MEMANTINA TEVA 10 mg/ml
Substanta activa: MEMANTINUMClasa ATC: N06DX01Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla + seringa dozatoare a 50 ml sol. orala
Producator: MERCKLE GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Teva 10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie orală conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Po mp ă dozatoare
Fiecare activare a pompei eliberează 0,5 ml soluţie care conţine clorhidrat de memantină 5 mg ,
echivalent cu memantină 4,16 mg.
Seringă dozatoare
0,5 ml soluţie conţin e clorhidrat de memantină 5 mg , echivalent cu memantină 4,16 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol ( 50 mg/0,5 ml soluţie ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră sau aproape incoloră .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei A lzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare .
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacien tului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.
2
Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul
tolerează tratametul cu memantină. Î
ntreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când
nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Adulţi
Ajustarea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduc e riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
Pompă dozatoare
Săptămâna 1 (zilele 1-7) Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), echivalent cu o
activare a pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14) Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), echivalent cu două
activări ale pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21) Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml soluţie (15 mg), echivalent cu trei
activări ale pompei, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4 Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2 ml soluţie (20 mg), echivalent cu
patru activări ale pompei o dată pe zi.
Seringă dozatoare
Săptămâna 1 (zilele 1-7) Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14) Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21) Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml soluţie (15 mg), timp de 7 zile.
Din săptămâna 4 Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2 ml soluţie (20 mg), o dată pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinic e, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(2 ml soluţie sau patru activări ale pompei), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 -80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei între 30-49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie sau două activări ale pompei). Dacă în
c ursul a cel puţin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg
pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei 5 -29 ml/min) doza z ilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie sau două
activări ale pompei pe zi).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child -Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
3
Copii şi adolescenţi
Memantina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantină Teva trebuie luat o dată pe zi, în acelaşi moment al zilei. Soluţia poate fi luată cu sau fără
alimente.
Soluţi a nu trebuie administrată din flacon direct în gură , dar poate fi m ăsurată într-o lingură sau într -un
pahar cu apă, utilizând pompa sau seringa dozatoare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumer aţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai N -metil- D-aspartatului (NMDA), cum
sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Ace ste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
receptor ca memantina şi, de aceea, reacţ iile adverse [mai ales cele legate de sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale
(ATR) sau infecţiilor tractului urinar severe induse de bacteria Proteus .
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele I II-IV NYHA) şi hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie .
Excipienţi
Soluţia orală conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele
interacţiuni:
• Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate în cazul tratamentul ui concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei
cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putând fi necesară o
ajustare a dozelor.
• Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe sunt antagonişti a i NMDA , înrudiţi chimic. Această afirmaţie
poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea,
există un raport de caz publicat despre riscul posibil în cazul administrării concomitente de
memantină şi fenitoină .
4
•
Alte substanţe active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadi na, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT .
• În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului , la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s -au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s -a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomanda tă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studii le de farmacocine tică cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
donezepil.
Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoş i tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai m ari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă mema ntina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi u tilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, m emantina are o influenţă
minoră sau moderată asupra capacităţii de a co nduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii
trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s -a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţii le adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s -
a administrat memantină decât în cadrul grupului căruia i s -a administrat placebo , au fost ameţeli
(6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4%
faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).
5
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centr
alizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă: În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravidităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasifică rii MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( ≥
1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(c are nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţ in frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii1
Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mers anormal
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză
venoasă/tromboembolism
Afecţiuni respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Constipaţie
Vărsături
Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentul ui.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Utilizarea de d oze relativ mari (200 mg şi , respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociat ă fie
numai cu simp tome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree , fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, as tenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit după ingerarea unei doze totale de 2000
mg memantină şi a prezent at efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile şi ulterior
6
diplopie şi agitaţie). Pacientului i s
-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat plasmafereză.
Pacientul s -a recuperat fără sechele permanente.
În tr-un alt caz de supradozaj sever , pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul ingerase o doză
de 400 mg memantină. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central , cum sunt
stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendi nţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierdere a
conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu, lavaj gastric, administrare de cărbune medicinal (întrerupere a
posibilităţii recirculării entero -hepatice), acidifiere a urinei, diureză forţată.
În cazul semnelor ş i simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamen te pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţ ia bolii în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj -dependent, cu afinitate
moderată. Memantina modulează efectele tonice induse de concentraţiile plasmatice crescute patologic
ale glutamat ului, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale, la mini testul pentru exa minarea stării
mentale (MMSE), de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulator. Studiul a prezentat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni (analiza
cazurilor observate pe baza interviului m edicului cu privire la impresia modificărilor CIBIC -plus:
p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002).
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie , privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoar ă până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost inclu şi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
sem nificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004 la ultima evaluare înainte de părăsirea s tudiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23).
Într -o analiză primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte
criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (scoruri to tale
MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii le
efectuate la pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii le efectuate la pacienţi trataţi cu o
7
doză stabilă de inhibitori ai acetilcoli
nesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în
favoarea tratamentului cu memantină în domeni il e cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente î n toate cele trei domenii,
rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea
agravării bolii , pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3
domenii fiind de două o ri mai mulţi decât cei cărora li s -a administrat memantină (21% faţă de 11%,
p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale ma ri. În cazul administrării unor
doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian
(LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45%
din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metaboliz are
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
ş i 1 -nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă
asupra NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P 450.
Într -un studiu în care s-a administrat oral memantină marcată cu
14C, o valoare medie de 84% din doza
administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial cu un timp de înjumăt ăţire plasmatică prin eliminare t½
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance -ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
Calea renal ă implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor.
În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7- 9
(vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu
trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi determinată de ingestia unor doze
mari de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lin iară pentru doze cuprinse între 10
mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespun d valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μ mol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală ş i necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
8
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nic
i în studiile de lungă
durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, determinat ă de acumul area de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observa t la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina
nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul utilizării de doze maternotoxice, şi nu s -
au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evide nţiat reducerea
creşterii f etusului după expunere a la concentraţii plasmatice identice sau puţin mai mari decât cele
atinse la om în cazul utilizării dozelor terapeutice .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol lichid 70% (necristalizat) (E 420)
Sorbat de potasiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 12 săptămâni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pompă dozatoare
După prima deschidere:
Flaconul cu pompa montată poate fi ţinut şi transportat numai în poziţie verticală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună (clasă hidrolitică III) închise cu un capac cu filet (PE) anti -forţare.
Fiecare ambalaj conţine fie o pompă dozatoare , fie o seringă dozatoare .
Mărimi de ambalaj: 50 ml, 100 ml şi 10 x 50 ml soluţie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie co mercializate.
9
6.6
Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţ a Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5488/2013/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Teva 10 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie orală conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Po mp ă dozatoare
Fiecare activare a pompei eliberează 0,5 ml soluţie care conţine clorhidrat de memantină 5 mg ,
echivalent cu memantină 4,16 mg.
Seringă dozatoare
0,5 ml soluţie conţin e clorhidrat de memantină 5 mg , echivalent cu memantină 4,16 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol ( 50 mg/0,5 ml soluţie ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluţie limpede şi incoloră sau aproape incoloră .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei A lzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare .
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacien tului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.
2
Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul
tolerează tratametul cu memantină. Î
ntreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când
nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Adulţi
Ajustarea dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduc e riscul de apariţie a reacţiilor adverse,
doza de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3
săptămâni, după cum urmează:
Pompă dozatoare
Săptămâna 1 (zilele 1-7) Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), echivalent cu o
activare a pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14) Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), echivalent cu două
activări ale pompei, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21) Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml soluţie (15 mg), echivalent cu trei
activări ale pompei, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4 Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2 ml soluţie (20 mg), echivalent cu
patru activări ale pompei o dată pe zi.
Seringă dozatoare
Săptămâna 1 (zilele 1-7) Pacientul trebuie să ia zilnic 0,5 ml soluţie (5 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14) Pacientul trebuie să ia zilnic 1 ml soluţie (10 mg), timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21) Pacientul trebuie să ia zilnic 1,5 ml soluţie (15 mg), timp de 7 zile.
Din săptămâna 4 Pacientul trebuie să ia o dată pe zi 2 ml soluţie (20 mg), o dată pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinic e, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi
(2 ml soluţie sau patru activări ale pompei), după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 -80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei între 30-49
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie sau două activări ale pompei). Dacă în
c ursul a cel puţin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg
pe zi, în concordanţă cu schema standard de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei 5 -29 ml/min) doza z ilnică trebuie să fie de 10 mg (1 ml de soluţie sau două
activări ale pompei pe zi).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child -Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
3
Copii şi adolescenţi
Memantina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârstă sub 18 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantină Teva trebuie luat o dată pe zi, în acelaşi moment al zilei. Soluţia poate fi luată cu sau fără
alimente.
Soluţi a nu trebuie administrată din flacon direct în gură , dar poate fi m ăsurată într-o lingură sau într -un
pahar cu apă, utilizând pompa sau seringa dozatoare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumer aţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor antagonişti ai N -metil- D-aspartatului (NMDA), cum
sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Ace ste substanţe acţionează pe acelaşi sistem
receptor ca memantina şi, de aceea, reacţ iile adverse [mai ales cele legate de sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează
conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale
(ATR) sau infecţiilor tractului urinar severe induse de bacteria Proteus .
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele I II-IV NYHA) şi hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie .
Excipienţi
Soluţia orală conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele
interacţiuni:
• Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot
fi potenţate în cazul tratamentul ui concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei
cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putând fi necesară o
ajustare a dozelor.
• Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, din cauza riscului de psihoză
farmacotoxică. Ambele substanţe sunt antagonişti a i NMDA , înrudiţi chimic. Această afirmaţie
poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea,
există un raport de caz publicat despre riscul posibil în cazul administrării concomitente de
memantină şi fenitoină .
4
•
Alte substanţe active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina,
care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadi na, pot, de asemenea,
interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
• Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice alte medicamente care au în compoziţie
HCT .
• În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului , la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s -au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină
raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s -a stabilit relaţia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomanda tă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studii le de farmacocine tică cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost
remarcate interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau
donezepil.
Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoş i tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic,
epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai m ari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă mema ntina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi u tilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, m emantina are o influenţă
minoră sau moderată asupra capacităţii de a co nduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii
trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s -a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţii le adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s -
a administrat memantină decât în cadrul grupului căruia i s -a administrat placebo , au fost ameţeli
(6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4%
faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).
5
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centr
alizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă: În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravidităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasifică rii MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( ≥
1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(c are nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii fungice
Tulburări ale sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţ in frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii1
Reacţii psihotice2
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Ameţeli
Tulburări de echilibru
Mers anormal
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză
venoasă/tromboembolism
Afecţiuni respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Constipaţie
Vărsături
Pancreatită2
Tulburări hepato-biliare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor
funcţionale hepatice
Hepatită
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cefalee
Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
²Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentul ui.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresia, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantină.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Utilizarea de d oze relativ mari (200 mg şi , respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociat ă fie
numai cu simp tome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree , fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, as tenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj , pacientul a supravieţuit după ingerarea unei doze totale de 2000
mg memantină şi a prezent at efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile şi ulterior
6
diplopie şi agitaţie). Pacientului i s
-a administrat tratament simptomatic şi s-a efectuat plasmafereză.
Pacientul s -a recuperat fără sechele permanente.
În tr-un alt caz de supradozaj sever , pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. Pacientul ingerase o doză
de 400 mg memantină. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central , cum sunt
stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendi nţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierdere a
conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active
trebuie utilizate după caz, de exemplu, lavaj gastric, administrare de cărbune medicinal (întrerupere a
posibilităţii recirculării entero -hepatice), acidifiere a urinei, diureză forţată.
În cazul semnelor ş i simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; alte medicamen te pentru tratamentul demenţei, codul
ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţ ia bolii în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj -dependent, cu afinitate
moderată. Memantina modulează efectele tonice induse de concentraţiile plasmatice crescute patologic
ale glutamat ului, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale, la mini testul pentru exa minarea stării
mentale (MMSE), de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulator. Studiul a prezentat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni (analiza
cazurilor observate pe baza interviului m edicului cu privire la impresia modificărilor CIBIC -plus:
p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002).
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie , privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoar ă până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost inclu şi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
sem nificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBIC -
plus (p=0,004 la ultima evaluare înainte de părăsirea s tudiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11 -23).
Într -o analiză primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte
criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la severă (scoruri to tale
MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii le
efectuate la pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii le efectuate la pacienţi trataţi cu o
7
doză stabilă de inhibitori ai acetilcoli
nesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în
favoarea tratamentului cu memantină în domeni il e cognitiv, global şi funcţional.
Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente î n toate cele trei domenii,
rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea
agravării bolii , pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3
domenii fiind de două o ri mai mulţi decât cei cărora li s -a administrat memantină (21% faţă de 11%,
p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu
valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale ma ri. În cazul administrării unor
doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian
(LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45%
din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metaboliz are
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om,
metaboliţii principali sunt N -3,5 -dimetil- gludantan, un amestec izomeric de 4 - şi 6 -hidroxi memantină
ş i 1 -nitrozo- 3,5-dimetil- adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă
asupra NMDA. In vitro , nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul
citocromului P 450.
Într -un studiu în care s-a administrat oral memantină marcată cu
14C, o valoare medie de 84% din doza
administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponenţial cu un timp de înjumăt ăţire plasmatică prin eliminare t½
cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance -ul total (Cl
tot) a fost de
170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.
Calea renal ă implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor.
În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7- 9
(vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu
trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi determinată de ingestia unor doze
mari de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.
Lin iaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lin iară pentru doze cuprinse între 10
mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespun d valorii k
i (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μ mol în
cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală ş i necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
8
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice. Ataxia şi alte semne preclinice au
precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nic
i în studiile de lungă
durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, determinat ă de acumul area de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observa t la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor standard cu memantină. Nu există dovezi
ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina
nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul utilizării de doze maternotoxice, şi nu s -
au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s -a evide nţiat reducerea
creşterii f etusului după expunere a la concentraţii plasmatice identice sau puţin mai mari decât cele
atinse la om în cazul utilizării dozelor terapeutice .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol lichid 70% (necristalizat) (E 420)
Sorbat de potasiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 12 săptămâni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pompă dozatoare
După prima deschidere:
Flaconul cu pompa montată poate fi ţinut şi transportat numai în poziţie verticală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună (clasă hidrolitică III) închise cu un capac cu filet (PE) anti -forţare.
Fiecare ambalaj conţine fie o pompă dozatoare , fie o seringă dozatoare .
Mărimi de ambalaj: 50 ml, 100 ml şi 10 x 50 ml soluţie orală.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie co mercializate.
9
6.6
Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţ a Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5488/2013/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
