COGNOMEM 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cognomem 10 mg comprimate filmate
Cognomem 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg (echivalent cu memantină 8,31 mg).
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg (echivalent cu memantină
16,62 mg).
Excipien ţi cu efect cunoscut:
Cognomem 10 mg comprimate filmate: f iecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat
133,00 mg
Cognomem 20 mg comprimate filmate: f iecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat
266,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cognomem 10 mg comprimate filmate : comprimate filmate divizabile de 10 mg
Comprimat filmat în formă de capsul ă, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de
aproximativ 11,1±0,2 mm ş i lăţimea de aproximativ 5,1±0,2 mm, cu o linie rupere pe ambele feţe .
Cognomem 20 mg comprimate filmate : comprimate filmate divizabile de 20 mg
Comprimat filmat în formă de capsul ă, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de
aproximativ 13,3±0,2 mm ş i lăţimea de aproximativ 7,2±0,2 mm, cu o linie de rupere pe una din feţe ş i
cu o linie mediană pe cealaltă față.
Comprimatul poat e fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
T ratamentul pacien ţilor cu boal ă Alzheimer , de intensitate moderată pâ nă la sever ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul tr ebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
2
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atâta timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Cognomem trebuie luat o dată pe zi în acelaşi moment în fiecare zi.
Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente .
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni ,
după cum urmează. Pentru creşterea progresivă a dozelor sunt disponibile alte tipuri de comprimate ,
cu alte concentraţii per comprimat.
Săptămâna 1 (zilele 1 -7):
Pacientul trebuie s ă utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8 -14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15 -21):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat şi jumătate dintr-un comprimat filmat de 10 mg (15
mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg (20mg) sau un comprimat filmat de 20 mg
pe zi .
Doza de întreţinere
Adul ţi : doza de întreţinere recomandată este de 20mg pe zi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
( două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi ), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandat ă utilizarea Cognomem la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani , din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacien ţi cu insuficienţă renală : la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance -ul c reatininei 50 -
80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -ul
creatininei între 30 - 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile
de tratament doza de 10 mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în
concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.
Pacien ţi cu insu ficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele
Child -Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind
utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Cognomem nu este
recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai receptorilor N -metil- D-aspartat (NMDA),
cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
de receptori ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse (mai ales cele cu privire la sistemul
nervos central, (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminare”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
diet ă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Comprimatele filmate conţin lactoză monohidrat . Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit d e lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiu ne, pot să apară
următoarele interacţiuni:
• Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor NMDA, cum este
memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
• Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai receptorilor NMDA, înrudite
din punct de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan
(vezi, de asemen ea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul
posibil în cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
• Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
• În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s -au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru raportul internațional
normalizat (INR). Deşi nu s -a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de
protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante
or ale.
4
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi , nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
done pezil.
Într -un studiu clinic efectuat la subi ecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co -factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitat ea, sarcina şi alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor m ai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizat ă în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaj e
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea performanţelor
în ceea ce priveşte capacit atea de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În
plus, Cognomem are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
Î n studiile clinice privind demen ţa de intensitate uşoar ă pâ nă la sever ă, care au inclus 1784 pacienţ i
c ărora li s -a administrat memantină şi 1595 pacien ţi c ărora li s -a administrat placebo, incidenţ a
general ă a reac ţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferit ă fa ţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reac ţiile adverse au fost, de obicei, de severitate u şoar ă p ână la moderat ă.
Reacţ iile adverse care au ap ărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s -
a administrat memantină , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipa ţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Urm ătoarele reac ţii adverse menţionate în tab elul de mai jos au fost centralizate î n cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină ş i după punerea acesteia pe pia ţă. Î n cadrul fiec ărei grupe de frecven ţă,
reac ţiile adverse sunt prezentate î n ordinea descrescătoare a gravit ăţii.
Reacţ iile adverse sunt grupate conform clasific ării pe aparate, sisteme şi organe, utiliz ând urm ătoarea
convenţ ie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai pu ţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu fr ecvenţă necunoscut ă (care nu poate fi
estimat ă din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente Confuzie, halucinaţii1
5
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹Halucina ţiile au fost observate î n principal la pacienţii cu boal ă Alzheimer sever ă.
²Cazuri izolate raportate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer este asociată cu depresie, idei suicidare ş i suicid. În perioada de după punerea pe
pia ţă aceste evenimente au fost raportate la pacien ţii trata ţi cu memantină.
Rap ortarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure ști 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv , 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro -intestinale (vărsături şi diaree) .
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi , mai târziu , diplopie şi agitaţie). Pa cientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
6
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a stării de conştienţă.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medic inal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenței, alte
medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora , în cazul demenţei neurodegenerative ,
tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la
simptomatologia cât şi la evoluţia bolii.
Memantina este un antagonist necompetitiv , voltaj-depende nt al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului , cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale - de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efecte le
benefice ale tratamentului cu memantină , comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC -plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – ac tivităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori ini ţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo , în ceea ce priveşte criteriile
de evalu are principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într -un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 p acienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23). Într -o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 l uni (incluzând studii le efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studii le
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a u evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic , în favoarea
tratamentului cu memantină . Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
7
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farm acocinetice
Absorbţi e
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţi e
Dozele zilnice de 20 mg au determ inat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raport ului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din memantina c irculantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
şi 1- nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonis tă
asupra receptorului NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării
prin intermediul citocromului P450.
Într -un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza a dministrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance- ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport al e cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate
fi redusă de 7 până la 9 ori (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la una vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară în cazu l administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La o m, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist al
receptorilor NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doa r după
administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor
plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza.
Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi
nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
8
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memanti nă în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în ca zul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată dura ta vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s -au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu l comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristal ină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Film :
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan ( E171)
Macrogol 400 (E1521)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cognomem 10 mg comprimate filmate: blistere din PVC/Al conţinând 14, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 şi 112 comprimate filmate
Cognomem 20 mg comprim ate filmate: blistere din PVC/Al con ţinând 14, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 ş i 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
9
Fără cerinţe s peciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6056/2013/01- 13
5057/2013/01- 13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 3
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cognomem 10 mg comprimate filmate
Cognomem 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg (echivalent cu memantină 8,31 mg).
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg (echivalent cu memantină
16,62 mg).
Excipien ţi cu efect cunoscut:
Cognomem 10 mg comprimate filmate: f iecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat
133,00 mg
Cognomem 20 mg comprimate filmate: f iecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat
266,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cognomem 10 mg comprimate filmate : comprimate filmate divizabile de 10 mg
Comprimat filmat în formă de capsul ă, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de
aproximativ 11,1±0,2 mm ş i lăţimea de aproximativ 5,1±0,2 mm, cu o linie rupere pe ambele feţe .
Cognomem 20 mg comprimate filmate : comprimate filmate divizabile de 20 mg
Comprimat filmat în formă de capsul ă, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de
aproximativ 13,3±0,2 mm ş i lăţimea de aproximativ 7,2±0,2 mm, cu o linie de rupere pe una din feţe ş i
cu o linie mediană pe cealaltă față.
Comprimatul poat e fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
T ratamentul pacien ţilor cu boal ă Alzheimer , de intensitate moderată pâ nă la sever ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul tr ebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.Toleranţa la
tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele
trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu
memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
2
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Tratamentul poate fi menţinut atâta timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerează tratamentul.
Cognomem trebuie luat o dată pe zi în acelaşi moment în fiecare zi.
Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente .
Adulţi:
Stabilirea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere este stabilită prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni ,
după cum urmează. Pentru creşterea progresivă a dozelor sunt disponibile alte tipuri de comprimate ,
cu alte concentraţii per comprimat.
Săptămâna 1 (zilele 1 -7):
Pacientul trebuie s ă utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8 -14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15 -21):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat şi jumătate dintr-un comprimat filmat de 10 mg (15
mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg (20mg) sau un comprimat filmat de 20 mg
pe zi .
Doza de întreţinere
Adul ţi : doza de întreţinere recomandată este de 20mg pe zi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi
( două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi ), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandat ă utilizarea Cognomem la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani , din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacien ţi cu insuficienţă renală : la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance -ul c reatininei 50 -
80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -ul
creatininei între 30 - 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile
de tratament doza de 10 mg a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg pe zi în
concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.
Pacien ţi cu insu ficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele
Child -Pugh A şi Child- Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind
utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Cognomem nu este
recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai receptorilor N -metil- D-aspartat (NMDA),
cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
de receptori ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse (mai ales cele cu privire la sistemul
nervos central, (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminare”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
diet ă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Comprimatele filmate conţin lactoză monohidrat . Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit d e lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi a mecanismului său de acţiu ne, pot să apară
următoarele interacţiuni:
• Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor NMDA, cum este
memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu medicamente antispastice, dantrolen sau baclofen poate modifica efectele
acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
• Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai receptorilor NMDA, înrudite
din punct de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan
(vezi, de asemen ea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul
posibil în cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
• Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
• În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s -au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru raportul internațional
normalizat (INR). Deşi nu s -a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de
protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante
or ale.
4
În cadrul studiilor de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi , nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
done pezil.
Într -un studiu clinic efectuat la subi ecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu co -factor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitat ea, sarcina şi alăptarea
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor m ai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizat ă în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaj e
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea performanţelor
în ceea ce priveşte capacit atea de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În
plus, Cognomem are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
Î n studiile clinice privind demen ţa de intensitate uşoar ă pâ nă la sever ă, care au inclus 1784 pacienţ i
c ărora li s -a administrat memantină şi 1595 pacien ţi c ărora li s -a administrat placebo, incidenţ a
general ă a reac ţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferit ă fa ţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reac ţiile adverse au fost, de obicei, de severitate u şoar ă p ână la moderat ă.
Reacţ iile adverse care au ap ărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s -
a administrat memantină , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipa ţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Urm ătoarele reac ţii adverse menţionate în tab elul de mai jos au fost centralizate î n cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină ş i după punerea acesteia pe pia ţă. Î n cadrul fiec ărei grupe de frecven ţă,
reac ţiile adverse sunt prezentate î n ordinea descrescătoare a gravit ăţii.
Reacţ iile adverse sunt grupate conform clasific ării pe aparate, sisteme şi organe, utiliz ând urm ătoarea
convenţ ie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai pu ţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu fr ecvenţă necunoscut ă (care nu poate fi
estimat ă din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente Somnolenţă
Mai puţin frecvente Confuzie, halucinaţii1
5
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, tulburări de echilibru
Mai puţin frecvente Mers anormal
Foarte rare Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹Halucina ţiile au fost observate î n principal la pacienţii cu boal ă Alzheimer sever ă.
²Cazuri izolate raportate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer este asociată cu depresie, idei suicidare ş i suicid. În perioada de după punerea pe
pia ţă aceste evenimente au fost raportate la pacien ţii trata ţi cu memantină.
Rap ortarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure ști 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv , 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost
asociată fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat
simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute,
pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie,
somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome
gastro -intestinale (vărsături şi diaree) .
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi , mai târziu , diplopie şi agitaţie). Pa cientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
6
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a stării de conştienţă.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medic inal (întreruperea posibilităţii
recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenței, alte
medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora , în cazul demenţei neurodegenerative ,
tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la
simptomatologia cât şi la evoluţia bolii.
Memantina este un antagonist necompetitiv , voltaj-depende nt al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului , cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale - de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efecte le
benefice ale tratamentului cu memantină , comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC -plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – ac tivităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori ini ţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo , în ceea ce priveşte criteriile
de evalu are principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într -un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 p acienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23). Într -o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 l uni (incluzând studii le efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studii le
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a u evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic , în favoarea
tratamentului cu memantină . Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
7
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farm acocinetice
Absorbţi e
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţi e
Dozele zilnice de 20 mg au determ inat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul
administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raport ului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, aproximativ 80% din memantina c irculantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
şi 1- nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonis tă
asupra receptorului NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării
prin intermediul citocromului P450.
Într -un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza a dministrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance- ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport al e cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate
fi redusă de 7 până la 9 ori (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la una vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară în cazu l administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La o m, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist al
receptorilor NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doa r după
administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor
plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza.
Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi
nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
8
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate
în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memanti nă în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în ca zul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată dura ta vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s -au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu l comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristal ină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Film :
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan ( E171)
Macrogol 400 (E1521)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cognomem 10 mg comprimate filmate: blistere din PVC/Al conţinând 14, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 şi 112 comprimate filmate
Cognomem 20 mg comprim ate filmate: blistere din PVC/Al con ţinând 14, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 ş i 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
9
Fără cerinţe s peciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6056/2013/01- 13
5057/2013/01- 13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 3
