ACNATAC 10 mg/g + 0,25 mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acnatac 10 mg/g + 0,25 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de gel conţine clindamicină 10 mg (1%) (sub formă de fosfat de clindamicină) şi tretinoină
0,25 mg (0,025%).
Excipienţi cu efect cunoscut
Parahidroxibenzoat de metil (E 218): 1,5mg/g (0,15%)
Parahidroxibenzoat de propil(E 216): 0,3mg/g (0,03%)
Butilhidroxitoluen(E 321): 0,2 mg/g (0,02%)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel translucid de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acnatac este indicat pentru tratamentul local al acneei vulgare la pacienţi cu vârsta de 12 ani şi peste
această vârstă, care prezintă comedoane, papule şi pustule.(vezi punctul 4.4 şi 5.1).
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene şi de tratare a acneei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi ( ≥ 12 ani)
O dată pe zi, seara la culcare, întreaga faţă trebuie spălată cu un săpun delicat şi apoi uscată. O cantitate
de aproximativ mărimea unui bob de mazăre din medicament trebuie stoarsă pe vârful unui deget, câte
un punct pe bărbie, obraji, nas şi frunte, apoi se fricţionează uşor pe întreaga faţă.
Tratamentul cu Acnatac nu trebuie să depăşească o perioadă de 12 săptămâni de tratament continuu fără o
evaluare atentă a tratamentului. Trebuie avut în vedere faptul că s-ar putea să nu se observe o ameliorare
pe parcursul a câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului.
2
În cazul în care a fost omisă administrarea unei doze, pacientul trebuie să aştepte administrarea
următoarei doze la momentul potrivit. Pacienţii nu trebuie să-şi dubleze doza pentru a compensa doza
uitată.
Utilizarea la copii cu vârstă sub 12 ani
Acnatac nu este recomandat spre utilizare la copiii cu vârstă sub 12 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa
Acnatac la copii nu au fost stabilite.
Utilizarea la pacienţii vârstnici ( > 65 ani)
Eficacitatea şi siguranţa Acnatac la pacienţi cu vârstă peste 65 de ani nu au fost stabilite.
Insuficienţă renală şi hepatică
Având în vederea expunerea sistemică scăzută la clindamicină şi tretinoină după administrarea locală a
Acnatac, nu este de aşteptat ca o afectare moderată a funcţiei renale sau hepatice să conducă la o
expunere sistemică de interes clinic. Cu toate acestea, nu au fost studiate concentraţiile serice ale
clindamicinei şi tretinoinei după administrarea locală la pacienţi cu afecţiuni hepatice sau renale. Decizii
individuale sunt recomandate în cazurile severe de boală.
Mod de administrare
Acnatac este indicat doar pentru utilizare externă (dermatologică). Aplicarea Acnatac trebuie să evite
contactul cu ochii, pleoapele, buzele şi nările. După aplicare, pacientul trebuie să se spele pe mâini.
4.3 Contraindicaţii
Acnatac este contraindicat:
La pacienţii care au antecedente de hipersensibilitate la substanţele active clindamicină şi/sau
tretinoină sau la oricare din excipienţi sau la lincomicină (vezi de asemenea punctul 6.1)
La pacienţii cu enterite localizate, colită ulcerativă sau antecedente de colită asociată cu terapia cu
antibiotice
La pacienţii care au antecedente personale sau familiale de cancer de piele
La pacienţii care au antecedente de eczeme acute, dermatită rozacee sau periorală
La pacienţi cu varietăţi de acnee pustulară sau acnee chistică nodulară profundă (acneea conglobata
şi acneea fulminans).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acnatac nu este recomandat pentru utilizare orală, oftalmică, intranazală sau intravaginală.
Acnatac nu este recomandat pentru tratamentul acneei vulgaris forma uşoară.
Acnatac nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină şi la femeile cu
potenţial fertil care nu utilizează măsuri de contracepţie (vezi punctul 4.6).
Trebuie evitat contactul cu gura, ochii şi membranele mucoase precum şi cu leziunile abrazate sau
eczematoase ale pielii. Aplicarea pe o porţiune cutanată sensibilizată trebuie efectuată cu precauţie. În
cazul contactului accidental cu ochii, clătiţi cu o cantitate mare de apă.
Colitele asociate cu administrarea antibioticelor (cunoscute de asemenea ca şi colite asociate cu
Clostridium difficile sau CACD) au fost raportate după utilizarea altor câtorva medicamente topice pe
bază de clindamicină. Aceasta este puţin probabil să apară după administrarea Acnatac, deoarece
concentraţiile plasmatice determinate şi absorbţia cutanată a clindamicinei sunt clinic neglijabile.
Tratamentul cu Acnatac trebuie întrerupt imediat în cazul în care apare o diaree prelungită sau
3
semnificativă sau dacă pacienţii prezintă crampe abdominale, deoarece aceste simptome pot indica o
colită asociată terapiei cu antibiotic. Trebuie stabilite metode de diagnostic adecvate, cum sunt
determinarea prezenţei Clostridium difficile sau a toxinei, colonoscopie în cazul în care se consideră
necesar, şi trebuie luate în considerare opţiunile de tratament pentru colită.
Utilizarea unei cantităţi mai mari decât este recomandată sau aplicări prea frecvente, pot provoca eritem,
senzaţie de înţepături şi discomfort. Dacă apar iritaţii severe, în special în faza de început a tratamentului,
pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă temporar tratamentul sau să reducă frecvenţa aplicării.
Acnatac trebuie prescris cu precauţie la pacienţii atopici.
Acnatac nu trebuie să fie aplicat în acelaşi timp cu alte preparate pentru administrare locală (inclusiv
cosmetice) din cauza posibilei incompatibilităţi şi interacţiuni cu tretinoina. O atenție deosebită trebuie
manifestată în cazul utilizării agenţilor keratolitici cum sunt sulful, acidul salicilic, peroxid bezoilul sau
resorcinolul şi agenţii chimici abrazivi. Dacă pacientul a fost tratat cu astfel de preparate, efectul
descuamativ al agenţilor trebuie să dispară înaintea începerii tratametului cu Acnatac.
Unele produse dermatologice de curăţat şi soluţiile tip scrub pot determina un efect de uscare. Acestea nu
trebuie utilizate la pacienţii în tratament topic cu tretinoină. Săpunurile abrazive, săpunurile şi
cosmeticele, precum şi condimentele şi citricele trebuie utilizate cu prudenţă.
Fotosensibilitatea poate să apară în timpul tratamentului cu Acnatac datorită susceptibilităţii crescute la
radiaţiile ultraviolete. Prin urmare, expunerea la lumina solară trebuie minimizată şi trebuie utilizate
creme adecvate pentru protecţie solară cu FPS (factor de protecţie solară) cu valoarea de cel puţin 30,
împreună cu accesorii de vestimentaţie pentru protecţie adecvate (o pălărie). În timpul tratamentului
trebuie evitate utilizarea lămpilor solare sau a paturilor solare, iar pacienţii care au manifestat arsuri
solare nu trebuie să utilizeze acest medicament până la remiterea acestora.
Trebuie manifestată o precauţie deosebită la pacienţii la care ar putea fi necesară o expunere
considerabilă la soare datorită activităţilor ocupaţionale sau la cei cu sensibilitate moştenită la lumina
solară. În cazul apariţiei arsurilor solare, terapia cu Acnatac trebuie sistată până când eritemul sever şi
descuamarea pielii se remit.
În timpul tratamentelor cu medicamente pentru administrare locală care conţin clindamicină 1% au fost
raportate ocazional foliculite cu germeni gram-negativ. În cazul în care acestea apar, tratamentul cu
Acnatac trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie alternativă.
Utilizarea prelungită a clindamicinei poate produce rezistenţă si /sau suprainfecţie cu bacterii non-
susceptibile sau fungi, deşi aceasta este un eveniment rar.
Rezistenţa încrucişată poate apărea şi în cazul administrării altor antibiotice cum este lincomicina sau
eritromicina (vezi pct. 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a antibioticelor orale şi locale, în special dacă sunt diferite din
punct de vedere chimic.
Excipienţii parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216) pot produce
reacţii alergice (posibil întârziate). Excipientul butilhidroxitoluen (E321) poate produce reacţii locale la
nivelul pielii (de exemplu dermatită de contact) sau iritaţii la nivelul ochilor şi membranelor mucoase.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a medicamentelor pentru administrare locală, precum şi produsele sub formă
de săpunuri sau agenţi de curăţire care au un efect puternic de uscare a pielii, a produselor cu un conţinut
ridicat de alcool, precum şi a produselor astringente trebuie utilizate cu prudenţă. Tratamentul
concomitent cu corticosteroizi trebuie evitat.
4
În vitro, a fost demonstrat un antagonism între eritromicină şi clindamicină, sinergismul a fost dovedit cu
metronidazol, ambele efecte antagonice şi sinergice au fost observate cu aminoglicozidele şi o acţiune
agonistă a fost descrisă cu agenţi blocanţi neuromusculari.
Tretinoina poate produce o amplificare a permeabilităţii altor medicamente aplicate local.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Acnatac trebuie administrat la femeile cu potenţial fertil numai în cazul în care utilizează măsuri de
contracepţie eficiente în timpul tratamentului şi timp de 1 lună de la terminarea tratamentului.
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea Acnatac la femeile gravide. Într-un studiu cu privire la
toxicitate asupra dezvoltării după administrarea locală, realizat la iepuri, Acnatac nu a produs efecte
toxice asupra reproducerii (vezi pct 5.3).
Clindamicină
Un număr limitat de gravide expuse la clindamicină în primul trimestru de sarcină nu indică apariţia de
efecte adverse la clindamicină asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fetusului/ copilului nou-născut.
Clindamicina nu a manifestat efecte teratogene în studiile cu privire la reproducere efectuate la şobolan şi
şoarece, care au utilizat doze de clindamicină administrate subcutanat sau oral.
Tretinoină
Tretinoina este un teratogen uman bine cunoscut după administrarea sistemică, iar datele disponibile după
administrarea locală la femeile gravide sunt limitate. Dozele de tretinoină administrate oral au efecte
teratogene la animale şi există dovezi ale embriotoxicităţii din studiile în care tretinoina a fost aplicată la
nivelul dermului. Acnatac nu trebuie utilizat în sarcină, în special în timpul primului trimestru de
sarcină şi la femeile care pot rămâne gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tretinoina sau clindamicina sunt secretate în lapte după utilizarea Acnatac. A fost
raportat faptul că administrarea orală şi parenterală conduce la apariţia clindamicinei în laptele matern.
Este cunoscut faptul că retinoizii administraţi oral şi metaboliţii lor sunt secretaţi în laptele matern. De
aceea, Acnatac nu trebuie utilizat la femei care alăptează.
Fertilitate
Nu există date disponibile referitoare la fertilitate în ceea ce priveşte utilizarea medicamentului Acnatac.
Clindamicină
Studiile asupra reproducerii efectuate la şobolan şi şoarece, utilizând doze administrate oral şi subcutanat
nu au furnizat dovezi de afectare a fertilităţii.
Tretinoina
Administrarea sistemică a tretinoinei afectează sever fertilitatea. Datele disponibile referitoare la
teratogenitate după administrarea locală la om sunt limitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Este
puţin probabil ca tratamentul cu Acnatac să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
În cadrul clasificării pe organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă
(numărul de pacienţi la care se aşteaptă manifestarea reacţiei) utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10),
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Frecvenţa raportată pe parcursul studiilor clinice este după cum urmează:
Tulburări ale sistemului imun
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări endocrine:
Rare: Hipotiroidism
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: Cefalee
Tulburări oculare:
Rare: Iritaţii oculare
Tulburări gastrointestinale:
Rare: Gastroenterită, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: Acnee, piele uscată, eritem, seboree, reacţii de fotosensibilitate, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, erupţie cutanată exfoliativă, exfoliere cutanată, arsuri solare
Rare: Dermatită, herpex simplex, eritem macular, sângerări cutanate, senzaţie de arsură cutanată,
depigmentare a pielii, iritaţii ale pielii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: La nivelul locului de aplicare pot să apară reacţie cutanată, arsură, dermatită,
uscăciune, eritem
Rare: La nivelul locului de aplicare pot să apară iritaţii, edem, eroziuni, decolorarea ţesutului, prurit,
descuamare, senzaţie de căldură, durere.
Copii şi adolescenţi
Proporţia de copii şi adolescenţi ( 12-17 ani) care au raportat o reacţie adversă specifică legată de
administrarea medicamentului a fost în concordanţă cu cea care a fost raportată în populaţia generală.
Incidenţa reacţiei de tipul celei de piele uscată la categoria de adolescenţi ( 12-17 ani) a fost uşor mai
ridicată în studiile clinice decât cea din populaţia generală.
6
4.9 Supradozaj
Acnatac este destinat doar utilizării locale. În cazul în care gelul Acnatac este aplicat în mod excesiv, pot
apărea eritemul marcat al pielii, descuamare sau discomfort. Dacă aplicarea excesivă apare accidental sau
printr-o utilizare prea entuziastă, faţa trebuie spălată cu blândeţe cu un săpun delicat şi apă călduţă.
Acnatac trebuie întrerupt pentru câteva zile până la reluarea terapiei.
În caz de supradozaj, cantitatea de clindamicină fosfat din Acnatac aplicată local poate fi absorbită într-o
cantitate suficientă pentru a produce efecte sistemice. În acest caz pot apărea efecte gastrointestinale
incluzând durere abdominală, greaţă, vomă şi diaree (vezi punctul 4.4).
În cazul ingestiei accidentale, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Sunt aşteptate aceleaşi reacţii
adverse ca cele aşteptate după administrarea clindamicinei (de exemplu durere abdominală, greaţă, vomă
şi diaree) şi tretinoinei (incluzând teratogeneză la femeile cu vârstă fertilă). În aceste cazuri tratamentul
cu Acnatac trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un test de sarcină la femeile cu potenţial fertil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Preparate antiacneice pentru uz topic, clindamicina, combinaţii
Codul ATC: D10AF51
Acnatac combină două substanţe active, care acţionează prin mecanisme diferite de acţiune (vezi mai
jos).
Clindamicina:
Clindamicina este un derivat semisintetic al substanţei iniţiale lincomicina, care este produsă de
Streptomyces lincolnensis şi este predominant bacteriostatic. Clindamicina se leagă la subunităţile 50S
ribozomale ale bacteriilor sensibile si previne alungirea lanţurilor peptidice prin interferarea cu transferul
peptidil, şi prin urmare, determină suprimarea sintezei proteinelor bacteriene. Deşi fosfatul de
clindamicină este inactiv in vitro, hidroliza rapidă in vivo converteşte acest compus la clindamicină activă
cu proprietăţi antibacteriene.
Clindamicina s-a dovedit a avea activitate in vitro împotriva Propionibacterium acnes, un factor
fiziopatologic care influenţează dezvoltarea de acnee vulgară. Clindamicina exercită, de asemenea, un
efect anti-inflamator asupra leziunilor de acnee vulgară.
Valoarea critică pentru testarea sensibilităţii clindamicinei este de 4 mg/ml pentru P. acnes, ca un
reprezentant al bacteriilor Gram-pozitiv anaerobe (valori critice pentru sensibilitate recomandate de către
Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene - EUCAST).
Tretinoina:
Tretinoina utilizată topic are atât efecte comedolitice cât şi anti-inflamatorii. Tretinoina scade coeziunea
celulelor epiteliale foliculare ducând la scăderea formării de microcomedoane. În plus, tretinoina
stimuleaza activitatea mitotică şi creşterea ratei de înlocuire a celulelor epiteliale foliculare, determinând
extrudarea comedoanelor. Activitatea comedolitică este legată de o normalizare a descuamării epiteliului
folicular. Tretinoina exercită efect anti-inflamator prin suprimarea receptorilor de tip barieră (TLRs).
Un tratament combinat de clindamicină şi tretinoină, similar cu cel din Acnatac, nu doar combină
acţiunile individuale ale ambelor medicamente active, ci completează, de asemenea, anumite acţiuni ale
lor. Există, de asemenea, dovezi în literatură care să arate că atunci când sunt aplicate împreună,
tretinoina creşte penetrarea clindamicinei. Prin urmare, această terapie combinată ţinteşte factori multipli
7
patogeni: keratinizarea foliculară anormală, proliferarea P.acnes, inflamaţia si producţia de sebum
crescută.
Eficacitate clinică pentru Acnatac
Au fost efectuate trei studii clinice randomizate, de tip dublu-orb, care au inclus un număr total de 4550
pacienţi cu acnee vulgară, atât cu leziuni inflamatorii cât şi non-inflamatorii. Dintre aceştia 1853 pacienti
au fost tratati cu Acnatac, 846 cu tretinoină, 1428 cu fosfat de clindamicină si 423 cu Acnatac vehicul.
Au fost incluşi pacienţi cu 20-50 leziuni inflamatorii faciale de acnee (papule şi pustule), 20-100 leziuni
non-inflamatorii faciale de acnee (comedoanele deschise şi închise), doi sau mai puţini noduli (definiţi ca
fiind o leziune inflamatorie mai mare de 5 mm în diametru sau egală cu această valoare) şi fără chisturi.
Leziunile au fost numărate la momentul iniţial și la săptămânile 2, 4, 8 şi 12.
Măsurători primare cu privire la eficacitate pentru studiile 7001.G2HP-06-02 şi 7001.G2HP-07-02 au fost
(1) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la săptămâna 12 a numărului de leziuni
inflamatorii, (2) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la săptămâna 12, în
numărătoarea leziunile non-inflamatorii, (3) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la
săptămâna 12 a numărului de leziuni totale şi (4) procentul din subiecţi care au fost curăţaţi sau aproape
curăţaţi, în săptămâna 12 aşa cum a fost apreciat de către Scorul de Severitate Globală al Evaluatorului
(EGSS) . Superioritatea vs. monoterapia a fost concludentă, dacă sunt numerotate două din cele trei
variabile ale leziunilor şi EGSS dihotomizate au fost semnificative.
Tratamentul a fost aplicat o dată pe zi, timp de 12 săptămâni, iar pacienţii au fost evaluaţi şi leziunile au
fost numărate în săptămâna 12.
Studiile 7001.G2HP-06-02 şi 7001.G2HP-07-02 au comparat Acnatac cu ambele tratamente în
monoterapie (clindamicina fosfat gel 1,2% şi tretinoină gel 0,025%) şi vehicul utilizând o schemă de
tratament dublu-orb. Al treilea studiu clinic (MP1501-02) a fost realizat pentru a compara Acnatac cu
clindamicina administrată în monoterapie.
A fost denaturată modificarea procentuală a distribuţiei numărătorii leziunilor, prin urmare, modificarea
procentuală a mediei care este prezentată în următoarele tabele.
Modificarea procentuală a mediei (scădere) numărului de leziuni la săptămâna 12
Tipul leziunii Tratament Studiu Meta-analiză
G2HP_06_02
(n=1252)
G2HP_07_02
(n=1288)
MP1501_02
(n=2010)
Toate studiile
(n=4550)
Inflamat
orie
Acnatac 52.6 61.3 70.0 65.2
Clindamicină 46.4* 52.1 64.5* 60.0*
Tretinoină 42.9* 50.0 n.a. 46.4*
Vehicul 25.0* 38.9 n.a 32.3*
Non-
inflamato
rie
Acnatac 43.8 42.3 57.6 51.6
Clindamicină 27.5* 32.2 48.2* 43.5*
Tretinoină 36.2* 40.0 n.a. 37.3*
Vehicul 23.0* 24.2 n.a. 23.9*
Total Acnatac 46.3 48.4 62.0 54.5
Clindamicină 33.9* 40.9 53.1* 48.1*
Tretinoină 39.6* 39.7 n.a. 39.6*
Vehicul 22.2* 25.0 n.a. 22.8*
8
valorile p din clasificarea ANOVA 1 Au fost luate în considerare pentru comparaţie perechi vs date despre tretinoină şi vehicul din studiile
7001-G2HP-06-02 şi 7001-G2HP-07-02
* P 0,05
Scorul de Severitate Globală la Săptămâna 12 - prezentat sub formă de valori dihotomizate
Acnatac Clindamicină Tretinoină Vehicul
ITT-clar sau
aproape clar *
Succes 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 ( 9% F
Eşec 335 (80%F 176 (85%F 355 (85%F 189 (91%F
Total 42M 20U 41T 20T
valoare m 0.14T 0.03T <0.001
ITT-clar sau
aproape clar **
Succes 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 ( 7% F
Eşec 330 (78%F 180 (83%F 369 (86%F 200 (93%F
Total 42R 21U 429 21S
valoare m 0.12O 0.00N <0.001
ITT-clar, aproape
clar sau cel puţin
O-grade
îmbunătăţire**G
Succes 381 (38%F 318 (32%F
Eşec 627 (62%F 684 (68%F
Total 1008 1002
valoare m 0.00O 1valori lipsă imputate ca eşecuri
* Studiu 7001-G2HP-06-02
** Studiu 7001-G2HP-07-02
*** Studiu MP-1501-02
Copii şi adolescenţi
Modificarea procentuală a numărului de leziuni la săptămâna 12 pentru adolescenţi, cu vârsta cuprinsă
între 12 şi 17 de ani, în studiile individuale şi metanalizele acestor studii sunt prezentate mai jos.
9
Modificarea procentuală a mediei (scădere) numărului de leziuni la săptămâna 12: Adolescenţi
Studiu Meta-analiză
Tipul leziunii
Tratament
G2HP_06_02
(n = 800)
G2HP_07_02
(n = 795)
MP1501_02
(n = 1320)
Toate studiile1
(n = 2915)
Inflamator
ie
Acnatac 50.0 56.2 66.7 62.5
Clindamicină 40.4 46.7 64.0* 58.3*
Tretinoină 38.5* 47.3* n.a. 40.7*
Vehicul 16.7* 25.4* n.a. 21.4*
Non-
inflamator
ie
Acnatac 43.4 40.2 55.6 50.0
Clindamicină 23.4* 26.5* 48.7* 42.2*
Tretinoină 30.2* 36.9 n.a. 32.8*
Vehicul 13.5* 13.7* n.a. 13.5*
Total Acnatac 42.0 44.8 59.4 52.5
Clindamicină 31.3* 34.2* 53.0* 46.4*
Tretinoină 31.9* 38.1* n.a. 35.6*
Vehicul 14.6* 14.6* n.a. 14.6*
valorile p din clasificarea ANOVA 1 Au fost luate în considerare pentru comparaţie perechi vs date despre tretinoină şi vehicul din studiile
7001-G2HP-06-02 şi 7001-G2HP-07-02
* P 0,05
Deşi studiile nu au fost destinate pentru subgrupuri, iar rezultatele nu sunt la fel de coerente şi pentru
schimbări în numărul de leziuni, acestea oferă, de asemenea, dovezi pentru superioritatea medicamentului
combinat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu-deschis, cu doze multiple, ce a inclus în tratament 12 subiecţi cu acnee moderată până la
severă, absorbţia percutanată de tretinoină a fost minimă după 14 aplicaţii zilnice consecutive de
aproximativ 4 g de Acnatac. Concentraţiile plasmatice de tretinoină au fost sub limita inferioară de
cuantificare (LLOQ; 1 ngml) în 50% până la 92% din subiecţi, la orice moment de timp dat după
administrare şi au fost aproape LLOQ la subiecţii rămaşi, cu valori cuprinse între 1.0 - 1.6 ng/ml.
Concentraţiile plasmatice ale principalilor metaboliţi ai tretinoinei , acid 13-cis-retinoic şi acid 4-oxo-13-
cis-retinoic, au variat între 1.0 - 1.4 ng/ml şi , respectiv 1.6 - 6.5 ng/ml. Concentraţiile plasmatice de
clindamicină, în general, nu au depăşit 3.5 ng/mL, cu excepţia unui singur subiect a cărui concentraţie
plasmatică a ajuns la 13.1 ng/ml.
Tretinoina
Tretinoina se manifestă în organism ca un metabolit de retinol, şi prezintă un anumit grad de activitate de
stimulare a sintezei de vitamină A. Studii clinice bine controlate reprezentative au ajuns la concluzia că
tretinoina aplicată local nu creşte acidul retinoic alltrans plasmatic (tretinoin). După o aplicare topică
unică de tretinoină marcată radioactiv, concentraţia sanguină de acid retinoic s-a dovedit a fi neschimbată
timp de 2-48 ore. Nici tratamentul cu doză unică, nici cel pe termen lung, cu formulări topice de
tretinoină nu modifică concentraţiile plasmatice de retinoid, care rămân în intervalul de valori endogene
naturale ale organismului.
Clindamicina
Clindamicina este convertită în piele de fosfataze, ceea ce duce la o mai mare potenţă a clindamicinei.
10
Astfel, conversia la clindamicină este un factor determinant major al activităţii antimicrobiene în
straturile pielii în urma aplicării topice de fosfat de clindamicină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma studiilor nonclinice cu Acnatac, clindamicina şi tretinoin susţin siguranţa pentru Acnatac.
Acnatac
Un studiu cu privire la toxicitatea dermică ce a utilizat doze repetate timp de 13 săptămâni la porci pitici
nu au evidenţiat efecte toxice, în afară de iritaţie locală minoră (eritem). Acnatac s-a demonstrat a nu fi
iritant pentru piele sau iritant oftalmic primar în două studii cu privire la toleranţa locală la iepuri si s-a
dovedit a nu fi un sensibilizant de contact la porcuşorii de guinea.
Într-un studiu cu privire la manifestarea toxicităţii dermice la iepuri, nu a fost observată toxicitate asupra
funcţiei de reproducere.
Clindamicina
Clindamicină administrată sistemic nu afectează fertilitatea, capacitatea de împerechere, dezvoltarea
embrionară sau dezvoltarea post-natală. Studiile in-vitro şi in-vivo nu au evidenţiat nici un potenţial
mutagen al clindamicinei. În cadrul unui studiu cu utilizare cutanată la şoareci cu fosfat de clindamicină
1,2% timp de 2 ani şi un studiu cu administrare orală timp de 2 ani la şobolani, clindamicina nu a fost
carcinogenă.
Tretinoina
Studii in-vitro şi in-vivo nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen al tretinoinei. Tretinoina nu a fost
carcinogenă la şoareci în cadrul unui studiu cu 0,1% tretinoină administrată cutanat timp de 2 ani (o
concentraţie mai mare decât Acnatac). Potenţialul carcinogen sistemic nu a fost studiat. Tretinoina
administrată oral s-a demonstrat teratogenă la şoareci, hamsteri, iepuri, maimuţe şi oameni. Afectează în
mod sever fertilitatea şi dezvoltarea peri-postnatală. La animale, tretinoina aplicată dermic nu a fost
teratogenă când s-au utilizat doze zilnice ce erau de câteva ori mai mari decât dozele zilnice recomandate
la om, doze ajustate în funcţie de suprafaţa corporală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă purificată
Glicerol
Carbomeri
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Polisorbat 80
Edetat disodic
Acid citric anhidru
Butilhidroxitoluen (E 321)
Trometamol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A nu se congela.
A se păstra tubul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimile de ambalaj sunt de 30 g şi 60 g.
Ambele forme de ambalaj cuprind un tub din aluminiu cu lac epoxifenolic pe interior, cu capac cu filet
din polietilenă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meda Pharma GmbH & Co. KG
Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5669/2013/01
5669/2013/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie Iunie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acnatac 10 mg/g + 0,25 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de gel conţine clindamicină 10 mg (1%) (sub formă de fosfat de clindamicină) şi tretinoină
0,25 mg (0,025%).
Excipienţi cu efect cunoscut
Parahidroxibenzoat de metil (E 218): 1,5mg/g (0,15%)
Parahidroxibenzoat de propil(E 216): 0,3mg/g (0,03%)
Butilhidroxitoluen(E 321): 0,2 mg/g (0,02%)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel translucid de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acnatac este indicat pentru tratamentul local al acneei vulgare la pacienţi cu vârsta de 12 ani şi peste
această vârstă, care prezintă comedoane, papule şi pustule.(vezi punctul 4.4 şi 5.1).
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene şi de tratare a acneei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi ( ≥ 12 ani)
O dată pe zi, seara la culcare, întreaga faţă trebuie spălată cu un săpun delicat şi apoi uscată. O cantitate
de aproximativ mărimea unui bob de mazăre din medicament trebuie stoarsă pe vârful unui deget, câte
un punct pe bărbie, obraji, nas şi frunte, apoi se fricţionează uşor pe întreaga faţă.
Tratamentul cu Acnatac nu trebuie să depăşească o perioadă de 12 săptămâni de tratament continuu fără o
evaluare atentă a tratamentului. Trebuie avut în vedere faptul că s-ar putea să nu se observe o ameliorare
pe parcursul a câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului.
2
În cazul în care a fost omisă administrarea unei doze, pacientul trebuie să aştepte administrarea
următoarei doze la momentul potrivit. Pacienţii nu trebuie să-şi dubleze doza pentru a compensa doza
uitată.
Utilizarea la copii cu vârstă sub 12 ani
Acnatac nu este recomandat spre utilizare la copiii cu vârstă sub 12 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa
Acnatac la copii nu au fost stabilite.
Utilizarea la pacienţii vârstnici ( > 65 ani)
Eficacitatea şi siguranţa Acnatac la pacienţi cu vârstă peste 65 de ani nu au fost stabilite.
Insuficienţă renală şi hepatică
Având în vederea expunerea sistemică scăzută la clindamicină şi tretinoină după administrarea locală a
Acnatac, nu este de aşteptat ca o afectare moderată a funcţiei renale sau hepatice să conducă la o
expunere sistemică de interes clinic. Cu toate acestea, nu au fost studiate concentraţiile serice ale
clindamicinei şi tretinoinei după administrarea locală la pacienţi cu afecţiuni hepatice sau renale. Decizii
individuale sunt recomandate în cazurile severe de boală.
Mod de administrare
Acnatac este indicat doar pentru utilizare externă (dermatologică). Aplicarea Acnatac trebuie să evite
contactul cu ochii, pleoapele, buzele şi nările. După aplicare, pacientul trebuie să se spele pe mâini.
4.3 Contraindicaţii
Acnatac este contraindicat:
La pacienţii care au antecedente de hipersensibilitate la substanţele active clindamicină şi/sau
tretinoină sau la oricare din excipienţi sau la lincomicină (vezi de asemenea punctul 6.1)
La pacienţii cu enterite localizate, colită ulcerativă sau antecedente de colită asociată cu terapia cu
antibiotice
La pacienţii care au antecedente personale sau familiale de cancer de piele
La pacienţii care au antecedente de eczeme acute, dermatită rozacee sau periorală
La pacienţi cu varietăţi de acnee pustulară sau acnee chistică nodulară profundă (acneea conglobata
şi acneea fulminans).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acnatac nu este recomandat pentru utilizare orală, oftalmică, intranazală sau intravaginală.
Acnatac nu este recomandat pentru tratamentul acneei vulgaris forma uşoară.
Acnatac nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină şi la femeile cu
potenţial fertil care nu utilizează măsuri de contracepţie (vezi punctul 4.6).
Trebuie evitat contactul cu gura, ochii şi membranele mucoase precum şi cu leziunile abrazate sau
eczematoase ale pielii. Aplicarea pe o porţiune cutanată sensibilizată trebuie efectuată cu precauţie. În
cazul contactului accidental cu ochii, clătiţi cu o cantitate mare de apă.
Colitele asociate cu administrarea antibioticelor (cunoscute de asemenea ca şi colite asociate cu
Clostridium difficile sau CACD) au fost raportate după utilizarea altor câtorva medicamente topice pe
bază de clindamicină. Aceasta este puţin probabil să apară după administrarea Acnatac, deoarece
concentraţiile plasmatice determinate şi absorbţia cutanată a clindamicinei sunt clinic neglijabile.
Tratamentul cu Acnatac trebuie întrerupt imediat în cazul în care apare o diaree prelungită sau
3
semnificativă sau dacă pacienţii prezintă crampe abdominale, deoarece aceste simptome pot indica o
colită asociată terapiei cu antibiotic. Trebuie stabilite metode de diagnostic adecvate, cum sunt
determinarea prezenţei Clostridium difficile sau a toxinei, colonoscopie în cazul în care se consideră
necesar, şi trebuie luate în considerare opţiunile de tratament pentru colită.
Utilizarea unei cantităţi mai mari decât este recomandată sau aplicări prea frecvente, pot provoca eritem,
senzaţie de înţepături şi discomfort. Dacă apar iritaţii severe, în special în faza de început a tratamentului,
pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă temporar tratamentul sau să reducă frecvenţa aplicării.
Acnatac trebuie prescris cu precauţie la pacienţii atopici.
Acnatac nu trebuie să fie aplicat în acelaşi timp cu alte preparate pentru administrare locală (inclusiv
cosmetice) din cauza posibilei incompatibilităţi şi interacţiuni cu tretinoina. O atenție deosebită trebuie
manifestată în cazul utilizării agenţilor keratolitici cum sunt sulful, acidul salicilic, peroxid bezoilul sau
resorcinolul şi agenţii chimici abrazivi. Dacă pacientul a fost tratat cu astfel de preparate, efectul
descuamativ al agenţilor trebuie să dispară înaintea începerii tratametului cu Acnatac.
Unele produse dermatologice de curăţat şi soluţiile tip scrub pot determina un efect de uscare. Acestea nu
trebuie utilizate la pacienţii în tratament topic cu tretinoină. Săpunurile abrazive, săpunurile şi
cosmeticele, precum şi condimentele şi citricele trebuie utilizate cu prudenţă.
Fotosensibilitatea poate să apară în timpul tratamentului cu Acnatac datorită susceptibilităţii crescute la
radiaţiile ultraviolete. Prin urmare, expunerea la lumina solară trebuie minimizată şi trebuie utilizate
creme adecvate pentru protecţie solară cu FPS (factor de protecţie solară) cu valoarea de cel puţin 30,
împreună cu accesorii de vestimentaţie pentru protecţie adecvate (o pălărie). În timpul tratamentului
trebuie evitate utilizarea lămpilor solare sau a paturilor solare, iar pacienţii care au manifestat arsuri
solare nu trebuie să utilizeze acest medicament până la remiterea acestora.
Trebuie manifestată o precauţie deosebită la pacienţii la care ar putea fi necesară o expunere
considerabilă la soare datorită activităţilor ocupaţionale sau la cei cu sensibilitate moştenită la lumina
solară. În cazul apariţiei arsurilor solare, terapia cu Acnatac trebuie sistată până când eritemul sever şi
descuamarea pielii se remit.
În timpul tratamentelor cu medicamente pentru administrare locală care conţin clindamicină 1% au fost
raportate ocazional foliculite cu germeni gram-negativ. În cazul în care acestea apar, tratamentul cu
Acnatac trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie alternativă.
Utilizarea prelungită a clindamicinei poate produce rezistenţă si /sau suprainfecţie cu bacterii non-
susceptibile sau fungi, deşi aceasta este un eveniment rar.
Rezistenţa încrucişată poate apărea şi în cazul administrării altor antibiotice cum este lincomicina sau
eritromicina (vezi pct. 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a antibioticelor orale şi locale, în special dacă sunt diferite din
punct de vedere chimic.
Excipienţii parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216) pot produce
reacţii alergice (posibil întârziate). Excipientul butilhidroxitoluen (E321) poate produce reacţii locale la
nivelul pielii (de exemplu dermatită de contact) sau iritaţii la nivelul ochilor şi membranelor mucoase.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a medicamentelor pentru administrare locală, precum şi produsele sub formă
de săpunuri sau agenţi de curăţire care au un efect puternic de uscare a pielii, a produselor cu un conţinut
ridicat de alcool, precum şi a produselor astringente trebuie utilizate cu prudenţă. Tratamentul
concomitent cu corticosteroizi trebuie evitat.
4
În vitro, a fost demonstrat un antagonism între eritromicină şi clindamicină, sinergismul a fost dovedit cu
metronidazol, ambele efecte antagonice şi sinergice au fost observate cu aminoglicozidele şi o acţiune
agonistă a fost descrisă cu agenţi blocanţi neuromusculari.
Tretinoina poate produce o amplificare a permeabilităţii altor medicamente aplicate local.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Acnatac trebuie administrat la femeile cu potenţial fertil numai în cazul în care utilizează măsuri de
contracepţie eficiente în timpul tratamentului şi timp de 1 lună de la terminarea tratamentului.
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea Acnatac la femeile gravide. Într-un studiu cu privire la
toxicitate asupra dezvoltării după administrarea locală, realizat la iepuri, Acnatac nu a produs efecte
toxice asupra reproducerii (vezi pct 5.3).
Clindamicină
Un număr limitat de gravide expuse la clindamicină în primul trimestru de sarcină nu indică apariţia de
efecte adverse la clindamicină asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fetusului/ copilului nou-născut.
Clindamicina nu a manifestat efecte teratogene în studiile cu privire la reproducere efectuate la şobolan şi
şoarece, care au utilizat doze de clindamicină administrate subcutanat sau oral.
Tretinoină
Tretinoina este un teratogen uman bine cunoscut după administrarea sistemică, iar datele disponibile după
administrarea locală la femeile gravide sunt limitate. Dozele de tretinoină administrate oral au efecte
teratogene la animale şi există dovezi ale embriotoxicităţii din studiile în care tretinoina a fost aplicată la
nivelul dermului. Acnatac nu trebuie utilizat în sarcină, în special în timpul primului trimestru de
sarcină şi la femeile care pot rămâne gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tretinoina sau clindamicina sunt secretate în lapte după utilizarea Acnatac. A fost
raportat faptul că administrarea orală şi parenterală conduce la apariţia clindamicinei în laptele matern.
Este cunoscut faptul că retinoizii administraţi oral şi metaboliţii lor sunt secretaţi în laptele matern. De
aceea, Acnatac nu trebuie utilizat la femei care alăptează.
Fertilitate
Nu există date disponibile referitoare la fertilitate în ceea ce priveşte utilizarea medicamentului Acnatac.
Clindamicină
Studiile asupra reproducerii efectuate la şobolan şi şoarece, utilizând doze administrate oral şi subcutanat
nu au furnizat dovezi de afectare a fertilităţii.
Tretinoina
Administrarea sistemică a tretinoinei afectează sever fertilitatea. Datele disponibile referitoare la
teratogenitate după administrarea locală la om sunt limitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Este
puţin probabil ca tratamentul cu Acnatac să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
În cadrul clasificării pe organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă
(numărul de pacienţi la care se aşteaptă manifestarea reacţiei) utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10),
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Frecvenţa raportată pe parcursul studiilor clinice este după cum urmează:
Tulburări ale sistemului imun
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări endocrine:
Rare: Hipotiroidism
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: Cefalee
Tulburări oculare:
Rare: Iritaţii oculare
Tulburări gastrointestinale:
Rare: Gastroenterită, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: Acnee, piele uscată, eritem, seboree, reacţii de fotosensibilitate, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, erupţie cutanată exfoliativă, exfoliere cutanată, arsuri solare
Rare: Dermatită, herpex simplex, eritem macular, sângerări cutanate, senzaţie de arsură cutanată,
depigmentare a pielii, iritaţii ale pielii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: La nivelul locului de aplicare pot să apară reacţie cutanată, arsură, dermatită,
uscăciune, eritem
Rare: La nivelul locului de aplicare pot să apară iritaţii, edem, eroziuni, decolorarea ţesutului, prurit,
descuamare, senzaţie de căldură, durere.
Copii şi adolescenţi
Proporţia de copii şi adolescenţi ( 12-17 ani) care au raportat o reacţie adversă specifică legată de
administrarea medicamentului a fost în concordanţă cu cea care a fost raportată în populaţia generală.
Incidenţa reacţiei de tipul celei de piele uscată la categoria de adolescenţi ( 12-17 ani) a fost uşor mai
ridicată în studiile clinice decât cea din populaţia generală.
6
4.9 Supradozaj
Acnatac este destinat doar utilizării locale. În cazul în care gelul Acnatac este aplicat în mod excesiv, pot
apărea eritemul marcat al pielii, descuamare sau discomfort. Dacă aplicarea excesivă apare accidental sau
printr-o utilizare prea entuziastă, faţa trebuie spălată cu blândeţe cu un săpun delicat şi apă călduţă.
Acnatac trebuie întrerupt pentru câteva zile până la reluarea terapiei.
În caz de supradozaj, cantitatea de clindamicină fosfat din Acnatac aplicată local poate fi absorbită într-o
cantitate suficientă pentru a produce efecte sistemice. În acest caz pot apărea efecte gastrointestinale
incluzând durere abdominală, greaţă, vomă şi diaree (vezi punctul 4.4).
În cazul ingestiei accidentale, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Sunt aşteptate aceleaşi reacţii
adverse ca cele aşteptate după administrarea clindamicinei (de exemplu durere abdominală, greaţă, vomă
şi diaree) şi tretinoinei (incluzând teratogeneză la femeile cu vârstă fertilă). În aceste cazuri tratamentul
cu Acnatac trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un test de sarcină la femeile cu potenţial fertil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Preparate antiacneice pentru uz topic, clindamicina, combinaţii
Codul ATC: D10AF51
Acnatac combină două substanţe active, care acţionează prin mecanisme diferite de acţiune (vezi mai
jos).
Clindamicina:
Clindamicina este un derivat semisintetic al substanţei iniţiale lincomicina, care este produsă de
Streptomyces lincolnensis şi este predominant bacteriostatic. Clindamicina se leagă la subunităţile 50S
ribozomale ale bacteriilor sensibile si previne alungirea lanţurilor peptidice prin interferarea cu transferul
peptidil, şi prin urmare, determină suprimarea sintezei proteinelor bacteriene. Deşi fosfatul de
clindamicină este inactiv in vitro, hidroliza rapidă in vivo converteşte acest compus la clindamicină activă
cu proprietăţi antibacteriene.
Clindamicina s-a dovedit a avea activitate in vitro împotriva Propionibacterium acnes, un factor
fiziopatologic care influenţează dezvoltarea de acnee vulgară. Clindamicina exercită, de asemenea, un
efect anti-inflamator asupra leziunilor de acnee vulgară.
Valoarea critică pentru testarea sensibilităţii clindamicinei este de 4 mg/ml pentru P. acnes, ca un
reprezentant al bacteriilor Gram-pozitiv anaerobe (valori critice pentru sensibilitate recomandate de către
Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene - EUCAST).
Tretinoina:
Tretinoina utilizată topic are atât efecte comedolitice cât şi anti-inflamatorii. Tretinoina scade coeziunea
celulelor epiteliale foliculare ducând la scăderea formării de microcomedoane. În plus, tretinoina
stimuleaza activitatea mitotică şi creşterea ratei de înlocuire a celulelor epiteliale foliculare, determinând
extrudarea comedoanelor. Activitatea comedolitică este legată de o normalizare a descuamării epiteliului
folicular. Tretinoina exercită efect anti-inflamator prin suprimarea receptorilor de tip barieră (TLRs).
Un tratament combinat de clindamicină şi tretinoină, similar cu cel din Acnatac, nu doar combină
acţiunile individuale ale ambelor medicamente active, ci completează, de asemenea, anumite acţiuni ale
lor. Există, de asemenea, dovezi în literatură care să arate că atunci când sunt aplicate împreună,
tretinoina creşte penetrarea clindamicinei. Prin urmare, această terapie combinată ţinteşte factori multipli
7
patogeni: keratinizarea foliculară anormală, proliferarea P.acnes, inflamaţia si producţia de sebum
crescută.
Eficacitate clinică pentru Acnatac
Au fost efectuate trei studii clinice randomizate, de tip dublu-orb, care au inclus un număr total de 4550
pacienţi cu acnee vulgară, atât cu leziuni inflamatorii cât şi non-inflamatorii. Dintre aceştia 1853 pacienti
au fost tratati cu Acnatac, 846 cu tretinoină, 1428 cu fosfat de clindamicină si 423 cu Acnatac vehicul.
Au fost incluşi pacienţi cu 20-50 leziuni inflamatorii faciale de acnee (papule şi pustule), 20-100 leziuni
non-inflamatorii faciale de acnee (comedoanele deschise şi închise), doi sau mai puţini noduli (definiţi ca
fiind o leziune inflamatorie mai mare de 5 mm în diametru sau egală cu această valoare) şi fără chisturi.
Leziunile au fost numărate la momentul iniţial și la săptămânile 2, 4, 8 şi 12.
Măsurători primare cu privire la eficacitate pentru studiile 7001.G2HP-06-02 şi 7001.G2HP-07-02 au fost
(1) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la săptămâna 12 a numărului de leziuni
inflamatorii, (2) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la săptămâna 12, în
numărătoarea leziunile non-inflamatorii, (3) modificarea medie procentuală faţă de valoarea iniţială, la
săptămâna 12 a numărului de leziuni totale şi (4) procentul din subiecţi care au fost curăţaţi sau aproape
curăţaţi, în săptămâna 12 aşa cum a fost apreciat de către Scorul de Severitate Globală al Evaluatorului
(EGSS) . Superioritatea vs. monoterapia a fost concludentă, dacă sunt numerotate două din cele trei
variabile ale leziunilor şi EGSS dihotomizate au fost semnificative.
Tratamentul a fost aplicat o dată pe zi, timp de 12 săptămâni, iar pacienţii au fost evaluaţi şi leziunile au
fost numărate în săptămâna 12.
Studiile 7001.G2HP-06-02 şi 7001.G2HP-07-02 au comparat Acnatac cu ambele tratamente în
monoterapie (clindamicina fosfat gel 1,2% şi tretinoină gel 0,025%) şi vehicul utilizând o schemă de
tratament dublu-orb. Al treilea studiu clinic (MP1501-02) a fost realizat pentru a compara Acnatac cu
clindamicina administrată în monoterapie.
A fost denaturată modificarea procentuală a distribuţiei numărătorii leziunilor, prin urmare, modificarea
procentuală a mediei care este prezentată în următoarele tabele.
Modificarea procentuală a mediei (scădere) numărului de leziuni la săptămâna 12
Tipul leziunii Tratament Studiu Meta-analiză
G2HP_06_02
(n=1252)
G2HP_07_02
(n=1288)
MP1501_02
(n=2010)
Toate studiile
(n=4550)
Inflamat
orie
Acnatac 52.6 61.3 70.0 65.2
Clindamicină 46.4* 52.1 64.5* 60.0*
Tretinoină 42.9* 50.0 n.a. 46.4*
Vehicul 25.0* 38.9 n.a 32.3*
Non-
inflamato
rie
Acnatac 43.8 42.3 57.6 51.6
Clindamicină 27.5* 32.2 48.2* 43.5*
Tretinoină 36.2* 40.0 n.a. 37.3*
Vehicul 23.0* 24.2 n.a. 23.9*
Total Acnatac 46.3 48.4 62.0 54.5
Clindamicină 33.9* 40.9 53.1* 48.1*
Tretinoină 39.6* 39.7 n.a. 39.6*
Vehicul 22.2* 25.0 n.a. 22.8*
8
valorile p din clasificarea ANOVA 1 Au fost luate în considerare pentru comparaţie perechi vs date despre tretinoină şi vehicul din studiile
7001-G2HP-06-02 şi 7001-G2HP-07-02
* P 0,05
Scorul de Severitate Globală la Săptămâna 12 - prezentat sub formă de valori dihotomizate
Acnatac Clindamicină Tretinoină Vehicul
ITT-clar sau
aproape clar *
Succes 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 ( 9% F
Eşec 335 (80%F 176 (85%F 355 (85%F 189 (91%F
Total 42M 20U 41T 20T
valoare m 0.14T 0.03T <0.001
ITT-clar sau
aproape clar **
Succes 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 ( 7% F
Eşec 330 (78%F 180 (83%F 369 (86%F 200 (93%F
Total 42R 21U 429 21S
valoare m 0.12O 0.00N <0.001
ITT-clar, aproape
clar sau cel puţin
O-grade
îmbunătăţire**G
Succes 381 (38%F 318 (32%F
Eşec 627 (62%F 684 (68%F
Total 1008 1002
valoare m 0.00O 1valori lipsă imputate ca eşecuri
* Studiu 7001-G2HP-06-02
** Studiu 7001-G2HP-07-02
*** Studiu MP-1501-02
Copii şi adolescenţi
Modificarea procentuală a numărului de leziuni la săptămâna 12 pentru adolescenţi, cu vârsta cuprinsă
între 12 şi 17 de ani, în studiile individuale şi metanalizele acestor studii sunt prezentate mai jos.
9
Modificarea procentuală a mediei (scădere) numărului de leziuni la săptămâna 12: Adolescenţi
Studiu Meta-analiză
Tipul leziunii
Tratament
G2HP_06_02
(n = 800)
G2HP_07_02
(n = 795)
MP1501_02
(n = 1320)
Toate studiile1
(n = 2915)
Inflamator
ie
Acnatac 50.0 56.2 66.7 62.5
Clindamicină 40.4 46.7 64.0* 58.3*
Tretinoină 38.5* 47.3* n.a. 40.7*
Vehicul 16.7* 25.4* n.a. 21.4*
Non-
inflamator
ie
Acnatac 43.4 40.2 55.6 50.0
Clindamicină 23.4* 26.5* 48.7* 42.2*
Tretinoină 30.2* 36.9 n.a. 32.8*
Vehicul 13.5* 13.7* n.a. 13.5*
Total Acnatac 42.0 44.8 59.4 52.5
Clindamicină 31.3* 34.2* 53.0* 46.4*
Tretinoină 31.9* 38.1* n.a. 35.6*
Vehicul 14.6* 14.6* n.a. 14.6*
valorile p din clasificarea ANOVA 1 Au fost luate în considerare pentru comparaţie perechi vs date despre tretinoină şi vehicul din studiile
7001-G2HP-06-02 şi 7001-G2HP-07-02
* P 0,05
Deşi studiile nu au fost destinate pentru subgrupuri, iar rezultatele nu sunt la fel de coerente şi pentru
schimbări în numărul de leziuni, acestea oferă, de asemenea, dovezi pentru superioritatea medicamentului
combinat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu-deschis, cu doze multiple, ce a inclus în tratament 12 subiecţi cu acnee moderată până la
severă, absorbţia percutanată de tretinoină a fost minimă după 14 aplicaţii zilnice consecutive de
aproximativ 4 g de Acnatac. Concentraţiile plasmatice de tretinoină au fost sub limita inferioară de
cuantificare (LLOQ; 1 ngml) în 50% până la 92% din subiecţi, la orice moment de timp dat după
administrare şi au fost aproape LLOQ la subiecţii rămaşi, cu valori cuprinse între 1.0 - 1.6 ng/ml.
Concentraţiile plasmatice ale principalilor metaboliţi ai tretinoinei , acid 13-cis-retinoic şi acid 4-oxo-13-
cis-retinoic, au variat între 1.0 - 1.4 ng/ml şi , respectiv 1.6 - 6.5 ng/ml. Concentraţiile plasmatice de
clindamicină, în general, nu au depăşit 3.5 ng/mL, cu excepţia unui singur subiect a cărui concentraţie
plasmatică a ajuns la 13.1 ng/ml.
Tretinoina
Tretinoina se manifestă în organism ca un metabolit de retinol, şi prezintă un anumit grad de activitate de
stimulare a sintezei de vitamină A. Studii clinice bine controlate reprezentative au ajuns la concluzia că
tretinoina aplicată local nu creşte acidul retinoic alltrans plasmatic (tretinoin). După o aplicare topică
unică de tretinoină marcată radioactiv, concentraţia sanguină de acid retinoic s-a dovedit a fi neschimbată
timp de 2-48 ore. Nici tratamentul cu doză unică, nici cel pe termen lung, cu formulări topice de
tretinoină nu modifică concentraţiile plasmatice de retinoid, care rămân în intervalul de valori endogene
naturale ale organismului.
Clindamicina
Clindamicina este convertită în piele de fosfataze, ceea ce duce la o mai mare potenţă a clindamicinei.
10
Astfel, conversia la clindamicină este un factor determinant major al activităţii antimicrobiene în
straturile pielii în urma aplicării topice de fosfat de clindamicină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma studiilor nonclinice cu Acnatac, clindamicina şi tretinoin susţin siguranţa pentru Acnatac.
Acnatac
Un studiu cu privire la toxicitatea dermică ce a utilizat doze repetate timp de 13 săptămâni la porci pitici
nu au evidenţiat efecte toxice, în afară de iritaţie locală minoră (eritem). Acnatac s-a demonstrat a nu fi
iritant pentru piele sau iritant oftalmic primar în două studii cu privire la toleranţa locală la iepuri si s-a
dovedit a nu fi un sensibilizant de contact la porcuşorii de guinea.
Într-un studiu cu privire la manifestarea toxicităţii dermice la iepuri, nu a fost observată toxicitate asupra
funcţiei de reproducere.
Clindamicina
Clindamicină administrată sistemic nu afectează fertilitatea, capacitatea de împerechere, dezvoltarea
embrionară sau dezvoltarea post-natală. Studiile in-vitro şi in-vivo nu au evidenţiat nici un potenţial
mutagen al clindamicinei. În cadrul unui studiu cu utilizare cutanată la şoareci cu fosfat de clindamicină
1,2% timp de 2 ani şi un studiu cu administrare orală timp de 2 ani la şobolani, clindamicina nu a fost
carcinogenă.
Tretinoina
Studii in-vitro şi in-vivo nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen al tretinoinei. Tretinoina nu a fost
carcinogenă la şoareci în cadrul unui studiu cu 0,1% tretinoină administrată cutanat timp de 2 ani (o
concentraţie mai mare decât Acnatac). Potenţialul carcinogen sistemic nu a fost studiat. Tretinoina
administrată oral s-a demonstrat teratogenă la şoareci, hamsteri, iepuri, maimuţe şi oameni. Afectează în
mod sever fertilitatea şi dezvoltarea peri-postnatală. La animale, tretinoina aplicată dermic nu a fost
teratogenă când s-au utilizat doze zilnice ce erau de câteva ori mai mari decât dozele zilnice recomandate
la om, doze ajustate în funcţie de suprafaţa corporală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă purificată
Glicerol
Carbomeri
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Polisorbat 80
Edetat disodic
Acid citric anhidru
Butilhidroxitoluen (E 321)
Trometamol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A nu se congela.
A se păstra tubul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimile de ambalaj sunt de 30 g şi 60 g.
Ambele forme de ambalaj cuprind un tub din aluminiu cu lac epoxifenolic pe interior, cu capac cu filet
din polietilenă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meda Pharma GmbH & Co. KG
Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5669/2013/01
5669/2013/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie Iunie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013.
