ALGOXIB 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Algoxib 100 mg capsule
Algoxib 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.
Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 149,75 mg.
Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 49,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate pe corp cu
”100” cu cerneală neagră, cotinând pulbere granulată de culoare albă până la aproape albă.
Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac de culoare albă şi corp de culoare galbenă,
inscripţionate pe corp cu ”200” cu cerneală neagră, continând pulbere granulată de culoare albă până
la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Algoxib este indicat pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei, artritei reumatoide şi
spondilitei anchilozante la adulţi.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe evaluarea
individuală a riscurilor globale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Necesităţile
pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate
periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu osteoartrită (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Osteoartrită:
Doza uzuală recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în 2
prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg de
două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament
beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Artrita reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în 2 prize. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile
terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Spondilita anchilozantă:
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată o dată pe zi sau în 2 prize. La unii pacienţi, cu
insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile
terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici (> 65 ani): Similar cu adulţii mai tineri, trebuie utilizată o doza iniţială de 200 mg pe zi.
Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţii
speciale în cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală mai mică de 50 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.
Pacienţi cu activitate enzimatică de metabolizare lentă prin intermediul CYP2C9:
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspicionaţi a fi cu activitate enzimatică de metabolizare lentă prin
intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale
CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse
dependente de doză este crescut. Trebuie luată în considerare reducerea dozei la jumatate din cea mai
mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. La astfel de
pacienţi, experienţa clinică este limitată la cei cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală:
Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată este limitată,
de aceea tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să se efectueze cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
Algoxib poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale (GI).
Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii
alergice la administrarea de acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenazei 2).
3
Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii la două specii de animale
studiate (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Potenţial de risc asupra sarcinii la om nu este cunoscut şi nu poate
fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Disfuncţii hepatice severe (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
Pacienţi cu clearance estimat al creatininei < 30 ml/min.
Afecţiuni inflamatorii intestinale.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasă NYHA II-IV).
Afecţiune cardiacă ischemică confirmată, afecţiune arterială periferică şi/sau afecţiune vasculară
cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastrointestinale (GI)
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastrointestinal
superior [perforaţii, ulcere gastrointestinale sau hemoragii], unele cu rezultat letal. Se recomandă
precauţie la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale în urma tratamentului cu
AINS, la pacienţii vârstnici care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la
pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulcerele sau hemoragiile gastro-
intestinale.
La pacienţii la care se administrează celecoxib concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze
mici) există un risc crescut de reacţii adverse gastro-intestinale pentru celecoxib (ulceraţii sau alte
complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice de lungă durată nu a fost demonstrată o diferenţă
semnificativă între inhibitorii selectivi ai COX-2 + acidul acetilsalicilic şi AINS + acidul acetilsalicilic
în ceea ce priveşte profilul de siguranţă pentru tractul gastro-intestinal (vezi pct. 5.1).
Utilizare concomitentă a AINS
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS altul decât acidul acetilsalicilic trebuie evitată.
Efecte cardiovasculare
În cadrul unui studiu de lungă durată, cu grup martor la care s-a administrat placebo, la indivizi cu
polipoză adenomatoasă sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave,
inclusiv infarct miocardic, la subiecţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400
mg de două ori pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei
expunerii la medicament, trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea
mai mică doză eficace. Necesităţile pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi
răspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu osteoartrită (vezi pct. 4.2,
4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente adverse cardiovasculare (de exemplu:
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o
evaluare atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent pentru acidul
acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor trombo-embolice cardiovasculare, din cauza lipsei efectelor
antiplachetare pentru aceste substanţe. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi
pct. 5.1).
Retenţie de lichide şi edem
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrosalină şi edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă cauză, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrosalină. De
4
asemenea, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie
prin alte mecanisme.
Hipertensiune arterială
Similar tuturor AINS, celecoxib poate conduce la apariţia de novo a hipertensiunii arteriale sau la
agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, fiecare dintre acestea putând contribui la creşterea
incidenţei evenimentelor cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată
îndeaproape la iniţierea tratamentului cu celecoxib şi pe tot parcursul tratamentului.
Efecte renale şi hepatice
Este mai probabil ca la vârstnici funcţiile renale sau hepatice să fie compromise şi în special să existe
disfuncţie cardiacă; de aceea, la vârstnici, este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxibul pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au arătat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică,
cei la care se administrează diuretice, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II,
precum şi persoanele vârstnice (vezi pct. 4.5). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu celecoxib.
Au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe la administrarea de celecoxib, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri fatală), necroliză hepatică şi insuficientă hepatică (în unele cazuri
letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la
debutul reacţiei adverse, cele mai multe reacţii adverse hepatice au apărut într-un interval de timp de
cel mult o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie
luate măsurile corespunzătoare şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Inhibarea CYP
Celecoxibul inhibă izoenzima CYP2D6. Deşi nu este un inhibitor puternic al acestei izoenzime, poate
fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele la care doza se stabileşte individual, care sunt
metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cunoscuţi cu un fenotip de activitate enzimatică lentă de metabolizare la nivelul CYP2C9
trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate cutanate şi sistemice
Au fost raportate foarte rar, în asociere cu utilizarea de celecoxib, reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pentru pacienţi este precoce în cursul tratamentului:
debutul acestor reacţii având loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi
cu celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (anafilaxie, angioedem şi erupţie
cutanată tranzitorie cu eozinofilie şi simptome sistemice (aşa-numitul sindrom DRESS, sau sindrom
de hipersensibilitate)) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice
alergie medicamentoasă pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a
celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la primele semne
de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate.
Date generale
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au fost înregistrate hemoragii severe. Se recomandă
precauţie în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale
(vezi pct. 4.5).
5
Algoxib 100 mg capsule şi Algoxib 200 mg capsule conţin lactoză (149,75 mg şi, respectiv, 49,75
mg). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în special în primele zile de la iniţierea tratamentului sau de la modificarea
dozei de celecoxib, deoarece aceşti pacienţi au risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea,
la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină / INR, trebuie atent monitorizate, în
special în primele zile de la iniţierea tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de
celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cu creşterea timpului de protrombină,
unele dintre acestea fiind letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul
insuficienţei renale acute, care este de regulă reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu funcţie renală
afectată (de exemplu: pacienţi deshidrataţi, în tratament cu diuretice sau vârstnici) dacă inhibitorii
ECA sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv
cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste asocieri trebuie utilizate cu precauţie, în special la
pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată
după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într-un studiu clinic cu durata de 28 zile la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II
controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg, de două ori pe zi, nu a determinat creşteri
semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu administrarea de placebo, ale tensiunii
arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arteriale timp de 24 ore. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost
consideraţi ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială
diastolică la încheietura mâinii >90 mmHg fie prin creşterea tensiunii arteriale diastolice la încheietura
mâinii > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.
S-a sugerat că la administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus creşte efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat în asociere cu oricare dintre aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un înlocuitor al
acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost arătat un risc crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, substrat al izoenzimei CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această izoenzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamentele care sunt
metabolizate de izoenzima CYP2D6 sunt: antidepresive (triciclice şi ISRS), neuroleptice, antiaritmice
etc. Pot fi necesare reducerea dozelor substraturilor enzimei CYP2D6, care se administrează în doze
individualizate, atunci când se iniţiază tratament cu celecoxib, sau creşterea dozelor la terminarea
tratamentului cu celecoxib.
6
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin izoenzima
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate de izoenzima CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor orale (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).
Celecoxibul nu afectează cu amploare semnificativă clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat
pentru izoenzima CYP2C9) sau a glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a afectat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance-ul plasmatic sau renal) al metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi,
pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de
metotrexat când sunt asociate cele două medicamente.
La indivizi sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg
de două ori pe zi a dus la o creştere medie a C
max cu 16% şi a ASC cu 18% pentru litiu. De aceea,
pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La indivizii cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9 şi care
au demonstrat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai
izoenzimei CYP2C9 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de
asocieri trebuie evitate la indivizi cunoscuţi cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin
intermediul izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi de izoenzima CYP2C9, acesta trebuie administrat la
jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu fluconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C9 în
doză de 200 mg o dată pe zi, a dus la creşterea medie a C
max cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul
celecoxibului. Administrarea concomitentă de inductori ai izoenzimei CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale (şobolan şi iepure) au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot afecta în mod negativ
sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugerează existenţa unui risc crescut de avort spontan după
utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul potenţial pentru om în
timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, similar altor medicamente
inhibitorii ale sintezei de prostaglandine, poate determina hipotonie uterină sau închiderea prematură a
canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat
în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dacă o femeie rămâne
gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat o trecere foarte mică
a celecoxibului în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
7
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea de AINS, inclusiv celecoxib, poate întârzia ruperea
foliculilor ovarieni, care a fost asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii la care apar ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în
Tabelul 1, reflectând date din următoarele surse:
Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu osteoartrită şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu
incidenţe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau cu comparator activ, cu o durată de până la 12 săptămâni,
cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii suplimentare utilizând AINS
neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu celecoxib
în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau
mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare
au fost în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu osteoartrită şi poliartrită reumatoidă enumerate în
Tabelul 1.
Reacţii adverse raportate cu incidenţe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi
trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţia a polipilor, cu o
durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice -
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici).
Reacţiile adverse din perioada după punerea pe piaţă a medicamentului, raportate spontan într-o
perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite).Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacţii adverse din
raportările după punerea pe piaţă, datele din studiile clinice au fost consultate pentru a estima
frecvenţa. Frecvenţele se bazează pe o meta-analiză cumulativă cu punerea în comun a studiilor
care reprezintă expunerea la 38102 de pacienţi.
Următorul tabel însumează reacţiile adverse la medicament pentru celecoxib, împărţite pe grupe
conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţa lor de apariţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile -
experienţă după punerea pe piaţă).
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din Studiile Clinice cu Celecoxib şi Activitatea de
Farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA)
1,2
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Categoria de frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări frecvente Sinuzită, infecţii ale tractului
respirator superior, infecţii ale
tractului urinar
Tulburări hematologice şi
limfatice mai puţin frecvente Anemie
rare Leucopenie, trombocitopenie
foarte rare Pancitopenie4
Tulburări ale sistemului
imunitar frecvente Agravarea alergiei
(hipersensibilitate)
foarte rare Şoc anafilactic4, anafilaxie4
(reacţie anafilactică)
8
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puţin frecvente Hiperpotasemie
Tulburări psihice frecvente Insomnie
mai puţin frecvente Anxietate, depresie, oboseală
rare Confuzie (stare confuzională),
halucinaţii4
cu frecvenţă necunoscută3Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos frecvente Ameţeală, hipertonie, cefalee4
mai puţin frecvente Infarct cerebral1, parestezie,
somnolenţă
rare Ataxie, tulburări ale gustului
foarte rare Hemoragie intracraniană
letală4, meningită aseptică4,
agravarea epilepsiei, ageuzie4,
anosmie4
Tulburări oculare mai puţin frecvente Vedere înceţoşată,
conjunctivită
rare Hemoragie oculară4
foarte rare Ocluzia arterei retiniene4,
ocluzia venei retinene4
Tulburări acustice şi
vestibulare mai puţin frecvente Tinitus, hipoacuzie1
Tulburări cardiace frecvente Infarct miocardic1
mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă, palpitaţii,
tahicardie
rare Aritmie4
Tulburări vasculare foarte frecvente Hipertensiune arterială1
(inclusiv agravarea
hipertensiunii arteriale)
rare Embolism pulmonar4,
hiperemie facială tranzitorie4
foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale frecvente Faringită, rinită, tuşit (tuse),
dispnee1
mai puţin frecvente Bronhospasm4
Tulburări gastro-intestinale frecvente Greaţă4, dureri abdominale,
diaree, dispepsie, flatulenţă,
vărsături
1, disfagie1
mai puţin frecvente Constipaţie, gastrită, stomatită,
agravarea inflamaţiei
gastrointestinale, eructaţii
rare Hemoragie gastrointestinală4,
ulceraţii duodenale, gastrice,
esofagiene, intestinale şi ale
colonului; perforaţii intestinale,
esofagită, melenă, pancreatită,
colită/ agravarea colitei
4
Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente Disfuncţii hepatice, creşterea
concentraţiilor serice ale
enzimelor hepatice (incluzând
creşterea concentraţiilor serice
ale TGO şi TGP)
rare Hepatită4
foarte rare Insuficienţă hepatică4 (uneori
letală sau care necesită
transplant hepatic), hepatită
9
fulminantă4 (în unele cazuri
letală), necroză hepatică4,
colestază4, hepatită
colestatică4, icter4
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit (include prurit
generalizat)
mai puţin frecvente Urticarie, echimoze4
rare Angioedem4, alopecie,
fotosensibilitate
foarte rare Dermatită exfoliativă4, eritem
polimorf4, sindrom Stevens-
Johnson 4, necroliză
epidermică toxică4, erupţie
cutanată produsă de
medicament cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)
sau sindrom de
hipersensibilitate
4 pustuloza
exantematoasă acută
generalizată (PEAG)
4, erupţie
buloasă 4 (dermatită buloasă)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv frecvente Artralgie4
mai puţin frecvente Crampe la nivelul membrelor
inferioare
foarte rare Miozită4
Tulburări renale şi ale căilor
urinare mai puţin frecvente Creşterea creatininemiei,
creşterea concentraţiei
plasmatice a ureei
rare Insuficienţă renală acută4,
hiponatremie4
foarte rare Nefrită interstiţială4, sindrom
nefrotic4, boală cu afectare
minimă4
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului rare Tulburări menstruale
nespecificate4
cu frecvenţă necunoscută (din
experienţă după punerea pe
piaţă) Scăderea fertilităţii la femei4
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare frecvente Simptome asemănătoare gripei
(boală asemănătoare gripei),
edeme periferice/retenţie
hidrică
mai puţin frecvente Edem facial, dureri toracice4
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate frecvente Leziuni accidentale (rănire)
1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse anterior necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată
10
de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul de intestin iritabil,
nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin
frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii
gingivale, lipom, corp flotant în vitros, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie,
hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică,
adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare,
creşterea concentraţiilor sodiului în sânge.
3 Femeile care intenţionau să rămână gravide au fost excluse din toate studiile clinice, prin urmare
consultatea bazei de date pentru aprecierea frecvenţei acestui eveniment nu a fost relevantă.
4. Frecvenţele se bazează pe meta-analiza cumulativă cu punerea în comun a studiilor care reprezintă
expunerea la 38102 de pacienti.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), frecvenţa în exces comparativ cu placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6
evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o frecvenţă în exces comparativ cu
placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de până la 1200 mg
celecoxib şi doze multiple de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate
indivizilor sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării
unui supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvate, de exemplu, evacuarea conţinutului
gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, iniţierea unui tratament simptomatic. Este puţin
probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza unei proporţii
mari de legare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, coxibi.
Codul ATC: M01AH01
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) cu administrare orală, în intervalul
de doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evaluată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TXB2]).
Efecte farmacodinamice
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme:
COX-1 şi COX-2. S-a arătat că activitatea izoformei COX-2 a enzimei este indusă de stimulii
proinflamatori şi este considerată ca fiind în principal responsabilă de sinteza mediatorilor
prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, activitatea COX-2 este
implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea funcţiilor renale şi a funcţiilor
11
sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţiile cognitive). De
asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. Activitatea COX-2 a fost evidenţiată în ţesuturile
din jurul leziunilor ulceroase gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost
demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1
şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi endoteliale), fără afectarea tromboxanului plachetar.
Celecoxibul este un pirazol diaril-substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non-arilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum
sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
La doze mari de celecoxib, a fost observată afectarea formării de TXB
2, care este un efect dependent
de doză. Totuşi, la indivizii sănătoşi, în studii cu doze multiple mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei
ori cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetară şi timpul de
sângerare, comparativ cu placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
osteoartritei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate
în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi,
în cadrul studiilor controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De
asemenea, a fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la
aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu
durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea
durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul
simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo
sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg
de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi celecoxibul a
determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de
activitate în spondilita anchilozantă.
Au fost realizate 5 studii randomizate, dublu-orb, controlate, incluzând control endoscopic al tractului
gastrointestinal superior, la aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat
în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studii implicând investigaţii endoscopice, cu durata de 12
săptămâni, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul
gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg/zi) şi ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparaţia
cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. În două dintre studiile cu durata de 12 săptămâni,
procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit
între placebo şi celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într-un studiu prospectiv de lungă durată privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800
pacienţi cu osteoartrită şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au utilizat celecoxib 400 mg de două
ori pe zi (de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate în osteoartrită şi poliatrita
reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de două ori pe zi (ambele la doze
terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic
(≤ 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului de evaluare final
principal– ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale),
celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul cu ibuprofen sau
diclofenac considerate individual. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul aflat în
tratament cu AINS (combinat pentru AINS utilizate) nu a prezentat diferenţe seminificative statistic
(risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului de evaluare
secundar, ulcere complicate şi simptomatice, incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului
tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă
de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze
12
mici au prezentat o frecvenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu
celecoxib. Incidenţa diminuării concentraţiei de hemoglobină care a fost clinic semnificativă (>2 g/dl),
confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de
grupul cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui
eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid
acetilsalicilic.
Într-un studiu prospectiv, randomizat, de siguranţă, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (excluzând utilizatori de acid acetilsalicilic),
procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite
sau presupuse de origine gastrointestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib 200
mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac cu eliberare modificată(SR) 75
mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru origine
gastrointestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru origine gastrointestinală presupusă, p =
0,0001). Incidenţa de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic precum perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie a fost foarte scăzută şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe
grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii de lungă durată implicând indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) precum şi studiul PreSAP
(Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de
doză a criteriului de evaluare final compus privind decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau
accidentul vascular cerebral (determinat) cu celecoxib faţă de placebo pe parcursul a 3 ani de
tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu
de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (determinat), incluzând deces cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral,
a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru
celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Procentele cumulate pentru acest criteriu de evaluare final
compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost 3,0% (20/671 indivizi) şi respectiv 2,5% (17/685 indivizi)
comparativ cu 0,9% (6/679 indivizi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu
celecoxib, comparativ cu placebo, s-au datorat în principal unei incidenţe crescute a infarctului
miocardic.
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
compus (determinat) a fost 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Frecvenţele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 indivizi) şi, respectiv, 1,9% (12/628 indivizi). Incidenţa infarctului miocardic (determinat) a
fost 1,0% (9/933 indivizi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi 0,6% (4/628 indivizi) pentru
placebo.
Datele de la un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (
Alzheimer's Disease Anti-inflammatory
Prevention Trial
) nu au arătat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de
două ori pe zi comparativ placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare
final compus similar (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost 1,14
(IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost
1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru
placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi) întârzie
absorbţia cu aproximativ 1 oră.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice iar
medicamentul nu se leagă preferenţial de eritrocite.
Metabolizare
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 izoenzima
2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi inactivi din punct de vedere al inhibării COX-
1 sau COX-2, anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul
acestuia.
Activitatea citocromului P450 izoenzima 2C9 este redusă la indivizii cu polimorfism genetic care duce
la scăderea activităţii enzimatice, cum ar fi cei homozigoţi cu polimorfismul CYP2C9*3.
Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu
genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-24 ale
celecoxibului în ziua 7 au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori, la subiecţii cu genotip
CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un
număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza unică a crescut de
aproximativ 3 ori faţă de ceea a metabolizatorilor normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a
genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care sunt cunoscuţi sau suspicionaţi cu activitate
enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9, pe baza
antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Faţă de indivizii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea metabolică la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie
iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost desfăşurate studii la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup
de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă precauţie la
pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat în cazul insuficienţei renale severe.
Eliminare
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă neschimbată în urină. Variabilitatea inter-individuală în ceea ce priveşte
expunerea la celecoxib prezintă un factor de aproximativ 10. Între limitele terapeutice ale dozelor,
celecoxibul prezintă o farmacocinetica independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire
14
plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în
5 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale cu privire la toxicitatea embrio-fetală au arătat producerea dependentă de doză
a herniei diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în
cazul expunerii sistemice la medicament, de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai
mari decât în cazul dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia diafragmatică a fost
observată şi într-un studiu de toxicitate peri- şi postnatală la şobolan, care a inclus şi expunerea în
cursul perioadei de organogeneză. Într-un studiu ulterior, la o expunere sistemică mai mică, în care
această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost estimată la de 3 ori doza maximă
recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre- şi postnidare. Aceste efecte par a fi cauzate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal la şobolan, au fost
observate fenomene toxice la pui.
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, nu a
fost identificat nici un risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate în alte puncte ale
RCP. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 2 ani, la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a
fost observată creşterea frecvenţei trombozei, cu altă localizare decât la nivelul glandei
medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţi pentru capsule de 100 mg:
Lactoză monohidrat
Povidonă 40
Croscarmeloză sodică
Docusat sodic
Stearat de magneziu
Corp şi capac:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Cerneală de inscripţionare – shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de
potasiu, oxid negru de fer (E172)
Excipienţi pentru capsule de 200 mg:
Lactoză monohidrat
Povidonă 40
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Corp:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
15
Capac:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de inscripţionare – shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de
potasiu, oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent din PVC-PVdC/ Al.
Mărimi de ambalaj:
Algoxib 100 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule
Algoxib 200 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6041/2013/01
6041/2013/02
6041/2013/03
6041/2013/04
6041/2013/05
6041/2013/06
6041/2013/07
6042/2013/01
6042/2013/02
16
6042/2013/03
6042/2013/04
6042/2013/05
6042/2013/06
6042/2013/07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Algoxib 100 mg capsule
Algoxib 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.
Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 149,75 mg.
Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 49,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate pe corp cu
”100” cu cerneală neagră, cotinând pulbere granulată de culoare albă până la aproape albă.
Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac de culoare albă şi corp de culoare galbenă,
inscripţionate pe corp cu ”200” cu cerneală neagră, continând pulbere granulată de culoare albă până
la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Algoxib este indicat pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei, artritei reumatoide şi
spondilitei anchilozante la adulţi.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe evaluarea
individuală a riscurilor globale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Necesităţile
pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate
periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu osteoartrită (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Osteoartrită:
Doza uzuală recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în 2
prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg de
două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament
beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Artrita reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în 2 prize. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile
terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Spondilita anchilozantă:
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată o dată pe zi sau în 2 prize. La unii pacienţi, cu
insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile
terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici (> 65 ani): Similar cu adulţii mai tineri, trebuie utilizată o doza iniţială de 200 mg pe zi.
Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţii
speciale în cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală mai mică de 50 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.
Pacienţi cu activitate enzimatică de metabolizare lentă prin intermediul CYP2C9:
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspicionaţi a fi cu activitate enzimatică de metabolizare lentă prin
intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale
CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse
dependente de doză este crescut. Trebuie luată în considerare reducerea dozei la jumatate din cea mai
mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. La astfel de
pacienţi, experienţa clinică este limitată la cei cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală:
Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată este limitată,
de aceea tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să se efectueze cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
Algoxib poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale (GI).
Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii
alergice la administrarea de acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenazei 2).
3
Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii la două specii de animale
studiate (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Potenţial de risc asupra sarcinii la om nu este cunoscut şi nu poate
fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Disfuncţii hepatice severe (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
Pacienţi cu clearance estimat al creatininei < 30 ml/min.
Afecţiuni inflamatorii intestinale.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasă NYHA II-IV).
Afecţiune cardiacă ischemică confirmată, afecţiune arterială periferică şi/sau afecţiune vasculară
cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastrointestinale (GI)
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastrointestinal
superior [perforaţii, ulcere gastrointestinale sau hemoragii], unele cu rezultat letal. Se recomandă
precauţie la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale în urma tratamentului cu
AINS, la pacienţii vârstnici care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la
pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulcerele sau hemoragiile gastro-
intestinale.
La pacienţii la care se administrează celecoxib concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze
mici) există un risc crescut de reacţii adverse gastro-intestinale pentru celecoxib (ulceraţii sau alte
complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice de lungă durată nu a fost demonstrată o diferenţă
semnificativă între inhibitorii selectivi ai COX-2 + acidul acetilsalicilic şi AINS + acidul acetilsalicilic
în ceea ce priveşte profilul de siguranţă pentru tractul gastro-intestinal (vezi pct. 5.1).
Utilizare concomitentă a AINS
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS altul decât acidul acetilsalicilic trebuie evitată.
Efecte cardiovasculare
În cadrul unui studiu de lungă durată, cu grup martor la care s-a administrat placebo, la indivizi cu
polipoză adenomatoasă sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave,
inclusiv infarct miocardic, la subiecţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400
mg de două ori pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei
expunerii la medicament, trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea
mai mică doză eficace. Necesităţile pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi
răspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu osteoartrită (vezi pct. 4.2,
4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente adverse cardiovasculare (de exemplu:
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o
evaluare atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent pentru acidul
acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor trombo-embolice cardiovasculare, din cauza lipsei efectelor
antiplachetare pentru aceste substanţe. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi
pct. 5.1).
Retenţie de lichide şi edem
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrosalină şi edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă cauză, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrosalină. De
4
asemenea, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie
prin alte mecanisme.
Hipertensiune arterială
Similar tuturor AINS, celecoxib poate conduce la apariţia de novo a hipertensiunii arteriale sau la
agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, fiecare dintre acestea putând contribui la creşterea
incidenţei evenimentelor cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată
îndeaproape la iniţierea tratamentului cu celecoxib şi pe tot parcursul tratamentului.
Efecte renale şi hepatice
Este mai probabil ca la vârstnici funcţiile renale sau hepatice să fie compromise şi în special să existe
disfuncţie cardiacă; de aceea, la vârstnici, este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxibul pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au arătat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică,
cei la care se administrează diuretice, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II,
precum şi persoanele vârstnice (vezi pct. 4.5). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu celecoxib.
Au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe la administrarea de celecoxib, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri fatală), necroliză hepatică şi insuficientă hepatică (în unele cazuri
letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la
debutul reacţiei adverse, cele mai multe reacţii adverse hepatice au apărut într-un interval de timp de
cel mult o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie
luate măsurile corespunzătoare şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Inhibarea CYP
Celecoxibul inhibă izoenzima CYP2D6. Deşi nu este un inhibitor puternic al acestei izoenzime, poate
fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele la care doza se stabileşte individual, care sunt
metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cunoscuţi cu un fenotip de activitate enzimatică lentă de metabolizare la nivelul CYP2C9
trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate cutanate şi sistemice
Au fost raportate foarte rar, în asociere cu utilizarea de celecoxib, reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pentru pacienţi este precoce în cursul tratamentului:
debutul acestor reacţii având loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi
cu celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (anafilaxie, angioedem şi erupţie
cutanată tranzitorie cu eozinofilie şi simptome sistemice (aşa-numitul sindrom DRESS, sau sindrom
de hipersensibilitate)) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice
alergie medicamentoasă pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a
celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la primele semne
de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate.
Date generale
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au fost înregistrate hemoragii severe. Se recomandă
precauţie în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale
(vezi pct. 4.5).
5
Algoxib 100 mg capsule şi Algoxib 200 mg capsule conţin lactoză (149,75 mg şi, respectiv, 49,75
mg). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în special în primele zile de la iniţierea tratamentului sau de la modificarea
dozei de celecoxib, deoarece aceşti pacienţi au risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea,
la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină / INR, trebuie atent monitorizate, în
special în primele zile de la iniţierea tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de
celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cu creşterea timpului de protrombină,
unele dintre acestea fiind letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul
insuficienţei renale acute, care este de regulă reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu funcţie renală
afectată (de exemplu: pacienţi deshidrataţi, în tratament cu diuretice sau vârstnici) dacă inhibitorii
ECA sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv
cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste asocieri trebuie utilizate cu precauţie, în special la
pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată
după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într-un studiu clinic cu durata de 28 zile la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II
controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg, de două ori pe zi, nu a determinat creşteri
semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu administrarea de placebo, ale tensiunii
arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arteriale timp de 24 ore. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost
consideraţi ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială
diastolică la încheietura mâinii >90 mmHg fie prin creşterea tensiunii arteriale diastolice la încheietura
mâinii > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.
S-a sugerat că la administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus creşte efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat în asociere cu oricare dintre aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un înlocuitor al
acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost arătat un risc crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, substrat al izoenzimei CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această izoenzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamentele care sunt
metabolizate de izoenzima CYP2D6 sunt: antidepresive (triciclice şi ISRS), neuroleptice, antiaritmice
etc. Pot fi necesare reducerea dozelor substraturilor enzimei CYP2D6, care se administrează în doze
individualizate, atunci când se iniţiază tratament cu celecoxib, sau creşterea dozelor la terminarea
tratamentului cu celecoxib.
6
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin izoenzima
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate de izoenzima CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor orale (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).
Celecoxibul nu afectează cu amploare semnificativă clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat
pentru izoenzima CYP2C9) sau a glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a afectat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance-ul plasmatic sau renal) al metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi,
pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de
metotrexat când sunt asociate cele două medicamente.
La indivizi sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg
de două ori pe zi a dus la o creştere medie a C
max cu 16% şi a ASC cu 18% pentru litiu. De aceea,
pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La indivizii cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9 şi care
au demonstrat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai
izoenzimei CYP2C9 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de
asocieri trebuie evitate la indivizi cunoscuţi cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin
intermediul izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi de izoenzima CYP2C9, acesta trebuie administrat la
jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu fluconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C9 în
doză de 200 mg o dată pe zi, a dus la creşterea medie a C
max cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul
celecoxibului. Administrarea concomitentă de inductori ai izoenzimei CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale (şobolan şi iepure) au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot afecta în mod negativ
sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugerează existenţa unui risc crescut de avort spontan după
utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul potenţial pentru om în
timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, similar altor medicamente
inhibitorii ale sintezei de prostaglandine, poate determina hipotonie uterină sau închiderea prematură a
canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat
în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dacă o femeie rămâne
gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat o trecere foarte mică
a celecoxibului în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
7
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea de AINS, inclusiv celecoxib, poate întârzia ruperea
foliculilor ovarieni, care a fost asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii la care apar ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în
Tabelul 1, reflectând date din următoarele surse:
Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu osteoartrită şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu
incidenţe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau cu comparator activ, cu o durată de până la 12 săptămâni,
cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii suplimentare utilizând AINS
neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu celecoxib
în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau
mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare
au fost în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu osteoartrită şi poliartrită reumatoidă enumerate în
Tabelul 1.
Reacţii adverse raportate cu incidenţe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi
trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţia a polipilor, cu o
durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice -
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici).
Reacţiile adverse din perioada după punerea pe piaţă a medicamentului, raportate spontan într-o
perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite).Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacţii adverse din
raportările după punerea pe piaţă, datele din studiile clinice au fost consultate pentru a estima
frecvenţa. Frecvenţele se bazează pe o meta-analiză cumulativă cu punerea în comun a studiilor
care reprezintă expunerea la 38102 de pacienţi.
Următorul tabel însumează reacţiile adverse la medicament pentru celecoxib, împărţite pe grupe
conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţa lor de apariţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile -
experienţă după punerea pe piaţă).
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din Studiile Clinice cu Celecoxib şi Activitatea de
Farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA)
1,2
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Categoria de frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări frecvente Sinuzită, infecţii ale tractului
respirator superior, infecţii ale
tractului urinar
Tulburări hematologice şi
limfatice mai puţin frecvente Anemie
rare Leucopenie, trombocitopenie
foarte rare Pancitopenie4
Tulburări ale sistemului
imunitar frecvente Agravarea alergiei
(hipersensibilitate)
foarte rare Şoc anafilactic4, anafilaxie4
(reacţie anafilactică)
8
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puţin frecvente Hiperpotasemie
Tulburări psihice frecvente Insomnie
mai puţin frecvente Anxietate, depresie, oboseală
rare Confuzie (stare confuzională),
halucinaţii4
cu frecvenţă necunoscută3Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos frecvente Ameţeală, hipertonie, cefalee4
mai puţin frecvente Infarct cerebral1, parestezie,
somnolenţă
rare Ataxie, tulburări ale gustului
foarte rare Hemoragie intracraniană
letală4, meningită aseptică4,
agravarea epilepsiei, ageuzie4,
anosmie4
Tulburări oculare mai puţin frecvente Vedere înceţoşată,
conjunctivită
rare Hemoragie oculară4
foarte rare Ocluzia arterei retiniene4,
ocluzia venei retinene4
Tulburări acustice şi
vestibulare mai puţin frecvente Tinitus, hipoacuzie1
Tulburări cardiace frecvente Infarct miocardic1
mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă, palpitaţii,
tahicardie
rare Aritmie4
Tulburări vasculare foarte frecvente Hipertensiune arterială1
(inclusiv agravarea
hipertensiunii arteriale)
rare Embolism pulmonar4,
hiperemie facială tranzitorie4
foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale frecvente Faringită, rinită, tuşit (tuse),
dispnee1
mai puţin frecvente Bronhospasm4
Tulburări gastro-intestinale frecvente Greaţă4, dureri abdominale,
diaree, dispepsie, flatulenţă,
vărsături
1, disfagie1
mai puţin frecvente Constipaţie, gastrită, stomatită,
agravarea inflamaţiei
gastrointestinale, eructaţii
rare Hemoragie gastrointestinală4,
ulceraţii duodenale, gastrice,
esofagiene, intestinale şi ale
colonului; perforaţii intestinale,
esofagită, melenă, pancreatită,
colită/ agravarea colitei
4
Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente Disfuncţii hepatice, creşterea
concentraţiilor serice ale
enzimelor hepatice (incluzând
creşterea concentraţiilor serice
ale TGO şi TGP)
rare Hepatită4
foarte rare Insuficienţă hepatică4 (uneori
letală sau care necesită
transplant hepatic), hepatită
9
fulminantă4 (în unele cazuri
letală), necroză hepatică4,
colestază4, hepatită
colestatică4, icter4
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit (include prurit
generalizat)
mai puţin frecvente Urticarie, echimoze4
rare Angioedem4, alopecie,
fotosensibilitate
foarte rare Dermatită exfoliativă4, eritem
polimorf4, sindrom Stevens-
Johnson 4, necroliză
epidermică toxică4, erupţie
cutanată produsă de
medicament cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)
sau sindrom de
hipersensibilitate
4 pustuloza
exantematoasă acută
generalizată (PEAG)
4, erupţie
buloasă 4 (dermatită buloasă)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv frecvente Artralgie4
mai puţin frecvente Crampe la nivelul membrelor
inferioare
foarte rare Miozită4
Tulburări renale şi ale căilor
urinare mai puţin frecvente Creşterea creatininemiei,
creşterea concentraţiei
plasmatice a ureei
rare Insuficienţă renală acută4,
hiponatremie4
foarte rare Nefrită interstiţială4, sindrom
nefrotic4, boală cu afectare
minimă4
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului rare Tulburări menstruale
nespecificate4
cu frecvenţă necunoscută (din
experienţă după punerea pe
piaţă) Scăderea fertilităţii la femei4
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare frecvente Simptome asemănătoare gripei
(boală asemănătoare gripei),
edeme periferice/retenţie
hidrică
mai puţin frecvente Edem facial, dureri toracice4
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate frecvente Leziuni accidentale (rănire)
1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib
400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile
adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în
prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse anterior necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată
10
de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul de intestin iritabil,
nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin
frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii
gingivale, lipom, corp flotant în vitros, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie,
hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică,
adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare,
creşterea concentraţiilor sodiului în sânge.
3 Femeile care intenţionau să rămână gravide au fost excluse din toate studiile clinice, prin urmare
consultatea bazei de date pentru aprecierea frecvenţei acestui eveniment nu a fost relevantă.
4. Frecvenţele se bazează pe meta-analiza cumulativă cu punerea în comun a studiilor care reprezintă
expunerea la 38102 de pacienti.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi
pct. 5.1), frecvenţa în exces comparativ cu placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6
evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o frecvenţă în exces comparativ cu
placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de până la 1200 mg
celecoxib şi doze multiple de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate
indivizilor sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării
unui supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvate, de exemplu, evacuarea conţinutului
gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, iniţierea unui tratament simptomatic. Este puţin
probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza unei proporţii
mari de legare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, coxibi.
Codul ATC: M01AH01
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) cu administrare orală, în intervalul
de doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evaluată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TXB2]).
Efecte farmacodinamice
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme:
COX-1 şi COX-2. S-a arătat că activitatea izoformei COX-2 a enzimei este indusă de stimulii
proinflamatori şi este considerată ca fiind în principal responsabilă de sinteza mediatorilor
prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, activitatea COX-2 este
implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea funcţiilor renale şi a funcţiilor
11
sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţiile cognitive). De
asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. Activitatea COX-2 a fost evidenţiată în ţesuturile
din jurul leziunilor ulceroase gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost
demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1
şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi endoteliale), fără afectarea tromboxanului plachetar.
Celecoxibul este un pirazol diaril-substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non-arilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum
sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
La doze mari de celecoxib, a fost observată afectarea formării de TXB
2, care este un efect dependent
de doză. Totuşi, la indivizii sănătoşi, în studii cu doze multiple mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei
ori cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetară şi timpul de
sângerare, comparativ cu placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
osteoartritei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate
în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi,
în cadrul studiilor controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De
asemenea, a fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la
aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu
durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea
durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul
simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo
sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg
de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi celecoxibul a
determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de
activitate în spondilita anchilozantă.
Au fost realizate 5 studii randomizate, dublu-orb, controlate, incluzând control endoscopic al tractului
gastrointestinal superior, la aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat
în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studii implicând investigaţii endoscopice, cu durata de 12
săptămâni, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul
gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg/zi) şi ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparaţia
cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. În două dintre studiile cu durata de 12 săptămâni,
procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit
între placebo şi celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într-un studiu prospectiv de lungă durată privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800
pacienţi cu osteoartrită şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au utilizat celecoxib 400 mg de două
ori pe zi (de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate în osteoartrită şi poliatrita
reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de două ori pe zi (ambele la doze
terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic
(≤ 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului de evaluare final
principal– ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale),
celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul cu ibuprofen sau
diclofenac considerate individual. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul aflat în
tratament cu AINS (combinat pentru AINS utilizate) nu a prezentat diferenţe seminificative statistic
(risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului de evaluare
secundar, ulcere complicate şi simptomatice, incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului
tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă
de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze
12
mici au prezentat o frecvenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu
celecoxib. Incidenţa diminuării concentraţiei de hemoglobină care a fost clinic semnificativă (>2 g/dl),
confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de
grupul cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui
eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid
acetilsalicilic.
Într-un studiu prospectiv, randomizat, de siguranţă, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (excluzând utilizatori de acid acetilsalicilic),
procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite
sau presupuse de origine gastrointestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib 200
mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac cu eliberare modificată(SR) 75
mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru origine
gastrointestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru origine gastrointestinală presupusă, p =
0,0001). Incidenţa de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic precum perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie a fost foarte scăzută şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe
grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii de lungă durată implicând indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi indivizi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) precum şi studiul PreSAP
(Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de
doză a criteriului de evaluare final compus privind decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau
accidentul vascular cerebral (determinat) cu celecoxib faţă de placebo pe parcursul a 3 ani de
tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu
de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (determinat), incluzând deces cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral,
a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru
celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Procentele cumulate pentru acest criteriu de evaluare final
compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost 3,0% (20/671 indivizi) şi respectiv 2,5% (17/685 indivizi)
comparativ cu 0,9% (6/679 indivizi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu
celecoxib, comparativ cu placebo, s-au datorat în principal unei incidenţe crescute a infarctului
miocardic.
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
compus (determinat) a fost 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Frecvenţele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 indivizi) şi, respectiv, 1,9% (12/628 indivizi). Incidenţa infarctului miocardic (determinat) a
fost 1,0% (9/933 indivizi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi 0,6% (4/628 indivizi) pentru
placebo.
Datele de la un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (
Alzheimer's Disease Anti-inflammatory
Prevention Trial
) nu au arătat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de
două ori pe zi comparativ placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare
final compus similar (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost 1,14
(IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost
1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru
placebo.
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi) întârzie
absorbţia cu aproximativ 1 oră.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice iar
medicamentul nu se leagă preferenţial de eritrocite.
Metabolizare
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 izoenzima
2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi inactivi din punct de vedere al inhibării COX-
1 sau COX-2, anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul
acestuia.
Activitatea citocromului P450 izoenzima 2C9 este redusă la indivizii cu polimorfism genetic care duce
la scăderea activităţii enzimatice, cum ar fi cei homozigoţi cu polimorfismul CYP2C9*3.
Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu
genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-24 ale
celecoxibului în ziua 7 au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori, la subiecţii cu genotip
CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un
număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza unică a crescut de
aproximativ 3 ori faţă de ceea a metabolizatorilor normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a
genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care sunt cunoscuţi sau suspicionaţi cu activitate
enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9, pe baza
antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Faţă de indivizii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea metabolică la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie
iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost desfăşurate studii la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup
de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă precauţie la
pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat în cazul insuficienţei renale severe.
Eliminare
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă neschimbată în urină. Variabilitatea inter-individuală în ceea ce priveşte
expunerea la celecoxib prezintă un factor de aproximativ 10. Între limitele terapeutice ale dozelor,
celecoxibul prezintă o farmacocinetica independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire
14
plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în
5 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale cu privire la toxicitatea embrio-fetală au arătat producerea dependentă de doză
a herniei diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în
cazul expunerii sistemice la medicament, de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai
mari decât în cazul dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia diafragmatică a fost
observată şi într-un studiu de toxicitate peri- şi postnatală la şobolan, care a inclus şi expunerea în
cursul perioadei de organogeneză. Într-un studiu ulterior, la o expunere sistemică mai mică, în care
această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost estimată la de 3 ori doza maximă
recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre- şi postnidare. Aceste efecte par a fi cauzate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal la şobolan, au fost
observate fenomene toxice la pui.
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, nu a
fost identificat nici un risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate în alte puncte ale
RCP. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 2 ani, la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a
fost observată creşterea frecvenţei trombozei, cu altă localizare decât la nivelul glandei
medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţi pentru capsule de 100 mg:
Lactoză monohidrat
Povidonă 40
Croscarmeloză sodică
Docusat sodic
Stearat de magneziu
Corp şi capac:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Cerneală de inscripţionare – shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de
potasiu, oxid negru de fer (E172)
Excipienţi pentru capsule de 200 mg:
Lactoză monohidrat
Povidonă 40
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Corp:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
15
Capac:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de inscripţionare – shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de
potasiu, oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent din PVC-PVdC/ Al.
Mărimi de ambalaj:
Algoxib 100 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule
Algoxib 200 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6041/2013/01
6041/2013/02
6041/2013/03
6041/2013/04
6041/2013/05
6041/2013/06
6041/2013/07
6042/2013/01
6042/2013/02
16
6042/2013/03
6042/2013/04
6042/2013/05
6042/2013/06
6042/2013/07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
