IRBESARTAN HF 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irbesartan HF 150 mg comprimate filmate
Irbesartan HF 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 34,16 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 68,32 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat e filmate ovale, biconvexe , cu lungime de aproximativ 13 mm , de culoare albă.
Comprimat e filmate ovale, biconvexe , cu lungime de aproximativ 16 mm , de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
• Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip II,
în cadrul unei scheme de tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.3,4.4,4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de irbesartan 150 mg , administrată o dată pe zi,
cu sau fără alimente. În general, Irbesartan HF în doză de 150 mg irbesartan o dată pe zi asigură un
control mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 de ore, comparativ cu doza de 75 mg
irbesartan. Cu toate acestea, se poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe
zi, în special la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă şi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu irbesartan 150 mg administrat o dată pe zi,
doza de Irbesartan HF poate fi crescută la irbesartan 300 mg sau pot fi asociate alte antihipertensive. În
mo d special, s- a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, are un efect aditiv
cu irbesartan (vezi pct. . 4.3,4.4, 4.5 și 5.1 ).
2
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip II, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg
irb esartan administrată o dată pe zi, care se creşte până la 300 mg irbesartan o dată pe zi, aceasta fiind
doza de întreţinere cea mai adecvată pentru tratamentul afectării renale. Beneficiul la nivel renal
pentru Irbesartan HF la pacienţii hipertensivi cu di abet zaharat de tip II s-a demonstrat pe baza unor
studii în care irbesartanul s- a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, după cum a
fost necesar, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacien ţi
I nsuficienţă renală : nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
care efectuează şedinţe de dializă trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg
irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
V ârstnici : cu excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul poate fi iniţiat cu doza de
75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescen ţi :
Siguran ţa ş i eficacitatea irbesartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani
nu a fost stabilită. Datele di sponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 ş i 5.2, dar nu se poate face
nici o recomandare privind doza
Mod de administrare
Orală.
Comprimatul trebuie înghi ţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
(Comprimatul poate f i luat cu sau fără alimente).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi pct. 6.1).
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Administrarea concomitentă a Irbesartan HF cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipovolemie: în special după pri ma doză, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii
cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, consecutive tratamentului intensiv cu diuretice, dietei
hiposodate, diareei sau vărsăturilor. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea adm inistrării de
i rbesartan .
Hipertensiune arterială renovasculară: în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale
sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează
sistemul renină -angiot ensină -aldosteron există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s- a dovedit pentru irbesartan , un efect similar trebuie
anticipat după administrarea antagoniştilor receptorilor pentru angiotensin ă II.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când irbesartan este utilizat la pacienţii cu insuficienţă
renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.
Nu există experienţă privind administ rarea irbesartan la pacienţi cu transplant renal recent.
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip II şi afecţiune renală: într-o analiză a rezultatelor unui
studiu efectuat la pacienţi cu afecţiune renală avansată, efectele irbesartanului, atât asup ra
evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile.
3
Efectele au apărut mai puţin favorabile, în special, la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă
(vezi pct. 5.1).
Blocarea dublă a sistemului a ngiotensină-aldosteron renină (S RAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţ iei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi bl ocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hiperkaliemie: ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină-
aldosteron, hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu irbesartan, în special în prezenţa
insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau
insuficienţei cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct.
4.5).
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu irbesartan (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă : similar altor vasodilatatoare, se
recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitral ă sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund,
lamedicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se r ecomandă folosirea i rbesartan.
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină
II, care afectează acest sistem, s -a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie saurareori,
cu insuficienţă renală acută. Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scădereaexcesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică, poate
duce la infarct mioc ardic sau la accident vascular cerebral.Aşa cum s- a observat şi în cazul
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul şiceilalţi antagonişti ai angiotensinei
par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte
rase, probabil din cauza prevalenţei mai mari a unor concentraţii plasmatice mici de renină în
populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina: Antagoniştii ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), nu trebui e utilizaţi în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
pacientele care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de sigur anţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constată
prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi dacă este cazul trebuie începută
terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lact oză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi : irbesartanul a fost studiat la c opii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani dar până când vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente
pentru a susţine extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice şi alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creşte efectele hipotensive aleirbesartanului;
cu toate acestea, i rbesartan a fost administrat în condiţii de siguranţă în asociere cu alte
antihipertensive, cum sunt beta -blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de lungă durată ş
i
diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie şi risc
de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu irbe sartan (vezi pct. 4.4).
Medicamente care conţin aliskiren: Administrarea concomitentă de irbesartan cu medicamente care
conţ in aliskiren este contraindicat ă la pacientii cu diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până
la severă (RFG 3 g/zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate să apară scăderea efectului
antihipertensiv. Similar inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă
de antagonişti ai receptorilor angiotensin ei II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de
deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creş terii kaliemiei,
în special la pacienţii cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu
prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuiemonitorizată funcţia renală
după iniţierea tratamentului asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat ,
în principal , de către CYP 2C9 şi în mai mică măsură, prin glucurono- conjugare. Nu s-au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul administrării de irbesartan cu
warfarină, un medicament metabolizat de către CYP 2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP
2C9, cum ar fi rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost
modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Folosirea ARA II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea
ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori
ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere
5
mică a riscului. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu
a ntagonişti ai r eceptorilor angiotensinei II (ARA II), un risc similar poate să existe pentru această clasă
de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu un a ntagonist al receptorilor
a ngiotensin ei II (ARA II) este considerată esenţială, pacientele car e planifică să rămână gravide
trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru folosirea în sarcină. Atunci când este cunoscută prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat, şi dacă este cazul trebuie începută terapie alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcinăinduce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziat ă a
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperpotasemie). ( vezi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi
pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea i rbesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea irbesartan şi su nt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai
binestabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou- născuţi sau sugari prematuri.
Nu se cunoa şte dacă irbesartanul sau metaboli ţii săi se excretă în laptele uman.
D atele disponibile farmacodinamice / toxicologice la ş obolani au evidenţiat excreţ ia irbesartanului sau
a metaboli ţilor săi în lapte (pentru detalii a se vedea 5.3).
Fertilitate
Irbesartan a avut nici un efect asupra fertilită ţii ş obolanilor trata ţi ş i urm aşii lor până la doze care
induc primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a f olosi utilaje.
Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să afecteze
această capacitate. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul tratamentului pot a părea vertij sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală
aevenimentelor adverse nu a prezentat diferenţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la
care s-a administrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers,
clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la
care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenţa e venimentelor adverse nu a fost dependentă de doză (în
intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului.
La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală, s -au raportat ameţeli
ortostatice şi hipotensiune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică mai puţin frecvent), dar
mai mult decât la placebo.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile clinice controlate cuplacebo,
în cadrul cărora s -a administ rat irbesartan la 1965 de pacienţi. Termenii marcaţi cu asterisc (*) se
referă la reacţiile adverse care au fost raportate suplimentar şi mai mult decât la placebo la > 2% dintre
pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinuri e cu semnificaţie clinică.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate
în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţ iile adverse raportate suplimentar , din experienţa după punerea pe pia ţă sunt, de asemenea,
enumerate. Aceste reac ţii adverse sunt ob ţinute din raportările spontane.
6
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută : Reacţii de hipersensibilitate cum sunt angioedem, erupţie cutanat ă
tranzitorie , urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecven ţă necunoscută : Hiperka liemie
Tulburări ale sistemului nervos
F recvente : Ameţeală , ame ţeli ortostatice *
Cu frecven ţă n ecunoscută: vertij, dureri de cap
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecven ţă n ecunoscută: tinnitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Mai puţin frecvente: înroşirea bruscă a feţei
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţ in frecvente: diaree, dispepsie/pirozis
Cu frecven ţă n ecunoscută :disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecven ţă n ecunoscută : Hepatită, modificări ale funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecven ţă necunoscută :Vasculită leucocitoclastică
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo- scheletice*
Cu frecven ţă n ecunoscută :
Artralgii, mialgii (în unele cazuri asociate cu valori crescute ale
creatinkinazei kinazei pl asmatice), crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecven ţă n ecunoscută : Alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficienţă renală
acută, la pacienţii cu risc (vezipct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: durere toracică
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hiperkaliemia* s- a observat mai frecvent la pacienţii d iabetici trataţi cu
irbesartan, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. La pacienţii
7
hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală,
hiperkaliemia (≥5,5 mEq/l) a apărut la 29,4% dintre pacienţii din grupul tratat
cu irbesar tan în doză de 300 mg şi la 22% dintre pacienţii din grupul la care s -
a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală
cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a
observat la 46,3% dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3%
dintre pacienţii din grupul la care s -a administrat placebo.
Frecvente: la subiecţii trataţi cu irbesartan, s- au observat frecvent (1,7%)
creşterisemnificative ale creatin -kinazei plasmatice. Niciuna dintre creşteri nu
s -a asociat cu evenimente musculo -scheletice identificabile clinic. La 1,7%
dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu
irbesartan, s -a observat o scădere a hemoglobinei*, fără semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu
hipertensiunearterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s -au observat următoarele evenimente
adverse însăptămâna a 3 -a a fazei dublu -orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli
(1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a fazei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente modificări
ale testelor delaborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale CK la 2%
dintre copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătă ţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan/zi, timp de 8 săptămâni, nu s -
aevidenţiat toxicitate. În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea
arterialăşi tahicardia; de asemenea, poate să apară şi bradicardia. Nu sunt disponibile informaţii
specifice privind tratamentul supradozajului cu i rbesartan. Pacientul trebuie atent supravegheat iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile recomandate includ provocarea
vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza
cărbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ant agonişti pentru angiotensină II, c odul ATC C09CA04.
Mecanism de acţiune:
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor angiotensin ei II (tip AT
1), activ după
administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile angiotensinei II
me diate prin receptorii AT
1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină creşterea concentraţiilor
plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentra ţiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia
nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la dozele recomandate.
Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează
formarea de angiotens ină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu
necesită activare metabolică pentru a- şi exercita activitatea.
8
Eficacitate clinică
Hipertensiune arterială
Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii
arteriale este dependentă de doză, cu o tendinţă de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg
irbesartan, administrate în priză unică zilnică. Dozele cuprinse între 150- 300 mg irbesartan, o dată pe
zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă, după 24 de ore de
laadministrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8- 13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică),
scăderecare este superioară celei observate după administrarea de placebo. Reducerea maximă a
tensiunii arteriale se obţine la 3 -6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv se menţine timp de
cel puţin 24 de ore. După 24 de ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale este încă de 60-
70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. O doză zilnică de 150 mg
irbesartan, administrată în priză unică, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale după 24 de ore
de la administrare (înaintea dozei următoare) şi asupra tensiunii arteriale med ii pe 24 de ore similare
cu cele produse de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, fracţionate în două prize. Efectul
antihipertensiv al irbesartan se manifestă în 1- 2 săptămâni, efectul maxim fiind observat la 4- 6
săptămâni de la iniţierea tratament ului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de
lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valorile iniţiale.
Întreruperea tratamentului nu declanşează hipertensiune arterială de rebound.
Efect ele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la
carehipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în
monoterapie,asocierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică
zilnică, produce o scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 de ore de
la administrare (înaintea dozei următoare), de 7- 10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică). Eficacitatea
i rbesartan ului nu este i nfluenţată de vârstă sau sex. Ca şi în cazul celorlalte medicamente
careacţionează asupra sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un
răspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat în monoterapie. În cazul în care i rbesartanul
seadministrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu, 12,5 mg/zi), răspunsul
antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană. Nu există
niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.
Copii şi adolescen ţi
Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg ( doză mică), 1,5 mg/kg ( doză medie) şi 4,5 mg/kg ( doză
mare ) a fostevaluată prin dozarea controlată a irbesartanului pe o perioadă de 3 săptămâni la 318
pacienţihip ertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii şi
adolescenţi cuvârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani. La sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea principală
faţă de valoarea iniţială în variabila de eficacitate principală , prin stabilizarea tensiunii arteriale
sistolice (SeSBP) a fost de 11,7 mm Hg (doză mică), 9,3 mm Hg ( doză medie), 13,2 mm Hg ( doză
mare ). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste doze. Modificarea principală a tensiunii
arteriale diastolice mini me stabilizate (SeDBP) a fost următoarea: 3,8 mm Hg ( doză mică), 3,2 mm Hg
( doz ă medie ), 5,6 mm Hg ( doză mare). După încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au
fost randomizaţi din nou fie cu substanţă activă fie cu placebo, pacienţii la care s -a administrat placebo
au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm Hg a SeSBP şi SeDBP comparativ cu +0,1 şi , respectiv , -0,3
mm Hg comparativ cu pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arterială şi diabet zaharat de t ip II cu afecţiune renală
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidenţiază că irbesartanul încetineşte
progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie
clinică. IDNT a fost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu- orb, controlat placebo, care a
comparat Irbesartan HF , amlodipină şi placebo. Efectele irbesartan ului pe termen lung (în medie 2,6
ani) asupra progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost st udiate la 1715
pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip II , proteinurie ≥ 900 mg/zi şi creatininemie cuprinsă în
intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienţi s -au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate,
începând cu 75 mg irbesartan până l a o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg
amlodipină până la 10 mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s -au
administrat, în general, 2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta -
blocante, alfa -blocante) pentru a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm
9
Hg sau la o scădere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era >
160 mm Hg. Şaizeci la sută (60%) dintre pacienţ ii din grupul placebo au atins această valoare a
tensiunii arteriale ţintă, iar din grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi , respectiv , 78%. În ceea ce
priveşte criteriul final principal de eficacitate combinat , irbesartanul a redus semnificativ riscul r elativ,
constând în dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de
orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar
combinat renal, comparativ cu 39% şi 41% în grupuri le placebo, respectiv amlodipină [reducerea
riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23%
comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale obiectivului primar,
nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s -a observat o tendinţă
pozitivă de reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii
creatininemiei.
Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au ţ inut cont de sex, rasă, vârstă, duratabolii
diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile
alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populaţia
totală st udiată, nu s -a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l -au exclus.
De asemenea, în ceea ce priveşte criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare
letale şi non- letale, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate
că s- a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non- letal la femei şi o scădere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal la bărbaţi, în grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La
femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s -a observat o creştere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de
insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia to tală studiată. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nicio
explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei.
Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2
DiabetesMellitus (IRMA 2)" evidenţiază că irbesartanul în doză de 300 mg întârzie progresia către
proteinurie cu semnificaţie clinică la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de
morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 de pacienţi cu diabet zaharat de tip II,
microalbuminuri e (30- 300 mg/zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi <
1,1 mg/dl la femei). Studiul a evaluat efectele irbesartan ului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei
către proteinurie cu semnificaţie clinică – rata excreţiei urinare a albuminei (REUA) > 300 mg/zi şi o
creştere a REUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a
fost ≤ 135/85 mm Hg.
Dacă a fost necesar, s- au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitor i ai
ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II şi blocantele canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic ), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce, la toate grupurile de
tratament, s -au atins valori similare ale tensiu nii arteriale, mai puţini au fost pacienţii care au atins
obiectivul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ
cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrându- se astfel o reducere a
r iscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul
primelor trei luni de tratament nu s -a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării glomerulare
(RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie cu semnificaţie clinică a fost evidentă încă din primele
trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie
normală(< 30 mg/zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan ului 300 mg (34%) , comparativ cu grupul
placebo (21%).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final g lobal de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
10
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotens inei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu tr ebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al EC A sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacoci netice
Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută
audeterminat valori de aproximativ 60- 80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu
influenţează semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. L egarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de
distribuţie este de 53 - 93 l. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, 80 -
85% din radioact ivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul
este metabolizat hepatic prin glucurono- conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este oxidat
în principal de izoenzima CYP 2C9 a citocromului P 450, izoenzima CYP 3A4 având un efect
neglijabil.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10
mgpână la 600 mg. S -a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei
maximerecomandate), absorbţia orală nu mai creşte proporţional cu doza; mecanismul acestui
fenomen nu este cunoscut. Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 1,5- 2 ore după administrarea
orală. Clearance- ul total şi cel renal este de 157- 176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11 -15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică.
Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze
unice zilnice. Într-un studiu, la femeile hipertensive, s -au observat concentraţii plasmatice de
i rbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de
înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei.
Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţi e de timp (ASC) şi ale concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
comparativ cu subiecţii tineri (18- 40 de ani). Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire prin eliminare nu
a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală
sauintravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, aproximativ 20% din radioactivi tate se regăseşte în urină
iarrestul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de
irbesartannemodificat.
Copii şi adolescen ţi
Farmacocinetica irbesartanului s- a evaluat la 23 de copii hipertensivi după administrarea unor doze
zilnice unice şi multiple (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan timp
de patru săptămâni. Dintre cei 23 de copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu farmacocinetica de la
adult (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat
11
că Cmax, ASC şi vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care
s -a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în pl asmă s-a
observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice.
Insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ
lapacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează şedinţe de dializă . Irbesartanul nu se
elimină prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ
lapacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară- moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă
hepat ică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La dozele relevante clinic nu s- a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate de organ ţintă.
În studiile preclinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi≥ 100
mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administrate la şobolan şi la
macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiu lui (de exemplu nefrită interstiţială,
distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină)
modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea
perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la
şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost
considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanul ui. La om, la doze terapeutice
de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă implicaţii.
Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Fertilitatea ş i funcţia de reproducere nu au fost afe ctate în studiile cu şobolani masculi ş i femele, chiar
la doze orale de irbesartan care provoacă efecte toxice parentale (de la 50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv
mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative privind numărul de corpuri
luteale, implanturi, sau fe ţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravie ţuirea, dezvoltarea sau reproducerea
puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la fetusi de
ş obolan ş i iepure. Irbesartanul se excr etă în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de
şobolan(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate),
car e au dispărut după naştere. La iepure, s- a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze
care au provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte
teratogene la şobolan sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Copividonă
Croscarmeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
12
Film
Opadry white
Hipromeloză Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PV dC/Al
Irbesartan HF 150 mg comprimate film ate
Mărimile de ambalaj disponibile sunt: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 sau 100 de comprimate filmate .
Irbesartan HF 300 mg comprimate filmate
Mărimile de ambalaj disponibile sunt: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 126 sau 154 de comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.R.L.
Calea Torontalului, km.6, 300633, Timişoara,
Judeţul Timiş, România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6299/ 2014/01 -02 -03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6300/ 2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irbesartan HF 150 mg comprimate filmate
Irbesartan HF 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 34,16 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 68,32 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat e filmate ovale, biconvexe , cu lungime de aproximativ 13 mm , de culoare albă.
Comprimat e filmate ovale, biconvexe , cu lungime de aproximativ 16 mm , de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
• Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip II,
în cadrul unei scheme de tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.3,4.4,4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de irbesartan 150 mg , administrată o dată pe zi,
cu sau fără alimente. În general, Irbesartan HF în doză de 150 mg irbesartan o dată pe zi asigură un
control mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 de ore, comparativ cu doza de 75 mg
irbesartan. Cu toate acestea, se poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe
zi, în special la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă şi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu irbesartan 150 mg administrat o dată pe zi,
doza de Irbesartan HF poate fi crescută la irbesartan 300 mg sau pot fi asociate alte antihipertensive. În
mo d special, s- a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, are un efect aditiv
cu irbesartan (vezi pct. . 4.3,4.4, 4.5 și 5.1 ).
2
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip II, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg
irb esartan administrată o dată pe zi, care se creşte până la 300 mg irbesartan o dată pe zi, aceasta fiind
doza de întreţinere cea mai adecvată pentru tratamentul afectării renale. Beneficiul la nivel renal
pentru Irbesartan HF la pacienţii hipertensivi cu di abet zaharat de tip II s-a demonstrat pe baza unor
studii în care irbesartanul s- a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, după cum a
fost necesar, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacien ţi
I nsuficienţă renală : nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
care efectuează şedinţe de dializă trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg
irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
V ârstnici : cu excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul poate fi iniţiat cu doza de
75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescen ţi :
Siguran ţa ş i eficacitatea irbesartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani
nu a fost stabilită. Datele di sponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 ş i 5.2, dar nu se poate face
nici o recomandare privind doza
Mod de administrare
Orală.
Comprimatul trebuie înghi ţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
(Comprimatul poate f i luat cu sau fără alimente).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi pct. 6.1).
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Administrarea concomitentă a Irbesartan HF cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipovolemie: în special după pri ma doză, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii
cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, consecutive tratamentului intensiv cu diuretice, dietei
hiposodate, diareei sau vărsăturilor. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea adm inistrării de
i rbesartan .
Hipertensiune arterială renovasculară: în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale
sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează
sistemul renină -angiot ensină -aldosteron există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s- a dovedit pentru irbesartan , un efect similar trebuie
anticipat după administrarea antagoniştilor receptorilor pentru angiotensin ă II.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când irbesartan este utilizat la pacienţii cu insuficienţă
renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.
Nu există experienţă privind administ rarea irbesartan la pacienţi cu transplant renal recent.
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip II şi afecţiune renală: într-o analiză a rezultatelor unui
studiu efectuat la pacienţi cu afecţiune renală avansată, efectele irbesartanului, atât asup ra
evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile.
3
Efectele au apărut mai puţin favorabile, în special, la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă
(vezi pct. 5.1).
Blocarea dublă a sistemului a ngiotensină-aldosteron renină (S RAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţ iei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi bl ocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hiperkaliemie: ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină-
aldosteron, hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu irbesartan, în special în prezenţa
insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau
insuficienţei cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct.
4.5).
Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu irbesartan (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă : similar altor vasodilatatoare, se
recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitral ă sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund,
lamedicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se r ecomandă folosirea i rbesartan.
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină
II, care afectează acest sistem, s -a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie saurareori,
cu insuficienţă renală acută. Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scădereaexcesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică, poate
duce la infarct mioc ardic sau la accident vascular cerebral.Aşa cum s- a observat şi în cazul
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul şiceilalţi antagonişti ai angiotensinei
par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte
rase, probabil din cauza prevalenţei mai mari a unor concentraţii plasmatice mici de renină în
populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina: Antagoniştii ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), nu trebui e utilizaţi în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
pacientele care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de sigur anţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constată
prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi dacă este cazul trebuie începută
terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: acest medicament conţine lact oză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi : irbesartanul a fost studiat la c opii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani dar până când vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente
pentru a susţine extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice şi alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creşte efectele hipotensive aleirbesartanului;
cu toate acestea, i rbesartan a fost administrat în condiţii de siguranţă în asociere cu alte
antihipertensive, cum sunt beta -blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de lungă durată ş
i
diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie şi risc
de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu irbe sartan (vezi pct. 4.4).
Medicamente care conţin aliskiren: Administrarea concomitentă de irbesartan cu medicamente care
conţ in aliskiren este contraindicat ă la pacientii cu diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până
la severă (RFG 3 g/zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate să apară scăderea efectului
antihipertensiv. Similar inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă
de antagonişti ai receptorilor angiotensin ei II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de
deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creş terii kaliemiei,
în special la pacienţii cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu
prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuiemonitorizată funcţia renală
după iniţierea tratamentului asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat ,
în principal , de către CYP 2C9 şi în mai mică măsură, prin glucurono- conjugare. Nu s-au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul administrării de irbesartan cu
warfarină, un medicament metabolizat de către CYP 2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP
2C9, cum ar fi rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost
modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Folosirea ARA II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea
ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori
ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere
5
mică a riscului. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu
a ntagonişti ai r eceptorilor angiotensinei II (ARA II), un risc similar poate să existe pentru această clasă
de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu un a ntagonist al receptorilor
a ngiotensin ei II (ARA II) este considerată esenţială, pacientele car e planifică să rămână gravide
trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru folosirea în sarcină. Atunci când este cunoscută prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat, şi dacă este cazul trebuie începută terapie alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcinăinduce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziat ă a
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperpotasemie). ( vezi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi
pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea i rbesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea irbesartan şi su nt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai
binestabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou- născuţi sau sugari prematuri.
Nu se cunoa şte dacă irbesartanul sau metaboli ţii săi se excretă în laptele uman.
D atele disponibile farmacodinamice / toxicologice la ş obolani au evidenţiat excreţ ia irbesartanului sau
a metaboli ţilor săi în lapte (pentru detalii a se vedea 5.3).
Fertilitate
Irbesartan a avut nici un efect asupra fertilită ţii ş obolanilor trata ţi ş i urm aşii lor până la doze care
induc primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a f olosi utilaje.
Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să afecteze
această capacitate. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul tratamentului pot a părea vertij sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală
aevenimentelor adverse nu a prezentat diferenţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la
care s-a administrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers,
clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la
care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenţa e venimentelor adverse nu a fost dependentă de doză (în
intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului.
La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală, s -au raportat ameţeli
ortostatice şi hipotensiune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică mai puţin frecvent), dar
mai mult decât la placebo.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile clinice controlate cuplacebo,
în cadrul cărora s -a administ rat irbesartan la 1965 de pacienţi. Termenii marcaţi cu asterisc (*) se
referă la reacţiile adverse care au fost raportate suplimentar şi mai mult decât la placebo la > 2% dintre
pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinuri e cu semnificaţie clinică.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate
în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţ iile adverse raportate suplimentar , din experienţa după punerea pe pia ţă sunt, de asemenea,
enumerate. Aceste reac ţii adverse sunt ob ţinute din raportările spontane.
6
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută : Reacţii de hipersensibilitate cum sunt angioedem, erupţie cutanat ă
tranzitorie , urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecven ţă necunoscută : Hiperka liemie
Tulburări ale sistemului nervos
F recvente : Ameţeală , ame ţeli ortostatice *
Cu frecven ţă n ecunoscută: vertij, dureri de cap
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecven ţă n ecunoscută: tinnitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Mai puţin frecvente: înroşirea bruscă a feţei
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţ in frecvente: diaree, dispepsie/pirozis
Cu frecven ţă n ecunoscută :disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecven ţă n ecunoscută : Hepatită, modificări ale funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecven ţă necunoscută :Vasculită leucocitoclastică
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo- scheletice*
Cu frecven ţă n ecunoscută :
Artralgii, mialgii (în unele cazuri asociate cu valori crescute ale
creatinkinazei kinazei pl asmatice), crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecven ţă n ecunoscută : Alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficienţă renală
acută, la pacienţii cu risc (vezipct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: durere toracică
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hiperkaliemia* s- a observat mai frecvent la pacienţii d iabetici trataţi cu
irbesartan, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. La pacienţii
7
hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală,
hiperkaliemia (≥5,5 mEq/l) a apărut la 29,4% dintre pacienţii din grupul tratat
cu irbesar tan în doză de 300 mg şi la 22% dintre pacienţii din grupul la care s -
a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală
cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a
observat la 46,3% dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3%
dintre pacienţii din grupul la care s -a administrat placebo.
Frecvente: la subiecţii trataţi cu irbesartan, s- au observat frecvent (1,7%)
creşterisemnificative ale creatin -kinazei plasmatice. Niciuna dintre creşteri nu
s -a asociat cu evenimente musculo -scheletice identificabile clinic. La 1,7%
dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu
irbesartan, s -a observat o scădere a hemoglobinei*, fără semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu
hipertensiunearterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s -au observat următoarele evenimente
adverse însăptămâna a 3 -a a fazei dublu -orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli
(1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a fazei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente modificări
ale testelor delaborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale CK la 2%
dintre copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătă ţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan/zi, timp de 8 săptămâni, nu s -
aevidenţiat toxicitate. În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea
arterialăşi tahicardia; de asemenea, poate să apară şi bradicardia. Nu sunt disponibile informaţii
specifice privind tratamentul supradozajului cu i rbesartan. Pacientul trebuie atent supravegheat iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile recomandate includ provocarea
vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza
cărbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ant agonişti pentru angiotensină II, c odul ATC C09CA04.
Mecanism de acţiune:
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor angiotensin ei II (tip AT
1), activ după
administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile angiotensinei II
me diate prin receptorii AT
1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină creşterea concentraţiilor
plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentra ţiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia
nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la dozele recomandate.
Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează
formarea de angiotens ină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu
necesită activare metabolică pentru a- şi exercita activitatea.
8
Eficacitate clinică
Hipertensiune arterială
Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii
arteriale este dependentă de doză, cu o tendinţă de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg
irbesartan, administrate în priză unică zilnică. Dozele cuprinse între 150- 300 mg irbesartan, o dată pe
zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă, după 24 de ore de
laadministrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8- 13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică),
scăderecare este superioară celei observate după administrarea de placebo. Reducerea maximă a
tensiunii arteriale se obţine la 3 -6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv se menţine timp de
cel puţin 24 de ore. După 24 de ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale este încă de 60-
70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. O doză zilnică de 150 mg
irbesartan, administrată în priză unică, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale după 24 de ore
de la administrare (înaintea dozei următoare) şi asupra tensiunii arteriale med ii pe 24 de ore similare
cu cele produse de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, fracţionate în două prize. Efectul
antihipertensiv al irbesartan se manifestă în 1- 2 săptămâni, efectul maxim fiind observat la 4- 6
săptămâni de la iniţierea tratament ului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de
lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valorile iniţiale.
Întreruperea tratamentului nu declanşează hipertensiune arterială de rebound.
Efect ele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la
carehipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în
monoterapie,asocierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică
zilnică, produce o scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 de ore de
la administrare (înaintea dozei următoare), de 7- 10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică). Eficacitatea
i rbesartan ului nu este i nfluenţată de vârstă sau sex. Ca şi în cazul celorlalte medicamente
careacţionează asupra sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un
răspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat în monoterapie. În cazul în care i rbesartanul
seadministrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu, 12,5 mg/zi), răspunsul
antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană. Nu există
niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.
Copii şi adolescen ţi
Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg ( doză mică), 1,5 mg/kg ( doză medie) şi 4,5 mg/kg ( doză
mare ) a fostevaluată prin dozarea controlată a irbesartanului pe o perioadă de 3 săptămâni la 318
pacienţihip ertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii şi
adolescenţi cuvârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani. La sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea principală
faţă de valoarea iniţială în variabila de eficacitate principală , prin stabilizarea tensiunii arteriale
sistolice (SeSBP) a fost de 11,7 mm Hg (doză mică), 9,3 mm Hg ( doză medie), 13,2 mm Hg ( doză
mare ). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste doze. Modificarea principală a tensiunii
arteriale diastolice mini me stabilizate (SeDBP) a fost următoarea: 3,8 mm Hg ( doză mică), 3,2 mm Hg
( doz ă medie ), 5,6 mm Hg ( doză mare). După încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au
fost randomizaţi din nou fie cu substanţă activă fie cu placebo, pacienţii la care s -a administrat placebo
au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm Hg a SeSBP şi SeDBP comparativ cu +0,1 şi , respectiv , -0,3
mm Hg comparativ cu pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arterială şi diabet zaharat de t ip II cu afecţiune renală
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidenţiază că irbesartanul încetineşte
progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie
clinică. IDNT a fost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu- orb, controlat placebo, care a
comparat Irbesartan HF , amlodipină şi placebo. Efectele irbesartan ului pe termen lung (în medie 2,6
ani) asupra progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost st udiate la 1715
pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip II , proteinurie ≥ 900 mg/zi şi creatininemie cuprinsă în
intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienţi s -au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate,
începând cu 75 mg irbesartan până l a o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg
amlodipină până la 10 mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s -au
administrat, în general, 2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta -
blocante, alfa -blocante) pentru a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm
9
Hg sau la o scădere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era >
160 mm Hg. Şaizeci la sută (60%) dintre pacienţ ii din grupul placebo au atins această valoare a
tensiunii arteriale ţintă, iar din grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi , respectiv , 78%. În ceea ce
priveşte criteriul final principal de eficacitate combinat , irbesartanul a redus semnificativ riscul r elativ,
constând în dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de
orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar
combinat renal, comparativ cu 39% şi 41% în grupuri le placebo, respectiv amlodipină [reducerea
riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23%
comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale obiectivului primar,
nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s -a observat o tendinţă
pozitivă de reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii
creatininemiei.
Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au ţ inut cont de sex, rasă, vârstă, duratabolii
diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile
alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populaţia
totală st udiată, nu s -a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l -au exclus.
De asemenea, în ceea ce priveşte criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare
letale şi non- letale, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate
că s- a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non- letal la femei şi o scădere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal la bărbaţi, în grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La
femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s -a observat o creştere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de
insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia to tală studiată. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nicio
explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei.
Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2
DiabetesMellitus (IRMA 2)" evidenţiază că irbesartanul în doză de 300 mg întârzie progresia către
proteinurie cu semnificaţie clinică la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de
morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 de pacienţi cu diabet zaharat de tip II,
microalbuminuri e (30- 300 mg/zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi <
1,1 mg/dl la femei). Studiul a evaluat efectele irbesartan ului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei
către proteinurie cu semnificaţie clinică – rata excreţiei urinare a albuminei (REUA) > 300 mg/zi şi o
creştere a REUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a
fost ≤ 135/85 mm Hg.
Dacă a fost necesar, s- au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitor i ai
ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II şi blocantele canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic ), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce, la toate grupurile de
tratament, s -au atins valori similare ale tensiu nii arteriale, mai puţini au fost pacienţii care au atins
obiectivul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ
cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrându- se astfel o reducere a
r iscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul
primelor trei luni de tratament nu s -a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării glomerulare
(RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie cu semnificaţie clinică a fost evidentă încă din primele
trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie
normală(< 30 mg/zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan ului 300 mg (34%) , comparativ cu grupul
placebo (21%).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final g lobal de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
10
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotens inei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu tr ebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al EC A sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacoci netice
Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută
audeterminat valori de aproximativ 60- 80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu
influenţează semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. L egarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de
distribuţie este de 53 - 93 l. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, 80 -
85% din radioact ivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul
este metabolizat hepatic prin glucurono- conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este oxidat
în principal de izoenzima CYP 2C9 a citocromului P 450, izoenzima CYP 3A4 având un efect
neglijabil.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10
mgpână la 600 mg. S -a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei
maximerecomandate), absorbţia orală nu mai creşte proporţional cu doza; mecanismul acestui
fenomen nu este cunoscut. Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 1,5- 2 ore după administrarea
orală. Clearance- ul total şi cel renal este de 157- 176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11 -15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică.
Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze
unice zilnice. Într-un studiu, la femeile hipertensive, s -au observat concentraţii plasmatice de
i rbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de
înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei.
Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţi e de timp (ASC) şi ale concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
comparativ cu subiecţii tineri (18- 40 de ani). Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire prin eliminare nu
a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală
sauintravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, aproximativ 20% din radioactivi tate se regăseşte în urină
iarrestul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de
irbesartannemodificat.
Copii şi adolescen ţi
Farmacocinetica irbesartanului s- a evaluat la 23 de copii hipertensivi după administrarea unor doze
zilnice unice şi multiple (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan timp
de patru săptămâni. Dintre cei 23 de copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu farmacocinetica de la
adult (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat
11
că Cmax, ASC şi vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care
s -a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în pl asmă s-a
observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice.
Insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ
lapacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează şedinţe de dializă . Irbesartanul nu se
elimină prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ
lapacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară- moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă
hepat ică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La dozele relevante clinic nu s- a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate de organ ţintă.
În studiile preclinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi≥ 100
mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administrate la şobolan şi la
macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiu lui (de exemplu nefrită interstiţială,
distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină)
modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea
perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la
şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost
considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanul ui. La om, la doze terapeutice
de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă implicaţii.
Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Fertilitatea ş i funcţia de reproducere nu au fost afe ctate în studiile cu şobolani masculi ş i femele, chiar
la doze orale de irbesartan care provoacă efecte toxice parentale (de la 50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv
mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative privind numărul de corpuri
luteale, implanturi, sau fe ţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravie ţuirea, dezvoltarea sau reproducerea
puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la fetusi de
ş obolan ş i iepure. Irbesartanul se excr etă în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de
şobolan(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate),
car e au dispărut după naştere. La iepure, s- a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze
care au provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte
teratogene la şobolan sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Copividonă
Croscarmeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
12
Film
Opadry white
Hipromeloză Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PV dC/Al
Irbesartan HF 150 mg comprimate film ate
Mărimile de ambalaj disponibile sunt: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 sau 100 de comprimate filmate .
Irbesartan HF 300 mg comprimate filmate
Mărimile de ambalaj disponibile sunt: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 126 sau 154 de comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.R.L.
Calea Torontalului, km.6, 300633, Timişoara,
Judeţul Timiş, România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6299/ 2014/01 -02 -03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6300/ 2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
