ETOPOZIDA KABI 20 mg/ml
Substanta activa: ETOPOSIDUMClasa ATC: L01CB01Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu un flac. din sticla incolora tip I, cu capacitatea de 10 ml închis cu dop din cauciuc bromobutil si sigilat cu capse detasabile din Al de culoare albastra continând 10 ml conc. pentru sol. perf.
Producator: FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC. - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 1 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg .
Fiecare flacon a 5 ml conţine etopozidă 100 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine etopozidă 200 mg.
Fiecare flacon a 25 ml conţine etopozidă 500 m g.
Fiecare flacon a 50 ml conţine etopozidă 1000 m g.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Alcool benzilic: 30 mg/ml
Etanol: 241,4 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galben deschis până la slab gălbuie .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii te rapeutice
Etopozida este indicată la adulţi pentru tratamentul:
• tumorilor testiculare non -seminomatoase rezistente la tratament, în asociere cu alte
medicamente chimioterapice;
• cancerului pulmonar cu celule mici, în asociere cu alte medicamente chimioterapice;
• leucemiei acute monoblastice ( LAM M5) şi leucemiei acute mielomonoblastice (L AM M4),
atunci când terapia standard de inducţie a eşuat (în asociere cu alte medicamente
chimioterapice).
4.2 Doze şi mod de administrare
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea strictă a unui medic specialist cu experienţă în
oncologie , de preferat în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de etopozidă este de 60- 120 mg/m
2 şi zi, administrată intravenos timp de 5 zile
2
consecutiv. Întrucât etopozida produce mielosupresie, cura de tratament nu trebuie repetată la intervale
mai mici de 10 până la 20 de zile. Pentru indicaţiile terapeutice nehematologice, curele de tratament nu
trebuie repetate la in tervale mai mici de 21 de zile. Curele repetate de tratament cu soluţie perfuzabilă
de etopozidă n u trebuie administrate înainte ca tabloul sanguin să fie verificat pentru semne de
mielosupresie şi găsit a fi corespunzător.
În general, cel mai frecvent se utilize ază o schemă de tratament care cuprinde doza de 100 mg/m
2,
administrată timp de 5 zile sau doza de 120 mg/m2, administrată o dată la două zile, în zilele 1, 3 şi 5.
Ajustarea dozelor:
Dozele de etopozidă trebuie modificate ţinând cont de efectel e mielosupresive ale altor medicamente
administrate în asociere sau de reacţiilor adverse radioterapiei, respectiv chimioterapiei anterioare,
care pot compromite rezerva medulară.
Pacienţii un trebuie să înceapă un nou ciclu de tratament cu etopozidă dacă numărul neutrofilelor este
mai mic de 1500 celule/mm
3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3,
decât dacă acest lucru este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate, dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500
celule/mm
3 timp de mai mult de 5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul
trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4
sau dacă clearance- ul renal este mai mic de 50 ml/minut.
Pacien ţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere următoarea modificare a dozei iniţiale, în
funcţie de valoarea clearance- ului creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă
>50 ml/minut 100% din doză
15-50 ml/minut 75% din doză
Dozele ulterioare se stabilesc în funcţie de toleranţa pacientului şi efectul clinic. Nu sunt disponibile
date privind pacienţii cu clearance al creati ninei <15 ml/min ut; în cazul acestor pacienţi, trebuie avută
în vedere o reducere suplimentară a dozei.
Copii şi adolescenţi:
Nu a u fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi .
Mod de administrare
Numai pentru administ rare intravenoasă. Etopozida un trebuie administrată intraarterial şi intracavitar.
Etopozida se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă lentă. Etopozida NU TREBUIE
ADMINISTRATĂ PRIN INJECTARE INTRAVENOASĂ RAPIDĂ.
Etopozida trebuie diluată imediat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză în apă 50 mg/ml (5%) sau
cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), astfel încât să se obţină o concentraţie finală de
0,2 mg/ml până la 0,4 mg/ml. La concentraţii mai mari, etopozida poate precipita.
Pr ecauţii la administrare: a fost raportată hipotensiune arterială, ca urmare a administrării intravenoase
rapide. Prin urmare, se recomandă ca soluţia de etopozidă să fie administrată într -un interval de 30- 60
de minute. În funcţie de toleranţa pacientului, pot fi necesari timpi de perfuzare mai lungi. Ca şi în
cazul altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la prepararea şi manipularea soluţiei de
etopozidă. Pot apărea reacţii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă soluţia de etopozidă intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi
3
imediat pielea sau mucoasele cu săpun şi apă din abundenţă.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la etopozidă, podofilotoxină sau derivaţi de podofilotoxină sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Mielosupresie severă;
• Alăptare (vezi pct. 4.6) ;
• Utilizarea concomitent ă a vaccinului împotriva virusului febrei galbene sau a altor vaccinuri cu
virusuri vii este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrată sub supreavegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. În timpul administrării pot apărea reacţii la nivelul
locului de injectare . Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomandă supravegherea atentă
a locului de injectare, pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării. Până în
prezent, nu se cunoaşte un tratament specific pentru reacţiil e de extravazare.
Întru cât hipotensiunea arterială a fost raportată ca o posibilă reacţie adversă la administrarea
intravenoasă rapidă, soluţia perfuzabilă de etopozidă trebuie administrată numai prin perfuzie
intravenoasă lentă (de obicei , într -un interval de timp de 30 până la 60 de minute).
Reacţi e anafilactic ă
Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei unei reacţii anafilactice datorat e etopozidei
( frecvenţ ă: frecventă ), care se manifestă prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi
hipotensiun e arterială, care poate fi letală (vezi pct. 4.8) . Tratamentul este simptomatic. Perfuzia
trebuie întreruptă imediat şi trebuie administra te medicamente vasopresoare, corticosteroizi ,
antihistaminice sau medicamente pentru creşterea volumului plasmatic , conform recomandărilor
medicului .
Poate să apară mielosupresie severă, cu infecţii şi hemoragii asociate.
A fost raportată mielosupresie letală, ca urmare a administrării etopozidei. Pacienţii trataţi cu
etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent p entru mielosupresie, atât în timpul, cât şi după
încheierea tratamentului. Supresia medulară, care limitează doza, reprezintă toxicitatea cea mai
semnificativă asociată tratamentului cu etopozidă. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză
ulter ioară de etopozidă , trebuie efectuate următoarele teste: număr de trombocite , hemoglobină, număr
total de leucocite din sânge şi formul ă leucocitară. În cazul în care s -a efectuat radioterapie sau
chimioterapie, este necesar un interval de timp adecvat care să permită recuperarea măduvei , înainte
de a începe tratamentul cu etopozidă.
Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor care au numărul neutrofilelor mai mic de
1500 celule/mm
3 sau numărul trombocitelor mai mic de 100000 celule/mm3, decât dacă acest lucru
este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de
500 celule/mm
3, timp de mai mult de 5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul
trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4
sau dacă clearance- ul renal este mai mic de 50 ml/min ut. Dozele trebuie modificate ţinând cont de
efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în asocie re sau de reacţiilor adverse
radioterapiei, respectiv chimioterapiei anterioare, care pot compromite rezerva medulară.
4
La pacienţii care au fost trataţi cu regimuri terapeutice incluzând etopozidă, a fost semnalată apariţia
leucemiei acute, cu sau fără si ndrom mielodisplazic. Nu se cunoaşte nici riscul cumulativ , nici factorii
care predispun la apariţia leucemiei secundare. A fost sugerat atât rolul schemei de administrare, cât şi
al dozelor cumulative de etopozidă, însă acest a nu a fost definit în mod cla r.
La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară cărora li s-au administrat epipodofilotoxine, s -a
observat o anomalie cromozomială 11q23. Această anomalie a fost semnalată şi la pacienţii care au
dezvoltat leucemie secundară după ce au fost trataţi cu s cheme terapeutice fără epipodofilotoxine şi la
pacienţii cu leucemie de novo. O altă caracteristică asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor
trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi o scurtă perioadă de latenţă, valoarea mediană a timpului până la
debutul leucemiei fiind, în medie, de aproximativ 32 de luni.
În toate cazurile în care se ia în considerare utilizarea etopozidei în chimioterapie, medicul trebuie să
evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea
acestor reacţii adverse sunt reversibile, dacă sunt detectate precoce. Dacă apar reacţii adverse severe,
doza de medicament trebuie redusă sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie
instituite măsuri corective adecvate, po trivit discernământului clinic al medicului. Reînceperea
tratamenului cu etopozidă trebuie realizată cu precauţie şi după evaluarea adecvată a necesităţii
medicamentului în viitor, precum şi cu atenţie sporită la o eventuală recurenţă a toxicităţii.
Pacie nţii cu valori scăzute ale albuminemiei pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu
administrarea etopozidei . Pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală trebuie să îşi monitorizeze funcţia
hepatică, respectiv renală, din cauza riscului de acum ulare.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii tratamentului cu etopozidă.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni
după încheierea acestuia, este necesară utilizarea unei metode contraceptive eficace, atât pentru bărbaţi
cât şi pentru f emei. Dacă pacientul doreşte să conceapă un copil după î ncheierea tratamentului, se
recomandă consilierea genetică. Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în
co nsiderare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii (vezi pct. 4. 6 Fertilitatea, s arcina
şi alăptarea ).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării etopozidei la copii şi adolescenţi nu au fost studiate în mod
sistemati c.
Etanol
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum, care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 1,2 g de etanol pentru un flacon a 5 ml, echivalent la 24,1 ml de bere
sau 10,1 ml de vin.
Acest medicament con ţine etanol (alcool) 30,5% din volum , care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 2,4 g de etanol pentru un flacon a 10 ml, echivalent la 48, 3 ml de bere
sau 20,1 ml de vin.
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum, care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 6,0 g de etanol pentru un flacon a 25 ml, echivalent la 120,7 ml de bere
sau 50,3 ml de vin.
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum , care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 12,1 g de etanol pentru un flacon a 50 ml, echi valent la 241,4 ml de
bere sau 100 ,6 ml de vin.
Are efecte nocive asupra persoanele care suferă de alcoolism.
A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum
sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
5
Alcool benzilic
Acest medicament conţine alcool benzilic 30 mg/ml. Nu trebuie administrat nou -născuţilor prematur
sau nou- născuţilor la termen . Poate provoca reacţii toxice şi alergice la sugari şi copii cu vârsta de
până la 3 ani.
Polisorbat 80
Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţ ie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La nou- născuţii
prematur, un sindrom potenţial letal de insuficienţă hepatică şi renală, deteriorare pulmonară,
trombocitopenie şi ascită, a fost corelat cu administrarea unui medicament injectabil cu vitamina E
care conţin e polisorbat 80.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Doze mari de ciclos porină, având ca rezultat valori ale concentraţiei plasmatice mai mari de
2000 ng /ml, administrate în asociere cu etopozidă pe cale orală, au dus la o creştere a expunerii la
etopozidă (ASC) cu 80% şi la o scădere a clearance -ului total al etopozidei cu 38 %, comparativ cu
administrarea etopozidei în monoterapie.
Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu scăderea clearance- ului total al etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină este asociat cu creşterea clearance -ului etopozidei şi scăderea
eficacităţii acesteia.
Tratamenul co ncomitent cu warfarină poate provoca creşterea raportului internaţional normalizat
(INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR.
Există un risc crescut de boală vaccinală sistemică letală, corelat cu utilizarea vaccinului împotriva
virusului febrei galbene. Vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie
(vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Este de aşteptat ca utilizarea în prealabil sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune
mie losupresivă similară cu cea a etopozidei/fosfatului de etopozidă, să aibă efecte aditive sau sinergice
(vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul d e sodiu şi acidul
acetilsalicilic pot disloca etopozida de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice .
În cadrul experimentelor preclinice, a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi
etopozidă.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida poate afecta fătul , dacă este administrată gravide i. S -a dovedit că aceasta are efecte
teratogene la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Este
recomandat ca femeile aflate l a vârsta fertilă să evite o eventuală sarcină. Dacă acest medicament este
utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacie nta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie
avertizată cu privire la eventualul pericol pentru făt.
Alăptarea
Nu se cuno aşte dacă aceste medicamente se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele uman şi din cauza posibilelor reacţii adverse ale etopozidei asupra sugarilor, trebuie
luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul, având în vedere beneficiul
medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
6
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni
după încheierea acestuia, este necesară utilizarea unei metode contracept ive eficace, atât pentru
bărbaţi , cât şi pentru f emei. Dacă pacien tul doreşte să conceapă copii după finalizarea tratamentului, se
recomandă consilierea genetică. Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în
considerare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectul etopozidei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă paci entul prezintă reacţii adverse cum ar fi oboseală şi somnolenţă, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă, care este definită de următoa rele categorii : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE pentru etopozidă
(termeni MedDRA)
Tumori benigne, maligne
şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Frecvente Leucemie acută
Tulburări hematologice şi
limfatice*
Foarte frecvente Mielosupresie*, leucopenie, trombocitopenie,
neutropenie, anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Reacţii de tip anafilactic**
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeală
Mai puţin frecvente Neuropatie periferică
Rare Crize convulsive***, nevrită optică, cecitate
corticală tranzitorie , neurotoxicităţi (de exemplu ,
somnolenţă, oboseală)
Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic, aritmie
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune sistolică tranzitorie după
administrarea intravenoasă rapidă , hipertensiune
arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Rare Fibroză pulmonară, pneumonită interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, constipaţie, greaţă şi
vărsături, anorexie
Frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi esofagită), diaree
Rare Disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie, pigmentare
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit
Rare Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică, dermatită de iradiere
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Astenie, stare generală de rău
Frecvente Extravazare****, flebită
*A fost raportată mielosupresie cu evoluţie letală.
**Reacţiile de tip anafilactic pot fi letale .
***Crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţii alergice.
****Complicaţiile raportate după punerea pe piaţă în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală
a ţesuturilor moi, umflare, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a tegumentelor.
7
În paragrafele de mai jos, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din
studiile în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Mielosupresia cu consecinţe letale a fost r aportată după administrarea de etopozidă. Cel mai adesea,
mielosupresia limitează doza . În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă în a 20- a zi şi
nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Concentraţiile granulocitelor şi trombocitelor ating v alori minime după aproximativ 10-14 zile după
administrarea etopozidei sau fosfatului de etopozidă, în funcţie de calea de administrare şi schema de
tratament. Există o tendinţă de atingere a v alorilor minime mai rapid în cazul administrării
intravenoase , comparativ cu administrarea pe cale orală.
Leucopenia şi leucopenia severă (mai puţin de 1000 celule/mm
3) au fost observate la 60 -91% şi,
respectiv, 7 -71% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă , respectiv fosfat de etopozidă. Trombocitopenia
şi trombocitopenia severă (mai puţin de 50000 trombocite/mm
3) au fost observate la 28- 41% şi,
respectiv, 4 -20% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă, respectiv fosfat de etopozidă . Raportările de
febră şi infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienţii cu n eutropenie trataţi cu
etopozidă /fosfat de etopozidă .
Toxicitate gastro -intestinală:
Greaţa şi vărsăturile constituie cele mai importate reacţii adverse gastro -intestinale asociate etopozidei.
Greaţa şi vărsăturile pot fi controlate, de obicei, prin trata ment cu antiemetice. Acestea au fost
observate la 31 -43% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă administrată intravenos. Anorexia a fost
întâlnită la 10- 13% dintre pacienţ i, iar stomatit a la 1 -6% dintr pacienţii trataţi cu etopozidă
administrată intravenos. Diareea a fost observată la 1- 13% dintre aceşti pacienţi.
Alopecie:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la până la 66%
dintre pacienţii trataţi cu etopozidă.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotens iune arterială:
La pacienţii care urmează tratament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială t ranzitorie, ca
urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu
modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea arterială se remite, de obicei, după oprirea perfuziei
cu etopozidă şi/sau după instituirea unui alt tip de tratament de susţinere . La reluarea perfuziei se
recomandă o viteză de administrare mai mică.
Nu a fost semnalată hipotensiune arter ială întârziată.
Hipertensiune arterială:
În cadrul studiilor clinice în care s -a administrat etopozidă, au fost raportate episoade de hipertensiune
arterială. Dacă apare hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere clinic la pacienţii trataţ i
cu etopozidă, trebuie instituit un tratament adecvat de susţinere.
Reacţii alergice:
Reacţiile de tip anafilactic au fost , de asemenea, semnalate în timpul sau imediat după administrarea
intravenoasă a etopozidei. Nu este clar rolul pe care îl are conce ntraţia sau viteza de perfuzare în
apariţia recţiilor de tip anafilactic. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei , în decursul a câteva
ore după oprirea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea la administrarea dozei iniţiale de
etopozidă .
Au fost raportate reacţii acute letale, cu bronhospasm , asociate cu administrarea etopozidei .
Complicaţii metabolice :
A fost semnalat sindromul de liză tumorală (uneori letal) ca urmare a utilizării etopozid ei în asociere
cu alte medicamente chimioterapice.
8
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Mucozita şi mielotoxicitatea severă au apărut după administrarea intravenoasă, pe o perioadă de trei
zile, a unor doze totale de etopozidă de 2,4 g/m
2 până la 3,5 g/m2.
Au fost raportate a cidoză metabolică şi cazuri de toxicitate hepatică gravă la pacienţi i cărora li s -au
administrat intravenos doze de etopozidă mai mari decât cele recomandate.
Nu există un antidot specific. Prin urmare, se va asigura tratament simptomatic şi de susţinere, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte medicamente din plante, derivaţi de
podofilotoxină , codul ATC: L01CB01.
Mecanism de acţiune
Etopozida este un derivat de semisinteză al podofilotoxinei, utilizat pentru tratamentul anumitor
afecţiuni neoplazice. Podofilotoxinele inhibă mitoza prin blocarea asamblării microtubulilor.
Etopozida inhibă ciclul celular în faza premitotică (finalul fazei S şi fa za G2).
Etopozida nu interferează cu sinteza acizilor nucleici.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Concentraţia etopozidei în sânge şi organe este scăzută, atingând valori maxime în ficat şi rinichi.
Legarea de proteinele plasmat ice poate ajunge până la 98%.
Metabolizare
După administrarea intravenoasă, distribuţia etopozidei este descrisă cel mai bine ca un proces bifazic,
cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 1,5 ore. După distribuţie, timpul de
înjumătă ţire plasmatică este de aproximativ 40 de ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 6 -8 ore.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de etopozidă, aceasta este excretată în proporţie de
aproximativ 63% în urină şi de aproximativ 31% în fecale, după 80 de ore.
Etopozida este eliminată atât pe cale renală , cât şi nerenală, adică prin metabolizare şi excreţie biliară.
La pacienţii cu insuficienţă renală, clearance- ul plasmatic al etopozidei este scăzut.
La adulţi, c learance-ul total al etopozidei este corelat cu clearance- ul creatininei, concentraţia serică a
albuminei şi clearance- ul nerenal. La copii, concentraţiile crescute ale ALT sunt asociate cu scăderea
clearance- ului total al medicamentului. Utilizarea anteri oară a cisplatinei poate avea ca rezultat
scăderea clearance- ului total al etopozidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
În studiile efectuate la animale, cu şobolan şi şoarece, e topozida s -a dovedit a fi embriotoxică şi
teratogenă.
În testele in vitro şi in vivo , e xistă rezultate pozitive privind mutaţiile genetice şi cromozomiale induse
de etopozidă . Aceste rezultate justifică suspiciunea existenţei unui efect mutagen la om.
Nu au fost efectuate teste la animale privind carcinogeni tatea. Pe baza efe ctului de deteriorare a
ADN -ului şi a proprietăţilor mutage ne, etopozida este potenţial carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Macrogol 300
Polisorbat 80 (E433)
Alcool benzilic (E1519)
Etanol
Acid citric anhidru (E330)
6.2 Incompatibilităţi
S -a raportat spargerea dispozitivelor din plastic confecţionate din polimeri acrilici sau ABS, atunci
când acestea sunt utilizate cu etopozidă nediluată. Acest efect nu a fost raportat în cazul etopozidei,
după ce concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este diluat conform instrucţiunilor.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere
2 ani
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării, a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml
sau 0,4 mg/ml, a fost demonstrată pentru până la 24 ore , la 15°C-25°C .
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrar e în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod nor mal, nu trebuie să depăşească 12 ore la 15°C-25˚C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A nu se congela. A se
păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păs tra medicamentul diluat la frigider (2 °C -8 °C), deoarece poate precipita.
Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate.
Pentru condiţiile de păstrare a le medicamentului diluat , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane turnate, din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 5 ml, 10 ml, 30 ml şi 50 ml, închise cu
dopuri din cauciuc bromobutil de 20 mm şi sigilate cu capse detaşabile din aluminiu de 20 mm
10
(culoare verde, albastr ă, roş ie şi, respectiv, galben ă).
Mărimi de ambalaj: Etopozida este disponibilă în ambalaje care conţin 1 flacon a 5 ml, 10 ml, 25 ml
sau 50 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţ iuni de manipulare
Etopozida un trebuie utilizată fără a fi diluată. Diluaţi cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
sau glucoză 50 mg/ml (5%). Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate.
Pentru eliminarea deşeurilor şi informaţii de siguranţă, trebuie urmate ghidurile privind manipularea în
condiţii de siguranţă a medicamentelor antineoplazice. Trebuie evitat orice contact cu soluția. În
timpul pregătirii şi reconstituirii, trebuie utilizată o tehnică de lucru strict ase ptică; măsurile de
protecţie trebuie să includă utilizarea mănuşilor, măştii, ochelarilor de protecţie şi a echipamentului de
protecţie. Se recomandă utilizarea unei nişe cu flux de aer laminar vertical (LAF).
În timpul administrării trebuie purtate mănuşi. Femeile gravide din rândul personalului medical nu
trebuie să manipuleze medicamente citotoxice. Procedurile de eliminare a deşeurile trebuie să aibă în
vedere natura citotoxică a acestui medicament.
Dacă etopozida intră în contact cu tegumentele, muc oasele sau ochii, acestea trebuie spălate imediat cu
apă din abundenţă. Pentru curăţarea tegumentelor , se poate folosi săpunul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road,
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6356/ 2014/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Data primei autorizări – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 1 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg .
Fiecare flacon a 5 ml conţine etopozidă 100 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine etopozidă 200 mg.
Fiecare flacon a 25 ml conţine etopozidă 500 m g.
Fiecare flacon a 50 ml conţine etopozidă 1000 m g.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Alcool benzilic: 30 mg/ml
Etanol: 241,4 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galben deschis până la slab gălbuie .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii te rapeutice
Etopozida este indicată la adulţi pentru tratamentul:
• tumorilor testiculare non -seminomatoase rezistente la tratament, în asociere cu alte
medicamente chimioterapice;
• cancerului pulmonar cu celule mici, în asociere cu alte medicamente chimioterapice;
• leucemiei acute monoblastice ( LAM M5) şi leucemiei acute mielomonoblastice (L AM M4),
atunci când terapia standard de inducţie a eşuat (în asociere cu alte medicamente
chimioterapice).
4.2 Doze şi mod de administrare
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea strictă a unui medic specialist cu experienţă în
oncologie , de preferat în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de etopozidă este de 60- 120 mg/m
2 şi zi, administrată intravenos timp de 5 zile
2
consecutiv. Întrucât etopozida produce mielosupresie, cura de tratament nu trebuie repetată la intervale
mai mici de 10 până la 20 de zile. Pentru indicaţiile terapeutice nehematologice, curele de tratament nu
trebuie repetate la in tervale mai mici de 21 de zile. Curele repetate de tratament cu soluţie perfuzabilă
de etopozidă n u trebuie administrate înainte ca tabloul sanguin să fie verificat pentru semne de
mielosupresie şi găsit a fi corespunzător.
În general, cel mai frecvent se utilize ază o schemă de tratament care cuprinde doza de 100 mg/m
2,
administrată timp de 5 zile sau doza de 120 mg/m2, administrată o dată la două zile, în zilele 1, 3 şi 5.
Ajustarea dozelor:
Dozele de etopozidă trebuie modificate ţinând cont de efectel e mielosupresive ale altor medicamente
administrate în asociere sau de reacţiilor adverse radioterapiei, respectiv chimioterapiei anterioare,
care pot compromite rezerva medulară.
Pacienţii un trebuie să înceapă un nou ciclu de tratament cu etopozidă dacă numărul neutrofilelor este
mai mic de 1500 celule/mm
3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3,
decât dacă acest lucru este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate, dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500
celule/mm
3 timp de mai mult de 5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul
trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4
sau dacă clearance- ul renal este mai mic de 50 ml/minut.
Pacien ţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere următoarea modificare a dozei iniţiale, în
funcţie de valoarea clearance- ului creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă
>50 ml/minut 100% din doză
15-50 ml/minut 75% din doză
Dozele ulterioare se stabilesc în funcţie de toleranţa pacientului şi efectul clinic. Nu sunt disponibile
date privind pacienţii cu clearance al creati ninei <15 ml/min ut; în cazul acestor pacienţi, trebuie avută
în vedere o reducere suplimentară a dozei.
Copii şi adolescenţi:
Nu a u fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi .
Mod de administrare
Numai pentru administ rare intravenoasă. Etopozida un trebuie administrată intraarterial şi intracavitar.
Etopozida se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă lentă. Etopozida NU TREBUIE
ADMINISTRATĂ PRIN INJECTARE INTRAVENOASĂ RAPIDĂ.
Etopozida trebuie diluată imediat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză în apă 50 mg/ml (5%) sau
cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), astfel încât să se obţină o concentraţie finală de
0,2 mg/ml până la 0,4 mg/ml. La concentraţii mai mari, etopozida poate precipita.
Pr ecauţii la administrare: a fost raportată hipotensiune arterială, ca urmare a administrării intravenoase
rapide. Prin urmare, se recomandă ca soluţia de etopozidă să fie administrată într -un interval de 30- 60
de minute. În funcţie de toleranţa pacientului, pot fi necesari timpi de perfuzare mai lungi. Ca şi în
cazul altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la prepararea şi manipularea soluţiei de
etopozidă. Pot apărea reacţii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă soluţia de etopozidă intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi
3
imediat pielea sau mucoasele cu săpun şi apă din abundenţă.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la etopozidă, podofilotoxină sau derivaţi de podofilotoxină sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Mielosupresie severă;
• Alăptare (vezi pct. 4.6) ;
• Utilizarea concomitent ă a vaccinului împotriva virusului febrei galbene sau a altor vaccinuri cu
virusuri vii este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrată sub supreavegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. În timpul administrării pot apărea reacţii la nivelul
locului de injectare . Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomandă supravegherea atentă
a locului de injectare, pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării. Până în
prezent, nu se cunoaşte un tratament specific pentru reacţiil e de extravazare.
Întru cât hipotensiunea arterială a fost raportată ca o posibilă reacţie adversă la administrarea
intravenoasă rapidă, soluţia perfuzabilă de etopozidă trebuie administrată numai prin perfuzie
intravenoasă lentă (de obicei , într -un interval de timp de 30 până la 60 de minute).
Reacţi e anafilactic ă
Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei unei reacţii anafilactice datorat e etopozidei
( frecvenţ ă: frecventă ), care se manifestă prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi
hipotensiun e arterială, care poate fi letală (vezi pct. 4.8) . Tratamentul este simptomatic. Perfuzia
trebuie întreruptă imediat şi trebuie administra te medicamente vasopresoare, corticosteroizi ,
antihistaminice sau medicamente pentru creşterea volumului plasmatic , conform recomandărilor
medicului .
Poate să apară mielosupresie severă, cu infecţii şi hemoragii asociate.
A fost raportată mielosupresie letală, ca urmare a administrării etopozidei. Pacienţii trataţi cu
etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent p entru mielosupresie, atât în timpul, cât şi după
încheierea tratamentului. Supresia medulară, care limitează doza, reprezintă toxicitatea cea mai
semnificativă asociată tratamentului cu etopozidă. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză
ulter ioară de etopozidă , trebuie efectuate următoarele teste: număr de trombocite , hemoglobină, număr
total de leucocite din sânge şi formul ă leucocitară. În cazul în care s -a efectuat radioterapie sau
chimioterapie, este necesar un interval de timp adecvat care să permită recuperarea măduvei , înainte
de a începe tratamentul cu etopozidă.
Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor care au numărul neutrofilelor mai mic de
1500 celule/mm
3 sau numărul trombocitelor mai mic de 100000 celule/mm3, decât dacă acest lucru
este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de
500 celule/mm
3, timp de mai mult de 5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul
trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4
sau dacă clearance- ul renal este mai mic de 50 ml/min ut. Dozele trebuie modificate ţinând cont de
efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în asocie re sau de reacţiilor adverse
radioterapiei, respectiv chimioterapiei anterioare, care pot compromite rezerva medulară.
4
La pacienţii care au fost trataţi cu regimuri terapeutice incluzând etopozidă, a fost semnalată apariţia
leucemiei acute, cu sau fără si ndrom mielodisplazic. Nu se cunoaşte nici riscul cumulativ , nici factorii
care predispun la apariţia leucemiei secundare. A fost sugerat atât rolul schemei de administrare, cât şi
al dozelor cumulative de etopozidă, însă acest a nu a fost definit în mod cla r.
La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară cărora li s-au administrat epipodofilotoxine, s -a
observat o anomalie cromozomială 11q23. Această anomalie a fost semnalată şi la pacienţii care au
dezvoltat leucemie secundară după ce au fost trataţi cu s cheme terapeutice fără epipodofilotoxine şi la
pacienţii cu leucemie de novo. O altă caracteristică asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor
trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi o scurtă perioadă de latenţă, valoarea mediană a timpului până la
debutul leucemiei fiind, în medie, de aproximativ 32 de luni.
În toate cazurile în care se ia în considerare utilizarea etopozidei în chimioterapie, medicul trebuie să
evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea
acestor reacţii adverse sunt reversibile, dacă sunt detectate precoce. Dacă apar reacţii adverse severe,
doza de medicament trebuie redusă sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie
instituite măsuri corective adecvate, po trivit discernământului clinic al medicului. Reînceperea
tratamenului cu etopozidă trebuie realizată cu precauţie şi după evaluarea adecvată a necesităţii
medicamentului în viitor, precum şi cu atenţie sporită la o eventuală recurenţă a toxicităţii.
Pacie nţii cu valori scăzute ale albuminemiei pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu
administrarea etopozidei . Pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală trebuie să îşi monitorizeze funcţia
hepatică, respectiv renală, din cauza riscului de acum ulare.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii tratamentului cu etopozidă.
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni
după încheierea acestuia, este necesară utilizarea unei metode contraceptive eficace, atât pentru bărbaţi
cât şi pentru f emei. Dacă pacientul doreşte să conceapă un copil după î ncheierea tratamentului, se
recomandă consilierea genetică. Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în
co nsiderare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii (vezi pct. 4. 6 Fertilitatea, s arcina
şi alăptarea ).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării etopozidei la copii şi adolescenţi nu au fost studiate în mod
sistemati c.
Etanol
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum, care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 1,2 g de etanol pentru un flacon a 5 ml, echivalent la 24,1 ml de bere
sau 10,1 ml de vin.
Acest medicament con ţine etanol (alcool) 30,5% din volum , care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 2,4 g de etanol pentru un flacon a 10 ml, echivalent la 48, 3 ml de bere
sau 20,1 ml de vin.
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum, care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 6,0 g de etanol pentru un flacon a 25 ml, echivalent la 120,7 ml de bere
sau 50,3 ml de vin.
Acest medicament conţine etanol (alcool) 30,5% din volum , care corespunde la 241,4 mg de etanol pe
ml de concentrat, adică până la 12,1 g de etanol pentru un flacon a 50 ml, echi valent la 241,4 ml de
bere sau 100 ,6 ml de vin.
Are efecte nocive asupra persoanele care suferă de alcoolism.
A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum
sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
5
Alcool benzilic
Acest medicament conţine alcool benzilic 30 mg/ml. Nu trebuie administrat nou -născuţilor prematur
sau nou- născuţilor la termen . Poate provoca reacţii toxice şi alergice la sugari şi copii cu vârsta de
până la 3 ani.
Polisorbat 80
Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţ ie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La nou- născuţii
prematur, un sindrom potenţial letal de insuficienţă hepatică şi renală, deteriorare pulmonară,
trombocitopenie şi ascită, a fost corelat cu administrarea unui medicament injectabil cu vitamina E
care conţin e polisorbat 80.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Doze mari de ciclos porină, având ca rezultat valori ale concentraţiei plasmatice mai mari de
2000 ng /ml, administrate în asociere cu etopozidă pe cale orală, au dus la o creştere a expunerii la
etopozidă (ASC) cu 80% şi la o scădere a clearance -ului total al etopozidei cu 38 %, comparativ cu
administrarea etopozidei în monoterapie.
Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu scăderea clearance- ului total al etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină este asociat cu creşterea clearance -ului etopozidei şi scăderea
eficacităţii acesteia.
Tratamenul co ncomitent cu warfarină poate provoca creşterea raportului internaţional normalizat
(INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR.
Există un risc crescut de boală vaccinală sistemică letală, corelat cu utilizarea vaccinului împotriva
virusului febrei galbene. Vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie
(vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Este de aşteptat ca utilizarea în prealabil sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune
mie losupresivă similară cu cea a etopozidei/fosfatului de etopozidă, să aibă efecte aditive sau sinergice
(vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul d e sodiu şi acidul
acetilsalicilic pot disloca etopozida de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice .
În cadrul experimentelor preclinice, a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi
etopozidă.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida poate afecta fătul , dacă este administrată gravide i. S -a dovedit că aceasta are efecte
teratogene la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Este
recomandat ca femeile aflate l a vârsta fertilă să evite o eventuală sarcină. Dacă acest medicament este
utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacie nta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie
avertizată cu privire la eventualul pericol pentru făt.
Alăptarea
Nu se cuno aşte dacă aceste medicamente se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele uman şi din cauza posibilelor reacţii adverse ale etopozidei asupra sugarilor, trebuie
luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul, având în vedere beneficiul
medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
6
Având în vedere potenţialul mutagen al etopozidei, în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni
după încheierea acestuia, este necesară utilizarea unei metode contracept ive eficace, atât pentru
bărbaţi , cât şi pentru f emei. Dacă pacien tul doreşte să conceapă copii după finalizarea tratamentului, se
recomandă consilierea genetică. Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în
considerare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectul etopozidei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă paci entul prezintă reacţii adverse cum ar fi oboseală şi somnolenţă, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă, care este definită de următoa rele categorii : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE pentru etopozidă
(termeni MedDRA)
Tumori benigne, maligne
şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Frecvente Leucemie acută
Tulburări hematologice şi
limfatice*
Foarte frecvente Mielosupresie*, leucopenie, trombocitopenie,
neutropenie, anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Reacţii de tip anafilactic**
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeală
Mai puţin frecvente Neuropatie periferică
Rare Crize convulsive***, nevrită optică, cecitate
corticală tranzitorie , neurotoxicităţi (de exemplu ,
somnolenţă, oboseală)
Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic, aritmie
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune sistolică tranzitorie după
administrarea intravenoasă rapidă , hipertensiune
arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Rare Fibroză pulmonară, pneumonită interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, constipaţie, greaţă şi
vărsături, anorexie
Frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi esofagită), diaree
Rare Disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie, pigmentare
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit
Rare Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică, dermatită de iradiere
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Astenie, stare generală de rău
Frecvente Extravazare****, flebită
*A fost raportată mielosupresie cu evoluţie letală.
**Reacţiile de tip anafilactic pot fi letale .
***Crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţii alergice.
****Complicaţiile raportate după punerea pe piaţă în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală
a ţesuturilor moi, umflare, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a tegumentelor.
7
În paragrafele de mai jos, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din
studiile în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Mielosupresia cu consecinţe letale a fost r aportată după administrarea de etopozidă. Cel mai adesea,
mielosupresia limitează doza . În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă în a 20- a zi şi
nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Concentraţiile granulocitelor şi trombocitelor ating v alori minime după aproximativ 10-14 zile după
administrarea etopozidei sau fosfatului de etopozidă, în funcţie de calea de administrare şi schema de
tratament. Există o tendinţă de atingere a v alorilor minime mai rapid în cazul administrării
intravenoase , comparativ cu administrarea pe cale orală.
Leucopenia şi leucopenia severă (mai puţin de 1000 celule/mm
3) au fost observate la 60 -91% şi,
respectiv, 7 -71% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă , respectiv fosfat de etopozidă. Trombocitopenia
şi trombocitopenia severă (mai puţin de 50000 trombocite/mm
3) au fost observate la 28- 41% şi,
respectiv, 4 -20% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă, respectiv fosfat de etopozidă . Raportările de
febră şi infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienţii cu n eutropenie trataţi cu
etopozidă /fosfat de etopozidă .
Toxicitate gastro -intestinală:
Greaţa şi vărsăturile constituie cele mai importate reacţii adverse gastro -intestinale asociate etopozidei.
Greaţa şi vărsăturile pot fi controlate, de obicei, prin trata ment cu antiemetice. Acestea au fost
observate la 31 -43% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă administrată intravenos. Anorexia a fost
întâlnită la 10- 13% dintre pacienţ i, iar stomatit a la 1 -6% dintr pacienţii trataţi cu etopozidă
administrată intravenos. Diareea a fost observată la 1- 13% dintre aceşti pacienţi.
Alopecie:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la până la 66%
dintre pacienţii trataţi cu etopozidă.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotens iune arterială:
La pacienţii care urmează tratament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială t ranzitorie, ca
urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu
modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea arterială se remite, de obicei, după oprirea perfuziei
cu etopozidă şi/sau după instituirea unui alt tip de tratament de susţinere . La reluarea perfuziei se
recomandă o viteză de administrare mai mică.
Nu a fost semnalată hipotensiune arter ială întârziată.
Hipertensiune arterială:
În cadrul studiilor clinice în care s -a administrat etopozidă, au fost raportate episoade de hipertensiune
arterială. Dacă apare hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere clinic la pacienţii trataţ i
cu etopozidă, trebuie instituit un tratament adecvat de susţinere.
Reacţii alergice:
Reacţiile de tip anafilactic au fost , de asemenea, semnalate în timpul sau imediat după administrarea
intravenoasă a etopozidei. Nu este clar rolul pe care îl are conce ntraţia sau viteza de perfuzare în
apariţia recţiilor de tip anafilactic. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei , în decursul a câteva
ore după oprirea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea la administrarea dozei iniţiale de
etopozidă .
Au fost raportate reacţii acute letale, cu bronhospasm , asociate cu administrarea etopozidei .
Complicaţii metabolice :
A fost semnalat sindromul de liză tumorală (uneori letal) ca urmare a utilizării etopozid ei în asociere
cu alte medicamente chimioterapice.
8
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Mucozita şi mielotoxicitatea severă au apărut după administrarea intravenoasă, pe o perioadă de trei
zile, a unor doze totale de etopozidă de 2,4 g/m
2 până la 3,5 g/m2.
Au fost raportate a cidoză metabolică şi cazuri de toxicitate hepatică gravă la pacienţi i cărora li s -au
administrat intravenos doze de etopozidă mai mari decât cele recomandate.
Nu există un antidot specific. Prin urmare, se va asigura tratament simptomatic şi de susţinere, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte medicamente din plante, derivaţi de
podofilotoxină , codul ATC: L01CB01.
Mecanism de acţiune
Etopozida este un derivat de semisinteză al podofilotoxinei, utilizat pentru tratamentul anumitor
afecţiuni neoplazice. Podofilotoxinele inhibă mitoza prin blocarea asamblării microtubulilor.
Etopozida inhibă ciclul celular în faza premitotică (finalul fazei S şi fa za G2).
Etopozida nu interferează cu sinteza acizilor nucleici.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Concentraţia etopozidei în sânge şi organe este scăzută, atingând valori maxime în ficat şi rinichi.
Legarea de proteinele plasmat ice poate ajunge până la 98%.
Metabolizare
După administrarea intravenoasă, distribuţia etopozidei este descrisă cel mai bine ca un proces bifazic,
cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 1,5 ore. După distribuţie, timpul de
înjumătă ţire plasmatică este de aproximativ 40 de ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 6 -8 ore.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de etopozidă, aceasta este excretată în proporţie de
aproximativ 63% în urină şi de aproximativ 31% în fecale, după 80 de ore.
Etopozida este eliminată atât pe cale renală , cât şi nerenală, adică prin metabolizare şi excreţie biliară.
La pacienţii cu insuficienţă renală, clearance- ul plasmatic al etopozidei este scăzut.
La adulţi, c learance-ul total al etopozidei este corelat cu clearance- ul creatininei, concentraţia serică a
albuminei şi clearance- ul nerenal. La copii, concentraţiile crescute ale ALT sunt asociate cu scăderea
clearance- ului total al medicamentului. Utilizarea anteri oară a cisplatinei poate avea ca rezultat
scăderea clearance- ului total al etopozidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
În studiile efectuate la animale, cu şobolan şi şoarece, e topozida s -a dovedit a fi embriotoxică şi
teratogenă.
În testele in vitro şi in vivo , e xistă rezultate pozitive privind mutaţiile genetice şi cromozomiale induse
de etopozidă . Aceste rezultate justifică suspiciunea existenţei unui efect mutagen la om.
Nu au fost efectuate teste la animale privind carcinogeni tatea. Pe baza efe ctului de deteriorare a
ADN -ului şi a proprietăţilor mutage ne, etopozida este potenţial carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Macrogol 300
Polisorbat 80 (E433)
Alcool benzilic (E1519)
Etanol
Acid citric anhidru (E330)
6.2 Incompatibilităţi
S -a raportat spargerea dispozitivelor din plastic confecţionate din polimeri acrilici sau ABS, atunci
când acestea sunt utilizate cu etopozidă nediluată. Acest efect nu a fost raportat în cazul etopozidei,
după ce concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este diluat conform instrucţiunilor.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere
2 ani
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării, a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml
sau 0,4 mg/ml, a fost demonstrată pentru până la 24 ore , la 15°C-25°C .
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrar e în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod nor mal, nu trebuie să depăşească 12 ore la 15°C-25˚C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A nu se congela. A se
păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păs tra medicamentul diluat la frigider (2 °C -8 °C), deoarece poate precipita.
Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate.
Pentru condiţiile de păstrare a le medicamentului diluat , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane turnate, din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 5 ml, 10 ml, 30 ml şi 50 ml, închise cu
dopuri din cauciuc bromobutil de 20 mm şi sigilate cu capse detaşabile din aluminiu de 20 mm
10
(culoare verde, albastr ă, roş ie şi, respectiv, galben ă).
Mărimi de ambalaj: Etopozida este disponibilă în ambalaje care conţin 1 flacon a 5 ml, 10 ml, 25 ml
sau 50 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţ iuni de manipulare
Etopozida un trebuie utilizată fără a fi diluată. Diluaţi cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
sau glucoză 50 mg/ml (5%). Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate.
Pentru eliminarea deşeurilor şi informaţii de siguranţă, trebuie urmate ghidurile privind manipularea în
condiţii de siguranţă a medicamentelor antineoplazice. Trebuie evitat orice contact cu soluția. În
timpul pregătirii şi reconstituirii, trebuie utilizată o tehnică de lucru strict ase ptică; măsurile de
protecţie trebuie să includă utilizarea mănuşilor, măştii, ochelarilor de protecţie şi a echipamentului de
protecţie. Se recomandă utilizarea unei nişe cu flux de aer laminar vertical (LAF).
În timpul administrării trebuie purtate mănuşi. Femeile gravide din rândul personalului medical nu
trebuie să manipuleze medicamente citotoxice. Procedurile de eliminare a deşeurile trebuie să aibă în
vedere natura citotoxică a acestui medicament.
Dacă etopozida intră în contact cu tegumentele, muc oasele sau ochii, acestea trebuie spălate imediat cu
apă din abundenţă. Pentru curăţarea tegumentelor , se poate folosi săpunul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road,
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6356/ 2014/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Data primei autorizări – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
