezistente la
zidovudină pot deveni sensibile la aceasta atunci când capătă simultan rezistenţă faţă de lamivudină. În plus,
in vivo , s-a evidenţiat clinic faptul că lamivudina plus zidovudina întârzie apariţia rezistenţei la zidovudi nă la
pacienţii fără tratament anterior antiretroviral.
În unele studii in vitro s -a arătat că zidovudina acţionează aditiv sau sinergic cu un număr de medicamente
anti -HIV, cum sunt lamivudina, didanozina şi α -interferon, inhibând replicarea HIV în cultur ile de celule.
Oricum, studiile in vitro au arătat faptul că asocierile triple de analogi nucleozidici sau de doi analogi
nucleozidici şi un inhibitor de protează sunt mai eficace în inhibarea efectelor citopatice induse de HIV -1
decât monoterapia sau asoc ierea a două medicamente.
Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte zidovudina) este bine cunoscută şi este conferită de
acumularea etapizată de până la 6 mutaţii specifice ale reverstransciptazei la nivelul codonilor 41, 67, 70,
210, 215 şi 219. Viruşii dobândesc rezistenţă fenotipică la analogi de timidină prin combinarea mutaţiei la
codonii 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin 4 din 6 mutaţii. Aceste mutaţii ale analogilor de timidină
singure nu produc un nivel mare de rezistenţă încr ucişată la orice dintre ceilalţi analogi nucleozidici,
permiţând utilizarea ulterioară a oricăruia dintre ceilalţi inhibitorilor de revers transcriptază autorizaţi.
Două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă, prima caracterizată prin mutaţii ale revers
transcriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151 şi a doua caracterizată prin mutaţia T69S plus
inserţia unei perechi de baze în acelaşi loc, determină o rezistenţă fenotipică la AZT, precum şi la alţi analogi
nucleozidici inhibitori ai r evers transcriptazei. Fiecare dintre aceste două tipuri de mutaţii generatoare de
multirezistenţă la analogi nucleozidici limitează foarte mult opţiunile terapeutice viitoare.
În studiul US ACTG076, Retrovir s -a dovedit eficace în reducerea ratei transmi siei materno-fetale a HIV -1
(23% frecvenţa infecţiei pentru placebo comparativ cu 8% pentru zidovudină) atunci când a fost administrat
10
(100 mg de 5 ori pe zi) la femeile însărcinate HIV-pozitive (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) şi la nou-
născuţii lor ( 2 mg/kg la intervale de 6 ore) până la vârsta de 6 săptămâni. Într -un studiu CDC de scurtă durată
desfăşurat în Tailanda în anul 1998, administrarea Retrovir oral în monoterapie (300 mg de două ori pe zi),
din săptămâna 36 de sarcină până la naştere, a redus, de asemenea, rata transmisiei materno -fetale a HIV
(19% frecvenţa infecţiei pentru placebo comparativ cu 9% pentru zidovudină). Aceste date, precum şi date
dintr -un studiu publicat care compară regimurile terapeutice cu zidovudină pentru prevenirea tr ansmisiei
materno -fetale a HIV au arătat că tratamentele de scurtă durată efectuate la mamă (începând din săptămâna
36 de sarcină) sunt mai puţin eficace decât tratamentele mai lungi (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) în
reducerea transmisiei perinatale a HIV.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Adulţi
Absorb ţia
Zidovudina se absoarbe în proporţie mare de la nivelul intestinului şi, la nivelurile de dozaj studiate,
biodisponibilitatea a fost 60 -70%. Conform datelor dintr -un studiu de bioechivalenţă, valori le medii la
echilibru (CV%) ale C[ss]max, C[ss]min şi ale ASC la 16 pacienţi care au primit zidovudină (tablete de 300
mg) de două ori pe zi au fost: 8,7 (54%) microM (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 μg/ml) şi, respectiv,
8,39 (40%) h*microM (2,24 h*μ g/ml).
Distribuţia
Din studiile cu Retrovir intravenos, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,1 ore, clearance -
ul total mediu a fost de 27,1 ml/min şi kg, iar volumul aparent de distribuţie a fost de 1,6 l/kg.
La adulţi, la 2- 4 ore de la administrare raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a
zidovudinei a fost de aproximativ 0,5. Datele indică faptul că zidovudina traversează placenta şi este găsită
în lichidul amniotic şi în sângele fătului. De asemenea, zidovudina a fost detectată în spermă şi lapte.
Zidovudina se leagă în proporţie relativ mică (34- 38%) de proteinele plasmatice, iar interacţiunile
medicamentoase ca urmare a deplasării de pe locurile de legare de pe proteinele plasmatice nu sunt de
aşteptat.
Metab olizare a:
Zidovudina se elimină îndeosebi prin conjugare la nivel hepatic cu formarea unui metabolit
glucuronoconjugat. Derivatul 5' -glucuronoconjugat este metabolitul principalul al zidovudinei, atât în plasmă
cât şi în urină, reprezentând aproximativ 50- 80% din doza administrată eliminată prin excreţie renală. După
administrarea intravenoasă a zidovudinei s -a identificat metabolitul 3' -amino -3' -dezoxitimidină (AMT).
Eliminarea:
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând producerea unei
secreţii tubulare semnificative.
Copii:
Absorb ţia:
Pentru copiii cu vârsta peste 5 -6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar cu al adulţilor.
Zidovudina este bine absorbită din intestin şi, la toate niv elurile de dozaj studiate, biodisponibilitatea a fost
de 60- 74%, cu o medie de 65%. După administrarea unor doze de 120 mg zidovudină (în soluţie)/m
2 şi 180
mg/m2, la starea de echilibru, valorile Css max au fost de 4,45 μM (1,19 µg/ml), respectiv de 7,7 μM (2,06
μg/ml). La copii doze de 180 mg/m2 de patru ori pe zi produc o expunere sistemică similară (24 ore ASC
40,0 ore μM sau 10,7 ore μg/l) ca doze de 200 mg administrate de 6 ori pe zi la adulţi (40,7 ore μM sau 10,9
hr μg/l).
Distibuţia :
După administr are intravenoasă, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare şi clearance- ul total au fost de
1,5 ore, respectiv de 30,9 ml/min şi kg.
11
La copii, raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost cuprins între 0,52-
0,85 după 0,5-4 ore de la administrarea orală şi de 0,87 în cazul administrării intravenoase după 1- 5 ore de la
o perfuzie cu durata de 1 oră. În timpul unei perfuzii intravenoase continue, raportul mediu concentraţie în
LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a f ost de 0,24.
Metabolizare a:
Metabolitul principal este derivatul 5' -glucuronoconjugat. După administrarea intravenoasă, 29% din doză a
fost regăsită nemodificată în urină şi 45% a fost excretată sub formă de glucuronoconjugat.
Eliminarea:
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând producerea unei
secreţii tubulare semnificative.
Datele disponibile despre farmacocinetica la nou -născuţi şi copii mici indică faptul că glucuronoconjugarea
zidovudinei este redusă, cu creşterea ulterioară a biodisponibilităţii, reducerea clearance- ului şi cu un timp de
înjumătăţire mai lung la copii cu vârsta sub 14 zile, dar mai târziu farmacocinetica pare să fie similară cu cea
a adulţilor.
Sarcina
Farmacocinetica zidovudi nei a fost investigată într -un studiu efectuat pe opt femei în timpul ultimului
trimestru de sarcină. Pe măsură ce sarcina a evoluat, nu a fost evidenţiată acumularea medicamentului.
Farmacocinetica zidovudinei a fost similară cu cea a femeilor care nu erau gravide. În concordanţă cu
trecerea pasivă a medicamentului prin bariera feto- placentară, la naştere, concentraţia zidovudinei din plasma
copilului a fost egală cu cea din plasma maternă.
V ârstnici
Nu sunt disponibile date specifice referitoare la farmacocinetica zidovudinei la v ârstnici.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, clearace- ul aparent al zidovudinei după administrarea orală a fost
de aproximativ 50% faţă de cel raportat la subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normal ă. Hemodializa şi
dializa peritoneală nu au un efect semnificativ asupra eliminării zidovudinei, în timp ce eliminarea
metabolitului glucuronoconjugat inactiv este crescută (vezi pct. 4.2.).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică exis tă date limitate despre farmacocinetica zidovudinei (vezi pct. 4.2 .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testul Ames nu s -au evidenţiat efecte mutagene. Totuşi, zidovudina a avut un efect mutagen slab într -un
test pe celule de limfom de şoarece şi a fost pozitivă într-un test de transformare celulară in vitro. Efecte
clastogene au fost observate într -un studiu in vitro pe limfocite umane şi în studii in vivo cu doze orale
repetate pe micronuclei de şobolan şi şoarece. Un studiu citogen in vivo pe şobolan nu a arătat afectare
cromozomială. Un studiu al limfocitelor din sângele periferic la 11 pacienţi cu SIDA a arătat o frecvenţă
crescută a fragmentării cromozomiale la pacienţii trataţi cu Retrovir comparativ cu cei netrataţi. Un studiu
pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN -ul nuclear leucocitar la adult, inclusiv la femeia
însărcinată, care utilizează zidovudina ca tratament pentru infecţia cu HIV 1 sau pentru prevenirea
transmisiei virale de la mamă la copil. Zidovudina a fost încorporată în ADN-ul leucocitar la copii din mame
tratate cu zidovudină.
Un studiu transplacentar de genotoxicitate efectuat la maimuţe a comparat zidovudina în monoterapie cu
terapia combinată cu zidovudină şi lamivudină în doze echivalente celor administrate la oameni. Studiul a
demonstrat că fătul expus in utero la terapia combinată a prezentat o rată mai mare de incorporare a
analogilor nucleozidici în ADN -ul fetal, în multiple organe fetale, precum şi o rată mai mare de scurtare a
telomerului, faţă de cei trat aţi cu zidovudină în monoterapie. Semnificaţia clinică a acesor date este
necunoscută.
12
Carcinogenitate
În studiile de carcinogenitate cu zidovudină administrată oral la şoarece şi şobolan, au fost observate tumori
ale epiteliului vaginal, apărute târziu. Un studiu ulterior de carcinogenitate la nivel intravaginal a confirmat
ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul unei expuneri locale pe termen lung a epiteliului vaginal al
rozătoarelor la concentraţii mari de zidovudină nemetabolizată în urină. Nu există alte tumori legate de
administrarea medicamentului, la nici o specie sau sex.
În plus, două studii de carcinogenitate transplacentară au fost efectuate la şoarece. Într -un studiu, efectuat de
US National Cancer Institute, s -a administrat zidovudin ă în doze maxim tolerate la femele gestante de
şoarece, din ziua 12 până în ziua 18 de gestaţie. La un an după naştere, s -a observat creşterea incidenţei
tumorilor pulmonare, hepatice şi ale tractului genital feminin al puilor expuşi la cea mai mare doză ( 420
mg/kg).
Într -un al doilea studiu, zidovudina a fost administrată şoarecilor timp de 24 luni în doze de până la 40
mg/kg, expunerea începând prenatal, în ziua 10 de gestaţie. Modificările legate de tratament s -au limitat la
tumori ale epiteliului vagin al apărute târziu, care au avut aceeaşi incidenţă şi moment al apariţiei cu cele din
studiul oral standard de carcinogenitate. Astfel, al doilea studiu a evidenţiat faptul că zidovudina nu
acţionează ca agent carcinogen transplacentar.
Datele din primul st udiu privind carcinogenitatea transplacentară indică un risc ipotetic, în timp ce a fost
demonstrată reducerea riscului transmiterii HIV la copilul neinfectat prin utilizarea zidovudinei în timpul
sarcinii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Maltitol soluţie
G licerol
A cid citric anhidru/acid citric monohidrat
B enzoat de sodiu
Z aharină sodică
A romă de căpşuni
A romă de zahăr alb
A pă purificată
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie a mestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
D upă prima deschidere a flaconului - o lună.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţ inutul ambalajului
Retrovir, soluţie orală
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 200 ml soluţie orală, închis cu capac din polietilenă de înaltă
densitate, de culoare albă, căptuşit cu polipropilenă, prevăzut cu garnitură din polietilenă de joasă densitate,
un adaptor de dozare şi o seringă pentru administrare orală de 10 ml. Adaptorul de dozare trebuie înfiletat la
flacon înainte de administrare.
13
Retrovir, soluţie orală (ambalaj pentru nou-născut)
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 20 0 ml soluţie orală, închis cu capac din polietilenă de înaltă
densitate, de culoare albă, căptuşit cu polipropilenă, prevăzut cu garnitură din polietilenă de joasă densitate,
un adaptor de dozare şi o seringă pentru administrare orală de 1 ml. Adaptorul de dozare trebuie înfiletat la
flacon înainte de administrare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road, Brentford
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5911/2013/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei re înnoiri a autorizaţiei : Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RETROVIR
10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
10 ml soluţie orală conţin 100 mg zidovudină.
Excipien t cu efect cunoscut: 10 ml conțin maltitol 6,4 g .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie orală, limpede, de culoare galben deschis, cu miros caracterisric de căpşuni .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Formele farmaceutice orale de Retrovir sunt indicate în terapia asociată antiretrovirală (cu excepţia femeilor
gravide) pentru tratamentul adulţilor şi copiilor infectaţi cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV).
Chimioterapia cu Retrovir este indicată pentru femeile gravide HIV -pozitive (peste 14 săptămâni de gestaţie)
pentru profilaxia transmisiei materno- fetale a HIV, precum şi pentru profilaxia primară a transmisiei HIV la
nou- născuţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Retrovir trebuie p rescris de un medic cu experien ţă în tratarea infecţiei HIV.
Doza la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: Doza uzuală recomandată de Retrovir în
combinaţie cu alte antiretrovirale este de 300 mg de două ori pe zi .
Doza la copii: Retrovir 100 mg capsule este, de asemenea, disponibil pentru administrare la copii.
Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: Doza recomandată de Retrovir în combinaţie cu alte antiretrovirale
este de 9 mg/kg de două ori pe zi. Doza maximă nu trebuie să depăşeasc ă 300 mg de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg : Doza recomandată de Retrovir este de 12 mg/kg de două ori pe zi în
combinaţie cu al te aniretroviral e.
2
Datele disponibile sunt insuficiente pentru a propune recomandări specifice de dozaj pentru copiii cu
greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno -fetale şi pct. 5.2 Proprietăţi
farmacocinetice).
Doza pentru profilaxia transmisiei materno- fetale: Doza recomandată femeilor gravide (peste 14 săptămâni
de gest aţie) este de 500 mg pe zi pe cale orală (100 mg de 5 ori pe zi) până la începerea travaliului. În timpul
travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră, apoi în
perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră până la clamparea cordonului ombilical.
La nou- născuţi se administrează 2 mg/kg oral la intervale de 6 ore, începând în decurs de 12 ore de la naştere
şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni (de exemplu la nou- născutul de 3 kg se va administra 0,6 ml
soluţie orală la intervale de 6 ore).Calcularea dozei la nou- născut trebuie făcută cu precauţie, datorită
volumelor mici de soluţie orală necesare. Pentru a contribui la precizia dozării în ambalajele pentru nou-
născuţi este inclusă o seringă pentru administrare orală de 1 ml.
Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie
intravenoasă timp de 30 minute, la intervale de 6 ore.
În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore înainte
de operaţie. În eventualitatea unui fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi reîncepută
administrarea pe cale orală.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: Înlocuirea zidovudinei ar trebui luată în
considerare la pacienţii la care nivelul hemoglobinei sau numărul neutrofileleor au semnificaţie clinică. Alte
potenţiale cauze ale anemiei sau neutropeniei ar trebui excluse. Reducerea dozei sau întreruperea
trata mentului cu Retrovir ar trebui luate în considerare în absenţa unor tratamente alternative (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Doza la vârstnici: Farmacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii peste 65 ani şi nu sunt
disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această grupă de vârstă datorită
modificărilor asociate vârstei cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici, se
recomandă monitorizarea pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului cu Retrovir.
Doza în cazul insuficienţei renale: Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( cu clearance-
ul creatininei ≤10 ml/min) şi la pacienţii cu boli renale în stadiu terminal menţinuţi cu hemodializă sau
dializă peritoneală este de 100 mg la 6 -8 ore (300 mg – 400 mg zilnic). Parametrii hematologici şi răspunsul
clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulter ioare a dozelor (vezi pct. 5.2).
Doza în cazul insuficienţei hepatice: Datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează că, la
pacienţii cu disfuncţie hepatică, acumularea zidovudinei este posibilă, din cauza scăderii ratei de
glucuroconjugare . Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea la
zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave, nu pot fi făcute recomandări precise în
acest sens. Dacă monitorizarea nivelurilor plasmatice de zidovudină nu este posibilă din motive tehnice,
medicii vor trebui să monitorizeze semnele de intoleranţă, precum apariţia uno r reacţii adverse hematologice
(anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul dintre administrări, după caz
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea formelor orale de Retrovir este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
zidovudină sau la oricare dintre excipien ţii menţionaţi la punctul 6.1.
Formele orale de Retrovir nu trebuie administrate pacienţilor cu număr foarte mic de neutrofile (<0,75 x
10
9/l) sau cu hemoglobinemie foarte mică (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l).
Retrovir este contraindicat la nou -născuţii cu hiperbilirubinemie care necesită alt tratament decât fototerapia
sau cu valori serice ale transaminazelor de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau orice alt antiretroviral poate
dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei HIV.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse hematologice: Este de aşteptat ca anemia (obişnuit observată după 6 săptămâni de tratament
cu Retrovir, ocazional mai devreme), neutropenia (obişnuit observată după 4 săptămâni de tratament cu
Retrovir, uneori mai devreme) şi leucopenia (obişnuit secundară neutropeniei) să apară la pacienţii trataţi cu
Retrovir. Acestea au apărut mai frecvent la doze mari (1200 -1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu rezervă
medul ară săracă înaintea tratamentului, în special cu boală HIV avansată
(vezi pct. 4.8).
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. Pentru pacienţii cu boală HIV simptomatică
avansată, în general, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuat e cel puţin o dată la 2 săptămâni în
primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea generală a pacientului,
testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1- 3 luni.
Dacă hemoglobinemia scade până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) - 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă numărul
neutrofilelor scade până la 0,75 x 109/l - 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la normalizarea funcţiei
medulare; alternativ, aceasta poate fi stimulată prin întreruperea scurtă (2 -4 săptămâni) a tratamentului cu
Retrovir. Recuperarea medulară este observată, de regulă, în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul cu
Retrovir poate fi reinstituit la o doză redusă. La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu
elimină necesitatea transfuziilor (vezi pct. 4.3).
Acidoză lactică: în legătură cu utilizarea analogilor nucleozidici s -a raportat acidoză lactică asociată, de
regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău nespecifică, pierderea
apetitului, scăderea în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau neurologice
(incluzând slăbiciune motorie).
Acidoza lactică are o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză
hepatică sau insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei
metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor aminotransferazei.
Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la orice pacient (în special femei obeze)
cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice şi steatoză hepatică
(incluzând anumite medicamente şi alcoolul). Pot prezenta un risc deosebit pacienţii coinfectaţi cu virusul
hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi îndeaproape.
Toxicitatea mitocondrială: S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici induc un
grad variabil de leziuni mitocondriale. Ex istă rapoarte referitoare la toxicitatea mitocondrială la nou -născuţii
HIV -negativi expuşi in utero şi/sau post -natal la analogii nucleozidici. Principalele efecte adverse raportate
sunt anomaliile hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metaboli ce (hiperlactacidemia,
hiperlipazemia). Aceste efecte sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele afecţiuni neurologice cu debut
tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt
tranzitorii s au permanente. Orice făt expus in utero la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este
HIV -negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei
disfuncţii mitocondriale în caz de semne sau si mptome relevante. Aceste date nu influenţează recomandările
actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la gravide în vederea prevenirii transmiterii verticale a infecţiei
HIV.
Lipodistrofie : Terapia antiretrovirala combinată a fost asociată cu redistr ibuţia de ţesut gras (lipodistrofie) la
pacienţii cu HIV. În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute.
Mecanismul nu este deplin cunoscut. S -a presupus existenţa unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP
(inhibitor i de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei). Un risc
crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta înaintată şi cu factori în legătură
4
cu medicamentele cum sunt durata lu ngă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate.
Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a grăsimii. Trebuie avută în
vedere măsurarea lipidelor serice şi glicemiei à jeun. Managementul tulburăril or lipidice trebuie să includă
măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Afectarea hepatică: Clearance–ul zidovudinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară fără ciroză [scor
Child – Pugh de 5 -6] este similar cu cel observat la subiecţ ii sănătoşi, prin urmare nu este necesară ajustarea
dozei de zidovudină. La pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la grave ciroză [scor Child – Pugh de
7- 15], nu se poate recomanda o anumit ă doză, din cauza variabilităţii largi observate la expuner ea la
zidovudină, prin urmare zidovudina nu este recomandată pentru acest grup de pacienţi.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care primesc terapie antiretrovirală combinată au un risc crescut de
efecte adverse hepatice severe, posibil fatale. În cazu l în care urmaţi tratament antiviral concomitent pentru
hepatita B sau C, vă rugăm consultaţi şi informaţiile relevante de prescriere a respectivelor produse.
Pacienţii cu hepatopatie pre -existentă, inclusiv hepatită cronică activă, au o frecvenţă ma mare a anomaliilor
funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform standardelor
actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a hepatopatiei, trebuie luată în considerare
întreruperea sau renunţarea l a tratament (vezi pct. 4.2).
Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii
terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie împotriva agenţilor patogeni
oportunişti rez iduali sau asimptomatici, reacţie care poate poate duce la tulburări severe sau la agravarea
simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după
instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene
sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat,
atunci când este cazul. Boli autoimmune (cum sunt Boala Graves, polimiozita şi sindromul Guillain- Barre)
au fost de asemenea semnalate in cadrul sindromului de reactivare imună, oricum timpul de debut este foarte
variabil putând apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului şi uneori putând avea o prezentare atipică.
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privir e la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate fără
prescripţie medicală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la alte
persoane prin contact sexual sau contam inare cu sânge.
Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică : vezi pct. 4.2.
Osteonecroză : Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresi a severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie
combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului î n cazul în care
prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Pacienţi coinfectaţi cu virus hepatitic C: Administrarea concomitentă de ribavirină şi zidovudină nu este
recomandată datorită riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr limitat de date sugerează faptul că administrarea concomitentă a zidovudinei şi rifampicinei scade
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a zidovudine i cu 48 ± 34%. Aceasta
poate duce la pierderea parţială sau totală a eficacităţii zidovudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitantă
de rifampicin ă cu zidovudină (vezi pct. 4.4).
In vitro , zidovudina este antagonist al stavudinei. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei cu
zidovudină (vezi pct. 4.4).
Probenecidul creşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice a zidovudinei la aproximativ 106% (100 -
170%). Pacienţii trataţi cu ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la toxicitatea
hematologică.
5
O creştere uşoară a Cmax (28%) a fost observată atunci când zidovudina a fost administrată cu lamivudina,
deşi expunerea generală (ASC) nu a fost afectată semnificativ. Zidovudina nu are efect asupra
farmacocineticii lamivudine i.
S -a observat că, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei sunt mici la unii dintre pacienţii trataţi cu Retrovir, în
timp ce la un pacient au fost observate valori mari. Aceste observaţii sugerează faptul că, concentraţiile
plasmatice ale fenitoinei tr ebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu ambele medicamente.
Atovaquona: zidovudina nu pare să afecteze farmacocinetica atovaquonei. Cu toate acestea, datele
farmacocinetice arată că atovaquona pare să scadă rata de metabolizare a zidovudine i la metabolitul
g lucuronoconjugat (ASC a zidovudinei la starea de echilibru a fost crescută cu 33% şi concentraţia
plasmatică maximă a metabolitului glucuronoconjugat a fost redusă cu 19%). La doze de zidovudină de 500
mg sau 600 mg pe zi, este puţin prob abil ca o perioadă de trei săptămâni de administrare concomitentă de
atovaquonă pentru tratamentul acut al PCP poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse atribuite
concentraţiilor plasmatice mărite ale zidovudinei. Trebuie avută în vedere atenţ ia mărită în monitorizarea
pacienţilor care primesc tratament prelungit cu atovaquonă.
Acidul valproic, fluconazolul sau metadona administrate împreună cu zidovudina determină creşterea ASC
împreună cu scăderea corespunzătoare a clearance- ului acesteia. Deoarece sunt disponibile numai date
limitate, semnificaţia clinică a acestui fapt nu este clară, dar dacă zidovudina este administrată concomitent
cu acid valproic, fluconazol sau metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru evidenţierea
toxicităţii potenţiale a zidovudinei.
A fost raportată exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei atunci când zidovudina face parte din
schema de tratament pentru HIV, deşi mecanismul de acţiune exact rămâne a fi elucidate. Administrarea
concomit entă a ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită riscului de anemie crescut (vezi pct.
4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART dacă
aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit d e important pentru pacienţii cu antecedente cunoscute
de anemie indusă de zidovudină.
Tratamentul concomitent, mai ales acut, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de
exemplu pentamidină sistemică, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir,
interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, creşte riscul reacţiilor adverse ale
zidovudinei. În cazul în care este necesar tratamentul concomitent cu oricare dintre aceste medicamente,
trebuie realizată monitorizarea atentă a funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar,
doza unuia sau mai multora dintre aceste medicamente trebuie redusă.
Un număr limitat de date din studiile clinice efectuate nu indică o creştere semnificativă a riscului reacţiilor
adverse la Retrovir cu cotrimoxazol, pentamidină aerosoli, pirimetamină şi aciclovir la doze utilizate în
profilaxie.
Comprimatele de claritromicină reduc absorbţia zidovudinei.
Acest lucru poate fi evitat dacă zidovu dina şi
claritromicina se administrează la un interval de cel puţin două ora una faţă de cealaltă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S -a arătat că administrarea Retrovir la gravide cu vârsta sarcinii mai mare de 14 săptămâni, cu tratamentul
consecutiv al nou- născuţilor, reduce semnificativ rata transmisiei materno -fetale a HIV, pe baza culturilor
virale la sugari.
Rezultatele unui studiu pilot controlat cu placebo efectuat în SUA au indicat că Retrovir a redus transmisia
materno -fetală cu ap roximativ 70%. În acest studiu, gravidele au avut un număr de celule CD
4+ de 200-
1818/mm3 (media în grupul tratat a fost de 560/ mm3), au început tratamentul între săptămânile 14- 34 de
gestaţie şi nu au avut indicaţii clinice pentru terapia cu Retrovir; no u-născuţii acestor mame au fost trataţi cu
Retrovir până la vârsta de 6 săptamâni.
Decizia de a reduce riscul transmiterii materno -fetale a HIV se va baza pe evaluarea raportului beneficiu
potenţial/risc potenţial. Femeile gravide care vor să folosească Re trovir în timpul sarcinii pentru prevenirea
6
transmiterii HIV la copii trebuie avertizate asupra faptului că transmisia HIV poate să apară în anumite
cazuri în pofida tratamentului.
Eficacitatea zidovudinei în reducerea transmisiei materno -fetale la femei t ratate anterior timp îndelungat cu
zidovudină sau alte antiretrovirale sau la femei infectate cu suşe de HIV cu sensibilitate redusă la zidovudină
este necunoscută.
Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii in utero şi ale expunerii sugarilor la
Retrovir.
Pe baza rezultatelor din studiile preclinice de carcinogenitate/mutagenitate, nu poate fi exclus un risc
carcinogen pentru om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Relevanţa acestor rezultate atât la copiii
infectaţi cât şi la cei neinfectaţi, expuşi la Retrovir, este necunoscută. Totuşi, gravidele care au în vedere
folosirea Retrovir în timpul sarcinii trebuie avertizate asupra acestor rezultate.
Un număr mare de date privind utilizarea zidovudinei în timpul sarcinii (ma i mult de 3000 de rezultate) nu
indică malformaţii şi nici toxicitate fetală/neonatală. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, Retrovir
poate fi administrat în timpul sarcinii. Retrovir poate fi administrat numai înainte de săptămâna 14 de
sarcină, atunci când beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt. Studii la femele gestante de
şobolan şi iepure cărora le -a fost administrată zidovudină pe cale orală în doze de până la 450 mg/kg şi zi,
respectiv 500 mg/kg şi zi în timpul perioade i de organogeneză nu au evidenţiat efecte teratogene. A existat,
totuşi, o creştere semnificativă statistic a resorbţiilor fetale la femelele de şobolan cărora le- au fost
administrate doze de 150- 450 mg/kg şi zi şi la femelele de iepure la doze de 500 mg/kg şi zi.
Într -un studiu separat, ale cărui rezultate au fost raportate consecutiv, la şobolani cărora le -a fost administrată
o doză de 3000 mg/kg şi zi, care este foarte aproape de doza orală medie letală (3683 mg/kg), s -a evidenţiat
toxicitate maternă mar cată şi creşterea incidenţei malformaţiilor congenitale fetale. În acest studiu nu a fost
observată teratogenitate la dozele mai mici studiate (600 mg/kg şi zi sau mai puţin).
Fertilitatea
Zidovudina nu afectează fertilitatea masculină sau feminină la şob olan în cazul administrării unor doze de
până la 450 mg/kg şi zi. Nu există date privind efectul Retrovir asupra fertilităţii femeilor. S -a arătat că la
bărbaţi, Retrovir nu afectează numărul, morfologia şi motilitatea spermatică.
Alăptarea
Unii specialiş ti recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.
După administrarea unei singure doze de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV, concentraţia medie
a zidovudinei a fost similară în lapte şi în plasmă. Astfel, având în vedere că medicamentul şi virusul trec în
lapte, se recomandă mamelor care utilizează Retrovir să nu alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele Retrovir asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. În plus, astfel de efecte nu pot fi prevăzute din proprietăţile farmacologice ale acestui medicament.
Cu toate acestea, starea clinică a pacientului precum şi profilul reac ţiilor
adverse ale Retrovir trebuie avute în
vedere atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reac ţiilor
adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ anemie
(care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200-
1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală HIV în stadiu avansat (mai ales atunci câ nd există o rezervă săracă de
măduvă osoasă înaintea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al celulelor CD
4+ < 100/mm3. Ca
urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
De asemenea, incidenţa neutrop eniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului neutrofilelor,
hemoglobinei şi ale nivelului seric al vitaminei B
12 la începutul tratamentului cu Retrovir.
La pacienţii trataţi cu Retrovir au fost raportate următoarele evenimente.
Evenimen tele adverse considerate a fi posibil în legătură cu tratamentul (reacţii adverse datorate
medicamentului)
sunt prezentate mai jos clasificate pe sisteme, aparate şi în funcţie de frecvenţă.
7
În funcţie de frecvenţă sunt definite ca foarte frecvente (> 10% ), frecvente (1 – 10%), mai puţin frecvente
(0,1 – 1%), rare (0,01 – 0,1%) şi foarte rare (< 0,01).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie medulară, trombocitopenie
Rare: aplazie eritrocitară pură
Foarte rară: anemie aplastică
Tulburări metabolice și de nutriţie
Rare: anorexie şi acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte f recvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: convulsii,
pierderea acuităţii mentale, insomnie, parestezii, somnolenţă
Tulburări cardi ace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburăr i gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, diaree şi dureri abdominale
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pancreatită.
Pigmentarea mucoasei bucale, modificarea gustului şi dispepsie.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: valori se rice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice cum este hepatomegalie gravă cu steatoză
Afecțiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate şi prurit
Rare: urticarie, pigmentarea unghiilor şi tegumentului şi transpiraţii
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgii
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: micţiuni frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare de rău
Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate
Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal, frisoane
8
Datele disponibile din studii controlate cu placebo , precum şi din studii deschise arată că incidenţa reacţiilor
adverse raportate frecvent (inclusiv greaţa) scade semnificativ cu timpul de- a lungul primelor săptămâni de
tratament cu Retrovir.
Reacţii adverse în cazul administrării Retrovir pentru prevenir ea transmiterii materno-fetale:
Într -un studiu placebo- controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de laborator au
fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul care a primit placebo. Totuşi, la pacien tele
tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s -a observat mai frecvent anemie uşoară- moderată.
În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au fost mai
mici decât ale copiilor din grupul placebo, da r fără necesitatea transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în
decurs de 6 săptămâni după terminarea tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice
au fost similare la grupurile tratate cu Retrovir şi placebo. Nu se cunoaşte dacă exis tă consecinţe pe termen
lung ale expunerii in utero şi a copilului la Retrovir.
Atunci când se utilizează analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (v ezi pct. 4.4).
La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea
ţesutului gras intra -abdomi nal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona
dorsocervicală (ceafa de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate
(TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau asimptomatici (vezi pct.
4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV
avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este
necunoscută ( vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome : nu au fost identificate semne şi simptome specifice ca urmare a supradozajului acut a
zidovudinei, faţă de cele prezentate ca efecte nedorite, cum sunt fatigabilitate, cefalee, văr sături şi, ocazional,
modificări hematologice. Conform unui raport în care un pacient a utilizat o cantitate nespecificată de
zidovudină, realizând concentraţii plasmatice comparabile cu cele obţinute în cazul unei supradoze de 17 g
zidovudină, nu au fost identificate sechele clinice, biochimice sau hematologice pe termen scurt.
Tratament : pacientul trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea toxicităţii (vezi pct. 4.8) şi, dacă este
necesar, trebuie aplicat tratamentul de susţinere. Hemodializa şi dial iza peritoneală par să aibă un efect
limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi nucleozidici şi nucl eotidici inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC
J05AF01.
Mod de acţiune
Zidovudina este un antiviral cu acţiune puternică in vitro împotriva retrovirusurilor incluzând Virusul
Imunodeficienţei Umane (HIV).
Zidovudina este fosforilată atât în celul ele infectate cât şi in cele neinfectate până la derivatul monofosfat
(MP) de către timidinkinaza celulară. Fosforilarea ulterioară a zidovudinei -MP la difosfat (DP) şi apoi la
derivatul trifosfat (TP) este catalizată de timidilatkinaza celulară, respectiv de kinaze nespecifice.
Zidovudina -TP acţionează ca inhibitor şi substrat al revers transcriptazei virale. Formarea ulterioară a ADN -
ului proviral este blocată prin încorporarea zidovudinei -TP în lanţ, cu încheierea consecutivă a formării
lanţului. Competi ţia zidovudinei-TP pentru revers transcritpaza HIV este de aproximativ 100 ori mai mare
decât pentru ADN alfa polimeraza celulară.
Virusologie
Relaţia dintre sensibilitatea in vitro a HIV faţă de zidovudină şi răspunsul clinic la tratament rămâne de
inve stigat. Modul de testare a sensibilităţii in vitro nu a fost standardizat, astfel încât rezultatele pot varia în
funcţie de factorii metodologici. În cazul izolatelor HIV de la pacienţi care au fost trataţi timp îndelungat cu
Retrovir, a fost raportată o s ensibilitate redusă in vitro la zidovudină. Informaţiile disponibile indică faptul că
pentru boala HIV precoce, frecvenţa şi gradul de reducere a sensibilităţii in vitro sunt semnificativ mai mici
decât pentru boala avansată.
Scăderea sensibilităţii cu apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină limitează utilitatea monoterapiei din
punct de vedere clinic. În studiile clinice, datele referitoare la obiectivele finale indică faptul că zidovudina,
îndeosebi asociată cu lamivudina şi, de asemenea, cu didanozi na sau zalcitabina, reduce semnificativ riscul
de progresie a bolii şi de deces. Utilizarea de inhibitor de protează în asociere cu zidovudina şi lamivudina, a
dovedit un beneficiu suplimentar în întârzierea progresiei bolii şi îmbunătăţirea supravieţuirii comparativ cu
utilizarea asocierii a numai două antiretrovirale.
Eficacitatea antivirală in vitro a asocierilor de antiretrovirale este investigată în continuare. Studiile in vitro şi
studiile clinice cu zidovudină în asociere cu lamivudină indică faptu l că izolatele virale rezistente la
zidovudină pot deveni sensibile la aceasta atunci când capătă simultan rezistenţă faţă de lamivudină. În plus,
in vivo , s-a evidenţiat clinic faptul că lamivudina plus zidovudina întârzie apariţia rezistenţei la zidovudi nă la
pacienţii fără tratament anterior antiretroviral.
În unele studii in vitro s -a arătat că zidovudina acţionează aditiv sau sinergic cu un număr de medicamente
anti -HIV, cum sunt lamivudina, didanozina şi α -interferon, inhibând replicarea HIV în cultur ile de celule.
Oricum, studiile in vitro au arătat faptul că asocierile triple de analogi nucleozidici sau de doi analogi
nucleozidici şi un inhibitor de protează sunt mai eficace în inhibarea efectelor citopatice induse de HIV -1
decât monoterapia sau asoc ierea a două medicamente.
Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte zidovudina) este bine cunoscută şi este conferită de
acumularea etapizată de până la 6 mutaţii specifice ale reverstransciptazei la nivelul codonilor 41, 67, 70,
210, 215 şi 219. Viruşii dobândesc rezistenţă fenotipică la analogi de timidină prin combinarea mutaţiei la
codonii 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin 4 din 6 mutaţii. Aceste mutaţii ale analogilor de timidină
singure nu produc un nivel mare de rezistenţă încr ucişată la orice dintre ceilalţi analogi nucleozidici,
permiţând utilizarea ulterioară a oricăruia dintre ceilalţi inhibitorilor de revers transcriptază autorizaţi.
Două tipuri de mutaţii generatoare de multirezistenţă, prima caracterizată prin mutaţii ale revers
transcriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151 şi a doua caracterizată prin mutaţia T69S plus
inserţia unei perechi de baze în acelaşi loc, determină o rezistenţă fenotipică la AZT, precum şi la alţi analogi
nucleozidici inhibitori ai r evers transcriptazei. Fiecare dintre aceste două tipuri de mutaţii generatoare de
multirezistenţă la analogi nucleozidici limitează foarte mult opţiunile terapeutice viitoare.
În studiul US ACTG076, Retrovir s -a dovedit eficace în reducerea ratei transmi siei materno-fetale a HIV -1
(23% frecvenţa infecţiei pentru placebo comparativ cu 8% pentru zidovudină) atunci când a fost administrat
10
(100 mg de 5 ori pe zi) la femeile însărcinate HIV-pozitive (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) şi la nou-
născuţii lor ( 2 mg/kg la intervale de 6 ore) până la vârsta de 6 săptămâni. Într -un studiu CDC de scurtă durată
desfăşurat în Tailanda în anul 1998, administrarea Retrovir oral în monoterapie (300 mg de două ori pe zi),
din săptămâna 36 de sarcină până la naştere, a redus, de asemenea, rata transmisiei materno -fetale a HIV
(19% frecvenţa infecţiei pentru placebo comparativ cu 9% pentru zidovudină). Aceste date, precum şi date
dintr -un studiu publicat care compară regimurile terapeutice cu zidovudină pentru prevenirea tr ansmisiei
materno -fetale a HIV au arătat că tratamentele de scurtă durată efectuate la mamă (începând din săptămâna
36 de sarcină) sunt mai puţin eficace decât tratamentele mai lungi (din săptămânile 14 – 34 de sarcină) în
reducerea transmisiei perinatale a HIV.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Adulţi
Absorb ţia
Zidovudina se absoarbe în proporţie mare de la nivelul intestinului şi, la nivelurile de dozaj studiate,
biodisponibilitatea a fost 60 -70%. Conform datelor dintr -un studiu de bioechivalenţă, valori le medii la
echilibru (CV%) ale C[ss]max, C[ss]min şi ale ASC la 16 pacienţi care au primit zidovudină (tablete de 300
mg) de două ori pe zi au fost: 8,7 (54%) microM (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 μg/ml) şi, respectiv,
8,39 (40%) h*microM (2,24 h*μ g/ml).
Distribuţia
Din studiile cu Retrovir intravenos, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,1 ore, clearance -
ul total mediu a fost de 27,1 ml/min şi kg, iar volumul aparent de distribuţie a fost de 1,6 l/kg.
La adulţi, la 2- 4 ore de la administrare raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a
zidovudinei a fost de aproximativ 0,5. Datele indică faptul că zidovudina traversează placenta şi este găsită
în lichidul amniotic şi în sângele fătului. De asemenea, zidovudina a fost detectată în spermă şi lapte.
Zidovudina se leagă în proporţie relativ mică (34- 38%) de proteinele plasmatice, iar interacţiunile
medicamentoase ca urmare a deplasării de pe locurile de legare de pe proteinele plasmatice nu sunt de
aşteptat.
Metab olizare a:
Zidovudina se elimină îndeosebi prin conjugare la nivel hepatic cu formarea unui metabolit
glucuronoconjugat. Derivatul 5' -glucuronoconjugat este metabolitul principalul al zidovudinei, atât în plasmă
cât şi în urină, reprezentând aproximativ 50- 80% din doza administrată eliminată prin excreţie renală. După
administrarea intravenoasă a zidovudinei s -a identificat metabolitul 3' -amino -3' -dezoxitimidină (AMT).
Eliminarea:
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând producerea unei
secreţii tubulare semnificative.
Copii:
Absorb ţia:
Pentru copiii cu vârsta peste 5 -6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar cu al adulţilor.
Zidovudina este bine absorbită din intestin şi, la toate niv elurile de dozaj studiate, biodisponibilitatea a fost
de 60- 74%, cu o medie de 65%. După administrarea unor doze de 120 mg zidovudină (în soluţie)/m
2 şi 180
mg/m2, la starea de echilibru, valorile Css max au fost de 4,45 μM (1,19 µg/ml), respectiv de 7,7 μM (2,06
μg/ml). La copii doze de 180 mg/m2 de patru ori pe zi produc o expunere sistemică similară (24 ore ASC
40,0 ore μM sau 10,7 ore μg/l) ca doze de 200 mg administrate de 6 ori pe zi la adulţi (40,7 ore μM sau 10,9
hr μg/l).
Distibuţia :
După administr are intravenoasă, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare şi clearance- ul total au fost de
1,5 ore, respectiv de 30,9 ml/min şi kg.
11
La copii, raportul mediu concentraţie în LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a fost cuprins între 0,52-
0,85 după 0,5-4 ore de la administrarea orală şi de 0,87 în cazul administrării intravenoase după 1- 5 ore de la
o perfuzie cu durata de 1 oră. În timpul unei perfuzii intravenoase continue, raportul mediu concentraţie în
LCR/concentraţie plasmatică a zidovudinei a f ost de 0,24.
Metabolizare a:
Metabolitul principal este derivatul 5' -glucuronoconjugat. După administrarea intravenoasă, 29% din doză a
fost regăsită nemodificată în urină şi 45% a fost excretată sub formă de glucuronoconjugat.
Eliminarea:
Clearance- ul renal al zidovudinei este mult mai mare decât clearance- ul creatininei, indicând producerea unei
secreţii tubulare semnificative.
Datele disponibile despre farmacocinetica la nou -născuţi şi copii mici indică faptul că glucuronoconjugarea
zidovudinei este redusă, cu creşterea ulterioară a biodisponibilităţii, reducerea clearance- ului şi cu un timp de
înjumătăţire mai lung la copii cu vârsta sub 14 zile, dar mai târziu farmacocinetica pare să fie similară cu cea
a adulţilor.
Sarcina
Farmacocinetica zidovudi nei a fost investigată într -un studiu efectuat pe opt femei în timpul ultimului
trimestru de sarcină. Pe măsură ce sarcina a evoluat, nu a fost evidenţiată acumularea medicamentului.
Farmacocinetica zidovudinei a fost similară cu cea a femeilor care nu erau gravide. În concordanţă cu
trecerea pasivă a medicamentului prin bariera feto- placentară, la naştere, concentraţia zidovudinei din plasma
copilului a fost egală cu cea din plasma maternă.
V ârstnici
Nu sunt disponibile date specifice referitoare la farmacocinetica zidovudinei la v ârstnici.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, clearace- ul aparent al zidovudinei după administrarea orală a fost
de aproximativ 50% faţă de cel raportat la subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normal ă. Hemodializa şi
dializa peritoneală nu au un efect semnificativ asupra eliminării zidovudinei, în timp ce eliminarea
metabolitului glucuronoconjugat inactiv este crescută (vezi pct. 4.2.).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică exis tă date limitate despre farmacocinetica zidovudinei (vezi pct. 4.2 .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testul Ames nu s -au evidenţiat efecte mutagene. Totuşi, zidovudina a avut un efect mutagen slab într -un
test pe celule de limfom de şoarece şi a fost pozitivă într-un test de transformare celulară in vitro. Efecte
clastogene au fost observate într -un studiu in vitro pe limfocite umane şi în studii in vivo cu doze orale
repetate pe micronuclei de şobolan şi şoarece. Un studiu citogen in vivo pe şobolan nu a arătat afectare
cromozomială. Un studiu al limfocitelor din sângele periferic la 11 pacienţi cu SIDA a arătat o frecvenţă
crescută a fragmentării cromozomiale la pacienţii trataţi cu Retrovir comparativ cu cei netrataţi. Un studiu
pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN -ul nuclear leucocitar la adult, inclusiv la femeia
însărcinată, care utilizează zidovudina ca tratament pentru infecţia cu HIV 1 sau pentru prevenirea
transmisiei virale de la mamă la copil. Zidovudina a fost încorporată în ADN-ul leucocitar la copii din mame
tratate cu zidovudină.
Un studiu transplacentar de genotoxicitate efectuat la maimuţe a comparat zidovudina în monoterapie cu
terapia combinată cu zidovudină şi lamivudină în doze echivalente celor administrate la oameni. Studiul a
demonstrat că fătul expus in utero la terapia combinată a prezentat o rată mai mare de incorporare a
analogilor nucleozidici în ADN -ul fetal, în multiple organe fetale, precum şi o rată mai mare de scurtare a
telomerului, faţă de cei trat aţi cu zidovudină în monoterapie. Semnificaţia clinică a acesor date este
necunoscută.
12
Carcinogenitate
În studiile de carcinogenitate cu zidovudină administrată oral la şoarece şi şobolan, au fost observate tumori
ale epiteliului vaginal, apărute târziu. Un studiu ulterior de carcinogenitate la nivel intravaginal a confirmat
ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul unei expuneri locale pe termen lung a epiteliului vaginal al
rozătoarelor la concentraţii mari de zidovudină nemetabolizată în urină. Nu există alte tumori legate de
administrarea medicamentului, la nici o specie sau sex.
În plus, două studii de carcinogenitate transplacentară au fost efectuate la şoarece. Într -un studiu, efectuat de
US National Cancer Institute, s -a administrat zidovudin ă în doze maxim tolerate la femele gestante de
şoarece, din ziua 12 până în ziua 18 de gestaţie. La un an după naştere, s -a observat creşterea incidenţei
tumorilor pulmonare, hepatice şi ale tractului genital feminin al puilor expuşi la cea mai mare doză ( 420
mg/kg).
Într -un al doilea studiu, zidovudina a fost administrată şoarecilor timp de 24 luni în doze de până la 40
mg/kg, expunerea începând prenatal, în ziua 10 de gestaţie. Modificările legate de tratament s -au limitat la
tumori ale epiteliului vagin al apărute târziu, care au avut aceeaşi incidenţă şi moment al apariţiei cu cele din
studiul oral standard de carcinogenitate. Astfel, al doilea studiu a evidenţiat faptul că zidovudina nu
acţionează ca agent carcinogen transplacentar.
Datele din primul st udiu privind carcinogenitatea transplacentară indică un risc ipotetic, în timp ce a fost
demonstrată reducerea riscului transmiterii HIV la copilul neinfectat prin utilizarea zidovudinei în timpul
sarcinii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Maltitol soluţie
G licerol
A cid citric anhidru/acid citric monohidrat
B enzoat de sodiu
Z aharină sodică
A romă de căpşuni
A romă de zahăr alb
A pă purificată
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie a mestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
D upă prima deschidere a flaconului - o lună.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţ inutul ambalajului
Retrovir, soluţie orală
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 200 ml soluţie orală, închis cu capac din polietilenă de înaltă
densitate, de culoare albă, căptuşit cu polipropilenă, prevăzut cu garnitură din polietilenă de joasă densitate,
un adaptor de dozare şi o seringă pentru administrare orală de 10 ml. Adaptorul de dozare trebuie înfiletat la
flacon înainte de administrare.
13
Retrovir, soluţie orală (ambalaj pentru nou-născut)
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 20 0 ml soluţie orală, închis cu capac din polietilenă de înaltă
densitate, de culoare albă, căptuşit cu polipropilenă, prevăzut cu garnitură din polietilenă de joasă densitate,
un adaptor de dozare şi o seringă pentru administrare orală de 1 ml. Adaptorul de dozare trebuie înfiletat la
flacon înainte de administrare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road, Brentford
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5911/2013/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei re înnoiri a autorizaţiei : Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
