MISODEL 200 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Misodel 200 micrograme sistem cu cedare vaginală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
M isodel conţine misoprostol 200 microgram e.
Misoprostol este eliberat in vivo la un ritm mediu de aproximativ 7 micrograme/oră î ntr-un interval de 24 de
ore . Eliberarea medicamentului continuă atât timp cât sistemul Misodel este menţinut în vagin.
Excipienţi cu efect cunoscut: 0,13 mg butilhidroxianisol per doză (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sistem cu cedare v aginală
Insertul polimeric este conţinut într -un sistem de retragere care constă dintr -un săculeţ inert din polieste r şi o
bandă de retragere. Insertul polimeric are o formă rectangulară cu colţuri rotunjite, culoare galben- maroniu
deschis, este semi -transparent, non- biodegradabil şi măsoară aproximativ 30 mm în lungime , 10 mm în
lăţime şi 0,8 mm în grosime . Misodel îşi măreşte volumul în mediu umed.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Misodel este indicat pentru inducerea travaliului la femeile cu un status nefavorabil al col ului cervical la
care inducerea travaliului este clinic indicată, începând din a 36-a săptămân ă de sarcină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Misodel 200 microgram e este o formulă cu eliberare controlată care eliberează misoprostol la un ritm de
aproximativ 7 microgram e/oră î ntr-un interval de timp de 24 de ore .
Doza maximă recomandată este de un sistem Misodel cu cedare vaginală (200 microgram e).
Misodel trebuie îndepărtat
2
- în momentul instalării travaliului activ (dilatare cervicală progresivă până la 4 cm cu orice frecvenţă a
contracţiilor sau contracţii uterine ritmice, ferme, de calitate adecvată, care determină modificarea
progresivă a colului cervical şi se produc cu o frecvenţă de cel puţin 3 ori în 10 minute şi durează cel
puţin 45 de secunde )
- în cazul in care contracţiile uterine se prelungesc sau sunt excesive
- dacă ex istă dovezi de compromitere fetală, sau
- după trecerea a 24 de ore de la introducerea sistemului în vagin .
Nu înlocuiţi Misodel dacă acesta iese din vagin .
În cazul în care se administrează ulterior oxitocină, se recomandă o perioadă de aşteptare de ce l puţin 30 de
minute după îndepărtarea sistemului cu cedare vaginală (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Misodel la gravidele cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite .
Nu sunt disponibile date .
Mod de administrare
Mi sodel trebuie administrat doar de către personal calificat în obstetrică, în cadrul unui spital, unde sunt
disponibile facilităţi pentru monitorizarea continuă a fetusului şi a uterului matern. Situaţia colului uterin
trebuie evaluată cu atenţie înainte de utilizarea Misodel. După inserţie, este necesară monitorizarea atentă a
activităţii uterine şi a stării fetusului.
Misodel se prezintă ambalat într -un plic individual din folie de aluminiu şi trebuie păstrat la congelator. Nu
este necesară dezghețarea în ainte de utilizare.
O parte laterală a plicului din folie este prevăzută cu o linie perforată pentru rupere. Ambalajul se deschide
rupând partea superioară a plicului , deasupra liniei perforate. Nu trebuie utilizată o foarfecă sau alte obiecte
ascuţite care pot tăia sistemul de retragere.
Misodel se introduce adânc în fundul de sac vaginal posterior (Figur a a). Pentru a se asigura că Misodel
rămâne pe poziţie , acesta trebuie răsucit cu 90
o astfel încât să se aşeze transversal în fundul de sac posterior
al vaginului (Figura b). Se pot utiliza lubrifianți hidrosolubili pentru a ajuta inserarea, atunci când este
necesar .
Figur a a. Figura b. Figura c.
După inserarea sistemului c u cedare vaginală, banda de retragere poate fi tăiată cu o foarfecă, asigurându- se
întotdeauna că mai rămâne suficientă bandă în afara vaginului pentru a permite extragerea sistemului .
Pacienta trebuie să rămână culcată timp de 30 de minute după inserare, dar ulterior poate fi urmărită în
ambulator . Trebuie avută grijă să nu se îndepărt eze în mod accidental Misodel în timpul toaletei şi
examinărilor vaginal e.
Îndepărtare
Misodel se îndepărtează trăgând uşor de banda sistemului de retragere (Figura c).
3
Si stemul cu cedare vaginală nu trebuie îndepărtat NICIODATĂ din sistemul de retragere .
Misodel este o formulă cu eliberare controlată care îşi măreşte volumul în prezenţa umidităţii, ceea ce
determină eliberarea medicamentului . În intervalul de timp în care rămâne în vagin, Misodel îşi va mări
volumul de 2-3 ori faţă de dimensiunea iniţială şi va deveni pliabil . După îndepărtare, trebuie să se asigure
că produsul este extras integral din vagin (atât insertul cât şi sistemul de retragere).
4.3 Contraindica ţii
Misodel este contraindicat :
• În caz de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• După începerea travaliului
• În caz de compromitere fetală , suspectată sau evidenţiată înainte de inducere (de exe mplu, test fetal de
stres sau non -stres eşuat , pătare cu meconiu sau detresă fetală diagnosticată sau depistată anterior )
• În contextul administrării de oxitocine şi/sau alte medicamente care determină inducerea travaliului
( vezi pct. 4.4)
• În cazul în c are se suspectează sau există evidenţe de cicatrizare uterină în urma unor intervenţii
chirurgicale uterine sau cervicale anterioare, de exemplu naştere prin intervenţie cezariană
• În cazul în care există anomalii uterine (de exemplu, uter bicorn)
• În caz de placenta praevia sau sângerare vaginală inexplicabilă după 24 de săptămâni de sarcină
• În caz de prezentaţie fetală anormală
• Dacă există semne sau simptome de corioamnionit ă, şi nu s -a instituit un tratament anterior adecvat
• Înainte de a 36-a săptămână de sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Misodel poate cauza stimularea excesivă a uterului dacă este lăsat în poziţie după instalarea travaliului activ
(vezi pct. 4.9).
În cazul în care contracţiile uterine sunt prelungite sau excesive, sau dacă există motive clinice de îngrijorare
pentru mamă sau copil, se îndepărt ează sistemul cu cedare vaginală. Dacă contracţiile uterine excesive
continuă şi după îndepărtarea medicamentului , trebuie avută în vedere administrarea unui tratament
tocol itic.
La femeile cu pre-eclampsi e, este necesar să se rezolve orice evidenţă sau suspiciune de compromitere fetală
( consultaţi pct. 4.3). Femeile gravide cu pre -eclampsi e severă afectate de anemie hemol itic ă; valori crescute
ale enzimelor hepatice; sindrom de trombocitopenie (HELLP), suferinţ ă a unui alt organ vital sau afecţiuni
ale SNC altele decât cefaleea uşoară nu au fost studiate în cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs -303;
Studiul EXPEDITE).
Misodel nu a fost studiat la fem eile care au prezentat ruptura membranelor cu mai mult de 48 de ore înainte
de inserţia Misodel.
În cazul femeilor cu rezultat pozitiv la streptococi din Grupa B care necesită tratament profilactic cu
antibiotice , se impune o atenţie deosebită cu privire la momentul administrării tratamentului antibiotic,
pentru a se obţine o protecţie adecvată . În cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs -303; Studiul
EXPEDITE), cel mai scurt interval de timp observat până la naştere a fost de 2,95 ore.
Misodel trebuie îndepărtat înainte de a se iniţia administrarea ocitocinei . Se aşteaptă cel puţin 30 de minute
după îndepărtarea Misodel înainte de a iniţia administrarea o xitocinei (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Misodel a fost studiat doar la sarcinile uniovulare cu prezentaţie cefalică. Nu s -au efectuat studii în cazul
sarcinilor multiple. Misodel nu a fost studiat la femeile cu mai mult de 3 naşteri vaginale anterioare, după a
24- a săptămână de sarcină.
Misodel trebuie utilizat doar atunci când inducerea travaliului e ste clinic indicată.
4
Misodel trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacientelor cu un scor Bishop modificat (mBS) >4.
Nu se recomandă administrarea a mai mult de o doză de Misodel, deoarece efectele unei a doua doze nu au
fost studiate .
Un risc crescut d e coagulare intravasculară diseminată post -partum a fost descrisă la pacientele la care
travaliul a fost indus prin orice metodă fiziologică sau farmacologică .
Butilh idroxiani solul este un antioxidant în lanţul polimeric al hidrogelului cu legături încruc işate. Este
prezent doar în cantităţi infime în produsul medicamentos final . Butilhidroxianisolul poate provoca reacţii la
nivelul pielii (de exemplu, dermatită de contact) sau iritarea ochilor şi a mucoaselor .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile în cazul Misodel.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor ocitocice sau a altor medicamente pentru inducerea travaliului
este contraindicat ă din cauza posibilităţii de a produce efect e uterotonice crescute (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Subiecţii din studiile clinice au primit, în caz de necesitate după îndepărtarea Misodel, a lte medicamente cu
conţinut de prostaglandină, fără a se observa efecte dăunătoare. După îndepărtarea Misodel s-a practicat o
perioadă de aşteptare de o oră înainte de a se permite administrarea acestor medicamente.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Fertili tatea
Pe baza studiilor de fertilitate şi dezvoltare embrionară incipientă efectuate la şobolan, exi stă dovezi în
sensul unui posibil efect advers al misoprostol ului asupra implantării, deşi acesta nu este relevant pentru
indicaţia utilizării clinice a Misodel (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Misodel a fost studiat la femei gravide la ≥ 36 săptămâni de gestaţie.
Misodel nu trebuie utilizat mai devreme de a 36- a săptămână de gestaţie (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii pentru investigarea cantităţii de acid misoprostol ic prezent la nivelul colostrului
sau al laptelui matern după utilizarea Misodel.
Acidul m isoprostol ic a fost detectat în laptele matern după administrarea misoprostolului pe cale orală, sub
formă de comprimat .
După îndepărtarea Misodel, perioada medie de înjumătăţire la nivel plasmatic a acidului misoprostolic este
de aproxima tiv 40 de minute. După cinci perioade de înjumătăţire, respectiv după aproximativ 3 ore, valorile
acidului misoprostol ic la nivel plasmatic matern sunt neglijabile. Acidul m isoprostolic poate fi excretat în
colostru şi în laptele matern, dar este de aştept at ca durata de expunere şi concentrația acestuia să fie foarte
reduse şi să nu afecteze alăptarea. În cadrul programului de dezvoltare clinică pentru Misodel, nu au fost
observate efecte la nou -născuţii alăptaţi la sân .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevant e.
4.8 Reacţii adverse
Experienţă pe baza studiilor clinice
5
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul reacţiilor adverse prezentat în Tabelul 1 se bazează pe cinci studii clinice efectuate cu Misodel la
874 de femei gravide cu sarcina la termen . Cele mai frecvente reacţii adverse sunt contracţiile uterine
anormale, tulburarea frecvenţei cardiace fetale şi travaliul anormal cu afectarea fătului .
6
Tabelul 1 Reacţii adverse observate în studii clini ce
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Tulburări ale
sistemului nervos
Encefalopatie hipoxic-ischemică *
Tulburări cardiace Tulburări ale frecvenţei
cardiace fetale †
Tulburări respiratorii,
t oracice şi
mediastinal e
Depresie respiratorie neonatală *
Sindromul detresei respiratorii
neonatal e
*
T ahipnee tranzitorie a nou-
născutului
*
Tulburări
g astrointestinal e
Greaţă
Vărsături
Afecţiuni ale pielii şi
țesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală
Travaliu anormal cu
afectarea fătului ††
Meconiu în lichidul amniotic
Contracţii u terine
anormal e
†††
Hemoragie ante-partum
Acidoză fetală*
Hemoragie post -partum
Separare p rematură a placentei
Hipertonie uterină
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Prurit genital
Investigaţii
diagnostice
Scor Apgar scăzut*
Creştere a tensiunii arteriale
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Ruptură uterină
Tabelul include reacţiile adverse observate în Studiile Miso -Obs -002, Miso -Obs -003, Miso -Obs -204, Miso -Obs -205 şi Miso -Obs -303 ( Studiul
EXPEDITE)
* Reacţii adverse n eonatale. †Tulburarea frecvenţei cardiace fetale a fost raportată ca anomalii ale frecvenţei cardiace fetale, bradicardie fetală, tahicardie fetală, absenţa
inexplicabilă a variabilităţii normale, valori scăzute ale frecvenţei cardiace fetale, decelerări ale frecv enţei cardiace fetale, decelerări precoce sau
târzii, decelerări variabile, decelerări prelungite .
††Travaliul anormal cu afectarea fătului a fost raportat ca tahisistolă uterină sau hipertonie uterină cu tulburarea frecvenţei cardiace fetale . †††Contracţi ile uterine anormale au fost raportate ca tahisistolă uterină.
În studiul pivot efectuat cu Misodel (Miso -Obs -303: Studiul EXPEDITE), nou- născuţii au fost urmăriţi pe
parcursul primei luni de la naştere pentru a se vedea dacă sunt internaţi în spital sau se prezintă la serviciul
de primiri urgenţe . Nu au fost raportate reacţii adverse după externarea din spital.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat in Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind utilizarea sistemului Misodel în cazul aplicării mai multor doze . Formula cu
eliberare controlată şi posibilitatea de îndepărtare a sistemului Misodel, oprindu- se astfel eliberarea
misoprostolului, limitează ri scul de supradozaj. Dacă în mod a ccidental M isodel este menţinut în poziţie
după instalarea travaliului activ, pot apărea simptome de supradozaj cu prostaglandină (stimulare uterină
excesiv ă). Dacă se întâmplă acest lucru, îndepărtaţi sistemul Misodel şi a cordaţi îngrijiri pacientei în
conformitate cu protocolul local .
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamic e
Grupa farmacot erapeutică: alte medicamente ginecologice, oci tocice, prostaglandine, codul ATC:
G02AD06.
Mecanism de acţiune
Misoprostol ul este un analog sint etic al prostaglandinei E1 (PGE1), un compus ocitocic produs pe cale
naturală. S -a arătat faptul că p rostaglandinele din seriile F şi E cresc activitatea colagenaz ei în fibroblastele
cervicale şi uterine de iepure in vitro şi determină maturarea colului cervical şi contracţii uterine in vivo.
Aceste efecte farmacodi namice sunt considerate ca fiind mecanismul de acţiune relevant pentru efectul
clinic al Misodel .
Analogii PGE prezintă de asemenea o serie de alte efecte, de exemplu relaxarea musculaturii bronhice şi
traheale, secreţie sporită de mucus şi diminuarea secreţiei de acizi şi pepsine la nivelul stomacului , creşterea
fluxului sanguin la nivel renal, creşterea concentraţiilor circulante ale hormonului adrenocorticotropic şi
prolactin ei. Se consideră că aceste efecte f armacodinamic e nu au importanţă clinică în cazul tratamentului
de scurtă durată .
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Studiul pivot de Fază III, (Miso -Obs -303: Studiul EXPEDITE), a fost un studiu multicentri c, randomizat,
dublu- orb, efectuat în Statele Unite la 1358 de femei gravide. Studiul a comparat eficacitatea şi siguranţa
Misodel cu sistemul cu cedare vaginală de dinoprostonă 10 mg (PROPESS®). Femei pare şi nulipare cu un
status nefavorabil al colului cervical ( scor Bishop modificat ≤ 4) au fost randomizate pentru a primi Misodel
sau PROPESS® pentru tratament de până la 24 de ore . Unul dintre parametrii principali de evaluare a
eficacităţii în acest studiu a fost timpul până la naşterea pe cale vaginală, iar unul dintre parametrii principali
de evaluare a siguranței a fost incidenţa naşterilor prin intervenție cezariană .
Tabelul 2 prezintă rezultatele obţinute la parametrii cheie principali şi secundari de evaluare în acest studiu.
8
Tab elul 2 Miso -Obs -303: Rezultatele parametrilor principali de evaluare în studiul EXPEDITE
Misodel
200 mcg
(N=678)
PROPESS®
10 mg
(N=680)
Valoarea p
Timpul mediu până la naşterea pe cale
vaginală a nou- născutului (în ore )*
Subiecţi femei nulipare
Subiecţi femei pare
21,5h**
29,2 h (n=441)
13,4 h (n=237)
32,8h**
43,1 h (n=451)
20,1 h (n=229)
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
Incidenţa naşterilor prin intervenţie
cezariană (n %)
Subiecţi femei nulipare
Subiecţi femei pare
176 (26,0%)
152 (34,5%)
24 (10,1%)
184 (27,1%)
168 (37,3%)
16 (7,0%)
p = 0,646
p = 0,386
p = 0,226
Timpul mediu până la finalizarea naşterii
nou-născutu lui * ( pe cale vaginală şi prin
intervenţie cezariană) (h) 18,3h†
27,3h†
p < 0,001
Timpul mediu global până la instalarea
travaliului activ (în ore )* 12,1h
††
18,6h†† p < 0,001
Numărul total de subiecţi care au primit
oxitocină
anterior naşterii [n (%)]
324 (48,1%)
(N=674) 497 (74,1%)
(N=671) p < 0,001
*
Subiecţii care au născut prin intervenţie cezariană, care au fost externate înainte de naştere sau şi -au retras consimțământul î n timpul primei
spitalizări au fo st cenzuraţi utilizându -se cel mai lung i nterval de timp de la administrarea medicamentului studiului şi până la naşterea prin cezariană
sau până la pornirea travaliului şi iniţierea naşterii ( estimări Kaplan Mei er).
** Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la naşterea vaginală (doar subiecţii care au născut pe cale vaginală): Misodel, 200 mcg: 16 ,6 h;
PROPESS® 10 mg: 25, 1 h
† Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la orice tip de naştere : Misodel , 200 mcg: 18 ,2 h; PROPESS® 10 mg: 27 ,2 h
†† Rezumat ul rezultatelor privind timpul mediu până la instalarea travaliului activ : Misodel , 200 mcg: 12 ,0 h; PROPESS® 10 mg: 18 ,0 h
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a r ezultatelor
studiilor efectuate cu Misodel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în inducerea travaliului, în indicaţia
aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
Misoprost ol, un ester, este rapid metabolizat în metabolitul său activ acidul misoprostol ic. Doar acidul
m isoprostol ic este detectabil la nivel plasmatic. Acid ul este în continuare metabolizat în metaboliţii inactivi
acid dinor şi tetranor înainte de eliminarea pr in urină.
La femeile care nu sunt gravide, sistemul Misodel cu cedare vaginal ă are un ritm mediu controlat de
eliberare in vivo de aproximativ 7 microgram e/oră într -un interval de 24 de ore . În cadrul unui studiu cu 24
de femei gravide cu sarcina la term en, s-a observat o valoare medie a C
max de 45,8 pg/m l cu o valoare medie
a T
max de 4 ore . Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (după îndepărtarea insertului ) a fost de
aproximativ 40 de minute .
Legarea acidului misoprostolic la proteinele serice este de sub 90% iar concentraţia atinsă este independentă
la dozele terapeutice.
5.3 Date p reclinice de siguranţă
9
Componenta activă din Misodel , misoprostol ul, nu a evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicit atea şi carcinogenit atea.
Nu au fost observate efecte teratogen e ale misoprostol ului la şobolan în cazul administrării unor doze de
până la 10 mg/kg/zi . La şoarece, s-a observat o creşt ere a fetusului cu dezvoltarea de coaste suplimentare, la
doza de 1 mg/kg/zi , probabil asociată cu toxicitatea maternă la acest ă valoare a dozei. La valori aproape
letale ale dozei administrate la fetuşii de şoarece, s- au observat diverse deficienţe fetale. Există dovezi în
sensul unei posibile reacţ ii adverse a misoprostol ului asupra implantării, iar valoarea la care nu s- a observat
nici o reacţ ie adversă a fost identificat ă ca fiind 0,4 mg/kg/ zi în studiile de fertilitate şi dezvoltare embrionică
incipient ă efectuate la şobolan . Constatările de mai sus din studiile la şoarece şi şobolan nu ridică probleme
în cazul Misodel, deoarece acesta este contraindicat pentru utilizare mai devreme de a 36 -a săptămână de
gestaţie.
Studiile de toxicitate p eri/postnatală la șobolan au identificat o valoare a dozei fără niciun efect de până la
1,0 mg/kg/zi în ceea ce priveşte efectele misoprostolului oral asupra parametrilor de reproducere . Pe baza
compararea expunerii în studiile de cinetică efectuate la șobolan şi la om , s-a stabilit un factor de siguranţă
de 20 pentru Misodel administrat în doză de 200 mcg în forma unei versiuni miniaturale a sistemului cu
cedare vaginală de misoprostol.
Nu au fost identificate dovezi de iritare locală a vaginului sau colului uterin după administrarea Misodel la
femelele gestante de şobolan .
Nu există riscuri pentru om în ceea ce priveşte toxicitatea sistemică a polimerilor de tip hidrogel , a
sistemului de retragere din poliester şi a excipienţilor, pe baza studiilor convenţionale in vitro şi in vivo şi a
datelor publicate privind toxicitatea . La urma urmei, polimerii de tip hidrogel şi sistemul de retragere din
poliester sunt formaţi din componente inerte cu o bună tolerabilitate locală .
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polimer de tip hidrogel cu legături încrucişate (compus din macrogol 8000, 1,2,6- trihidroxihexan,
ciclohexil -4- izocianat de metilen, clorură ferică)
Butilhidroxianisol
Sistem de retragere din poliester (fir împletit din fibre de poliester )
6.2 Incompatibil ităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la congelator (la temperaturi cuprinse între - 10 şi -25°C) . Nu necesită decongelare înainte de
utilizare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1 sistem cu cedare vaginală x 200 micrograme
5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme
5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme ( ambalaj multiplu ).
10
Fiecare sistem cu cedare vaginală este conţinut într-un plic individual din folie de aluminiu laminată care
conţine un agent desicant, şi este ambalat într -o cutie de carton .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Misodel trebuie luat din congelator şi scos din plicul din folie de aluminiu laminată imediat înainte de
introducerea în vagin.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
După îndepărtare, produsul trebuie eliminat integral.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D -24109 Kiel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6162/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Febru arie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Misodel 200 micrograme sistem cu cedare vaginală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
M isodel conţine misoprostol 200 microgram e.
Misoprostol este eliberat in vivo la un ritm mediu de aproximativ 7 micrograme/oră î ntr-un interval de 24 de
ore . Eliberarea medicamentului continuă atât timp cât sistemul Misodel este menţinut în vagin.
Excipienţi cu efect cunoscut: 0,13 mg butilhidroxianisol per doză (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sistem cu cedare v aginală
Insertul polimeric este conţinut într -un sistem de retragere care constă dintr -un săculeţ inert din polieste r şi o
bandă de retragere. Insertul polimeric are o formă rectangulară cu colţuri rotunjite, culoare galben- maroniu
deschis, este semi -transparent, non- biodegradabil şi măsoară aproximativ 30 mm în lungime , 10 mm în
lăţime şi 0,8 mm în grosime . Misodel îşi măreşte volumul în mediu umed.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Misodel este indicat pentru inducerea travaliului la femeile cu un status nefavorabil al col ului cervical la
care inducerea travaliului este clinic indicată, începând din a 36-a săptămân ă de sarcină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Misodel 200 microgram e este o formulă cu eliberare controlată care eliberează misoprostol la un ritm de
aproximativ 7 microgram e/oră î ntr-un interval de timp de 24 de ore .
Doza maximă recomandată este de un sistem Misodel cu cedare vaginală (200 microgram e).
Misodel trebuie îndepărtat
2
- în momentul instalării travaliului activ (dilatare cervicală progresivă până la 4 cm cu orice frecvenţă a
contracţiilor sau contracţii uterine ritmice, ferme, de calitate adecvată, care determină modificarea
progresivă a colului cervical şi se produc cu o frecvenţă de cel puţin 3 ori în 10 minute şi durează cel
puţin 45 de secunde )
- în cazul in care contracţiile uterine se prelungesc sau sunt excesive
- dacă ex istă dovezi de compromitere fetală, sau
- după trecerea a 24 de ore de la introducerea sistemului în vagin .
Nu înlocuiţi Misodel dacă acesta iese din vagin .
În cazul în care se administrează ulterior oxitocină, se recomandă o perioadă de aşteptare de ce l puţin 30 de
minute după îndepărtarea sistemului cu cedare vaginală (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Misodel la gravidele cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite .
Nu sunt disponibile date .
Mod de administrare
Mi sodel trebuie administrat doar de către personal calificat în obstetrică, în cadrul unui spital, unde sunt
disponibile facilităţi pentru monitorizarea continuă a fetusului şi a uterului matern. Situaţia colului uterin
trebuie evaluată cu atenţie înainte de utilizarea Misodel. După inserţie, este necesară monitorizarea atentă a
activităţii uterine şi a stării fetusului.
Misodel se prezintă ambalat într -un plic individual din folie de aluminiu şi trebuie păstrat la congelator. Nu
este necesară dezghețarea în ainte de utilizare.
O parte laterală a plicului din folie este prevăzută cu o linie perforată pentru rupere. Ambalajul se deschide
rupând partea superioară a plicului , deasupra liniei perforate. Nu trebuie utilizată o foarfecă sau alte obiecte
ascuţite care pot tăia sistemul de retragere.
Misodel se introduce adânc în fundul de sac vaginal posterior (Figur a a). Pentru a se asigura că Misodel
rămâne pe poziţie , acesta trebuie răsucit cu 90
o astfel încât să se aşeze transversal în fundul de sac posterior
al vaginului (Figura b). Se pot utiliza lubrifianți hidrosolubili pentru a ajuta inserarea, atunci când este
necesar .
Figur a a. Figura b. Figura c.
După inserarea sistemului c u cedare vaginală, banda de retragere poate fi tăiată cu o foarfecă, asigurându- se
întotdeauna că mai rămâne suficientă bandă în afara vaginului pentru a permite extragerea sistemului .
Pacienta trebuie să rămână culcată timp de 30 de minute după inserare, dar ulterior poate fi urmărită în
ambulator . Trebuie avută grijă să nu se îndepărt eze în mod accidental Misodel în timpul toaletei şi
examinărilor vaginal e.
Îndepărtare
Misodel se îndepărtează trăgând uşor de banda sistemului de retragere (Figura c).
3
Si stemul cu cedare vaginală nu trebuie îndepărtat NICIODATĂ din sistemul de retragere .
Misodel este o formulă cu eliberare controlată care îşi măreşte volumul în prezenţa umidităţii, ceea ce
determină eliberarea medicamentului . În intervalul de timp în care rămâne în vagin, Misodel îşi va mări
volumul de 2-3 ori faţă de dimensiunea iniţială şi va deveni pliabil . După îndepărtare, trebuie să se asigure
că produsul este extras integral din vagin (atât insertul cât şi sistemul de retragere).
4.3 Contraindica ţii
Misodel este contraindicat :
• În caz de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• După începerea travaliului
• În caz de compromitere fetală , suspectată sau evidenţiată înainte de inducere (de exe mplu, test fetal de
stres sau non -stres eşuat , pătare cu meconiu sau detresă fetală diagnosticată sau depistată anterior )
• În contextul administrării de oxitocine şi/sau alte medicamente care determină inducerea travaliului
( vezi pct. 4.4)
• În cazul în c are se suspectează sau există evidenţe de cicatrizare uterină în urma unor intervenţii
chirurgicale uterine sau cervicale anterioare, de exemplu naştere prin intervenţie cezariană
• În cazul în care există anomalii uterine (de exemplu, uter bicorn)
• În caz de placenta praevia sau sângerare vaginală inexplicabilă după 24 de săptămâni de sarcină
• În caz de prezentaţie fetală anormală
• Dacă există semne sau simptome de corioamnionit ă, şi nu s -a instituit un tratament anterior adecvat
• Înainte de a 36-a săptămână de sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Misodel poate cauza stimularea excesivă a uterului dacă este lăsat în poziţie după instalarea travaliului activ
(vezi pct. 4.9).
În cazul în care contracţiile uterine sunt prelungite sau excesive, sau dacă există motive clinice de îngrijorare
pentru mamă sau copil, se îndepărt ează sistemul cu cedare vaginală. Dacă contracţiile uterine excesive
continuă şi după îndepărtarea medicamentului , trebuie avută în vedere administrarea unui tratament
tocol itic.
La femeile cu pre-eclampsi e, este necesar să se rezolve orice evidenţă sau suspiciune de compromitere fetală
( consultaţi pct. 4.3). Femeile gravide cu pre -eclampsi e severă afectate de anemie hemol itic ă; valori crescute
ale enzimelor hepatice; sindrom de trombocitopenie (HELLP), suferinţ ă a unui alt organ vital sau afecţiuni
ale SNC altele decât cefaleea uşoară nu au fost studiate în cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs -303;
Studiul EXPEDITE).
Misodel nu a fost studiat la fem eile care au prezentat ruptura membranelor cu mai mult de 48 de ore înainte
de inserţia Misodel.
În cazul femeilor cu rezultat pozitiv la streptococi din Grupa B care necesită tratament profilactic cu
antibiotice , se impune o atenţie deosebită cu privire la momentul administrării tratamentului antibiotic,
pentru a se obţine o protecţie adecvată . În cadrul studiului pivot de Fază III (Miso-Obs -303; Studiul
EXPEDITE), cel mai scurt interval de timp observat până la naştere a fost de 2,95 ore.
Misodel trebuie îndepărtat înainte de a se iniţia administrarea ocitocinei . Se aşteaptă cel puţin 30 de minute
după îndepărtarea Misodel înainte de a iniţia administrarea o xitocinei (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Misodel a fost studiat doar la sarcinile uniovulare cu prezentaţie cefalică. Nu s -au efectuat studii în cazul
sarcinilor multiple. Misodel nu a fost studiat la femeile cu mai mult de 3 naşteri vaginale anterioare, după a
24- a săptămână de sarcină.
Misodel trebuie utilizat doar atunci când inducerea travaliului e ste clinic indicată.
4
Misodel trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacientelor cu un scor Bishop modificat (mBS) >4.
Nu se recomandă administrarea a mai mult de o doză de Misodel, deoarece efectele unei a doua doze nu au
fost studiate .
Un risc crescut d e coagulare intravasculară diseminată post -partum a fost descrisă la pacientele la care
travaliul a fost indus prin orice metodă fiziologică sau farmacologică .
Butilh idroxiani solul este un antioxidant în lanţul polimeric al hidrogelului cu legături încruc işate. Este
prezent doar în cantităţi infime în produsul medicamentos final . Butilhidroxianisolul poate provoca reacţii la
nivelul pielii (de exemplu, dermatită de contact) sau iritarea ochilor şi a mucoaselor .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile în cazul Misodel.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor ocitocice sau a altor medicamente pentru inducerea travaliului
este contraindicat ă din cauza posibilităţii de a produce efect e uterotonice crescute (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Subiecţii din studiile clinice au primit, în caz de necesitate după îndepărtarea Misodel, a lte medicamente cu
conţinut de prostaglandină, fără a se observa efecte dăunătoare. După îndepărtarea Misodel s-a practicat o
perioadă de aşteptare de o oră înainte de a se permite administrarea acestor medicamente.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Fertili tatea
Pe baza studiilor de fertilitate şi dezvoltare embrionară incipientă efectuate la şobolan, exi stă dovezi în
sensul unui posibil efect advers al misoprostol ului asupra implantării, deşi acesta nu este relevant pentru
indicaţia utilizării clinice a Misodel (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Misodel a fost studiat la femei gravide la ≥ 36 săptămâni de gestaţie.
Misodel nu trebuie utilizat mai devreme de a 36- a săptămână de gestaţie (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii pentru investigarea cantităţii de acid misoprostol ic prezent la nivelul colostrului
sau al laptelui matern după utilizarea Misodel.
Acidul m isoprostol ic a fost detectat în laptele matern după administrarea misoprostolului pe cale orală, sub
formă de comprimat .
După îndepărtarea Misodel, perioada medie de înjumătăţire la nivel plasmatic a acidului misoprostolic este
de aproxima tiv 40 de minute. După cinci perioade de înjumătăţire, respectiv după aproximativ 3 ore, valorile
acidului misoprostol ic la nivel plasmatic matern sunt neglijabile. Acidul m isoprostolic poate fi excretat în
colostru şi în laptele matern, dar este de aştept at ca durata de expunere şi concentrația acestuia să fie foarte
reduse şi să nu afecteze alăptarea. În cadrul programului de dezvoltare clinică pentru Misodel, nu au fost
observate efecte la nou -născuţii alăptaţi la sân .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevant e.
4.8 Reacţii adverse
Experienţă pe baza studiilor clinice
5
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul reacţiilor adverse prezentat în Tabelul 1 se bazează pe cinci studii clinice efectuate cu Misodel la
874 de femei gravide cu sarcina la termen . Cele mai frecvente reacţii adverse sunt contracţiile uterine
anormale, tulburarea frecvenţei cardiace fetale şi travaliul anormal cu afectarea fătului .
6
Tabelul 1 Reacţii adverse observate în studii clini ce
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Tulburări ale
sistemului nervos
Encefalopatie hipoxic-ischemică *
Tulburări cardiace Tulburări ale frecvenţei
cardiace fetale †
Tulburări respiratorii,
t oracice şi
mediastinal e
Depresie respiratorie neonatală *
Sindromul detresei respiratorii
neonatal e
*
T ahipnee tranzitorie a nou-
născutului
*
Tulburări
g astrointestinal e
Greaţă
Vărsături
Afecţiuni ale pielii şi
țesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală
Travaliu anormal cu
afectarea fătului ††
Meconiu în lichidul amniotic
Contracţii u terine
anormal e
†††
Hemoragie ante-partum
Acidoză fetală*
Hemoragie post -partum
Separare p rematură a placentei
Hipertonie uterină
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Prurit genital
Investigaţii
diagnostice
Scor Apgar scăzut*
Creştere a tensiunii arteriale
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Ruptură uterină
Tabelul include reacţiile adverse observate în Studiile Miso -Obs -002, Miso -Obs -003, Miso -Obs -204, Miso -Obs -205 şi Miso -Obs -303 ( Studiul
EXPEDITE)
* Reacţii adverse n eonatale. †Tulburarea frecvenţei cardiace fetale a fost raportată ca anomalii ale frecvenţei cardiace fetale, bradicardie fetală, tahicardie fetală, absenţa
inexplicabilă a variabilităţii normale, valori scăzute ale frecvenţei cardiace fetale, decelerări ale frecv enţei cardiace fetale, decelerări precoce sau
târzii, decelerări variabile, decelerări prelungite .
††Travaliul anormal cu afectarea fătului a fost raportat ca tahisistolă uterină sau hipertonie uterină cu tulburarea frecvenţei cardiace fetale . †††Contracţi ile uterine anormale au fost raportate ca tahisistolă uterină.
În studiul pivot efectuat cu Misodel (Miso -Obs -303: Studiul EXPEDITE), nou- născuţii au fost urmăriţi pe
parcursul primei luni de la naştere pentru a se vedea dacă sunt internaţi în spital sau se prezintă la serviciul
de primiri urgenţe . Nu au fost raportate reacţii adverse după externarea din spital.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat in Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind utilizarea sistemului Misodel în cazul aplicării mai multor doze . Formula cu
eliberare controlată şi posibilitatea de îndepărtare a sistemului Misodel, oprindu- se astfel eliberarea
misoprostolului, limitează ri scul de supradozaj. Dacă în mod a ccidental M isodel este menţinut în poziţie
după instalarea travaliului activ, pot apărea simptome de supradozaj cu prostaglandină (stimulare uterină
excesiv ă). Dacă se întâmplă acest lucru, îndepărtaţi sistemul Misodel şi a cordaţi îngrijiri pacientei în
conformitate cu protocolul local .
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamic e
Grupa farmacot erapeutică: alte medicamente ginecologice, oci tocice, prostaglandine, codul ATC:
G02AD06.
Mecanism de acţiune
Misoprostol ul este un analog sint etic al prostaglandinei E1 (PGE1), un compus ocitocic produs pe cale
naturală. S -a arătat faptul că p rostaglandinele din seriile F şi E cresc activitatea colagenaz ei în fibroblastele
cervicale şi uterine de iepure in vitro şi determină maturarea colului cervical şi contracţii uterine in vivo.
Aceste efecte farmacodi namice sunt considerate ca fiind mecanismul de acţiune relevant pentru efectul
clinic al Misodel .
Analogii PGE prezintă de asemenea o serie de alte efecte, de exemplu relaxarea musculaturii bronhice şi
traheale, secreţie sporită de mucus şi diminuarea secreţiei de acizi şi pepsine la nivelul stomacului , creşterea
fluxului sanguin la nivel renal, creşterea concentraţiilor circulante ale hormonului adrenocorticotropic şi
prolactin ei. Se consideră că aceste efecte f armacodinamic e nu au importanţă clinică în cazul tratamentului
de scurtă durată .
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Studiul pivot de Fază III, (Miso -Obs -303: Studiul EXPEDITE), a fost un studiu multicentri c, randomizat,
dublu- orb, efectuat în Statele Unite la 1358 de femei gravide. Studiul a comparat eficacitatea şi siguranţa
Misodel cu sistemul cu cedare vaginală de dinoprostonă 10 mg (PROPESS®). Femei pare şi nulipare cu un
status nefavorabil al colului cervical ( scor Bishop modificat ≤ 4) au fost randomizate pentru a primi Misodel
sau PROPESS® pentru tratament de până la 24 de ore . Unul dintre parametrii principali de evaluare a
eficacităţii în acest studiu a fost timpul până la naşterea pe cale vaginală, iar unul dintre parametrii principali
de evaluare a siguranței a fost incidenţa naşterilor prin intervenție cezariană .
Tabelul 2 prezintă rezultatele obţinute la parametrii cheie principali şi secundari de evaluare în acest studiu.
8
Tab elul 2 Miso -Obs -303: Rezultatele parametrilor principali de evaluare în studiul EXPEDITE
Misodel
200 mcg
(N=678)
PROPESS®
10 mg
(N=680)
Valoarea p
Timpul mediu până la naşterea pe cale
vaginală a nou- născutului (în ore )*
Subiecţi femei nulipare
Subiecţi femei pare
21,5h**
29,2 h (n=441)
13,4 h (n=237)
32,8h**
43,1 h (n=451)
20,1 h (n=229)
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
Incidenţa naşterilor prin intervenţie
cezariană (n %)
Subiecţi femei nulipare
Subiecţi femei pare
176 (26,0%)
152 (34,5%)
24 (10,1%)
184 (27,1%)
168 (37,3%)
16 (7,0%)
p = 0,646
p = 0,386
p = 0,226
Timpul mediu până la finalizarea naşterii
nou-născutu lui * ( pe cale vaginală şi prin
intervenţie cezariană) (h) 18,3h†
27,3h†
p < 0,001
Timpul mediu global până la instalarea
travaliului activ (în ore )* 12,1h
††
18,6h†† p < 0,001
Numărul total de subiecţi care au primit
oxitocină
anterior naşterii [n (%)]
324 (48,1%)
(N=674) 497 (74,1%)
(N=671) p < 0,001
*
Subiecţii care au născut prin intervenţie cezariană, care au fost externate înainte de naştere sau şi -au retras consimțământul î n timpul primei
spitalizări au fo st cenzuraţi utilizându -se cel mai lung i nterval de timp de la administrarea medicamentului studiului şi până la naşterea prin cezariană
sau până la pornirea travaliului şi iniţierea naşterii ( estimări Kaplan Mei er).
** Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la naşterea vaginală (doar subiecţii care au născut pe cale vaginală): Misodel, 200 mcg: 16 ,6 h;
PROPESS® 10 mg: 25, 1 h
† Rezumatul rezultatelor privind timpul mediu până la orice tip de naştere : Misodel , 200 mcg: 18 ,2 h; PROPESS® 10 mg: 27 ,2 h
†† Rezumat ul rezultatelor privind timpul mediu până la instalarea travaliului activ : Misodel , 200 mcg: 12 ,0 h; PROPESS® 10 mg: 18 ,0 h
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a r ezultatelor
studiilor efectuate cu Misodel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în inducerea travaliului, în indicaţia
aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
Misoprost ol, un ester, este rapid metabolizat în metabolitul său activ acidul misoprostol ic. Doar acidul
m isoprostol ic este detectabil la nivel plasmatic. Acid ul este în continuare metabolizat în metaboliţii inactivi
acid dinor şi tetranor înainte de eliminarea pr in urină.
La femeile care nu sunt gravide, sistemul Misodel cu cedare vaginal ă are un ritm mediu controlat de
eliberare in vivo de aproximativ 7 microgram e/oră într -un interval de 24 de ore . În cadrul unui studiu cu 24
de femei gravide cu sarcina la term en, s-a observat o valoare medie a C
max de 45,8 pg/m l cu o valoare medie
a T
max de 4 ore . Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (după îndepărtarea insertului ) a fost de
aproximativ 40 de minute .
Legarea acidului misoprostolic la proteinele serice este de sub 90% iar concentraţia atinsă este independentă
la dozele terapeutice.
5.3 Date p reclinice de siguranţă
9
Componenta activă din Misodel , misoprostol ul, nu a evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicit atea şi carcinogenit atea.
Nu au fost observate efecte teratogen e ale misoprostol ului la şobolan în cazul administrării unor doze de
până la 10 mg/kg/zi . La şoarece, s-a observat o creşt ere a fetusului cu dezvoltarea de coaste suplimentare, la
doza de 1 mg/kg/zi , probabil asociată cu toxicitatea maternă la acest ă valoare a dozei. La valori aproape
letale ale dozei administrate la fetuşii de şoarece, s- au observat diverse deficienţe fetale. Există dovezi în
sensul unei posibile reacţ ii adverse a misoprostol ului asupra implantării, iar valoarea la care nu s- a observat
nici o reacţ ie adversă a fost identificat ă ca fiind 0,4 mg/kg/ zi în studiile de fertilitate şi dezvoltare embrionică
incipient ă efectuate la şobolan . Constatările de mai sus din studiile la şoarece şi şobolan nu ridică probleme
în cazul Misodel, deoarece acesta este contraindicat pentru utilizare mai devreme de a 36 -a săptămână de
gestaţie.
Studiile de toxicitate p eri/postnatală la șobolan au identificat o valoare a dozei fără niciun efect de până la
1,0 mg/kg/zi în ceea ce priveşte efectele misoprostolului oral asupra parametrilor de reproducere . Pe baza
compararea expunerii în studiile de cinetică efectuate la șobolan şi la om , s-a stabilit un factor de siguranţă
de 20 pentru Misodel administrat în doză de 200 mcg în forma unei versiuni miniaturale a sistemului cu
cedare vaginală de misoprostol.
Nu au fost identificate dovezi de iritare locală a vaginului sau colului uterin după administrarea Misodel la
femelele gestante de şobolan .
Nu există riscuri pentru om în ceea ce priveşte toxicitatea sistemică a polimerilor de tip hidrogel , a
sistemului de retragere din poliester şi a excipienţilor, pe baza studiilor convenţionale in vitro şi in vivo şi a
datelor publicate privind toxicitatea . La urma urmei, polimerii de tip hidrogel şi sistemul de retragere din
poliester sunt formaţi din componente inerte cu o bună tolerabilitate locală .
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polimer de tip hidrogel cu legături încrucişate (compus din macrogol 8000, 1,2,6- trihidroxihexan,
ciclohexil -4- izocianat de metilen, clorură ferică)
Butilhidroxianisol
Sistem de retragere din poliester (fir împletit din fibre de poliester )
6.2 Incompatibil ităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la congelator (la temperaturi cuprinse între - 10 şi -25°C) . Nu necesită decongelare înainte de
utilizare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1 sistem cu cedare vaginală x 200 micrograme
5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme
5 sisteme cu cedare vaginală x 200 micrograme ( ambalaj multiplu ).
10
Fiecare sistem cu cedare vaginală este conţinut într-un plic individual din folie de aluminiu laminată care
conţine un agent desicant, şi este ambalat într -o cutie de carton .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Misodel trebuie luat din congelator şi scos din plicul din folie de aluminiu laminată imediat înainte de
introducerea în vagin.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
După îndepărtare, produsul trebuie eliminat integral.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D -24109 Kiel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6162/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Febru arie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
