EVERTAS 9,5 mg/24 h
Substanta activa: RIVASTIGMINUMClasa ATC: N06DA03Forma farmaceutica: PLASTURE TRANSDERMIC
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 30 plicuri din material multilaminat din hartie/tereftalat de polietilena/aluminiu/poliacrilonitril , a cate un plasture transdermic
Producator: ACINO AG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Evertas 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Evertas 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
4,6 cm2 conţine rivastigmină 6,9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal. Exteriorul stratului de suport
este de culoarea bronzului.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 4,6 mg/24 h” cu portocaliu.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 9,5 mg/24 h” cu portocaliu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.
Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început
numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
Doze
2
Plasturi transdermici Cantitatea de
rivastigmină eliberată
in vivo în decurs de 24 de
ore
Evertas 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Evertas 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmină 13,3 mg/24 hG 13,3 mg
* Doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi obţinută cu acest medicament. În cazul în care trebuie
administrată această concentraţie, vă rugăm să utilizaţi alte medicamente care conţin rivastigmină,
pentru care sunt disponibili plasturi transdermici cu concentraţia de 13,3 mg/24 h.
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, care reprezintă doza
zilnică eficace recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii
terapeutice.
Creşterea dozei
Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp
cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după
minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere
creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă
semnificativă (de exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în
timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic
la administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză,
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie
reînceput cu doza de 4,6 mg/24 h.
Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tramentul cu
Evertas plasturi transdermici după cum urmează:
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi
administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici
4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a fost
utilizată ultima doză administrată oral.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi: rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în
tratamentul demenţei Alzheimer.
• Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: la pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie
acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi
pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă
tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
• Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Totuşi,
din cauza expunerii crescute în cadrul acestei grupe de pacienţi, aşa cum s-a observat la utilizarea
formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
• Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, din
cauza expunerii crescute în cadrul acestei grupe de pacienţi, aşa cum s-a observat la utilizarea
formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală, deoarece pacienţii cu insuficienţă renală
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se
frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei
sau abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării
plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea
pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de
iritare cutanată.
Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile
importante privind administrarea:
• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile se
lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă, saună,
solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări
ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu
4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au
dus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat
neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi.
Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante
privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei
sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi
asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul
tratamentului cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Evertas plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie
instruiţi ca atare.
Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care
conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact.
Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem
care se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs
de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.3).
La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită alergică de
5
contact la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie
să se utilizeze rivastigmina doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea
testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil
ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu
li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat reacţii cutanate de
hipersensibilitate diseminate la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare
(orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Evertas plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).
Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau
dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi
se va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
• Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil
ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se administrează
cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de
exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare reducerea dozei de întreţinere la
4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
• Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic
pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). A se lua în considerare utilizarea
plasturelui transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
• Insuficienţă renală: pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). A se lua în considerare utilizarea
plasturelui transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de
tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în
vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină,
diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de
warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte
imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi
rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile peri/postnatale
efectuate la şobolan, s-a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA clasificate pe aparate,
sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 854 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb,
controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după
punerea pe piaţă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţii la nivelul tractului urinar
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Mai puţin frecvente Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută
Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie
7
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută
Agravare a bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută
Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boală a nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată
Cu frecvenţă
necunoscută
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacţii de
hipersensibilitate cutanată diseminate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit
la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritaţie
la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), febră,
scădere în greutate
Rare Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent
decât în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de
doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării
plasturilor transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de
capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate rivastigmină sub formă de plasturi
transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere
duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de
vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
Într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, la fiecare vizită au fost urmărite reacţiile
cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate, prin care se monitoriza gradul de
eritem, edem, descuamare, fisurare, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării.
Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a
pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scala de
evaluare a iritaţiilor cutanate) în cazul utilizării de plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore
au fost eritem în forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit în forme
foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent
observate în cazul utilizării de plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost prurit
(1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au dus la
întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu plasturi
8
transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, la raportarea reacţiilor adverse
de către pacient sau de către persoanele care îngrijesc pacienţii, au fost înregistrate cazuri de iritaţie
cutanată. Cele mai frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni
din perioada dublu-orb la administrarea de plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 h,
respectiv plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 h au fost eritem la locul aplicării plasturelui
(5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%).
Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de tratament cu plasture transdermic cu rivastigmină
13,3 mg/24 h, cât şi la grupurile de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic
(>24 săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ cu 1,6%), respectiv prurit la locul
aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării plasturelui a dus la întreruperea
tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de tratament pe durata totală a fazei
de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au fost, în general, uşoare până
la moderate ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a incidenţei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate în
fiecare dintre aceste studii, din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea datelor.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină. Când au apărut simptomele, au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau
halucinaţii. De asemenea, din cauza efectului vagoton cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra
ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg
rivastigmină administrată oral; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.
După punerea pe piaţă, s-a raporat supradozajul cu plasturi transdermici cu rivastigmină ca urmare a
utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi). Simptomele tipice
raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele observate la cazurile de supradozaj cu rivastigmină în
forme farmaceutice cu administrare orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice
niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi
vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat
tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenţei,
anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
9
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost
demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în
faza sa de extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu
durata de 48 săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins
între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente,
specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament
de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive
subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe
baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global
Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de
clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la
însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living
(Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a
activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca,
activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi,
precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele
trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Plasturi
transdermici cu
rivastigmină
9,5 mg/24 ore
Rivastigmină
sub formă de
capsule
12 mg/zi
Placebo
Populaţie ITT-LOCF N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 27,0 10,3 27,9 9,4 28,6 9,9
Modificare medie la
24 săptămâni DS
-0,6 6,4 -0,6 6,2 1,0 6,8
Valoare p comparativ cu
placebo
0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu DS 3,9 1,20 3,9 1,25 4,2 1,26
Valoare p comparativ cu
placebo
0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 50,1 16,3 49,3 15,8 49,2 16,0
10
Modificare medie la
24 săptămâni DS
-0,1 9,1 -0,5 9,5 -2,3 9,4
Valoare p comparativ cu
placebo
0,013*1 0,039*1
* p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC 2 puncte faţă de
vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu
utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare
a bolii Alzheimer -Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-
IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare
a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de
evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
11
Populaţie/Vizită Rivastigmină
plasture
15 cm2
N = 265
Rivastigmină
plasture 10 cm2
N = 271
Rivastigmină
plasture 15 cm2
Rivastigm
ină
plasture
10 cm2
n Medi
e
n Medie DLSM IÎ 95%- Valoarea
p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial
264 34I4 26U 34IV
DO-
săptămna
48
Valoare 264 38IR 26U 39IT
Modificar
e
264 4I1 26U 4IV -MIU E-OI1, 0I5) MI22T
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial
26R 27IR 27N 25IU
Săptămâna 4
U
Valoare 26R 23IN 27N 19IS
Modificar
e
26R -4I4 27N -SIO OIO (0I8, 3I6) MI002*
I - interval de ncredere.
DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.
LOCF - Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu
minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi
punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă
până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou,
concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când
absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile
plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice
maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero
în perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice
cu administrare orală, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la
13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia
plasmatică maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu
rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore,şi de
12
0,72 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult
mai mică între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici
ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi de 49% (ASC0-24h) după administrarea
transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu
administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la
starea de echilibru a fost de maxim 45% (Cmax) şi de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizării plasturelui
transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare
orală.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu
o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la
substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în
timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la
pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în
cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina
traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung după aplicarea
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la
1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul
NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza
datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt
implicate minimal în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de
aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o
doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici a rivastigminei non-
liniare, supra-proporţionale, determinată de saturarea eliminării acesteia.
Raportul ASC∞ metabolit-substanţă activă nemetabolizată a fost de aproximativ 0,7 după aplicarea
plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 ca urmare a administrării orale, indicând că s-a produs o
metabolizare mult mai redusă după tratamentul cu administrare transdermică, comparativ cu terapia
cu administrare orală. După aplicarea plasturelui transdermic se formează o cantitate mai mică de
metabolit NAP226-90, probabil din cauza absenţei metabolizării presistemice (la nivelul primului
pasaj hepatic), comparativ cu administrarea orală.
13
Eliminare
Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; după utilizarea plasturilor
transdermici, excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea orală
de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de
1% din doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
După administrarea orală, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât
la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. După
administrarea orală, Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari la
pacienţii cu boală Alzheimer şi insuficienţă renală moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate
acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu boală Alzheimer
cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale
dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de
aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică
prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi
într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la
rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul
utilizării celor mai mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. Nu
s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a determina
eriteme cu forme uşoare la pacienţi. După administrarea oculară la iepure, în cadrul studiilor primare
privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat eritem şi edem al conjunctivei, opacităţi corneene şi
mioză, care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu
ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Matrice:
- poli [(2-etilhexil)acrilat, vinilacetat]
- poli-isobutenă cu greutate moleculară medie
- poli-isobutenă cu greutate moleculară mare
- dioxid de siliciu coloidal anhidru
- parafină, lichid uşor
Învelişul protector de suport:
- membrană din poliester acoperită cu polietilenă/răşină termoplastică/aluminiu
Învelişul protector de eliberare:
- film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer
Cerneală portocalie pentru inscripţionare
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu straturile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice
cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plic cu sistem de închidere securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din
hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.
Fiecare plasture transdermic este protejat de o folie protectoare din film din tereftalat de polietilenă
siliconată.
Medicamentul este disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin
60 sau 90 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5634/2013/01-04
5635/2013/01-04
15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Evertas 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Evertas 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
4,6 cm2 conţine rivastigmină 6,9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal. Exteriorul stratului de suport
este de culoarea bronzului.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 4,6 mg/24 h” cu portocaliu.
Fiecare plasture este inscripţionat cu „RIV-TDS 9,5 mg/24 h” cu portocaliu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.
Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început
numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
Doze
2
Plasturi transdermici Cantitatea de
rivastigmină eliberată
in vivo în decurs de 24 de
ore
Evertas 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Evertas 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmină 13,3 mg/24 hG 13,3 mg
* Doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi obţinută cu acest medicament. În cazul în care trebuie
administrată această concentraţie, vă rugăm să utilizaţi alte medicamente care conţin rivastigmină,
pentru care sunt disponibili plasturi transdermici cu concentraţia de 13,3 mg/24 h.
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, care reprezintă doza
zilnică eficace recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii
terapeutice.
Creşterea dozei
Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp
cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după
minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere
creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă
semnificativă (de exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în
timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic
la administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză,
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie
reînceput cu doza de 4,6 mg/24 h.
Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tramentul cu
Evertas plasturi transdermici după cum urmează:
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi
administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici
4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a fost
utilizată ultima doză administrată oral.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi: rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în
tratamentul demenţei Alzheimer.
• Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: la pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie
acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi
pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă
tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
• Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Totuşi,
din cauza expunerii crescute în cadrul acestei grupe de pacienţi, aşa cum s-a observat la utilizarea
formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
• Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, din
cauza expunerii crescute în cadrul acestei grupe de pacienţi, aşa cum s-a observat la utilizarea
formelor farmaceutice cu administrare orală, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală, deoarece pacienţii cu insuficienţă renală
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se
frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei
sau abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării
plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea
pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de
iritare cutanată.
Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile
importante privind administrarea:
• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile se
lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă, saună,
solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări
ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu
4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au
dus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat
neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi.
Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante
privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei
sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi
asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul
tratamentului cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Evertas plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie
instruiţi ca atare.
Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care
conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact.
Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem
care se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs
de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.3).
La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită alergică de
5
contact la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie
să se utilizeze rivastigmina doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea
testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil
ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu
li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat reacţii cutanate de
hipersensibilitate diseminate la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare
(orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Evertas plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).
Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau
dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi
se va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
• Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil
ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se administrează
cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de
exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare reducerea dozei de întreţinere la
4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
• Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic
pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). A se lua în considerare utilizarea
plasturelui transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
• Insuficienţă renală: pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). A se lua în considerare utilizarea
plasturelui transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de
tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în
vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină,
diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de
warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte
imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi
rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile peri/postnatale
efectuate la şobolan, s-a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din Tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA clasificate pe aparate,
sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 854 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb,
controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după
punerea pe piaţă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţii la nivelul tractului urinar
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Mai puţin frecvente Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută
Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie
7
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută
Agravare a bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută
Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boală a nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată
Cu frecvenţă
necunoscută
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacţii de
hipersensibilitate cutanată diseminate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit
la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritaţie
la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), febră,
scădere în greutate
Rare Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent
decât în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de
doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării
plasturilor transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de
capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate rivastigmină sub formă de plasturi
transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere
duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de
vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
Într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, la fiecare vizită au fost urmărite reacţiile
cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate, prin care se monitoriza gradul de
eritem, edem, descuamare, fisurare, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării.
Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a
pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scala de
evaluare a iritaţiilor cutanate) în cazul utilizării de plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore
au fost eritem în forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit în forme
foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent
observate în cazul utilizării de plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost prurit
(1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au dus la
întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu plasturi
8
transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, la raportarea reacţiilor adverse
de către pacient sau de către persoanele care îngrijesc pacienţii, au fost înregistrate cazuri de iritaţie
cutanată. Cele mai frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni
din perioada dublu-orb la administrarea de plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 h,
respectiv plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 h au fost eritem la locul aplicării plasturelui
(5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%).
Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de tratament cu plasture transdermic cu rivastigmină
13,3 mg/24 h, cât şi la grupurile de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic
(>24 săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ cu 1,6%), respectiv prurit la locul
aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării plasturelui a dus la întreruperea
tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de tratament pe durata totală a fazei
de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au fost, în general, uşoare până
la moderate ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a incidenţei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate în
fiecare dintre aceste studii, din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea datelor.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină. Când au apărut simptomele, au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau
halucinaţii. De asemenea, din cauza efectului vagoton cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra
ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg
rivastigmină administrată oral; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.
După punerea pe piaţă, s-a raporat supradozajul cu plasturi transdermici cu rivastigmină ca urmare a
utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi). Simptomele tipice
raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele observate la cazurile de supradozaj cu rivastigmină în
forme farmaceutice cu administrare orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice
niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi
vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat
tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul demenţei,
anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
9
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost
demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în
faza sa de extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu
durata de 48 săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins
între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente,
specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament
de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive
subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe
baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global
Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de
clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la
însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living
(Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a
activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca,
activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi,
precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele
trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Plasturi
transdermici cu
rivastigmină
9,5 mg/24 ore
Rivastigmină
sub formă de
capsule
12 mg/zi
Placebo
Populaţie ITT-LOCF N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 27,0 10,3 27,9 9,4 28,6 9,9
Modificare medie la
24 săptămâni DS
-0,6 6,4 -0,6 6,2 1,0 6,8
Valoare p comparativ cu
placebo
0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu DS 3,9 1,20 3,9 1,25 4,2 1,26
Valoare p comparativ cu
placebo
0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 50,1 16,3 49,3 15,8 49,2 16,0
10
Modificare medie la
24 săptămâni DS
-0,1 9,1 -0,5 9,5 -2,3 9,4
Valoare p comparativ cu
placebo
0,013*1 0,039*1
* p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC 2 puncte faţă de
vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu
utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare
a bolii Alzheimer -Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-
IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare
a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de
evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
11
Populaţie/Vizită Rivastigmină
plasture
15 cm2
N = 265
Rivastigmină
plasture 10 cm2
N = 271
Rivastigmină
plasture 15 cm2
Rivastigm
ină
plasture
10 cm2
n Medi
e
n Medie DLSM IÎ 95%- Valoarea
p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial
264 34I4 26U 34IV
DO-
săptămna
48
Valoare 264 38IR 26U 39IT
Modificar
e
264 4I1 26U 4IV -MIU E-OI1, 0I5) MI22T
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial
26R 27IR 27N 25IU
Săptămâna 4
U
Valoare 26R 23IN 27N 19IS
Modificar
e
26R -4I4 27N -SIO OIO (0I8, 3I6) MI002*
I - interval de ncredere.
DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.
LOCF - Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu
minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi
punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă
până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou,
concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când
absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile
plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice
maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero
în perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice
cu administrare orală, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la
13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia
plasmatică maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu
rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore,şi de
12
0,72 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult
mai mică între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici
ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi de 49% (ASC0-24h) după administrarea
transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu
administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la
starea de echilibru a fost de maxim 45% (Cmax) şi de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizării plasturelui
transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare
orală.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu
o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la
substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în
timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la
pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în
cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina
traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung după aplicarea
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la
1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul
NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza
datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt
implicate minimal în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de
aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o
doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici a rivastigminei non-
liniare, supra-proporţionale, determinată de saturarea eliminării acesteia.
Raportul ASC∞ metabolit-substanţă activă nemetabolizată a fost de aproximativ 0,7 după aplicarea
plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 ca urmare a administrării orale, indicând că s-a produs o
metabolizare mult mai redusă după tratamentul cu administrare transdermică, comparativ cu terapia
cu administrare orală. După aplicarea plasturelui transdermic se formează o cantitate mai mică de
metabolit NAP226-90, probabil din cauza absenţei metabolizării presistemice (la nivelul primului
pasaj hepatic), comparativ cu administrarea orală.
13
Eliminare
Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; după utilizarea plasturilor
transdermici, excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea orală
de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de
1% din doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină.
După administrarea orală, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât
la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. După
administrarea orală, Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari la
pacienţii cu boală Alzheimer şi insuficienţă renală moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate
acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu boală Alzheimer
cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale
dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de
aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică
prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi
într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la
rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul
utilizării celor mai mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. Nu
s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a determina
eriteme cu forme uşoare la pacienţi. După administrarea oculară la iepure, în cadrul studiilor primare
privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat eritem şi edem al conjunctivei, opacităţi corneene şi
mioză, care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu
ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Matrice:
- poli [(2-etilhexil)acrilat, vinilacetat]
- poli-isobutenă cu greutate moleculară medie
- poli-isobutenă cu greutate moleculară mare
- dioxid de siliciu coloidal anhidru
- parafină, lichid uşor
Învelişul protector de suport:
- membrană din poliester acoperită cu polietilenă/răşină termoplastică/aluminiu
Învelişul protector de eliberare:
- film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer
Cerneală portocalie pentru inscripţionare
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu straturile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice
cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plic cu sistem de închidere securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din
hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.
Fiecare plasture transdermic este protejat de o folie protectoare din film din tereftalat de polietilenă
siliconată.
Medicamentul este disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin
60 sau 90 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5634/2013/01-04
5635/2013/01-04
15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013