CELETOR 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cele tor 100 mg capsule
Cele tor 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare capsulă conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 19,8
mg şi azorubină (E122) 0,0022 mg.
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 39,6
mg.
Pentru lista tu turor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă
C apsul e mărimea “3”, opace, cu cap şi corp de culoare albastr ă, imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu “1308” pe cap şi cu “ 100” pe corp, care conţin pulbere granulară de culoare albă până la
aproape albă.
Capsule mărimea “1”, opace, cu cap şi corp de culoare galbenă, imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu “1309” pe cap şi cu “ 200” pe corp, care conţin pulbere granulară de culoare albă până la
aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artroz ei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu
artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau
fracţion ată în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei
la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două
săptămâni de tratament benefici ul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe z i. Dacă după două
săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut , trebuie
avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată , o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi,
cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţ ii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există
eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Vârstnici ( > 65 ani)
Similar cu pacienţi i mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Î n cazul pacienţilor vârstnici cu
greutatea corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa
clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4. 3, 4.4
şi 5.2).
Pacienţi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe
baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie
administrat cu prudenţă , deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut.
Trebuie luată în considerare reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor şi adolescenţilor.
Mod de administrare
Celetor se administrează oral. Celetor poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i prezentaţi la punctul 6.1
- Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.
- Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro -intestinale.
3
- Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angio edem, urticarie sau alte reacţii
al ergice după administrarea de acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX -2 (ciclooxigenazei 2).
- Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6 şi 5.3).
- Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
- Disfuncţie hepatică sever ă (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child- Pugh ≥ 10).
- Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Boli inflamatorii intestinale.
- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
- Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro -intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro- intestinale sau hemoragii), uneori letale . Se recomandă prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro -intestinale ca urma re a tratamentului cu AINS, la
pacienţi i vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu
antecedente de boli gastro -intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro -intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există
un risc suplimentar crescut de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între
administr area asocierii de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic , comparativ cu
administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -
intestinală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, incl usiv infarct
miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două
ori pe zi, comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşt e odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu
artr oză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului
acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte
antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupt e (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică . De
asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata
iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
4
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică,
pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ai E CA, antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II,
precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu
celecoxib.
Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri letală ), necroză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri
letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la
debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hep atice au apărut în decurs de o
lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
stabilirea individuală a dozei pentru medicamentele metabol izate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct.
4.5).
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi
pct. 5.2).
Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor
reacţii a avut loc în prima lună de tr atament, în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave ( incluzând anafilaxie, angioedem şi erupţii induse
de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice – sindrom de hipersensibilitate) (vezi
pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt
medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt
semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave.
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celetor 100 mg capsule conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoz ă, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament. Celetor 100 mg capsule conţine azorubină (E 122) care poate provoca
reacţii alergice.
Celetor 200 mg capsule conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
5
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie
atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în t impul
modific ării dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului
de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diur etice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţ ă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie
renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS,
inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă, în
special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie h idrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie
monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată
cu lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri
clinic semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii
trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la
terapia cu lisinopril la vizita medicală finală ( lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca
tensiune arteri ală diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg , fie prin creştere a tensiunii arteriale
diastolice măsurate la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo; această diferenţă a fost sem nificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar
altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib, concentraţiile
plasmatice ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentraţiile
plasm atice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul
tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de m edicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori sel ectivi ai recaptării serotoninei -
ISRS ), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozelor
substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în timpul creşter ii
dozelor sau la termin area tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol) .
6
Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic
farmacocinetica (clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie).
Totuşi, la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib, pacienţii trebuie supravegheaţi cu
atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi
litiu în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime
a litiului (C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
litiului cu 18%. De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subie cţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat
la jumătate din doza rec omandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea
concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi
(inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a AS C a
celecoxibului cu 130%. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar
nu poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, celecoxibul poate
induce hipotonie uterină sa u închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de
sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada
fertilă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic
pasaj de cel ecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul
1, reflectând datele din următoarele surse:
7
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze
zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s- au utilizat
medicamente AINS non -selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au
fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incl uzând aproximativ 2300 de
pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de
celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţi i cu
artroză şi poli artrită reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţi e a
polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi
farmacodinamice - Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu
polipi adenomatoşi sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raporta te
într -o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de
pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente
sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de sigur anţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot
fi corect determinate.
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din studiile clinice efectuate cu celecoxib şi din activitatea de
farmacovigilenţă (Termeni agreaţi MedDRA)1,2
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse
Foarte frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi <
1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
( care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile )
(Experienţa după
punerea pe
piaţă)3
Infecţii şi infestări
Sinuzită, infecţii
ale tractului
respirator
superior, infecţii
ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Leucopenie,
Trombocitopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Agravare a
alergiei
Reacţii alergice
grave, şoc
anafilactic,
anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperpotasemie
Tulburări psihice
Insomnie Anxietate,
depresie,
oboseală
Confuzie Halucinaţii
8
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli,
hipertonie
Parestezie,
somnolenţă,
infarct cerebral1
Ataxie, disgeuzie Cefalee, agravare
a epilepsiei,
meningită
aseptică, ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracraniană
letală
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată
Conjunctivită,
hemoragie
oculară, ocluzie a
arterei sau venei
retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus,
hipoacuzie1
Tulburări cardiace
Infarct miocardic1 Insuficienţă
cardiacă,
palpitaţii,
tahicardie
Aritmie
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială1
Agravare a
hipertensiunii
a rteriale
Bufeuri,
vasculită,
embolie
pulmonară
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită, rinită,
tuse, dispnee1
Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Dureri
abdominale,
diaree, dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
1,
disfagie1
Constipaţie,
eructaţii, gastrită,
stomatită,
agravare a
inflamaţiei
gastro -intestinale
Ulceraţii
duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale şi ale
colonului;
perforaţii
intestinale,
esofagită, melenă,
pancreatită
Greaţă,
hemoragie
gastro -intestinală,
colită/agravare a
colitei
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice, creştere
a valorilor serice
ale TGO şi TGP
Creştere a
valorilor serice ale
enzimelor
hepatice
Insuficienţă
hepatică (uneori
letală sau care
necesită
transplant
hepatic), hepatită
fulminantă (în
unele cazuri
letale), necroliză
hepatică,
hepatită, icter
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, prurit
Urticarie Alopecie,
fotosensibilitate
Echimoză,
erupţie buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem polimorf ,
sindrom Stevens -
Johnson ,
necroliză
epidermică
toxică,
angio edem,
pustuloz ă
exantematică
acută generalizată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe la nivelul
membrelor
inferioare
Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Creştere a
creatininemiei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a ureei
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială,
hiponatremie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Tulburări
menstruale
nespecificate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Simptome
asemănătoare
gripei, edeme
periferice/retenţie
hidrică
Dureri toracice
1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu
celecox ib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP).
Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au
fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau
care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi tr ataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată
de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP):
Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei,
hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate.
Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită,
infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitro asă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă
profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul
membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului.
3 Reacţii adverse rapo rtate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă
de timp în care un număr estimat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze,
10
durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu
acurateţe. Reacţiile adverse apărute la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar
cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia
polipilor.
În datele finale (d eterminate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi i trataţi cu celecoxib 400 mg
zinic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare
studiu vezi pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul
administrării de placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai
puţin frecvente) şi nu a existat o rată cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele
vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi
doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi
timp de nouă zile, fără reac ţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj,
trebuie luate măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale , de exemplu evacuarea conţinutului
gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca
dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroid iene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:
M01AH01
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la
doze terapeutice (200- 400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
obse rvată o inhibare semnificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TxB2]).
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX -1 şi COX -2. COX -2 este enzima izoformă care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului.
S -a identificat COX -2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa
în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1
şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo- embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi a celor endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
C elecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influ enţarea formării de TxB
2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg
11
de două ori pe zi (de trei ori ma i mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a
influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artrozei , poliartritei reuma toide şi spondilitei anchilozante . Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi,
în cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a
fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ
2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24
săptămâni. La doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de
ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei
anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, c u durata de până
la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi ,
200 mg o dată pe zi , 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a indicilor d e durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în
spondilita anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic la nivelul
etajului gastro -intestinal superior, inclu zând aproximativ 4500 pa cienţi fără ulceraţii iniţiale
(celecoxibul a fost utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii le care au implicat
investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu
un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro -duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi
ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost
neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţ ii gastro-
duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în
doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durat a 6-15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de
400 mg de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice
recomandate în artroză şi polia rtrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau
diclofenac în doză de 75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din
pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales
pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate
(definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
statistic semnificative faţă d e tratamentul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea,
în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul tratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe
semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41 -1,46, pentru toată durata studiului). În cazul
criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost
semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc
relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi
concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a
ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuă rii
concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la
pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17- 0,48).
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveni ment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa
şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi
cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ul cer gastro-duodenal ( nu au fost incluşi pacienţii care
utiliza u acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
haematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în
cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii
trataţi cu diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe
zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-
intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p =
12
0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4- 5 pe
grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxi b în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of
Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral ( atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă
de administrarea de placebo , pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un
risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus ( atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doz ă de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0%
(20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru
placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost
determinate în principal de incidenţa crescut ă de infarct miocardic.
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
com pus ( atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi ). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a
fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6%
(4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzhe imer's Disease Anti-
inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru
celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ
comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident
vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de
două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib
a dministrat în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2- 3 ore. Administrare a concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră.
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schem a de
tratament , farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele
plasmatice este de aprox imativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind
legat preferenţial de eritrocite. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8- 12 ore.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament . Activitatea
farmacologică aparţine medicamentului ca atare. Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu
acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1 şi COX -2.
13
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic
corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 est e redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
s ănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai
mari , la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu
doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0- 24 pentru
doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se
estimează că frecven ţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite
grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experi enţei cu alte substraturi
ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro -americane şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib su nt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65
de ani).
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacie nţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metaboli zare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile
albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată ( albuminemie 25-35 g/l), tratamentul
trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost efect uate studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este
contraindicat la acest grup de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul
insuficienţei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă
renală, dar este improbabil ca aceasta să fie i nfluenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă
prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expunerii sistemice la medicament de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai m ari
decât cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia
diafragmatică a fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan,
care a inclus şi expunerea în cursul perioadei de orga nogeneză. Într-un studiu ulterior, la o expunere
sistemică mai mică, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost
estimată la de 3 ori doza maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
14
Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într-un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de intoxicare a puilor .
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenit ate, nu
a fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost
observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Croscarmeloză sodică
Lauril sulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
În plus pentru Celetor 100 mg:
Azorubină (E 122)
Albastru brevetat V (E131)
În plus pentru Celetor 200 mg:
Oxid galben de fer (E 172)
Cerneală de insripţionare
Shellac
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon:
Perioada de valabilitate după prima des chidere: 90 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister din PVC -PV dC/A luminiu
Cutii cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 şi 200 de capsule
15
Flacon din polipropilenă de înaltă densitate (PEÎD )
Cutii cu 10, 30, 50, 90 şi 500 (ambalaj pentru uz spitalicesc) de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţ e speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6218/2014/01- 13
6219/2014/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cele tor 100 mg capsule
Cele tor 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare capsulă conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 19,8
mg şi azorubină (E122) 0,0022 mg.
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 39,6
mg.
Pentru lista tu turor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsul ă
C apsul e mărimea “3”, opace, cu cap şi corp de culoare albastr ă, imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu “1308” pe cap şi cu “ 100” pe corp, care conţin pulbere granulară de culoare albă până la
aproape albă.
Capsule mărimea “1”, opace, cu cap şi corp de culoare galbenă, imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu “1309” pe cap şi cu “ 200” pe corp, care conţin pulbere granulară de culoare albă până la
aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artroz ei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante .
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu
artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
2
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau
fracţion ată în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei
la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două
săptămâni de tratament benefici ul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe z i. Dacă după două
săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut , trebuie
avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată , o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi,
cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize
poate duce la creşterea eficacităţ ii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există
eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni
terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Vârstnici ( > 65 ani)
Similar cu pacienţi i mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Î n cazul pacienţilor vârstnici cu
greutatea corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei
plasmatice de 25 -35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa
clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4. 3, 4.4
şi 5.2).
Pacienţi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe
baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie
administrat cu prudenţă , deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut.
Trebuie luată în considerare reducerea dozei până la jumatate din cea mai mică doză recomandată
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor şi adolescenţilor.
Mod de administrare
Celetor se administrează oral. Celetor poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i prezentaţi la punctul 6.1
- Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.
- Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro -intestinale.
3
- Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angio edem, urticarie sau alte reacţii
al ergice după administrarea de acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX -2 (ciclooxigenazei 2).
- Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6 şi 5.3).
- Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
- Disfuncţie hepatică sever ă (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child- Pugh ≥ 10).
- Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Boli inflamatorii intestinale.
- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II -IV).
- Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro -intestinal
superior (perforaţii şi ulceraţii gastro- intestinale sau hemoragii), uneori letale . Se recomandă prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro -intestinale ca urma re a tratamentului cu AINS, la
pacienţi i vârstnici care utilizează concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu
antecedente de boli gastro -intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro -intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există
un risc suplimentar crescut de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între
administr area asocierii de inhibitorii selectivi ai COX -2 şi acid acetilsalicilic , comparativ cu
administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro -
intestinală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS , altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.
În cadrul unui studiu pe termen lung , controlat placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s -a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, incl usiv infarct
miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două
ori pe zi, comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct 5.1).
Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşt e odată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.
Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu
artr oză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX -2 nu constituie un substituent al acidului
acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte
antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupt e (vezi pct. 5.1).
Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau
hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică . De
asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.
Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata
iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
4
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi , în special , disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai
mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică,
pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ai E CA, antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II,
precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu
celecoxib.
Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri letală ), necroză hepatică şi insuficien ţă hepatică (în unele cazuri
letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la
debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hep atice au apărut în decurs de o
lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului cu celecoxib.
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
stabilirea individuală a dozei pentru medicamentele metabol izate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct.
4.5).
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi
pct. 5.2).
Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale,
inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8).
Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor
reacţii a avut loc în prima lună de tr atament, în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave ( incluzând anafilaxie, angioedem şi erupţii induse
de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice – sindrom de hipersensibilitate) (vezi
pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt
medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt
semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au apărut hemoragii grave.
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celetor 100 mg capsule conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoz ă, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament. Celetor 100 mg capsule conţine azorubină (E 122) care poate provoca
reacţii alergice.
Celetor 200 mg capsule conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
5
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte
anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile
hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie
atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în t impul
modific ării dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului
de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diur etice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţ ă renal ă acut ă, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu dis funcţie
renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt utilizaţi concomitent cu AINS,
inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă, în
special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie h idrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie
monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într -un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată
cu lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri
clinic semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore , comparativ cu placebo. Dintre pacienţii
trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la
terapia cu lisinopril la vizita medicală finală ( lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca
tensiune arteri ală diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg , fie prin creştere a tensiunii arteriale
diastolice măsurate la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo; această diferenţă a fost sem nificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar
altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib, concentraţiile
plasmatice ale dextrometorfanului, substrat pentru CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentraţiile
plasm atice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul
tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de m edicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori sel ectivi ai recaptării serotoninei -
ISRS ), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozelor
substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratament ul cu celecoxib sau în timpul creşter ii
dozelor sau la termin area tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de
medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare oral ă (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol) .
6
Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic
farmacocinetica (clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie).
Totuşi, la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib, pacienţii trebuie supravegheaţi cu
atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi
litiu în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime
a litiului (C
max) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
litiului cu 18%. De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subie cţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat
la jumătate din doza rec omandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea
concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi
(inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max a celecoxibului cu 60% şi a AS C a
celecoxibului cu 130%. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina,
carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la celecoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale
(şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar
nu poate fi exclus. Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, celecoxibul poate
induce hipotonie uterină sa u închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de
sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei le aflate în perioada
fertilă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic
pasaj de cel ecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul
1, reflectând datele din următoarele surse:
7
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12
studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze
zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii le suplimentare în care s- au utilizat
medicamente AINS non -selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au
fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incl uzând aproximativ 2300 de
pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de
celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţi i cu
artroză şi poli artrită reumatoidă prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţi e a
polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi
farmacodinamice - Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu
polipi adenomatoşi sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raporta te
într -o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de
pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente
sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de sigur anţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot
fi corect determinate.
Tabel 1. Reacţii adverse provenind din studiile clinice efectuate cu celecoxib şi din activitatea de
farmacovigilenţă (Termeni agreaţi MedDRA)1,2
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse
Foarte frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi <
1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
( care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile )
(Experienţa după
punerea pe
piaţă)3
Infecţii şi infestări
Sinuzită, infecţii
ale tractului
respirator
superior, infecţii
ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Leucopenie,
Trombocitopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Agravare a
alergiei
Reacţii alergice
grave, şoc
anafilactic,
anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperpotasemie
Tulburări psihice
Insomnie Anxietate,
depresie,
oboseală
Confuzie Halucinaţii
8
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli,
hipertonie
Parestezie,
somnolenţă,
infarct cerebral1
Ataxie, disgeuzie Cefalee, agravare
a epilepsiei,
meningită
aseptică, ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracraniană
letală
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată
Conjunctivită,
hemoragie
oculară, ocluzie a
arterei sau venei
retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus,
hipoacuzie1
Tulburări cardiace
Infarct miocardic1 Insuficienţă
cardiacă,
palpitaţii,
tahicardie
Aritmie
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială1
Agravare a
hipertensiunii
a rteriale
Bufeuri,
vasculită,
embolie
pulmonară
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită, rinită,
tuse, dispnee1
Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Dureri
abdominale,
diaree, dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
1,
disfagie1
Constipaţie,
eructaţii, gastrită,
stomatită,
agravare a
inflamaţiei
gastro -intestinale
Ulceraţii
duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale şi ale
colonului;
perforaţii
intestinale,
esofagită, melenă,
pancreatită
Greaţă,
hemoragie
gastro -intestinală,
colită/agravare a
colitei
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice, creştere
a valorilor serice
ale TGO şi TGP
Creştere a
valorilor serice ale
enzimelor
hepatice
Insuficienţă
hepatică (uneori
letală sau care
necesită
transplant
hepatic), hepatită
fulminantă (în
unele cazuri
letale), necroliză
hepatică,
hepatită, icter
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, prurit
Urticarie Alopecie,
fotosensibilitate
Echimoză,
erupţie buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem polimorf ,
sindrom Stevens -
Johnson ,
necroliză
epidermică
toxică,
angio edem,
pustuloz ă
exantematică
acută generalizată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe la nivelul
membrelor
inferioare
Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Creştere a
creatininemiei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a ureei
Insuficienţă
renală acută,
nefrită
interstiţială,
hiponatremie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Tulburări
menstruale
nespecificate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Simptome
asemănătoare
gripei, edeme
periferice/retenţie
hidrică
Dureri toracice
1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu
celecox ib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP).
Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au
fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau
care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de
prevenţie a polipilor, la pacienţi tr ataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată
de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP):
Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei,
hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate.
Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită,
infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitro asă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă
profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii
bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul
membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului.
3 Reacţii adverse rapo rtate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă
de timp în care un număr estimat la >70 millioane de pacienţi au fost trataţi cu celecoxib (doze,
10
durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu
acurateţe. Reacţiile adverse apărute la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar
cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artrită sau pentru prevenţia
polipilor.
În datele finale (d eterminate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi i trataţi cu celecoxib 400 mg
zinic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare
studiu vezi pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul
administrării de placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai
puţin frecvente) şi nu a existat o rată cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele
vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi
doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi
timp de nouă zile, fără reac ţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj,
trebuie luate măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale , de exemplu evacuarea conţinutului
gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca
dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroid iene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:
M01AH01
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2 (COX -2), în cazul administrării orale la
doze terapeutice (200- 400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost
obse rvată o inhibare semnificativă statistic a COX -1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a
tromboxanului B
2 [TxB2]).
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme
COX -1 şi COX -2. COX -2 este enzima izoformă care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este
considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,
inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea
canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei
febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului.
S -a identificat COX -2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa
în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX -1
şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor
trombo- embolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi,
posibil, şi a celor endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
C elecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influ enţarea formării de TxB
2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii le în care s- au administrat repetat doze mici de 600 mg
11
de două ori pe zi (de trei ori ma i mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a
influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artrozei , poliartritei reuma toide şi spondilitei anchilozante . Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi,
în cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a
fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ
2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24
săptămâni. La doze zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de
ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei
anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, c u durata de până
la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi ,
200 mg o dată pe zi , 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a indicilor d e durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în
spondilita anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic la nivelul
etajului gastro -intestinal superior, inclu zând aproximativ 4500 pa cienţi fără ulceraţii iniţiale
(celecoxibul a fost utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii le care au implicat
investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu
un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro -duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi
ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost
neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţ ii gastro-
duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în
doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durat a 6-15 luni), 5800
pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de
400 mg de două ori pe zi ( valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice
recomandate în artroză şi polia rtrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau
diclofenac în doză de 75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea doze lor terapeutice). 22% din
pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales
pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate
(definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
statistic semnificative faţă d e tratamentul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea,
în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul tratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe
semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41 -1,46, pentru toată durata studiului). În cazul
criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost
semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc
relativ 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi
concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a
ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuă rii
concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la
pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17- 0,48).
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveni ment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa
şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat de siguranţă , cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi
cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ul cer gastro-duodenal ( nu au fost incluşi pacienţii care
utiliza u acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
haematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în
cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii
trataţi cu diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe
zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-
intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p =
12
0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie,
obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4- 5 pe
grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxi b în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of
Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral ( atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă
de administrarea de placebo , pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un
risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus ( atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib administrat în doz ă de 200 mg de două ori pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0%
(20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru
placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost
determinate în principal de incidenţa crescut ă de infarct miocardic.
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final
com pus ( atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3%
(12/933 subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi ). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a
fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6%
(4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite dintr -un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzhe imer's Disease Anti-
inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru
celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi , comparativ cu placebo. Riscul relativ
comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident
vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de
două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib
a dministrat în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2- 3 ore. Administrare a concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia cu
aproximativ 1 oră.
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schem a de
tratament , farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Legarea de proteinele
plasmatice este de aprox imativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind
legat preferenţial de eritrocite. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8- 12 ore.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament . Activitatea
farmacologică aparţine medicamentului ca atare. Principalii metaboliţi găsiţi în circulaţie nu
acţionează la o valoare detectabil ă la nivelul COX -1 şi COX -2.
13
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic
corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 est e redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într -un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari
s ănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai
mari , la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu
doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0- 24 pentru
doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se
estimează că frecven ţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite
grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experi enţei cu alte substraturi
ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între
persoanele vârstnice afro -americane şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib su nt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65
de ani).
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C
max mai
mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacie nţii cu
insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metaboli zare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile
albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată ( albuminemie 25-35 g/l), tratamentul
trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost efect uate studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este
contraindicat la acest grup de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul
insuficienţei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă
renală, dar este improbabil ca aceasta să fie i nfluenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă
prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
expunerii sistemice la medicament de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv, 3 ori (iepure) mai m ari
decât cea atinsă în cazul utilizării dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). Hernia
diafragmatică a fost constatată şi într -un studiu de toxicitate peri - şi postnatală efectuat la şobolan,
care a inclus şi expunerea în cursul perioadei de orga nogeneză. Într-un studiu ulterior, la o expunere
sistemică mai mică, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această limită a fost
estimată la de 3 ori doza maximă recomandată la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
14
Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într-un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de intoxicare a puilor .
Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenit ate, nu
a fost identificat niciun risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate. Într -un studiu
toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost
observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Croscarmeloză sodică
Lauril sulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
În plus pentru Celetor 100 mg:
Azorubină (E 122)
Albastru brevetat V (E131)
În plus pentru Celetor 200 mg:
Oxid galben de fer (E 172)
Cerneală de insripţionare
Shellac
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon:
Perioada de valabilitate după prima des chidere: 90 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister din PVC -PV dC/A luminiu
Cutii cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 şi 200 de capsule
15
Flacon din polipropilenă de înaltă densitate (PEÎD )
Cutii cu 10, 30, 50, 90 şi 500 (ambalaj pentru uz spitalicesc) de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţ e speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6218/2014/01- 13
6219/2014/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
