ZERLINDA 4 mg/100 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de acid zoledronic
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic 0,04 mg (sub formă de acid zoledronic monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine sodiu 15,5 mmol (356 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
S oluţie limpede şi incolor ă
pH -ul soluţiei este aproximativ 5,5- 6,5, iar osmolaritatea este 280-320 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenţia manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indus ă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Zerlinda trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi persoane în vârstă
Do za recomandată pentru prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic la interval e de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
2
Tratamentul HIT
Adulţi şi persoane în vârstă
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine mie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Zerlinda la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare
numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemi a >400 µmol/l
sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT
a căror creatinin emie este < 400 µmol/l sau 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu funcţie renală normală (definită prin Cl
cr > 60 ml/min), soluţia perfuzabilă de acid
zoled ronic 4 mg/100 ml poate fi administrată direct, fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu
metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la
moderată , care pentru această grupă de pacienţi este definită prin C l
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată doza redusă de Zerlinda (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei (ml/min) la momentul
iniţial
Doza de Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă recomandată*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50-60 3,5 mg* acid zoledronic
40-49 3,3 mg* acid zoledronic
30-39 3,0 mg* acid zoledronic
* Dozele au fost calculate având în vedere o ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (C lcr = 75 ml/min). Se
anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC
ca cea observată la pacienţii cu clearance- ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatinin emia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Zerlinda , iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s -a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită după cum urmează:
- Pentru pacienţii cu o creatini nemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatinin emie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu a cid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care
creatininem ia a revenit la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială (vezi pct.
4.4). Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii
tratamentul ui.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite . Datele disponibile în prezent sunt descrise la punct ul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doz ele.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă de a cid zoledronic 4 mg /100 ml trebuie administrat ă sub forma unei perfuzii unice,
într -un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu funcţie renală normală, definită prin Cl
cr > 60 ml/min, soluţia perfuzabilă de acid
zoled ronic 4 mg/100 ml nu trebuie di luată.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de acid
zoledronic (vezi pc t. „Doze” de mai sus şi pct . 4.4) .
Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacienţi i cu C l
cr≤60 ml/min, luaţi în considerare Tabelul 1 de
mai jos. Se extrage volumul de soluţie Zerlinda indicat şi se înlocuieşte cu un volum egal de soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.
Tabel 1: Obţinerea dozelor reduse de Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Clearance-ul creatininei
(ml/min) la momentul
iniţial
Se extrag următoarele
cantităţi de Zerlinda
soluţie perfuzabilă (ml)
Se înlocuiesc cu
următoarele volume
de soluţie perfuzabilă
de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9% m/v)
sau soluţie perfuzabilă
de glucoză 5% (ml)
Doza ajustată
(mg de acid
zoledronic în
100 ml)
50-60 12,0 12,0 3,5
40-49 18,0 18,0 3,3
30-39 25,0 25,0 3,0
Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii perfuzabile şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte a şi în timpul administrării de Zerlinda.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General ităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Zerlinda , în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi
în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu a cid zoledronic. Dacă apare hipocalcemie,
hipofosfatemie sau hipomagnez iemie , poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţii trataţi cu Zerlinda nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin acid
4
zoledronic sau alţi bifosfonaţi, deoarece efe ctele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu acid zoledronic
depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu m etastaze osoase pentru prevenţia manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renal ă preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţ i, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteri orarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg . În cazul administrării
repetate a dozelor recomandate de a cid zoledronic pentru prevenţia manifestărilor osoase, la unii
pacienţi pot să apară c reşteri ale creatininemiei, însă cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Zerlinda , pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia.
La iniţierea tratamentului , la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic . La pacienţii care prezintă semne ale
unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului , administrarea de Zerlinda . Administrarea de
Zerlinda trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la o valoare de aproximativ 10%
dife renţă faţă de valoarea iniţială. Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea
administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic , asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
pr in creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi , respectiv, ≥ 265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Zerlinda la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acid ul zoledronic . Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cu m sunt extracţiile dentare. Mulţi dintre pacienţi au
prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
Pentru evaluarea riscului de apariţie a OM la un anumit pacient, t rebuie avuţi în vedere următorii
factori de risc :
- Poten ţa bifosfonat ului ( un risc mai mare în cazul substanţelor foarte potente ), calea de administrare
( un risc mai mare în cazul administr ării parenteral e) şi doza administrată cumulată
- Neoplasm , chim iot erap ie (vezi punctul 4.5), radioterapie , administrare de corticosteroi zi, fumat
- Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor , igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală ,
proceduri stomatologice invaz ive şi proteze dentare montate necorespunzător .
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu facto ri concomitenţi de risc, trebuie
avută în veder e o examinare dentară cu măsuri adecvate de prevenţie.
5
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar . Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient , pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo- scheletice
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă , au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau
musculare severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu
toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o
zi până la câteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezen tat o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi ssimptomele au reapărut la reluarea
tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la n ivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de
aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală,
trebuie examinat femurul contr olateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor
fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în consi derare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului
risc -beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şo ldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S -a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu a cid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi
tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic concomitent cu medicamente cunoscute
pentru potențialul de inducere a hipocalcemiei, deoarece acestea pot avea un efect sinergic,
dete rminând hipocalcemie severă (vezi pct. 4.5). Calcemia trebuie determinată, iar hipocalcemia
corectată înainte de începerea tratamentului cu acid zoledronic. Pacienții trebuie să utilizeze în mod
adecvat suplimente cu calciu și vitamina D.
S odiu
Fiec are pungă a 100 ml soluţie conţine sodiu 15,5 mmol (356 mg).
A se lua în considerare în cazul pacienţilor care urmează un regim alimentar cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acid ul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate în mod curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro , acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteine le plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
6
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot
avea efect aditiv, determinând o
scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă în cazul în care a cidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagnez iemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut at unci când acid ul
zoledronic este utilizat concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de Zerlinda cu medicamente antiangiogene,
deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Zerlinda nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile aflate la
vârsta fer tilă trebuie sfătuite să evite apariția unei sarcini.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Zerlinda este contraindicat la femeile care
alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile şi somnolenţa , pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje , prin urmare, în cazul administrării de a cid zoledronic trebuie luate măsuri de
preca uţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la punctele
4.1 şi 4.2, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră,
oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate și artrită asociată cu umflarea articulațiilor ; aceste simptome
dispar de obicei în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate , asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate , sunt
următoarele: insuficien ţă renală, osteonecroză de maxilar , reacţie de fază acută, hipocalcemie,
fibrilaţie atrial ă, anafilaxie , boală pulmonară interstițială . Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identif icate sunt indicate în Tabelul 2.
7
Lista r eacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 2
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
( ≥ 1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100); rare ( ≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale
somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Ameţeli, parestezie, disgeuzie,
hipoestezie, hiperestezie,
tremor, somnolenţă
Convulsii, hipoestezie şi
tetanie (secundar
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente:
Rare:
Vedere înceţoşată, sclerită şi
inflamaţie la nivelul orbitelor
Uveită
Foarte rare: Episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială,
fibrilaţie atrială, hipotensiune
arterială care duce la sincopă
sau colaps circulator
Rare:
Bradicardie, aritmie cardiacă
(secundar hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse,
bronhoconstricţie
Rare: Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, scăderea
apetitului alimentar
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri
abdominale, dispepsie,
stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate
8
(inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare),
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie,
artralgie, dureri generalizate
Mai puţin frecvente: Spasme musculare,
osteonecroză a maxilarului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută,
hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal
(incluzând oboseală, frisoane,
stare generală de rău şi eritem)
Mai puţin frecvente:
Rare:
Astenie, edem periferic, reacţii
la locul de injectare (incluzând
durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice,
creştere în greutate, reacţie
anafilactică/şoc, urticarie
Artrită și umflare a
articulațiilor, ca simptome ale
unei reacții de fază acută
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie
crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie,
hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renal ă. Într -o analiză globală a datelor de
siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor
osoase la pacienţi i cu tumori maligne în stadiu avansat, c u implicare osoasă, incidenţa reacţiilor
adverse renale susceptibile a fi legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse) , a fost
următoarea : mi elom multiplu (3 ,2%), neoplasm de prostată (3 ,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori
pulmonare şi alte tumori solide (3 ,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei
renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic
sau a lţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau
administrarea într -un timp de perfuzare mai scurt decât cel recomandat . Deteriorarea renală, progresia
până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi
după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi
punctul 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Au fost raportate cazuri de osteonecroză (în principal nivelul maxilar elor), în special la pacienţii cu
neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic . Mulţi dintre
aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţi e locală, inclusiv osteomielită, iar majoritatea raportărilor
se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de intervenţii chirurgicale
dentare . Osteonecroza de maxilar implică multipli i factori de risc documentaţi, inclusiv un di agnostic
de neoplasm , tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi
afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni buco -maxilo -faciale pre -
9
existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea
intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi punctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea
şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM) , incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrial ă a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţi i cu neoplasm . Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome , care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie și artrită asociată cu
umflarea articulațiilor . Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic,
iar reacţia este descrisă şi folosind te rmenii de simptome „pseudo -gripale” sau „post -doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid ul
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate l a
aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționa le a
Medicamentului și a Dispozitivelor medicale
http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S -a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat dis funcţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţ ilor şi are acţiune predominantă la nivel os os. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţ iunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. În cadrul studiilor preclinice ,
au fost demonstrate următoarele
proprietăţi
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând -o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro- apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti -
adezivă/anti -invazivă.
Rezultatele s tudiilor clinice în prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenţia manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Doza de acid
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per paci ent – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic
4 mg , comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo. Pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
raportat intensificări mai mici ale durerii decât cei care cărora li s- a administrat placebo, iar diferenţele
au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni
blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
În cadrul unui al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide , altele decât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o
MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de
morbiditate prin manifestări osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de
dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu
grupul la care s- a administrat placebo. Rezultatele privind eficacita tea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie
osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul 38 49 17 25 26 33
11
pacienţilor cu
MO (%)
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul median
până la MO
(zile)
488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%)
36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasm mamar
sau neoplasm de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul pacienţilor
cu MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median până
la MO (zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul morbidităţii
scheletice
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într -un studiu de fază III, randomizat, dublu- orb, realizat la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm
mamar cu cel puţin o leziune osoasă , au fost comparate doza de acid zoledronic 4 mg cu doza de
pamidronat 90 mg , administrate la interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că
doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în
prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat red ucerea semnificativă a riscului cu 16%
12
la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat
pamidronat. Rezultatele privind eficacita tea sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu
neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidro
nat
90 mg
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidro
nat
90 mg
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidron
at 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile)
376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul morbidităţii
scheletice
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigată într -un studiu dublu orb, randomizat,
controlat cu placebo, la 228 pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm mamar cu metastaze osoase, pentru a
evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s -a administrat doza de acid zoledronic
4 mg sa u placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în
grupurile de tratament cu acid zoledronic , respectiv cu administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de
1,096 în grupul placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de
29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat
placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului
pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo
(p=0,007). Într -o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu
41% (rată de risc=0,59, p=0,019) , comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) , comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de s cădere a scorului utilizării analgezicelor.
13
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au avut valori
cuprinse aproximativ în intervalul 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a
două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într -o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele procente de răspuns:
Tabelul 6: Procentul pacienţilor, pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiil or combinate privind
HIT
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, compara tiv cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi 0,007 pentru doza de acid
zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid
zoledronic .
În studii le clinice, la 69 de pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
( doze de acid zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu
Ziua 4 Ziua7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0.104) 82,6% (p=0.005)* 88,4% (p=0.002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0.021)* 83,3% (p=0.010)* 86,7% (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*valoare p comparativ cu pamidronat
Timpul de studiu (săptămâni)
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate ( acid zoledronic 4 mg comparativ cu p lacebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Placebo ∆
Acid zoledronic
14
doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%.
Deoarece la aceşti pacienţi tratamentul a fost reluat doar cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt
disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul
general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi
pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezult atele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârst a cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional,
multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup
terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de
monitorizare de 4- 9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu
elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1
până la 3 ani li s -a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de
0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s -a administrat acid
zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat ă
o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului
zoledronic administr at o dată sau de două ori pe an, pe perioad a de 12 luni de prelungire a
tratamentului, la copiii şi adolescenţi i care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu
pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombar e după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suf icient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta
severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi
ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii
trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi,
incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu
pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă , deoarece
fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei
bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat , cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 7. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente ( ≥1/10 00 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 7: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
15
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul
extremităţilor,
artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută,
durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1
Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s -a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, administrarea de acid zoledronic
pare a fi asociat ă cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie
inexplicabilă , în comparaţie cu administrarea de pamidronat, dar această diferenţă s- a redus după
perfuzii le ulterioare.
Age nţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de
copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenţia manifestărilor
osoase la pacienţi i cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă ( vezi punctul 4.2, pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15
minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64
pacienţi cu metastaz e osoase , a furnizat următoarele date
farmacocinetice, care s- au dovedit a fi independente de doză.
Metabolizare
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea maximă după 4 ore şi <1% din valoarea maximă după 24 ore, cu o
perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din
valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de a dministrarea celei de a doua perfuzii cu acid
zoledronic din z iua 28.
Eliminare
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr -un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de
1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă , cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
t
1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a
existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se
excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se
regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este legată în principal la nivelul ţesutului osos. De la
nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este
eliminată pe cale renală. Clearance- ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză
şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei de perfuzare de la 5 la
16
15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul
perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmaco cinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s -a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro , acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance- ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance- ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance- ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance -ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance -ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance- ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afini tate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
În cadrul unui studiu in vitro , acidul zoleronic a demonstrat o afinitate mică pentru componentele
celulare ale sângelui uman, având un raport al concentrației sânge: plasmă de 0,59, într -un interval de
30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea la proteinele plasmatice este redusă, fracția liberă variind de la
60% la 2 ng/m l până la 77% la 2000 ng/ml acid zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este si milară cu cea observată la adulţii cărora li s-au administrat doze echivalente, exprimate în
mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance -ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expune rii
sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non -letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la
şobolan a fost de 0,6 mg/kg .
Toxi citate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2 -3 zile, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate .
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios pr imar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele , rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate , administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studii le cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii le cu doze repetate cu durata de
17
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro- intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul
injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s -a dovedit tera togen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s -a observat toxicitate maternă. La şobolan ,
s -a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie să vină în contact cu soluţii care conţin calciu şi nu trebuie amestecat sau
administrat intravenos împreună cu alt medicament în aceeaşi linie de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată : 3 ani .
După prima deschidere: stabilitatea fizico -chimică a soluţiei a fost demonstrată pentru 24 de ore , la 2
până la 8°C.
D in punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat , timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, şi nu
trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu neces ită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după desigilare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungile sunt din material M312A, cu film co- extrudat poliolefinic cu 5 straturi, şi nu conţin PVC şi
plastifiant. Cele două porturi tubulare sunt prevăzute cu vârfuri cu capete, cu capace din polipropilenă
şi cu un punct de injectare din policarbonat, cu capac detaşabil din polipropilenă. Punga este prevăzută
cu un înveliş exterior din poliester alox/polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
1 x pungă de 100 ml
10 x pungă de 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Informaţii suplimentare privind manipularea Zerlinda , inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor
reduse utilizând punga care conţine soluţia Zerlinda, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă l a temperatura camerei înainte de administrare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare .
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Zerlinda neutilizat pe calea apei
menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6135/201 4/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de acid zoledronic
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic 0,04 mg (sub formă de acid zoledronic monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă a 100 ml soluţie conţine sodiu 15,5 mmol (356 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
S oluţie limpede şi incolor ă
pH -ul soluţiei este aproximativ 5,5- 6,5, iar osmolaritatea este 280-320 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenţia manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indus ă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Zerlinda trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi persoane în vârstă
Do za recomandată pentru prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic la interval e de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
2
Tratamentul HIT
Adulţi şi persoane în vârstă
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine mie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Zerlinda la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare
numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemi a >400 µmol/l
sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT
a căror creatinin emie este < 400 µmol/l sau 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu funcţie renală normală (definită prin Cl
cr > 60 ml/min), soluţia perfuzabilă de acid
zoled ronic 4 mg/100 ml poate fi administrată direct, fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu
metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la
moderată , care pentru această grupă de pacienţi este definită prin C l
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată doza redusă de Zerlinda (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei (ml/min) la momentul
iniţial
Doza de Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă recomandată*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50-60 3,5 mg* acid zoledronic
40-49 3,3 mg* acid zoledronic
30-39 3,0 mg* acid zoledronic
* Dozele au fost calculate având în vedere o ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (C lcr = 75 ml/min). Se
anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC
ca cea observată la pacienţii cu clearance- ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatinin emia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Zerlinda , iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s -a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită după cum urmează:
- Pentru pacienţii cu o creatini nemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatinin emie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu a cid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care
creatininem ia a revenit la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială (vezi pct.
4.4). Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii
tratamentul ui.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite . Datele disponibile în prezent sunt descrise la punct ul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doz ele.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă de a cid zoledronic 4 mg /100 ml trebuie administrat ă sub forma unei perfuzii unice,
într -un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu funcţie renală normală, definită prin Cl
cr > 60 ml/min, soluţia perfuzabilă de acid
zoled ronic 4 mg/100 ml nu trebuie di luată.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de acid
zoledronic (vezi pc t. „Doze” de mai sus şi pct . 4.4) .
Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacienţi i cu C l
cr≤60 ml/min, luaţi în considerare Tabelul 1 de
mai jos. Se extrage volumul de soluţie Zerlinda indicat şi se înlocuieşte cu un volum egal de soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.
Tabel 1: Obţinerea dozelor reduse de Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
Clearance-ul creatininei
(ml/min) la momentul
iniţial
Se extrag următoarele
cantităţi de Zerlinda
soluţie perfuzabilă (ml)
Se înlocuiesc cu
următoarele volume
de soluţie perfuzabilă
de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9% m/v)
sau soluţie perfuzabilă
de glucoză 5% (ml)
Doza ajustată
(mg de acid
zoledronic în
100 ml)
50-60 12,0 12,0 3,5
40-49 18,0 18,0 3,3
30-39 25,0 25,0 3,0
Zerlinda 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii perfuzabile şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte a şi în timpul administrării de Zerlinda.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
• Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General ităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Zerlinda , în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi
în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu a cid zoledronic. Dacă apare hipocalcemie,
hipofosfatemie sau hipomagnez iemie , poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţii trataţi cu Zerlinda nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin acid
4
zoledronic sau alţi bifosfonaţi, deoarece efe ctele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu acid zoledronic
depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu m etastaze osoase pentru prevenţia manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renal ă preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţ i, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteri orarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg . În cazul administrării
repetate a dozelor recomandate de a cid zoledronic pentru prevenţia manifestărilor osoase, la unii
pacienţi pot să apară c reşteri ale creatininemiei, însă cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Zerlinda , pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia.
La iniţierea tratamentului , la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic . La pacienţii care prezintă semne ale
unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului , administrarea de Zerlinda . Administrarea de
Zerlinda trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la o valoare de aproximativ 10%
dife renţă faţă de valoarea iniţială. Tratamentul cu Zerlinda trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea
administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic , asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
pr in creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi , respectiv, ≥ 265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Zerlinda la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acid ul zoledronic . Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cu m sunt extracţiile dentare. Mulţi dintre pacienţi au
prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
Pentru evaluarea riscului de apariţie a OM la un anumit pacient, t rebuie avuţi în vedere următorii
factori de risc :
- Poten ţa bifosfonat ului ( un risc mai mare în cazul substanţelor foarte potente ), calea de administrare
( un risc mai mare în cazul administr ării parenteral e) şi doza administrată cumulată
- Neoplasm , chim iot erap ie (vezi punctul 4.5), radioterapie , administrare de corticosteroi zi, fumat
- Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor , igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală ,
proceduri stomatologice invaz ive şi proteze dentare montate necorespunzător .
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu facto ri concomitenţi de risc, trebuie
avută în veder e o examinare dentară cu măsuri adecvate de prevenţie.
5
Pe parcursul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar . Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient , pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo- scheletice
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă , au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau
musculare severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu
toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o
zi până la câteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezen tat o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi ssimptomele au reapărut la reluarea
tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la n ivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de
aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală,
trebuie examinat femurul contr olateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor
fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în consi derare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului
risc -beneficiu individual.
Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şo ldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S -a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu a cid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi
tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic concomitent cu medicamente cunoscute
pentru potențialul de inducere a hipocalcemiei, deoarece acestea pot avea un efect sinergic,
dete rminând hipocalcemie severă (vezi pct. 4.5). Calcemia trebuie determinată, iar hipocalcemia
corectată înainte de începerea tratamentului cu acid zoledronic. Pacienții trebuie să utilizeze în mod
adecvat suplimente cu calciu și vitamina D.
S odiu
Fiec are pungă a 100 ml soluţie conţine sodiu 15,5 mmol (356 mg).
A se lua în considerare în cazul pacienţilor care urmează un regim alimentar cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acid ul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate în mod curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro , acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteine le plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
6
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot
avea efect aditiv, determinând o
scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă în cazul în care a cidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagnez iemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut at unci când acid ul
zoledronic este utilizat concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de Zerlinda cu medicamente antiangiogene,
deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Zerlinda nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile aflate la
vârsta fer tilă trebuie sfătuite să evite apariția unei sarcini.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Zerlinda este contraindicat la femeile care
alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile şi somnolenţa , pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje , prin urmare, în cazul administrării de a cid zoledronic trebuie luate măsuri de
preca uţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la punctele
4.1 şi 4.2, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră,
oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate și artrită asociată cu umflarea articulațiilor ; aceste simptome
dispar de obicei în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate , asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate , sunt
următoarele: insuficien ţă renală, osteonecroză de maxilar , reacţie de fază acută, hipocalcemie,
fibrilaţie atrial ă, anafilaxie , boală pulmonară interstițială . Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identif icate sunt indicate în Tabelul 2.
7
Lista r eacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 2
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
( ≥ 1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100); rare ( ≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale
somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Ameţeli, parestezie, disgeuzie,
hipoestezie, hiperestezie,
tremor, somnolenţă
Convulsii, hipoestezie şi
tetanie (secundar
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente:
Rare:
Vedere înceţoşată, sclerită şi
inflamaţie la nivelul orbitelor
Uveită
Foarte rare: Episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială,
fibrilaţie atrială, hipotensiune
arterială care duce la sincopă
sau colaps circulator
Rare:
Bradicardie, aritmie cardiacă
(secundar hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse,
bronhoconstricţie
Rare: Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, scăderea
apetitului alimentar
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri
abdominale, dispepsie,
stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate
8
(inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare),
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie,
artralgie, dureri generalizate
Mai puţin frecvente: Spasme musculare,
osteonecroză a maxilarului
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută,
hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal
(incluzând oboseală, frisoane,
stare generală de rău şi eritem)
Mai puţin frecvente:
Rare:
Astenie, edem periferic, reacţii
la locul de injectare (incluzând
durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice,
creştere în greutate, reacţie
anafilactică/şoc, urticarie
Artrită și umflare a
articulațiilor, ca simptome ale
unei reacții de fază acută
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie
crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie,
hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renal ă. Într -o analiză globală a datelor de
siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor
osoase la pacienţi i cu tumori maligne în stadiu avansat, c u implicare osoasă, incidenţa reacţiilor
adverse renale susceptibile a fi legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse) , a fost
următoarea : mi elom multiplu (3 ,2%), neoplasm de prostată (3 ,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori
pulmonare şi alte tumori solide (3 ,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei
renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic
sau a lţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau
administrarea într -un timp de perfuzare mai scurt decât cel recomandat . Deteriorarea renală, progresia
până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi
după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi
punctul 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Au fost raportate cazuri de osteonecroză (în principal nivelul maxilar elor), în special la pacienţii cu
neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic . Mulţi dintre
aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţi e locală, inclusiv osteomielită, iar majoritatea raportărilor
se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de intervenţii chirurgicale
dentare . Osteonecroza de maxilar implică multipli i factori de risc documentaţi, inclusiv un di agnostic
de neoplasm , tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi
afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni buco -maxilo -faciale pre -
9
existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea
intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi punctul 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea
şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM) , incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrial ă a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s -a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţi i cu neoplasm . Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome , care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie și artrită asociată cu
umflarea articulațiilor . Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic,
iar reacţia este descrisă şi folosind te rmenii de simptome „pseudo -gripale” sau „post -doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid ul
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate l a
aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționa le a
Medicamentului și a Dispozitivelor medicale
http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S -a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat dis funcţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţ ilor şi are acţiune predominantă la nivel os os. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţ iunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. În cadrul studiilor preclinice ,
au fost demonstrate următoarele
proprietăţi
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând -o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro- apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti -
adezivă/anti -invazivă.
Rezultatele s tudiilor clinice în prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenţia manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Doza de acid
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per paci ent – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic
4 mg , comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo. Pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
raportat intensificări mai mici ale durerii decât cei care cărora li s- a administrat placebo, iar diferenţele
au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni
blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
În cadrul unui al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide , altele decât neoplasm mamar sau
neoplasm de prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o
MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de
morbiditate prin manifestări osoase. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de
dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg, comparativ cu
grupul la care s- a administrat placebo. Rezultatele privind eficacita tea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie
osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul 38 49 17 25 26 33
11
pacienţilor cu
MO (%)
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul median
până la MO
(zile)
488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%)
36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasm mamar
sau neoplasm de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo acid
zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul pacienţilor
cu MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median până
la MO (zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul morbidităţii
scheletice
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într -un studiu de fază III, randomizat, dublu- orb, realizat la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm
mamar cu cel puţin o leziune osoasă , au fost comparate doza de acid zoledronic 4 mg cu doza de
pamidronat 90 mg , administrate la interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că
doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în
prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat red ucerea semnificativă a riscului cu 16%
12
la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat
pamidronat. Rezultatele privind eficacita tea sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu
neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidro
nat
90 mg
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidro
nat
90 mg
Acid
zoledronic
4 mg
Pamidron
at 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile)
376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul morbidităţii
scheletice
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%)
16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non- vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigată într -un studiu dublu orb, randomizat,
controlat cu placebo, la 228 pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm mamar cu metastaze osoase, pentru a
evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s -a administrat doza de acid zoledronic
4 mg sa u placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în
grupurile de tratament cu acid zoledronic , respectiv cu administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de
1,096 în grupul placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de
29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat
placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului
pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo
(p=0,007). Într -o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu
41% (rată de risc=0,59, p=0,019) , comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) , comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de s cădere a scorului utilizării analgezicelor.
13
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au avut valori
cuprinse aproximativ în intervalul 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a
două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într -o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele procente de răspuns:
Tabelul 6: Procentul pacienţilor, pe zile, care au răspuns complet în cadrul studiil or combinate privind
HIT
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, compara tiv cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi 0,007 pentru doza de acid
zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid
zoledronic .
În studii le clinice, la 69 de pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
( doze de acid zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu
Ziua 4 Ziua7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0.104) 82,6% (p=0.005)* 88,4% (p=0.002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0.021)* 83,3% (p=0.010)* 86,7% (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*valoare p comparativ cu pamidronat
Timpul de studiu (săptămâni)
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate ( acid zoledronic 4 mg comparativ cu p lacebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Placebo ∆
Acid zoledronic
14
doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%.
Deoarece la aceşti pacienţi tratamentul a fost reluat doar cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt
disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul
general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi
pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezult atele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârst a cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional,
multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup
terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de
monitorizare de 4- 9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu
elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1
până la 3 ani li s -a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de
0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s -a administrat acid
zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat ă
o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului
zoledronic administr at o dată sau de două ori pe an, pe perioad a de 12 luni de prelungire a
tratamentului, la copiii şi adolescenţi i care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu
pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombar e după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suf icient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta
severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi
ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii
trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi,
incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu
pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă , deoarece
fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei
bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţi i adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat , cu implicare osoasă (vezi punctul 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 7. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente ( ≥1/10 00 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 7: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
15
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul
extremităţilor,
artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută,
durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1
Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s -a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
punctul 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, administrarea de acid zoledronic
pare a fi asociat ă cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie
inexplicabilă , în comparaţie cu administrarea de pamidronat, dar această diferenţă s- a redus după
perfuzii le ulterioare.
Age nţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de
copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenţia manifestărilor
osoase la pacienţi i cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă ( vezi punctul 4.2, pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15
minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64
pacienţi cu metastaz e osoase , a furnizat următoarele date
farmacocinetice, care s- au dovedit a fi independente de doză.
Metabolizare
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea maximă după 4 ore şi <1% din valoarea maximă după 24 ore, cu o
perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din
valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de a dministrarea celei de a doua perfuzii cu acid
zoledronic din z iua 28.
Eliminare
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr -un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de
1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă , cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
t
1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a
existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se
excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se
regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este legată în principal la nivelul ţesutului osos. De la
nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este
eliminată pe cale renală. Clearance- ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză
şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei de perfuzare de la 5 la
16
15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul
perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmaco cinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s -a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro , acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance- ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance- ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance- ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance -ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance -ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance- ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afini tate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
În cadrul unui studiu in vitro , acidul zoleronic a demonstrat o afinitate mică pentru componentele
celulare ale sângelui uman, având un raport al concentrației sânge: plasmă de 0,59, într -un interval de
30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea la proteinele plasmatice este redusă, fracția liberă variind de la
60% la 2 ng/m l până la 77% la 2000 ng/ml acid zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este si milară cu cea observată la adulţii cărora li s-au administrat doze echivalente, exprimate în
mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance -ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expune rii
sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non -letală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la
şobolan a fost de 0,6 mg/kg .
Toxi citate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2 -3 zile, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate .
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios pr imar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele , rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate , administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studii le cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii le cu doze repetate cu durata de
17
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro- intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul
injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s -a dovedit tera togen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s -a observat toxicitate maternă. La şobolan ,
s -a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie să vină în contact cu soluţii care conţin calciu şi nu trebuie amestecat sau
administrat intravenos împreună cu alt medicament în aceeaşi linie de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată : 3 ani .
După prima deschidere: stabilitatea fizico -chimică a soluţiei a fost demonstrată pentru 24 de ore , la 2
până la 8°C.
D in punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat , timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, şi nu
trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu neces ită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după desigilare, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungile sunt din material M312A, cu film co- extrudat poliolefinic cu 5 straturi, şi nu conţin PVC şi
plastifiant. Cele două porturi tubulare sunt prevăzute cu vârfuri cu capete, cu capace din polipropilenă
şi cu un punct de injectare din policarbonat, cu capac detaşabil din polipropilenă. Punga este prevăzută
cu un înveliş exterior din poliester alox/polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
1 x pungă de 100 ml
10 x pungă de 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Informaţii suplimentare privind manipularea Zerlinda , inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor
reduse utilizând punga care conţine soluţia Zerlinda, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă l a temperatura camerei înainte de administrare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare .
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Zerlinda neutilizat pe calea apei
menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6135/201 4/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
