PNEUMOLID 2 mg/ml
Substanta activa: LINEZOLIDUMClasa ATC: J01XX08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 pungi din PP transparenta pâna la galbuie cu 1 sau 2 perfuzoare si învelis suplimentar din folie laminata transparenta continând fiecare 300 ml sol. perf.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PNEUMOLID 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie perfu zabilă conţine linezolid 2 mg. Punga a 300 ml sol uţie perfuzabilă conţine linezolid
600 mg.
Excipienţi: glucoză 14,4 g şi sodiu 114 mg pentru o pungă (300 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galbu ie.
pH -ul soluţiei este 4,5- 5,0.
Osmolalitatea este 270 – 330 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid e ste indicat în tratamentul pneumoniei noso comiale şi pneumoniei comunitare dobândite, în cazul
în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram -pozitiv sensibile.
Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de rezultatele
te stelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram pozitiv la
medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este evidenţiată sau
suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva
bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Li nezolid este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate numai dacă
testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram pozitiv
sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriv a infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie
administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi , la care a fost demonstrată
sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negat iv, doar dacă nu sunt disponibile
terap ii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii ,
trebuie iniţiat tratamentul concomitent împotriva
germenilor Gram negativ.
2
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist (de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul poate fi iniţiat cu linezolid soluţie perfuzabilă , comprimate filmate sau suspensie orală.
Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o
permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară
ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după admini strare orală de aproximativ
100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului pentru adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganism ului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate
al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de
tratament poate fi mai scu rtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării
pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici
prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt i dentice, şi
anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10- 14 zile consecutiv Pneumonie comunitară dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi complicate
600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub
18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pc t. 5.1 şi 5.2). Ca urmare, până
la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se
cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administ rat cu prudenţă mărită la
aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30 % din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă,
la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă.
Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice
3
ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie
renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care
efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea rap ortului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (alt ele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul
trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos sau oral de 2 ori pe zi.
Calea de administrare : administrare intravenoasă
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindi caţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau
B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, sele gilină, moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu
trebuie administrat pacienţilor cu următoar ele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele
medicamente:
- Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie
bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
- Inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor
serotoninergici 5 -HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând
bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină ), medicamente vasopresoare (de
exemplu epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în lapte le matern
şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s- a administrat linezolid s -a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea administrării
de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul
acest or reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot prezenta
un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienţii tineri. Poate apărea mai
frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că
nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie,
granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente , utilizează concomitent medi camente care pot determina
scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul
sau funcţia trombocitelor , prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10- 14 zile.
Linezolid tr ebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a valorilor
hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
4
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă nu se
consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse monitorizarea intensivă
a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în ultimă instanţă s- a raportat o incidenţă mai crescută a anemiei grave la
pacienţii la care s- a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat, de
asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel mai mare număr de cazuri
apărând la pacienţii la care s- a administrat terapia cu linezolid timp de mai mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe pia ţă, s -au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult de 28
zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s -au recuperat total sau parţ ial după oprirea administrării linezolid, cu sau
fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate, într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram -pozitiv , asociate cu utilizarea cateterelor
La pa cienţii trataţi cu linezolid s -a observat creşterea ratei de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într -un studiu în regim deschis , efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu
infecţii asociate utilizării cateterelor intr avasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Factorul
principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu microorganisme Gram -pozitiv la
momentul iniţial . Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de
microorganisme Gram -pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de încredere 95%: 0,58- 1,59), însă au
fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid la pacienţii cu orice alt germen
patogen sau fără niciun g ermen patogen la momentul iniţial (raportul probabilităţilor 2,48; interval de
încredere 95%: 1,38- 4,46). Cel mai mare dezechilibru s -a înregistrat în timpul tratamentului şi într -un
interval de 7 zile după oprirea administrării medicamentului de studiu. M ai mulţi pacienţi din grupul tratat cu
linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram -negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza
infecţi ilor produse de germeni patogeni Gram -negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid
trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie
concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram -negativ numai dacă nu sunt disponibile
opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul
împotriva microorganismelor Gram -negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv linezolid.
Prin urmare , este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se prezintă cu diaree după
administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate antibioticelor, suspectată sau
confirmată, poate fi necesară oprirea administr ării linezolid. Trebuie instituite măsuri de tratament adecvate.
S -au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utili zarea aproape a
tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree uşoară la colită
letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree
gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau confirmă diaree asociată
antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în curs cu medicamente
antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imedia t măsuri terapeutice adecvate. În această situaţie
sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s -a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de bicarbonat
sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă medicală imediată.
5
Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile
potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea evenimente
adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste evenimente fiind mai
frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de
l inezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice
este contraindicată ( vezi pct. 4.3), cu exc epţia cazului în care este esenţială administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice . În acele cazuri, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din
punct de vedere al semnelor şi simptomelor de sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă,
hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia
în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită
administrarea medicamen tului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s -au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită
optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal în legătură cu
pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de ve dere, cum sunt
modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele de câmp
vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar.
În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, trebuie
monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării linezolid cu
risc urile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raportat apariţia d e convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s- au raportat
antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se recomande să
informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibit ori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele utilizate
pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate provenind din
studii privind interacţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de linezolid, când este
administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente concomitente care pot determina
existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid în aceste cazuri,
dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomand e să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele terapiei cu linezolid asupra florei normale nu au fost evaluate în studii clinice.
6
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a organismelor nesusceptibile. De
exemplu, în timpul studiilor clinice , aproximativ 3% dintre pacienţii la care s -au administrat dozele de
linezolid recomandate , au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în timpul t erapiei
apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când
se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când
beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a dimin uat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a sperm atozoizilor la
şobolanii adulţi de sex masculin, la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid ului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administr ării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor, escare
de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa provenind din
utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 48 mg (adică 14,4 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare ml de soluţie conţine
şi sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu
restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date f oarte limitate
provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când este administrat
la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare,
nu se recomandă utili zarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea
îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sănătoşi normotensivi, linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de utilizarea de
pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent cu pseudoefedrină
sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30 -40 mmHg,
comparativ cu creşterile de 11 -15 mmHg determinate de administrarea linezolid în monoterapie, de 14- 18
mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină în monoterapie şi de 8- 11 mmHg la
administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţi hipertensivi. Se recomandă stabilirea
treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele
dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci când se administrează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s -au studiat interacţiunile potenţiale inter -medicamente cu dextrometorfan. Subiecţilor
li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 or e), cu sau fără linezolid. Nu s-au
observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, hiperemie facială,
diaforeză, hiperpirexie) la subiecţii sănătoşi la care s-au administrat concomitent linezolid şi dextrometorfan.
7
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi dextrometorfan, care
s -au remis la oprirea utiliz ării ambe lor medicamente.
S -au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS). Prin urmare, de şi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi pct. 4.3),
tratamentul pentru pacienţii pentru care terapia cu linezolid şi medicamente serotoninergice este esenţială,
este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s -a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s -a administrat linezolid şi mai puţin de
100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi excesive de
alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte de drojdie, băuturi
alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se preconizează
interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolid ului au fost studiate la şaisprezece voluntari adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu şi
fără rifampicină 600 mg , o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi ale valorilor C
max şi
ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de înc redere 90%: 15-27] şi respectiv cu un
procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27- 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia sa
clinică nu sunt cunoscute.
Warfarină
La adăugarea warfarinei la terapia cu linezolid , la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a mediei
valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente , cu o reducere de 5% a ASC a valorilor INR.
Datele provenite de la pacienţii la care s- a administrat concomitent warfarină şi linezolid sunt insuficiente
pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii adulţi de sex masculin, l a valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea linezolid la gravide nu sunt adecvate. Studiile la ani male au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potenţial la om.
Linezolid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii , cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică numai
dacă beneficiul potenţial de păşeşte riscul teoretic.
Datele provenind de la animale sugerează că linezolid ul şi metaboliţii acestuia pot trece în laptele matern şi,
prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi în timpul acesteia.
4.7 Efecte asupra capacităţi i de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de vedere
(descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să nu conducă
vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
8
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă de reacţii adverse la medicament care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau
au fost considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li
s -au administrat dozele de linezolid recomandate , timp de până la 28 zile.
Aproximativ 22% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse; cele mai frecvent raportate au fost ce faleea
(2,1%), diareea (4,2%), greaţa (3,3%) şi candidoza (în special candidoza orală [0,8%] şi candidoza vaginală
[1,1%], vezi tabelul de mai jos). Evenimentele adverse asociate medicamentului cel mai frecvent raportate,
care au dus la oprirea tratamentul ui, au fost cefaleea, diareea, greaţa şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre
pacienţi au oprit tratamentul deoarece au prezentat un eveniment advers asociat medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţ ă sunt incluse în tabel la
categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele
disponibile.
În timpul tratamentului cu linezolid s -au observat şi raportat următoarele reacţii adverse, cu următoarele
frecvenţe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile) .
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală,
candidoză vaginală,
infecţii fungice
Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie
Mielosupresie*,
pancitopenie *, anemie*†,
anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Acidoză lactică*,
hiponatremie
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, perturbare
a gustului (g ust
metalic)
Ameţeli,
hipoestezie,
parestezie
Sindrom
serotoninergic**,
convulsii*, neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Neuropatie optică*,
nevrită optică*, pierdere a
vederii*, modificare a
acuităţii vizuale*,
modificare a vizualizării
culorilor*, modificări
legate de defectul de
câmp vizual*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială, flebită,
Atacuri
ischemice
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
tromboflebită tranzitorii
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături.
Pancreatită,
gastrită, durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
xerostomie,
dispepsie, glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii
Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Rezultate anormale ale
probelor hepatice;
valori serice crescute
ale AST, ALT sau ale
fosfatazei alcaline
Valori crescute
ale bilirubine miei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Urticarie,
dermatită,
diaforeză, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie
Afecţiuni buloase, cum
sunt cele descrise ca
sindrom Stevens -Johnson
şi necroliză epidermică
toxică, angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Valori crescute ale
BUN
Poliurie, valori
crescute ale
creatininemiei
Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Frisoane,
fatigabilitate,
febră, durere la
locul de injectare,
sete crescută,
durere localizată
Investigaţii
diagnostice
Chimie
Valori crescute ale
concentraţiilor
plasmatice ale LDH,
creatin -kinazei, lipazei,
amilazei sau glicemiei
postprandiale. Valori
scăzute ale
concentraţiilor
plas matice ale ale
proteinelor totale,
albuminei, sodiului sau
calciului. Valori
crescute sau scăzute
ale concentraţiilor
pasmatice ale
potasiului şi
bicarbonatului.
Hematologie
Chimie
Valori crescute
ale concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului. Valori
scăzute ale
glicemiei
postprandiale.
Valori crescute
sau scăzute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Valori crescute
ale numărului de
reticulocite.
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
28 zile. Pro centul de cazuri în care s- a raportat anemie gravă asociată
medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pa cienţii trataţi timp de 28 zile şi
de 15% (8/53) la cei trataţi >28 zile.
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adolescenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profi lul de siguranţă al linezolid pentru
pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
perm ite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s -a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi , următoarele informaţii se pot dovedi util e:
Se rec omandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale , cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30%
din doza de linezolid este eliminată pe parcursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt disponibile date privind
eliminarea linezolid ului prin dializă per itoneală sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliţi primari ai linezolidului
se elimină, de asemenea, într -o anumită măsură, prin hemodializă.
Semnele de toxicitate la şobolani , după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi au fost
reducere a activităţii şi ataxie, iar la câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au apărut vărsături şi tremor.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01X X08
Proprietăţi generale
Li nezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram -pozitiv şi a microorganismelor
anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de acţiune
unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică
formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S, care reprezintă o componentă es enţială a procesului de
translaţie.
Efectul post -antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore.
La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi şi de
3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae . În studiile la animale, parametrul farmacodinamic cheie referitor
la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie
minimă (CIM) pentru micro organismul care determină infecţia.
Valorile prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru testarea
susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤ 4 mg/l şi
Rezisten t > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae ) valorile prag sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi
Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag
neasociate unei specii au fost determinate , în principal , pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi
sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii. Acestea trebuie utilizate numai pentru
microorganisme le pentru care nu s -a stabilit o valoare prag specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de
susceptibilitate nu este recomandată.
Susceptibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi sunt de
dorit informaţii locale privind rezistenţ a, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum este necesar,
trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de natură să determine
nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului , cel puţin pentru unele tipuri de infecţii.
Categorie
Microorganisme susceptibile
Aerobe Gram -pozitiv :
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Anaerobe Gram -pozitiv :
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii Peptostreptococcus
12
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii Neisseria
Enterobacteriac eae
Specii Pseudomonas
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate susceptibile în indicaţiile clinice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumonia e, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică.
Rezistenţa
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei, activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobi ene.
Rezistenţa la linezolid se asociază cu mutaţii punctuale ale 23S a ARNr.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utiliz ării la pacienţi cu infecţii dificil de tratat
şi/sau pe perioade de timp prelungite, s -a observat pentr u linezolid apariţia unor reduceri ale susceptibilităţii.
S -a raportat rezistenţă la linezolid pentru enterococi , Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo -
negativi. Aceasta a fost asociată, în general , cu perioade prelungite ale terapiei şi cu prezenţa unor materiale
de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme rezistente la antibiotice, este
importantă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Informaţii din studiile clinice
Studii la copii şi adolescen ţi
Într -un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani , a fost comparată
eficacitatea linezolid ului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/kg la 6-24 ore) în ceea ce
priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram -pozitiv suspectaţi sau dovediţi a fi rezistenţi
(inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate, bacteriemie asociată
utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii) . Ratele de vindecare clinică la
populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5%
(60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid conţine în principal (s) -linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este metabolizat,
formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolid este absorbit rapid şi extensiv după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime se ating
în interval de 2 ore de la admin istrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare
orală şi intravenoasă , într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%).
Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din suspensi a oral ă este similară
cu cea a comprimatelor filmate.
Valorile plasmatice ale C
max şi Cmin (media şi [AS]) pentru linezolid, la starea de echilibru , după
administrarea intravenoasă de două ori pe zi a dozei de 600 mg au fost determinate a fi de 15,1 [2,5] mg/l şi
respectiv de 3,68 [2,68] mg/l.
13
Într-un alt studiu, după administrarea orală de două ori pe zi a dozei de 600 mg, până s -a ajuns la starea de
echilibru, valorile plasmatice ale C
max şi Cmin au fost determinate a fi de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15
[2,94] mg/l. Condiţiile pentru starea de echilibru se ating până în a doua zi de administrare a dozei.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru are o valoare medie de aproximativ 40- 50 litri la adulţi sănătoşi
şi ajunge aproximativ la nivelul total al apei din organism. Legarea de proteinele plasmatice reprezintă
aproximativ 31% şi nu depinde de concentraţie.
D upă administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari, s-au
determinat concent raţiile de linezolid în diferite lichide ale organismului . Raportul concentraţiilor de
linezolid în salivă şi transpiraţie comparativ cu plasma a fost de 1,2:1,0 şi , respectiv de 0,55:1,0. Raportul
pentru lichidul epitelial şi celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi de 0,15:1,0 respectiv , când a fost
măsurat la C
max la starea de echilibru. Într -un studiu de dimensiuni reduse, efectuat la subiecţi cu şunturi
ventriculare -peritoneale şi meninge esenţial neinflamate, raportul concentraţiilor în lichidul cefalo -rahidian
faţă de plasmă, pentru linezolid, la C
max, a fost de 0,7:1,0, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare
Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a
doi derivaţi i nactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU -142300)
şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU -142586). Metabolitul hidroxietilglicină (PNU -142586) este
metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează pri n intermediul unui proces non-enzimatic.
Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU -142300) este prezent în proporţie mai mică . Au fost descrişi şi alţi
metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoa ră până la moderată, în condiţii aferente
stării de echilibru, linezolid ul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU -142586 (40%), medicament
sub formă nemodificată (30%) şi PNU -142300 (10%). În materiile fecale nu se regăseşte în principiu
medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză apărând sub forma PNU -
142586 şi respectiv PNU -142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5- 7 ore.
Clearance- ul non-renal reprez intă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolid. S -a observat un grad
redus de non- liniaritate a clearance- ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance- ul renal şi clearance -ul non- renal mai reduse la concent raţii mai
mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance -ului este redusă şi nu se reflectă în timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală : după administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7- 8 ori
a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolid ului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(adică clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi , nu a existat nicio creştere a ASC a med icamentului sub
formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg , au fost în continuare
considerabil mai crescute du pă dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală
sau insuficienţă renală uşoară până la moderat ă.
La 24 pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului timp de
mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi i cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost mo dificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită, deoarece datele disponibile referitoare la siguranţă
sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
14
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: datele limitate indică faptul că farmacocine tica linezolidului, a PNU-
142300 şi PNU -142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(adică Clasa A sau B , conform clasificării Child -Pugh). Farmacocinetica linezolid ului la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (adică Clasa C, conform clasificării Child -Pugh) nu a fost evaluată. Totuşi,
având în vedere că linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se
preconizează ca disfuncţi a hepatice să influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) : datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolid ului la copii şi
adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această grupă de
vârstă nu este recomandată (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandările
privind dozele sigure şi eficace. Studiile de farmacocinetică indică faptul că după administrarea de doze
unice şi repetate la copii (cu vârsta cup rinsă între 1 săptămână şi 12 ani), clearance- ul linezolid (calculat pe
baza numărului de kg de greutate corporală) a fost mai crescut la pacienţii copii şi adolescenţi decât la adulţi,
însă a scăzut pe măsura înaintării în vârstă.
La copii cu vârsta cupr insă între 1 săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de 8 ore a
dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori pe zi la
adulţi.
La nou- născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance -ul sistemic al linezolid ului ( calculat pe baza numărului
de kg de greutate corporală) creşte rapid în prima săptămână de viaţă.
Prin urmare, nou- născuţii la care se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore , zilnic, vor prezenta
cea mai crescută ex punere sistemică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea
excesivă în cazul acestei scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance-
ul creşte rapid în acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului a fost similară cu cea
observată la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore , zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea observată
la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu şunturi ventriculo- peritoneale la care s-a administrat doza de linezolid de
10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s -a u observat concentraţii variabile de linezolid în
lichidul cefalo -rahidian după administrarea de doze unice sau repetate de linezolid. Concentraţiile terapeutice
nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare, utilizarea linezolid pentru trat amentul empiric
al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul sistemului nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici : farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici cu
vârsta de 65 ani şi peste .
Paciente : femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea medie a
clearance- ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea corporală.
Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial diferenţelor de
greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ cu femeile, nu se preconizează o
valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei faţă de cea considerată a fi bine tolerată
şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determin at scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, la concentraţii
de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual
aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte n u fost reversibile la animalele tinere tratate cu
linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de maturizare sexuală. S -au observat o morfologie
anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor adulţi, precum şi hipertrofi e a celulelor epiteli ale şi
hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani.
Administrarea suplimentar ă de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de linezolid asupra
15
fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, deşi au apărut modificări
ale greutăţilor prostatei, testicolelor şi epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat efecte
terato gene la valori de expuner e de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate cu număr
crescut de decese embrionare, incluzând pierdere a tuturor puilor, greutate corporală scăzută a fetuşilor şi
exacerbare a predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la diferite subspecii de şoareci. La şobolani
s -a observat toxicitate maternă la doze care au indus expuner i mai scăzute decât exp unerile clinice
preconizate la om .
S -au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor , reducere a
osificării segmentelor sternului (stern şi vertebre), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de maturizare
uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile, dependentă de doză, a
pierderilor pre -implantare , însoţită de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La iepuri, greutatea corporală
scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, creştere ponderală redusă şi
consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06 ori mai mici comparativ cu expunerea
preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este cunoscută a fi sensibilă la efectele
antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile observate au
fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibi lă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s -a observat degenerare axonală uşoară până
la moderată, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a observat, de asemenea,
degenerare minim ă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentraţie a dozelor, la
necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S -a efectuat evaluarea morfologică sensibilă a ţesuturilor
fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degener are a nervului optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin
a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor,
însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din cauza naturii acute a constată rii şi distribuţiei sale
asimetrice. Degenerarea nervului optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului
optic spontană unilaterală raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a
modificărilor subiacente obişnuite.
Datele pre- clinice, pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea
nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte puncte ale acestui Rezumat al
caracteristicilor produ sului. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate / oncogenitate, având în vedere durata
scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii în cadrul bateriei standard de studii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Cit rat de sodiu (E 331)
Acid citric anhidru (E 330)
Acid clorhidric (E 507) (soluţie 10% pentru ajustare a pH)
Hidroxid de s odiu (E 524) (soluţie 10% pentru ajustarea pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie să se introducă alte medicamente. În cazul în care linezolidul urmează să se
administreze concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament în parte se va administra separat,
conform instrucţiunilor sale de utilizare. De asemenea, dacă urmează să se utiliz eze aceeaşi linie
16
intravenoasă pentru perfuzii succesive cu mai multe medicamente, linia trebuie spălată cu o soluţie
perfuzabilă compatibilă , înainte şi după administrarea linezolidului( vezi pct. 6.6) .
Linezolid soluţie perfuzabilă este cunoscut ca fiind incompatibil din punct de vedere fizic cu următo arele
substanţe : amfotericin ă B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, eritromicin ă
lactobionat, fenitoin ă sodică şi sulfametoxazol / trimetoprim. De asemenea, este incompatibil din punct de
vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 30 luni
După deschidere: d in punct de vedere microbi ologic, dacă metoda de deschidere nu exclude riscul de
contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele şi
condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie ), pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
P ungă pentru perfuzie din polipropilenă transparentă , incoloră până la gălbuie, cu 1 sau 2 perfuzoare şi
înveliş suplimentar din folie laminată transparentă .
Punga conţine 300 ml soluţie şi este ambalată în cutie de carton .
Cutii cu 1, 2, 5, 10, 20 sau 25 de pungi. Mai sunt disponibile ambalaje de uz spitalicesc cu 3, 5, 6, 10 sau 20
de cutii cu câte 1 sau 2 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este de unică folosinţă. Se înlătură folia protectoare doar înainte de utilizare, apoi se verifică
prin presarea pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza , pentru că este
posibil ca soluţia să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare şi se vor utiliza
doar soluţiile limpezi, fără depuneri.
Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă. Orice
soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu se refolosesc pungile parţial utilizate.
Linezolid soluţie perfuza bilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5 % soluţie perfuzabilă, clorură
de sodiu 0,9 % soluţie perfuzabilă , soluţie injectabilă Ringer -lactat (soluţie injectabilă Hartmann) .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6301/2014/01- 12
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PNEUMOLID 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie perfu zabilă conţine linezolid 2 mg. Punga a 300 ml sol uţie perfuzabilă conţine linezolid
600 mg.
Excipienţi: glucoză 14,4 g şi sodiu 114 mg pentru o pungă (300 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galbu ie.
pH -ul soluţiei este 4,5- 5,0.
Osmolalitatea este 270 – 330 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid e ste indicat în tratamentul pneumoniei noso comiale şi pneumoniei comunitare dobândite, în cazul
în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram -pozitiv sensibile.
Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de rezultatele
te stelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram pozitiv la
medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este evidenţiată sau
suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva
bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Li nezolid este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate numai dacă
testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram pozitiv
sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriv a infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie
administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi , la care a fost demonstrată
sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negat iv, doar dacă nu sunt disponibile
terap ii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii ,
trebuie iniţiat tratamentul concomitent împotriva
germenilor Gram negativ.
2
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist (de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul poate fi iniţiat cu linezolid soluţie perfuzabilă , comprimate filmate sau suspensie orală.
Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o
permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară
ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după admini strare orală de aproximativ
100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului pentru adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganism ului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate
al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de
tratament poate fi mai scu rtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării
pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici
prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt i dentice, şi
anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10- 14 zile consecutiv Pneumonie comunitară dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi complicate
600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub
18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pc t. 5.1 şi 5.2). Ca urmare, până
la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se
cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administ rat cu prudenţă mărită la
aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30 % din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă,
la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă.
Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice
3
ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie
renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care
efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea rap ortului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (alt ele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul
trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos sau oral de 2 ori pe zi.
Calea de administrare : administrare intravenoasă
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindi caţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau
B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, sele gilină, moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu
trebuie administrat pacienţilor cu următoar ele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele
medicamente:
- Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie
bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
- Inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor
serotoninergici 5 -HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând
bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină ), medicamente vasopresoare (de
exemplu epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în lapte le matern
şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s- a administrat linezolid s -a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea administrării
de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul
acest or reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot prezenta
un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienţii tineri. Poate apărea mai
frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că
nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie,
granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente , utilizează concomitent medi camente care pot determina
scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul
sau funcţia trombocitelor , prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10- 14 zile.
Linezolid tr ebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a valorilor
hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
4
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă nu se
consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse monitorizarea intensivă
a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în ultimă instanţă s- a raportat o incidenţă mai crescută a anemiei grave la
pacienţii la care s- a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat, de
asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel mai mare număr de cazuri
apărând la pacienţii la care s- a administrat terapia cu linezolid timp de mai mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe pia ţă, s -au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult de 28
zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s -au recuperat total sau parţ ial după oprirea administrării linezolid, cu sau
fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate, într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram -pozitiv , asociate cu utilizarea cateterelor
La pa cienţii trataţi cu linezolid s -a observat creşterea ratei de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într -un studiu în regim deschis , efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu
infecţii asociate utilizării cateterelor intr avasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Factorul
principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu microorganisme Gram -pozitiv la
momentul iniţial . Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de
microorganisme Gram -pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de încredere 95%: 0,58- 1,59), însă au
fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid la pacienţii cu orice alt germen
patogen sau fără niciun g ermen patogen la momentul iniţial (raportul probabilităţilor 2,48; interval de
încredere 95%: 1,38- 4,46). Cel mai mare dezechilibru s -a înregistrat în timpul tratamentului şi într -un
interval de 7 zile după oprirea administrării medicamentului de studiu. M ai mulţi pacienţi din grupul tratat cu
linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram -negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza
infecţi ilor produse de germeni patogeni Gram -negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid
trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie
concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram -negativ numai dacă nu sunt disponibile
opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul
împotriva microorganismelor Gram -negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv linezolid.
Prin urmare , este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se prezintă cu diaree după
administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate antibioticelor, suspectată sau
confirmată, poate fi necesară oprirea administr ării linezolid. Trebuie instituite măsuri de tratament adecvate.
S -au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utili zarea aproape a
tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree uşoară la colită
letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree
gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau confirmă diaree asociată
antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în curs cu medicamente
antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imedia t măsuri terapeutice adecvate. În această situaţie
sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s -a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de bicarbonat
sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă medicală imediată.
5
Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile
potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea evenimente
adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste evenimente fiind mai
frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de
l inezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice
este contraindicată ( vezi pct. 4.3), cu exc epţia cazului în care este esenţială administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice . În acele cazuri, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din
punct de vedere al semnelor şi simptomelor de sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă,
hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia
în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită
administrarea medicamen tului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s -au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită
optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal în legătură cu
pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de ve dere, cum sunt
modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele de câmp
vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar.
În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, trebuie
monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării linezolid cu
risc urile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raportat apariţia d e convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s- au raportat
antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se recomande să
informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibit ori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele utilizate
pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate provenind din
studii privind interacţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de linezolid, când este
administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente concomitente care pot determina
existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid în aceste cazuri,
dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomand e să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele terapiei cu linezolid asupra florei normale nu au fost evaluate în studii clinice.
6
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a organismelor nesusceptibile. De
exemplu, în timpul studiilor clinice , aproximativ 3% dintre pacienţii la care s -au administrat dozele de
linezolid recomandate , au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în timpul t erapiei
apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când
se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când
beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a dimin uat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a sperm atozoizilor la
şobolanii adulţi de sex masculin, la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid ului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administr ării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor, escare
de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa provenind din
utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 48 mg (adică 14,4 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare ml de soluţie conţine
şi sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu
restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date f oarte limitate
provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când este administrat
la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare,
nu se recomandă utili zarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea
îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sănătoşi normotensivi, linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de utilizarea de
pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent cu pseudoefedrină
sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30 -40 mmHg,
comparativ cu creşterile de 11 -15 mmHg determinate de administrarea linezolid în monoterapie, de 14- 18
mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină în monoterapie şi de 8- 11 mmHg la
administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţi hipertensivi. Se recomandă stabilirea
treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele
dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci când se administrează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s -au studiat interacţiunile potenţiale inter -medicamente cu dextrometorfan. Subiecţilor
li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 or e), cu sau fără linezolid. Nu s-au
observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, hiperemie facială,
diaforeză, hiperpirexie) la subiecţii sănătoşi la care s-au administrat concomitent linezolid şi dextrometorfan.
7
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi dextrometorfan, care
s -au remis la oprirea utiliz ării ambe lor medicamente.
S -au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS). Prin urmare, de şi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi pct. 4.3),
tratamentul pentru pacienţii pentru care terapia cu linezolid şi medicamente serotoninergice este esenţială,
este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s -a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s -a administrat linezolid şi mai puţin de
100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi excesive de
alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte de drojdie, băuturi
alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se preconizează
interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolid ului au fost studiate la şaisprezece voluntari adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu şi
fără rifampicină 600 mg , o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi ale valorilor C
max şi
ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de înc redere 90%: 15-27] şi respectiv cu un
procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27- 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia sa
clinică nu sunt cunoscute.
Warfarină
La adăugarea warfarinei la terapia cu linezolid , la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a mediei
valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente , cu o reducere de 5% a ASC a valorilor INR.
Datele provenite de la pacienţii la care s- a administrat concomitent warfarină şi linezolid sunt insuficiente
pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii adulţi de sex masculin, l a valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea linezolid la gravide nu sunt adecvate. Studiile la ani male au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potenţial la om.
Linezolid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii , cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică numai
dacă beneficiul potenţial de păşeşte riscul teoretic.
Datele provenind de la animale sugerează că linezolid ul şi metaboliţii acestuia pot trece în laptele matern şi,
prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi în timpul acesteia.
4.7 Efecte asupra capacităţi i de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de vedere
(descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să nu conducă
vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
8
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă de reacţii adverse la medicament care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau
au fost considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li
s -au administrat dozele de linezolid recomandate , timp de până la 28 zile.
Aproximativ 22% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse; cele mai frecvent raportate au fost ce faleea
(2,1%), diareea (4,2%), greaţa (3,3%) şi candidoza (în special candidoza orală [0,8%] şi candidoza vaginală
[1,1%], vezi tabelul de mai jos). Evenimentele adverse asociate medicamentului cel mai frecvent raportate,
care au dus la oprirea tratamentul ui, au fost cefaleea, diareea, greaţa şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre
pacienţi au oprit tratamentul deoarece au prezentat un eveniment advers asociat medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţ ă sunt incluse în tabel la
categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele
disponibile.
În timpul tratamentului cu linezolid s -au observat şi raportat următoarele reacţii adverse, cu următoarele
frecvenţe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile) .
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală,
candidoză vaginală,
infecţii fungice
Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie
Mielosupresie*,
pancitopenie *, anemie*†,
anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Acidoză lactică*,
hiponatremie
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, perturbare
a gustului (g ust
metalic)
Ameţeli,
hipoestezie,
parestezie
Sindrom
serotoninergic**,
convulsii*, neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Neuropatie optică*,
nevrită optică*, pierdere a
vederii*, modificare a
acuităţii vizuale*,
modificare a vizualizării
culorilor*, modificări
legate de defectul de
câmp vizual*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială, flebită,
Atacuri
ischemice
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
tromboflebită tranzitorii
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături.
Pancreatită,
gastrită, durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
xerostomie,
dispepsie, glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii
Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Rezultate anormale ale
probelor hepatice;
valori serice crescute
ale AST, ALT sau ale
fosfatazei alcaline
Valori crescute
ale bilirubine miei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Urticarie,
dermatită,
diaforeză, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie
Afecţiuni buloase, cum
sunt cele descrise ca
sindrom Stevens -Johnson
şi necroliză epidermică
toxică, angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Valori crescute ale
BUN
Poliurie, valori
crescute ale
creatininemiei
Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Frisoane,
fatigabilitate,
febră, durere la
locul de injectare,
sete crescută,
durere localizată
Investigaţii
diagnostice
Chimie
Valori crescute ale
concentraţiilor
plasmatice ale LDH,
creatin -kinazei, lipazei,
amilazei sau glicemiei
postprandiale. Valori
scăzute ale
concentraţiilor
plas matice ale ale
proteinelor totale,
albuminei, sodiului sau
calciului. Valori
crescute sau scăzute
ale concentraţiilor
pasmatice ale
potasiului şi
bicarbonatului.
Hematologie
Chimie
Valori crescute
ale concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului. Valori
scăzute ale
glicemiei
postprandiale.
Valori crescute
sau scăzute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Valori crescute
ale numărului de
reticulocite.
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
28 zile. Pro centul de cazuri în care s- a raportat anemie gravă asociată
medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pa cienţii trataţi timp de 28 zile şi
de 15% (8/53) la cei trataţi >28 zile.
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adolescenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profi lul de siguranţă al linezolid pentru
pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
perm ite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s -a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi , următoarele informaţii se pot dovedi util e:
Se rec omandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale , cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30%
din doza de linezolid este eliminată pe parcursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt disponibile date privind
eliminarea linezolid ului prin dializă per itoneală sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliţi primari ai linezolidului
se elimină, de asemenea, într -o anumită măsură, prin hemodializă.
Semnele de toxicitate la şobolani , după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi au fost
reducere a activităţii şi ataxie, iar la câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au apărut vărsături şi tremor.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01X X08
Proprietăţi generale
Li nezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram -pozitiv şi a microorganismelor
anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de acţiune
unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică
formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S, care reprezintă o componentă es enţială a procesului de
translaţie.
Efectul post -antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore.
La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi şi de
3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae . În studiile la animale, parametrul farmacodinamic cheie referitor
la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie
minimă (CIM) pentru micro organismul care determină infecţia.
Valorile prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru testarea
susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤ 4 mg/l şi
Rezisten t > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae ) valorile prag sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi
Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag
neasociate unei specii au fost determinate , în principal , pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi
sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii. Acestea trebuie utilizate numai pentru
microorganisme le pentru care nu s -a stabilit o valoare prag specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de
susceptibilitate nu este recomandată.
Susceptibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi sunt de
dorit informaţii locale privind rezistenţ a, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum este necesar,
trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de natură să determine
nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului , cel puţin pentru unele tipuri de infecţii.
Categorie
Microorganisme susceptibile
Aerobe Gram -pozitiv :
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Anaerobe Gram -pozitiv :
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii Peptostreptococcus
12
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii Neisseria
Enterobacteriac eae
Specii Pseudomonas
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate susceptibile în indicaţiile clinice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumonia e, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică.
Rezistenţa
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei, activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobi ene.
Rezistenţa la linezolid se asociază cu mutaţii punctuale ale 23S a ARNr.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utiliz ării la pacienţi cu infecţii dificil de tratat
şi/sau pe perioade de timp prelungite, s -a observat pentr u linezolid apariţia unor reduceri ale susceptibilităţii.
S -a raportat rezistenţă la linezolid pentru enterococi , Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo -
negativi. Aceasta a fost asociată, în general , cu perioade prelungite ale terapiei şi cu prezenţa unor materiale
de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme rezistente la antibiotice, este
importantă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Informaţii din studiile clinice
Studii la copii şi adolescen ţi
Într -un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani , a fost comparată
eficacitatea linezolid ului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/kg la 6-24 ore) în ceea ce
priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram -pozitiv suspectaţi sau dovediţi a fi rezistenţi
(inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate, bacteriemie asociată
utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii) . Ratele de vindecare clinică la
populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5%
(60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid conţine în principal (s) -linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este metabolizat,
formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolid este absorbit rapid şi extensiv după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime se ating
în interval de 2 ore de la admin istrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare
orală şi intravenoasă , într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%).
Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din suspensi a oral ă este similară
cu cea a comprimatelor filmate.
Valorile plasmatice ale C
max şi Cmin (media şi [AS]) pentru linezolid, la starea de echilibru , după
administrarea intravenoasă de două ori pe zi a dozei de 600 mg au fost determinate a fi de 15,1 [2,5] mg/l şi
respectiv de 3,68 [2,68] mg/l.
13
Într-un alt studiu, după administrarea orală de două ori pe zi a dozei de 600 mg, până s -a ajuns la starea de
echilibru, valorile plasmatice ale C
max şi Cmin au fost determinate a fi de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15
[2,94] mg/l. Condiţiile pentru starea de echilibru se ating până în a doua zi de administrare a dozei.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru are o valoare medie de aproximativ 40- 50 litri la adulţi sănătoşi
şi ajunge aproximativ la nivelul total al apei din organism. Legarea de proteinele plasmatice reprezintă
aproximativ 31% şi nu depinde de concentraţie.
D upă administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari, s-au
determinat concent raţiile de linezolid în diferite lichide ale organismului . Raportul concentraţiilor de
linezolid în salivă şi transpiraţie comparativ cu plasma a fost de 1,2:1,0 şi , respectiv de 0,55:1,0. Raportul
pentru lichidul epitelial şi celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi de 0,15:1,0 respectiv , când a fost
măsurat la C
max la starea de echilibru. Într -un studiu de dimensiuni reduse, efectuat la subiecţi cu şunturi
ventriculare -peritoneale şi meninge esenţial neinflamate, raportul concentraţiilor în lichidul cefalo -rahidian
faţă de plasmă, pentru linezolid, la C
max, a fost de 0,7:1,0, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare
Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a
doi derivaţi i nactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU -142300)
şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU -142586). Metabolitul hidroxietilglicină (PNU -142586) este
metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează pri n intermediul unui proces non-enzimatic.
Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU -142300) este prezent în proporţie mai mică . Au fost descrişi şi alţi
metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoa ră până la moderată, în condiţii aferente
stării de echilibru, linezolid ul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU -142586 (40%), medicament
sub formă nemodificată (30%) şi PNU -142300 (10%). În materiile fecale nu se regăseşte în principiu
medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză apărând sub forma PNU -
142586 şi respectiv PNU -142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5- 7 ore.
Clearance- ul non-renal reprez intă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolid. S -a observat un grad
redus de non- liniaritate a clearance- ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance- ul renal şi clearance -ul non- renal mai reduse la concent raţii mai
mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance -ului este redusă şi nu se reflectă în timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală : după administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7- 8 ori
a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolid ului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(adică clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi , nu a existat nicio creştere a ASC a med icamentului sub
formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg , au fost în continuare
considerabil mai crescute du pă dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală
sau insuficienţă renală uşoară până la moderat ă.
La 24 pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului timp de
mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi i cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost mo dificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită, deoarece datele disponibile referitoare la siguranţă
sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
14
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: datele limitate indică faptul că farmacocine tica linezolidului, a PNU-
142300 şi PNU -142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(adică Clasa A sau B , conform clasificării Child -Pugh). Farmacocinetica linezolid ului la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (adică Clasa C, conform clasificării Child -Pugh) nu a fost evaluată. Totuşi,
având în vedere că linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se
preconizează ca disfuncţi a hepatice să influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) : datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolid ului la copii şi
adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această grupă de
vârstă nu este recomandată (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandările
privind dozele sigure şi eficace. Studiile de farmacocinetică indică faptul că după administrarea de doze
unice şi repetate la copii (cu vârsta cup rinsă între 1 săptămână şi 12 ani), clearance- ul linezolid (calculat pe
baza numărului de kg de greutate corporală) a fost mai crescut la pacienţii copii şi adolescenţi decât la adulţi,
însă a scăzut pe măsura înaintării în vârstă.
La copii cu vârsta cupr insă între 1 săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de 8 ore a
dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori pe zi la
adulţi.
La nou- născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance -ul sistemic al linezolid ului ( calculat pe baza numărului
de kg de greutate corporală) creşte rapid în prima săptămână de viaţă.
Prin urmare, nou- născuţii la care se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore , zilnic, vor prezenta
cea mai crescută ex punere sistemică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea
excesivă în cazul acestei scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance-
ul creşte rapid în acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului a fost similară cu cea
observată la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore , zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea observată
la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu şunturi ventriculo- peritoneale la care s-a administrat doza de linezolid de
10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s -a u observat concentraţii variabile de linezolid în
lichidul cefalo -rahidian după administrarea de doze unice sau repetate de linezolid. Concentraţiile terapeutice
nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare, utilizarea linezolid pentru trat amentul empiric
al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul sistemului nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici : farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici cu
vârsta de 65 ani şi peste .
Paciente : femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea medie a
clearance- ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea corporală.
Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial diferenţelor de
greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ cu femeile, nu se preconizează o
valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei faţă de cea considerată a fi bine tolerată
şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determin at scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, la concentraţii
de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual
aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte n u fost reversibile la animalele tinere tratate cu
linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de maturizare sexuală. S -au observat o morfologie
anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor adulţi, precum şi hipertrofi e a celulelor epiteli ale şi
hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani.
Administrarea suplimentar ă de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de linezolid asupra
15
fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, deşi au apărut modificări
ale greutăţilor prostatei, testicolelor şi epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat efecte
terato gene la valori de expuner e de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate cu număr
crescut de decese embrionare, incluzând pierdere a tuturor puilor, greutate corporală scăzută a fetuşilor şi
exacerbare a predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la diferite subspecii de şoareci. La şobolani
s -a observat toxicitate maternă la doze care au indus expuner i mai scăzute decât exp unerile clinice
preconizate la om .
S -au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor , reducere a
osificării segmentelor sternului (stern şi vertebre), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de maturizare
uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile, dependentă de doză, a
pierderilor pre -implantare , însoţită de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La iepuri, greutatea corporală
scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, creştere ponderală redusă şi
consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06 ori mai mici comparativ cu expunerea
preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este cunoscută a fi sensibilă la efectele
antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile observate au
fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibi lă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s -a observat degenerare axonală uşoară până
la moderată, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a observat, de asemenea,
degenerare minim ă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentraţie a dozelor, la
necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S -a efectuat evaluarea morfologică sensibilă a ţesuturilor
fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degener are a nervului optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin
a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor,
însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din cauza naturii acute a constată rii şi distribuţiei sale
asimetrice. Degenerarea nervului optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului
optic spontană unilaterală raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a
modificărilor subiacente obişnuite.
Datele pre- clinice, pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea
nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte puncte ale acestui Rezumat al
caracteristicilor produ sului. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate / oncogenitate, având în vedere durata
scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii în cadrul bateriei standard de studii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Cit rat de sodiu (E 331)
Acid citric anhidru (E 330)
Acid clorhidric (E 507) (soluţie 10% pentru ajustare a pH)
Hidroxid de s odiu (E 524) (soluţie 10% pentru ajustarea pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie să se introducă alte medicamente. În cazul în care linezolidul urmează să se
administreze concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament în parte se va administra separat,
conform instrucţiunilor sale de utilizare. De asemenea, dacă urmează să se utiliz eze aceeaşi linie
16
intravenoasă pentru perfuzii succesive cu mai multe medicamente, linia trebuie spălată cu o soluţie
perfuzabilă compatibilă , înainte şi după administrarea linezolidului( vezi pct. 6.6) .
Linezolid soluţie perfuzabilă este cunoscut ca fiind incompatibil din punct de vedere fizic cu următo arele
substanţe : amfotericin ă B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, eritromicin ă
lactobionat, fenitoin ă sodică şi sulfametoxazol / trimetoprim. De asemenea, este incompatibil din punct de
vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 30 luni
După deschidere: d in punct de vedere microbi ologic, dacă metoda de deschidere nu exclude riscul de
contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele şi
condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie ), pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
P ungă pentru perfuzie din polipropilenă transparentă , incoloră până la gălbuie, cu 1 sau 2 perfuzoare şi
înveliş suplimentar din folie laminată transparentă .
Punga conţine 300 ml soluţie şi este ambalată în cutie de carton .
Cutii cu 1, 2, 5, 10, 20 sau 25 de pungi. Mai sunt disponibile ambalaje de uz spitalicesc cu 3, 5, 6, 10 sau 20
de cutii cu câte 1 sau 2 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este de unică folosinţă. Se înlătură folia protectoare doar înainte de utilizare, apoi se verifică
prin presarea pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza , pentru că este
posibil ca soluţia să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare şi se vor utiliza
doar soluţiile limpezi, fără depuneri.
Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă. Orice
soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu se refolosesc pungile parţial utilizate.
Linezolid soluţie perfuza bilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5 % soluţie perfuzabilă, clorură
de sodiu 0,9 % soluţie perfuzabilă , soluţie injectabilă Ringer -lactat (soluţie injectabilă Hartmann) .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6301/2014/01- 12
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
