LEVETIRACETAM POLIPHARMA 250mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LEVETIRACETAM POLIPHARMA 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de formă oblongă, biconvexe, culoare albastră, prevăzute cu linie mediană pe ambele
feţe şi marcate cu ,,L9TT și 250” pe una din fe ţe. Comprim atul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam este indicat ca terapie adjuvantă
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul criz elor mioclonice la pacienţi cu epilepsie m ioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor tonico -clonice primar generalizate, la pacienţi cu epilepsie g eneralizată
i diopatică, adulţi şi adolescenţi începând c u vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Monoterapie la
adulţi şi adole scenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză ter apeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu 250 mg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni până la o
doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
•
Terapie adjuvantă la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
2
din prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută pâ nă la 1500 mg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două
până la patru săptămâni.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se r ecomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după c um este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance- ului creatininei (CLcr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatini nei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală :
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1.73 m2)
Doze şi frecvenţă
Normal > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală
forma
uşoară
50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală forma
moderată
30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală forma
severă
< 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal dializaţi (1)
- 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adole scenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m
2 poate fi evaluat din determinarea
creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani; ks = 0,7 pentru
3
adolescenţii de se x masculin.
Ajustarea dozei la sugari , copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală :
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2)
Doze şi frecvenţă (1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 luni, copii mici (12- 23
luni) copii şi adolescenţi cu
greutatea sub 50 kg
Normal > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 30 mg/kg (0,10 până la
0,30 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
uşoară
50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
moderată
30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105
ml/kg) de două ori pe zi
5 până la 15 mg/kg (0,05 până la 0,15
ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
severă
< 30 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg)
de două ori pe zi
5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg) de două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal
dializaţi
- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi (2) (4)
10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3) (5)
(1) În cazul dozelor sub 250 mg şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate trebuie utilizat
levetiracetam soluţie orală.
( 2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
( 3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07
ml/kg).
(5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, clearance- ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance -ul creatininei
este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doz ă.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Levetiracetam
soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, concentraţiile disponibile în cazul
comprimatelor filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25
kg, pentru pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În
toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.
Monoterapie
4
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost
încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Terapie adjuvantă la s ugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 luni, copii mici (12- 23 luni), copii (2- 11 ani) şi
adolescenţi (12- 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub
6 ani.
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 30 mg/kg de
două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe
zi, la fiecare 2 săptămâni. Se va utiliza cea mai m ică doză eficace.
Dozele recomandate copiilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru adulţi.
Medicul va prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cele mai adecvate în funcţie de greutate şi doza
stabilită pentru fiecare caz.
Recomand ări de dozaj pentru sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doză iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doză maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi (1) Copii cu greutate≤ 20 kg: vor începe tratamentul de preferat cu levetiracetam 100 mg/ml, soluţie orală. (2) Dozele recomandate copiilor şi adolescenţilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele
pentru adulţi.
Tratament adjuvant la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate se administrează pe cale orală, cu o cantitate suficientă de lichid, indiferent de
ingestia de alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levetiracetam, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu levetiracetam, se
recomandă întreruperea lui gradată (de exempl u, adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste : scăderi
de 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea dozei nu va depăşi 10 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două
săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni): scăderea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe
zi, la fiecare două săptămâni).
Insuficienţa renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală po ate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).
5
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s- au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s-a
evidenţiat un risc uşor crescut de apariţi e a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportame nt suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul
apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar .
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari cu vârsta sub 6 luni.
Datele disponibile până în prezent la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra
creşterii şi pubertăţii. Rămân însă necunoscute deocamda tă efectele pe termen lung ale tratamentului
cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine,
pubertăţii şi fertilităţii.
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului nu a fost evaluată complet la suga ri cu vârsta sub 1 an.
Numai 35 sugari cu vârsta sub 1 an au fost expuşi în studii clinice, dintre care numai 13 aveau vârsta
sub 6 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetam nu influenţează concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină ş i primidonă) şi că aceste
medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
primit levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 -17 ani) cu epilepsie
a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Datele
existente sugerează totuşi că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance- ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance -ul renal
al metabolitului primar, dar nu şi al levetiracetamului. Totuşi, conc entraţia plasmatică a
acestui metabolit rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin secreţie tubulară
activă pot să scadă clearance- ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului asupra
probenecidului nu a fost studiat iar ef ectul asupra altor medicamente excretate prin secreţie renală
activă, ca de exemplu antiinflamatoare nesteroidiene, sulfonamide şi metotrexat, nu se cunoaşte.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxine i şi
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină,
contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
6
Antiacide
Nu sunt disponibile date privind influenţa tratamentului cu a ntiacide asupra absorbţiei
levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date relevante privind administrarea levetiracetam la femeile gravide. Studiile la animale au arătat
existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproduce re (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial al
acestei toxicităţi la om.
Nu se recomandă administrarea de levetiracetam în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc contraceptive, decât dacă este absolut necesar. Similar altor medicamente antiepileptice,
modificările fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentraţia levetiracetamului. A fost observatǎ
scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai
pronunţată în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia iniţială înainte de
sarcină). La femeia gravidǎ, tratatǎ cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.
Întreruperea tratamentului antiepileptic poate deter mina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă, cât
şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date c linice;
nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Datorită unei p osibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos -central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii ad verse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza globală a unor studii clinice placebo -
controlate, pentru toate indicaţiile, la un număr total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. Aceste da te
sunt completate de datele ob ținute din utilizarea levetiracetam în unele studii deschise, precum şi de
experienţa ulterioară punerii pe pia ță. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost rinofaringită,
somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeală. Profilul de siguranţă al levetiracetam este în general acelaşi în
cadrul grupelor de vârstă (pacienţi adulţi sau copii ș i adolescenți) şi în cadrul indicaţiei aprobate de epilepsie.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa
de după punerea pe piaţă sunt enumerate în următorul tabel, pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
7
frecvenţă. Frecvenţa este definită după cu m urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (≤1/10000).
Clasificarea
MedRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită
infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie,
leucopenie(1)
pancitopenie(1,2),
neutropenie(1)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie
scădere ponderală(1),
creştere ponderală
Tulburări psihice
depresie,
ostilitate/agresivitate,
anxietate(1), insomnie,
nervozitate/iritabilitate
tentativă de suicid(1),
ideaţie suicidară (1) ,
tulburări psihotice(1),
comportament
anormal
(1),
halucinaţii(1), furie(1),
confuzie(1), atac de
panică, labilitate
emoţională/modificări
ale dispoziţiei,
agitaţie
suicid reușit(1),
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului nervos
somnolenţă,
cefalee
convulsii, tulburări de
echilibru, a meţeli,
letargie, tremor
amnezie, afectarea
memoriei, coordonare
anormală/ataxie,
parestezii
(1), tulburări
de atenţie
coreoatetoză(1),
diskinezie(1),
hiperkinezie
Tulburări oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice
şi vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală,
diaree, dispepsie,
greaţă, vărsături
pancreatită(1)
Tulburări hepato-
biliare
rezultate anormale
ale testelor funcţiei
hepatic e(1)
insuficienţă
hepatică(1),
hepatită(1)
Afecţiuni
cutanate şi ale
erupţie cutanată
tranzitorie
alopecie(1), eczemă,
prurit
Necroză
epidermică
8
ţesutului
subcutanat
toxică(1), sindrom
Stevens-
Johnson(1), eritem
multiform(1)
Tulburări
muscu lo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de administrare
astenie/oboseală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate de procedurile
utilizate
leziuni
(1) Reacții adverse adăugate în timpul experienței după punerea pe piață (2) Supresia măduvei osoase identificată în unele cazuri
Descrierea unor reacţii adverse
Riscul de apariție a anorexiei este crescut atunci când topiramatul este administrat concomitent cu
levetiracetam.
În câteva dintre cazurile de alopecie, s- a observat remisia acesteia la întreruperea tratmentului cu
levetiracetam. În unele cazuri de pancitopenie, a fost identificată supresia măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu vârste între 1 l ună şi 4 ani, un total de 190 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în unele
extensii de studii deschise, placebo -controlate. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu
levetiracetam în studii placebo -controlate. Pentru pacienţii cu vârste între 4 şi 16 ani, un număr total de 645
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în unele extensii de studii deschise, placebo- controlate. 233 dintre
aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii placebo -controlate. Pentru ambele intervale d e vârstă,
aceste date sunt suplimentate cu experienţa post -marketing a utilizării levetiracetamului.
Profilul reacţiilor adverse ale levetiracetamului este în general acelaşi în cadrul grupelor de vârstă şi în cadrul
indicaţiei aprobate de epilepsie. Rezultatele referitoare la siguranţă la pacienţii copii și adolescen ți, din
studiile clinice placebo -controlate sunt în conformitate cu profilul de siguranţă al levetiracetamului la adulţi,
cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii ș i adolescenți
decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârste între 4 şi 16 ani, au fost raportate mai frecvent decât la alte
categorii de vârstă sau decât profilul general de siguranţă, următoarele reacţii adverse: vărsături ( foarte
frecvente 11,2%), agitaţie (frecvente 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente 2,1%), labilitate emoţională
(frecvente 1,7%), agresivitate (frecvente 8,2%), comportament anormal (frecvente 5,6%), letargie (frecvente
3,9%). La copii cu vârste înt re 1 lună şi 4 ani au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă
sau decât profilul general de siguranţă, următoarele reacţii adverse: iritabilitate (foarte frecvente 11,7%) şi
coordonare anormală (frecvente 3,3%).
Un studiu clinic dubl u orb, controlat placebo, cu un protocol de non- inferioritate privind siguranţa, a evaluat
efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la cop ii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S -a demonstrat că utilizarea levetiracetamului nu a
fost diferită faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului
9
„Lei ter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele
referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la
pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsur at printr-o metodă standardizată şi sistematică,
utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).
Cu toate acestea, subiecţii la care s- a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe te rmen
lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s -au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin interm ediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea
gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Tratamentul în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua p rin lavaj gastric sau
inducerea de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din m etabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α -et il- 2-oxo -1 -pirolidină
acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut, şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul
de acţiune al celorlalte a ntiepileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu
modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul afectează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
in hibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β - carboline. Mai m ult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi e xocitoza neurotransmiţătorilor.
Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca
protectoare anticonvulsivante într -un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează
că interac ţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la
mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
10
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale
şi primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s -a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale, cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic
al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate
cu placebo, în care s- au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de pînă la 18 săptămâni. Într -o analiză comună a rezultatelor,
s -a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a
crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre
pacienţii cărora li s -au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi
12,6% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu- orb,
controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14
săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s -a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi,
administrată în două doze zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo s -a înregistra t o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu
dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pa cienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50
mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s -a utilizat
o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pe ntru sugari cu vârsta cuprinsă între o
lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii
cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s -a administrat în două prize.
Criteriul princip al de eficacitate a fost rata de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o î nregistrare EEG video timp de 48
de ore. Analiza eficacităţii s -a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări
video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu
levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo au fost consideraţi ca
răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6
luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici
nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non- inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată ( EC) la care au
participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau ma i mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico -clonice generalizate. Pacienţilor li s -a administrat aleator fie carbamazepină
E C 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121
11
săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
E C nu s -au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ95%: - 7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţi i trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într -un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam ( 36
pacienţi adulţi din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie m ioclonică juvenilă adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studi u dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
în cadraţi cu diagnosticul de e pilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal l a 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 23,3% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel
puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut cri ze mioclonice cel puţin un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico -clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un st udiu dublu- orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico -clonice primar generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindro ame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia absenţă juvenilă, epilepsia absenţă a copilului,
epilepsia cu crize tonico -clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice
de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în două doze zilnice.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 45,2% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice
cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra - şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance -ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau circ adiană. Profilul
farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe ca le orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S -a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi , cât şi la copii, între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitat ea după administrare
12
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge val oarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tis ulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organis m.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolică principală (24% din doza
administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producţia metabolitului
primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza grupării acetamidă a fost
observată într -un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este
inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţ ă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de -al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s -a observ at o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s -a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afectează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
S ULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
i n vitro şi datele despre interacţiunile i n vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimat ică semnificativă in vivo . De aceea,
interacţiunea levetiracetam cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de
administrare sau administra re repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin fecale reprezintă aproxim ativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance- ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamulu i este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), datorită
scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
I nsuficienţă renală
13
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. Ca
urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei
zilnice de întreţin ere de levetiracetam în funcţie de clearance- ul creatininei.
La subiecţii cu boală renală în stadiu final, anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25
şi 3,1 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv în cadrul acele iaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s -au observat modificări semnificat ive ale
clearance- ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct.
4.2).
Sugari, c opii şi adolescenţ i
Copii și adolescenți (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii epileptici (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance- ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii epileptici (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1
oră de la administrare. S -a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance -ul aparent
de 1,1ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii epileptici (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s -a
obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacoci netice au indicat un timp de
înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţa de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5
ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).
Într -o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vâr sta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance- ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambi lor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s -a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance -ului
aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcino genitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţii le adverse neobservate în studii clinice, dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în
proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă
relevanţă clinică, au fost
modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum ar fi: creşterea în
greutate, hipertrofia centrolobulară, infiltrarea grasă şi creşterea valorilor enzimelor hepatice
plasmatice.
Nu au fost obse rvate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de
şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) , atât la părinţi cât şi la generaţia F1.
14
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani în doze de 400,
1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într -unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600
mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor
/tulburărilor minore ale scheletului. Nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi
nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a
fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru făt.
Patru studii cu privire l a dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri în doze de 200, 600, 800,
1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o
scădere a greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a feţilor cu ano malii cardiovasculare/scheletice.
Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi
pentru făt (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Un stud iu cu privire la dezvoltare peri - şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam în
doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşt erea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studii efectuate la nou -născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –
17 ori doz a zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare
sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilcelulozặ de joasă substituție
Celulozặ microc ristalinặ
Stearat de magneziu
Film
Opadry II albastru (85F20694) :
Alcool polivinilic
Macrogol (PEG 3350)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin lac d e aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate LEVETIRACETAM POLIPHARMA 250 mg comprimate filmate sunt ambalate în
blistere din PVC/Al (fiecare blister conține câte 10 comprimate filmate) , introduse în cutii conţinând câte 20,
30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimi le de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările loc ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6033/2013/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data pri mei autorizări - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LEVETIRACETAM POLIPHARMA 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de formă oblongă, biconvexe, culoare albastră, prevăzute cu linie mediană pe ambele
feţe şi marcate cu ,,L9TT și 250” pe una din fe ţe. Comprim atul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam este indicat ca terapie adjuvantă
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul criz elor mioclonice la pacienţi cu epilepsie m ioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor tonico -clonice primar generalizate, la pacienţi cu epilepsie g eneralizată
i diopatică, adulţi şi adolescenţi începând c u vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Monoterapie la
adulţi şi adole scenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză ter apeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu 250 mg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni până la o
doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
•
Terapie adjuvantă la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
2
din prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută pâ nă la 1500 mg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două
până la patru săptămâni.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se r ecomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după c um este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance- ului creatininei (CLcr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatini nei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală :
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1.73 m2)
Doze şi frecvenţă
Normal > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală
forma
uşoară
50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală forma
moderată
30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficiență renală forma
severă
< 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal dializaţi (1)
- 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adole scenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m
2 poate fi evaluat din determinarea
creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani; ks = 0,7 pentru
3
adolescenţii de se x masculin.
Ajustarea dozei la sugari , copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală :
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2)
Doze şi frecvenţă (1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 luni, copii mici (12- 23
luni) copii şi adolescenţi cu
greutatea sub 50 kg
Normal > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 30 mg/kg (0,10 până la
0,30 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
uşoară
50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
moderată
30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105
ml/kg) de două ori pe zi
5 până la 15 mg/kg (0,05 până la 0,15
ml/kg) de două ori pe zi
Insuficiență
renală forma
severă
< 30 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg)
de două ori pe zi
5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg) de două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal
dializaţi
- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi (2) (4)
10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3) (5)
(1) În cazul dozelor sub 250 mg şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate trebuie utilizat
levetiracetam soluţie orală.
( 2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
( 3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07
ml/kg).
(5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, clearance- ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance -ul creatininei
este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doz ă.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Levetiracetam
soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, concentraţiile disponibile în cazul
comprimatelor filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25
kg, pentru pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În
toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.
Monoterapie
4
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost
încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Terapie adjuvantă la s ugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 luni, copii mici (12- 23 luni), copii (2- 11 ani) şi
adolescenţi (12- 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub
6 ani.
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 30 mg/kg de
două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe
zi, la fiecare 2 săptămâni. Se va utiliza cea mai m ică doză eficace.
Dozele recomandate copiilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru adulţi.
Medicul va prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cele mai adecvate în funcţie de greutate şi doza
stabilită pentru fiecare caz.
Recomand ări de dozaj pentru sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doză iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doză maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi (1) Copii cu greutate≤ 20 kg: vor începe tratamentul de preferat cu levetiracetam 100 mg/ml, soluţie orală. (2) Dozele recomandate copiilor şi adolescenţilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele
pentru adulţi.
Tratament adjuvant la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate se administrează pe cale orală, cu o cantitate suficientă de lichid, indiferent de
ingestia de alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levetiracetam, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu levetiracetam, se
recomandă întreruperea lui gradată (de exempl u, adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste : scăderi
de 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea dozei nu va depăşi 10 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două
săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni): scăderea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe
zi, la fiecare două săptămâni).
Insuficienţa renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală po ate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).
5
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s- au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s-a
evidenţiat un risc uşor crescut de apariţi e a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportame nt suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul
apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar .
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari cu vârsta sub 6 luni.
Datele disponibile până în prezent la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra
creşterii şi pubertăţii. Rămân însă necunoscute deocamda tă efectele pe termen lung ale tratamentului
cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine,
pubertăţii şi fertilităţii.
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului nu a fost evaluată complet la suga ri cu vârsta sub 1 an.
Numai 35 sugari cu vârsta sub 1 an au fost expuşi în studii clinice, dintre care numai 13 aveau vârsta
sub 6 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetam nu influenţează concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină ş i primidonă) şi că aceste
medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
primit levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 -17 ani) cu epilepsie
a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Datele
existente sugerează totuşi că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance- ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance -ul renal
al metabolitului primar, dar nu şi al levetiracetamului. Totuşi, conc entraţia plasmatică a
acestui metabolit rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin secreţie tubulară
activă pot să scadă clearance- ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului asupra
probenecidului nu a fost studiat iar ef ectul asupra altor medicamente excretate prin secreţie renală
activă, ca de exemplu antiinflamatoare nesteroidiene, sulfonamide şi metotrexat, nu se cunoaşte.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxine i şi
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină,
contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
6
Antiacide
Nu sunt disponibile date privind influenţa tratamentului cu a ntiacide asupra absorbţiei
levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date relevante privind administrarea levetiracetam la femeile gravide. Studiile la animale au arătat
existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproduce re (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial al
acestei toxicităţi la om.
Nu se recomandă administrarea de levetiracetam în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc contraceptive, decât dacă este absolut necesar. Similar altor medicamente antiepileptice,
modificările fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentraţia levetiracetamului. A fost observatǎ
scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai
pronunţată în timpul celui de -al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia iniţială înainte de
sarcină). La femeia gravidǎ, tratatǎ cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.
Întreruperea tratamentului antiepileptic poate deter mina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă, cât
şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date c linice;
nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Datorită unei p osibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos -central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii ad verse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza globală a unor studii clinice placebo -
controlate, pentru toate indicaţiile, la un număr total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. Aceste da te
sunt completate de datele ob ținute din utilizarea levetiracetam în unele studii deschise, precum şi de
experienţa ulterioară punerii pe pia ță. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost rinofaringită,
somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeală. Profilul de siguranţă al levetiracetam este în general acelaşi în
cadrul grupelor de vârstă (pacienţi adulţi sau copii ș i adolescenți) şi în cadrul indicaţiei aprobate de epilepsie.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa
de după punerea pe piaţă sunt enumerate în următorul tabel, pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
7
frecvenţă. Frecvenţa este definită după cu m urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (≤1/10000).
Clasificarea
MedRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită
infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie,
leucopenie(1)
pancitopenie(1,2),
neutropenie(1)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie
scădere ponderală(1),
creştere ponderală
Tulburări psihice
depresie,
ostilitate/agresivitate,
anxietate(1), insomnie,
nervozitate/iritabilitate
tentativă de suicid(1),
ideaţie suicidară (1) ,
tulburări psihotice(1),
comportament
anormal
(1),
halucinaţii(1), furie(1),
confuzie(1), atac de
panică, labilitate
emoţională/modificări
ale dispoziţiei,
agitaţie
suicid reușit(1),
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului nervos
somnolenţă,
cefalee
convulsii, tulburări de
echilibru, a meţeli,
letargie, tremor
amnezie, afectarea
memoriei, coordonare
anormală/ataxie,
parestezii
(1), tulburări
de atenţie
coreoatetoză(1),
diskinezie(1),
hiperkinezie
Tulburări oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice
şi vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală,
diaree, dispepsie,
greaţă, vărsături
pancreatită(1)
Tulburări hepato-
biliare
rezultate anormale
ale testelor funcţiei
hepatic e(1)
insuficienţă
hepatică(1),
hepatită(1)
Afecţiuni
cutanate şi ale
erupţie cutanată
tranzitorie
alopecie(1), eczemă,
prurit
Necroză
epidermică
8
ţesutului
subcutanat
toxică(1), sindrom
Stevens-
Johnson(1), eritem
multiform(1)
Tulburări
muscu lo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de administrare
astenie/oboseală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate de procedurile
utilizate
leziuni
(1) Reacții adverse adăugate în timpul experienței după punerea pe piață (2) Supresia măduvei osoase identificată în unele cazuri
Descrierea unor reacţii adverse
Riscul de apariție a anorexiei este crescut atunci când topiramatul este administrat concomitent cu
levetiracetam.
În câteva dintre cazurile de alopecie, s- a observat remisia acesteia la întreruperea tratmentului cu
levetiracetam. În unele cazuri de pancitopenie, a fost identificată supresia măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu vârste între 1 l ună şi 4 ani, un total de 190 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în unele
extensii de studii deschise, placebo -controlate. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu
levetiracetam în studii placebo -controlate. Pentru pacienţii cu vârste între 4 şi 16 ani, un număr total de 645
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în unele extensii de studii deschise, placebo- controlate. 233 dintre
aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii placebo -controlate. Pentru ambele intervale d e vârstă,
aceste date sunt suplimentate cu experienţa post -marketing a utilizării levetiracetamului.
Profilul reacţiilor adverse ale levetiracetamului este în general acelaşi în cadrul grupelor de vârstă şi în cadrul
indicaţiei aprobate de epilepsie. Rezultatele referitoare la siguranţă la pacienţii copii și adolescen ți, din
studiile clinice placebo -controlate sunt în conformitate cu profilul de siguranţă al levetiracetamului la adulţi,
cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii ș i adolescenți
decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârste între 4 şi 16 ani, au fost raportate mai frecvent decât la alte
categorii de vârstă sau decât profilul general de siguranţă, următoarele reacţii adverse: vărsături ( foarte
frecvente 11,2%), agitaţie (frecvente 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente 2,1%), labilitate emoţională
(frecvente 1,7%), agresivitate (frecvente 8,2%), comportament anormal (frecvente 5,6%), letargie (frecvente
3,9%). La copii cu vârste înt re 1 lună şi 4 ani au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă
sau decât profilul general de siguranţă, următoarele reacţii adverse: iritabilitate (foarte frecvente 11,7%) şi
coordonare anormală (frecvente 3,3%).
Un studiu clinic dubl u orb, controlat placebo, cu un protocol de non- inferioritate privind siguranţa, a evaluat
efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la cop ii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S -a demonstrat că utilizarea levetiracetamului nu a
fost diferită faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului
9
„Lei ter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele
referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la
pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsur at printr-o metodă standardizată şi sistematică,
utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).
Cu toate acestea, subiecţii la care s- a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe te rmen
lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s -au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin interm ediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea
gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Tratamentul în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua p rin lavaj gastric sau
inducerea de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din m etabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α -et il- 2-oxo -1 -pirolidină
acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut, şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul
de acţiune al celorlalte a ntiepileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu
modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul afectează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
in hibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β - carboline. Mai m ult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi e xocitoza neurotransmiţătorilor.
Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca
protectoare anticonvulsivante într -un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează
că interac ţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la
mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
10
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale
şi primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s -a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale, cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic
al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate
cu placebo, în care s- au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de pînă la 18 săptămâni. Într -o analiză comună a rezultatelor,
s -a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a
crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre
pacienţii cărora li s -au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi
12,6% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu- orb,
controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14
săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s -a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi,
administrată în două doze zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo s -a înregistra t o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu
dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pa cienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50
mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s -a utilizat
o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pe ntru sugari cu vârsta cuprinsă între o
lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii
cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s -a administrat în două prize.
Criteriul princip al de eficacitate a fost rata de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o î nregistrare EEG video timp de 48
de ore. Analiza eficacităţii s -a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări
video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu
levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo au fost consideraţi ca
răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6
luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici
nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non- inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată ( EC) la care au
participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau ma i mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico -clonice generalizate. Pacienţilor li s -a administrat aleator fie carbamazepină
E C 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121
11
săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
E C nu s -au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ95%: - 7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţi i trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într -un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam ( 36
pacienţi adulţi din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie m ioclonică juvenilă adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studi u dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
în cadraţi cu diagnosticul de e pilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal l a 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 23,3% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel
puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut cri ze mioclonice cel puţin un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico -clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un st udiu dublu- orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico -clonice primar generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindro ame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia absenţă juvenilă, epilepsia absenţă a copilului,
epilepsia cu crize tonico -clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice
de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în două doze zilnice.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 45,2% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice
cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra - şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance -ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau circ adiană. Profilul
farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe ca le orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S -a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi , cât şi la copii, între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitat ea după administrare
12
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge val oarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tis ulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organis m.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolică principală (24% din doza
administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producţia metabolitului
primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza grupării acetamidă a fost
observată într -un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este
inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţ ă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de -al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s -a observ at o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s -a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afectează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
S ULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
i n vitro şi datele despre interacţiunile i n vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimat ică semnificativă in vivo . De aceea,
interacţiunea levetiracetam cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de
administrare sau administra re repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin fecale reprezintă aproxim ativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance- ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamulu i este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), datorită
scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
I nsuficienţă renală
13
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. Ca
urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei
zilnice de întreţin ere de levetiracetam în funcţie de clearance- ul creatininei.
La subiecţii cu boală renală în stadiu final, anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25
şi 3,1 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv în cadrul acele iaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s -au observat modificări semnificat ive ale
clearance- ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct.
4.2).
Sugari, c opii şi adolescenţ i
Copii și adolescenți (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii epileptici (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance- ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii epileptici (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1
oră de la administrare. S -a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance -ul aparent
de 1,1ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii epileptici (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s -a
obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacoci netice au indicat un timp de
înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţa de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5
ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).
Într -o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vâr sta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance- ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambi lor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s -a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance -ului
aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcino genitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţii le adverse neobservate în studii clinice, dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în
proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă
relevanţă clinică, au fost
modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum ar fi: creşterea în
greutate, hipertrofia centrolobulară, infiltrarea grasă şi creşterea valorilor enzimelor hepatice
plasmatice.
Nu au fost obse rvate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de
şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) , atât la părinţi cât şi la generaţia F1.
14
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani în doze de 400,
1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într -unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600
mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor
/tulburărilor minore ale scheletului. Nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi
nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a
fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru făt.
Patru studii cu privire l a dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri în doze de 200, 600, 800,
1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o
scădere a greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a feţilor cu ano malii cardiovasculare/scheletice.
Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi
pentru făt (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Un stud iu cu privire la dezvoltare peri - şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam în
doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşt erea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studii efectuate la nou -născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –
17 ori doz a zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare
sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilcelulozặ de joasă substituție
Celulozặ microc ristalinặ
Stearat de magneziu
Film
Opadry II albastru (85F20694) :
Alcool polivinilic
Macrogol (PEG 3350)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin lac d e aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate LEVETIRACETAM POLIPHARMA 250 mg comprimate filmate sunt ambalate în
blistere din PVC/Al (fiecare blister conține câte 10 comprimate filmate) , introduse în cutii conţinând câte 20,
30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimi le de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările loc ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S .R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6033/2013/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data pri mei autorizări - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
