VORICONAZOL SANDOZ 200 mg
TORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 6262/2014/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUM IREA CO MER CIALĂ A M EDI CAMENT ULUI
Voriconazol Sandoz 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabi lă
2. COMPO ZIŢIA CALI TATIVĂ ŞI C A NTI TAT IVĂ
Fiecare flacon conţine v or iconazol 200 mg.
Dupa recon stituire, fiecare ml conţine v oriconazol 10 mg. După reconstituire este necesar ă diluare
suplimentară înaintea a d m inistrării.
Excipient cu efect cunosc ut: fiecare fl acon co nţine sodiu 217,6 m g.
Pentru lista tuturor excipie nţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FA RMACE UTICĂ
Pulbere pentru soluţie per fuzabilă.
Pulbere al bă liofilizată.
4. DATE CL INICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un m edica ment antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat la adu lţi, adoles cenţi şi copii cu
vârsta de 2 ani şi peste, în:
• Tratamentul aspergilozei invazive.
• Tratamentul candide miei la pacienţi fără neutropenie.
• Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei ).
• Tratamentul infe cţiilor fungice grave pr oduse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
V oriconazol Sandoz este tratamentul de pri mă inte nţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune
viaţa în pericol .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în tim pul trata mentului c u voricon azol dezechilibrele electrolitice, c u m sunt hipokalie mia,
hipom agneziem ia şi hipo calc emia trebuie m onitorizate şi dacă este necesa r, cor ectate (vezi pct. 4.4 ).
Se rec omandă ca Voriconazol Sandoz să se ad mini streze cu o vite ză max im ă d e 3 m g/kg şi oră, timp de 1 - 3
ore.
V oriconazol Sandoz este disponi bil şi sub for mă de co mprimate filmate 50 m g ş i 200 mg ș i pulbere pentru
suspensie orală 40 mg/ml .
Adu lţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de în căr care sp eci fică a d m inistr ării intravenoase s au orale de Voriconazol
S andoz , ne cesară atingerii în pri ma zi a unor c o ncentr aţii pla sm atice foarte apr opiate de concentraţia
constantă. Deoarece biodisponib ilitatea după ad mini strarea orală este m are (96%; vezi pct. 5.2), se poate
trece de la a d m inistr area i ntravenoa să la c ea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la reco man dările de dozaj:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg
Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primel e 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
*Se referă la pacienţi i cu vârst a de 15 ani şi peste.
Ajustarea doz ei
Dacă pacienţ ii nu tolerea ză doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doz a intravenoa să va fi redu să la
3 m g/kg de două ori pe zi.
Rifabutina sau fenitoina pot fi ad ministra te conc om itent cu voricon azolul, da că se cr eşte doza intravenoasă
de întreţinere pentru v oriconazol la 5 m g/kg de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi a dm inistrat concom ite nt cu voriconazol da că doza de întreţinere pentru voriconazol este
c rescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de ef av irenz este r e du să cu 50 %, de exe mplu la 300 m g o dată
pe zi. În cazul în care tratamentul cu vori conazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de ef av irenz
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprin să între 2 şi <12 ani) şi adolesce nţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă
înt re 12 şi 14 ani şi < 50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece acești adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod simi lar copiilor, decât adulților.
Dozele r e co mandate sunt ur mătoarel e:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doz
a de înt reţinere
(după primele 24 ore)
8 m g/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză m axi mă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza anal izei fa rmacoc ineticii la o popul aţie de 112 copii i m unoc om pr om işi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescen ţi im unocom promişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
S e rec omandă iniţierea tra tam entului pe cale intrave noasă, iar a d m inistrarea orală să fie luată în considerare
numai după o îm bunătăţi re clinică sem nificativă. Trebuie să se ia în considerare f a ptul c ă a dm inistrar ea
intravenoasă a unei doze de 8 m g/kg va de ter mina o expunere la v oriconazol de aproxi mativ 2 ori m ai mare
decât în caz ul ad minist rării orale a unei doze de 9 m g/kg.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprins ă între 2 şi < 12 ani, nu a fost
studia tă (vezi pct. 4.8 ş i pct. 5.2) .
Toți ceilalți adolescenți (cu vârsta cuprinas între 12 și 14 ani și ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 și 17
ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulți.
Ajustarea doz ei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescu tă cu câte 1 mg/kg. Da că
tratamentul nu este tolerat, doza intravenoa să trebuie redusă cu câ te 1 m g/kg.
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în f un cţie de răspunsul clinic şi m icologic al pacie nţilor (vezi
pct. 4.4) .
Durata tratamentului cu fo rma intravenoa să nu trebuie să depăş easc ă 6 luni ( v ezi pct. 5.3). Pentru
voriconazol î n general, trata mente le m ai lungi de 6 lu ni necesi tă o anali ză a tentă a raportului beneficiu -risc
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacie nţi vârstnici
Nu este necesară reducer ea dozelor la pacienţii vârstinici (vezi pct. 5.2).
I nsuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie r enală m odera tă până la sever ă (clear ance al creatininei < 50 m l/m in ut), vehiculul
intravenos – s ulfobut ileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) – se acu m ulea ză în organis m. La ace şti
pacienţi se ad ministre ază voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu
terapeutic justifică fo losirea voriconazolului intra venos. În acest c az, concentr aţiile plas matice de creatinină
tr ebuie atent m onitorizate şi, dacă acest ea cresc, se rec urge la trat am en tul cu
voriconazol oral (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este he modializabil cu un clearance de 121 m l/m inut. O şedi nţă de he modializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazol ului î n tr -o cantitate suficien tă pentru a fi necesa ră ajustar ea dozelor.
Vehiculul intravenos, SBECD, este hemod ializabil, cu un clearance de 55 ml/m in ut.
Pacie nţi cu insu ficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la m oderată (Child -Pu gh A şi B), în cazul trat am en tului cu
voriconazol, se rec oman dă folosirea dozei standard de în cărcare, da r doza de într eţinere trebuie să
fie de
două ori m ai m ică decât doza standard de într eţinere (vezi pct. 5.2).
A dm inistrar ea V oriconazol S andoz nu a fost studia tă la pacienţii cu ciroză hepatică cronică se v eră (Child -
Pugh C).
Există date limitate cu privire la siguranța adminis trării Voriconazol Sandoz la pacienții cu te ste funcționale
hepatice anormale (aspartat aminotransaminaza (ASAT), alanin aminotransferaz a (ALAT), fosfataza alcalină
(ALP ) sau bilirrubina totală de 5 ori mai mare decât limita superioară a normalului).
A dm inistrar ea V oriconazol S andoz a fost asociat ă c u creşteri ale valorilor testelor fun cţi onale hepatice şi
sem ne clinice
de afectare hepatică , cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacie nţii cu insuficie nţă hepatică
severă decât dacă beneficiile depăşes c riscul pote nţial. Pacienţii cu insuficien ţă h epatică trebuie m onitorizaţi
atent pentru t oxicitatea medicamentoa să (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Sigura nţa şi eficacita tea la copii cu vârsta mai m ic ă de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face rec om andări privind doza.
Mod de ad ministrare
V oriconazol Sandoz tre buie reconstituit şi diluat (v ezi pct. 6.6) înainte de a d m inistrarea prin perfuzie
intravenoasă. Nu se injecte ază in bolus.
4.3 Contraindic aţii
Hipersensibi litate l a substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enum eraţi la pct. 6.1.
A dm inistrarea conc om itentă cu substraturi ale CYP3A4 , terfenadină, ast em izol, cisapridă, pi mozidă sau
chinidi nă, deoarece c reşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor m edicamente poate duce la prelungirea
i n tervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu rifa mpici nă, carba mazepi nă şi fenobarbital, deoarece este posibil ca acest e
medic amente să sca dă s e m nifi cat iv concentr aţia pla sm atic ă de voriconazol (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă de voriconazol în doze standard și efavirenz 400 mg sau peste, o da tă pe zi , este
contraindicat ă deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentr aţia plasmat ic ă de vorico naz ol
la subiecţi i sănăt oşi . De asemenea, voriconazolul crește semnificativ concentrațiile plasmatice de efavirez
(vezi pct. 4.5, pen tru doze m ai mici vezi pct. 4.4).
A dm inistrarea conc om itentă cu doze mari de ritonavir ( m ini mum 400 mg, de dou ă ori pe zi), deoarece la
ace ste doze ritonavirul duce la s c ăd erea s e mnificati vă a concentraţiilor plas matice de voriconazol la subiecţii
sănă toşi (vezi pct. 4.5, pentru doze m ai m ici pct. 4.4).
Adm inistrarea conc om itentă cu alcaloizi de ergot (ergot am ină, dihidroergota mină), care sunt substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşt erea concentraţ iei pla sm atice a ace stor m ed ic amente poate duce la ergoti sm (vezi
pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu sirolim us, deoarece este posibil ca voriconazolul s ă cr eas că sem nificativ
conc entraţia plasmatică de sirolim us (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utili zare
Hipersensibi litatea
V oriconazol Sandoz tre buie prescris cu prudenţă pacie nţilor cu h iperse nsibilitate la a lţi deriv aţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu fo rma intravenoa să nu trebuie să depăş easc ă 6 luni ( v ezi pct. 5.3).
Fun cţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungi rea intervalului QT. Ra reori, au fost rapo rtate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacie nţi trat aţi cu voricon azol şi care pr ezentau factori de risc, c u m sunt antecedente de
cardiotoxicitate indu să de chi mioterapie, cardi om iopatie, hipokaliemie şi a d m inis trarea concomitentă de
me dic am ente cu risc pote nţial. Voriconazolul trebuie ad ministr at cu prudenţ ă la pacienţii cu factori de risc în
apariţia aritm iilor, cum sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau d obândită
• Cardi om iopatia, în special în prezenţa insuficie nţei car diace
• Bradicardia s inusa lă
• Preze nţa ari tmiilor s im ptomatice
• A dm inistrarea conc om itentă de m edicamente care s u nt cunoscute a prelungi in tervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în tim pul trata mentului cu voricon azol dezechilibrele electrolitice, c u m sunt hipokalie mia,
hipom agneziem ia şi hipo calc emia trebuie m onitorizate şi corectat e dacă est e neces ar (vezi pct. 4.2). S-a
efectuat un studiu la voluntari s ă năt oşi c are a ex amin at efectul de prelungire a i ntervalului Q T de c ătre doze
unice de voriconazol de pâ nă la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul di ntre subie cţi nu a fost constatată
prelungirea intervalului QT peste valoarea clinic relevantă de 500 m sec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma intravenoa să de voriconazol , au fo st observate rea cţii legate de perfuzie,
îndeosebi înr oşirea feţei şi gre aţă. În funcţie de severitat ea acestor s im pto me, se poate decide întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazu ri mai p uţin frecvente de r e acţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepati tă m ani festă clinic, c o lesta ză şi insuficie nţă hepatică ful minantă,
chiar letală). R eacţiile hepatice au fost sem nalate mai frecvent la pacienţii cu afec ţiuni subiacente grave ( m ai
a les afecţiuni hematologice maligne). La unii pacie nţi, aparent fără factori de risc, s -au înr egistrat reacţii
hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfun cţiile hepatice au fost de obicei reversibile la
întrerupere a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fun cţiei hepatice
Pacien ţii care primesc tratament cu V oriconazol Sandoz trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate
hepatică. Tratamentul clinic trebuie să includă evaluarea de laborator a funcției hep atice (în special ASAT
și ALAT) la inițierea tratamentului cu Voriconazol Sandoz și cel puțin săptămânal în prima lună de
tratament. Tratamentul trebuie să dureze cât mai puțin posibil, cu toate acestea, dacă pe baza raportului risc -
beneficiu tratamentul c ontinuă (vezi pct. 4.2), frecvența de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună
dacă nu există nicio modificare a testelor funcți ei hepatice.
Dacă valorile testelor funcți ei hepatice cresc semnificativ, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie
între rupt, cu excepția cazului în care raportul risc -beneficiu justifică continuarea tratamentului.
Monitorizarea fun cţiei hepatice trebuie efe ctuată atât la c opii, cât şi la adulţi.
Reacţii adve rse vizuale
Au fost raportate c azuri de rea cţii adver se vizuale prelungite, care au inclus vede re înc eţoşată, nevrită optică
şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficie nţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trat aţi c u V oriconazol Sandoz . Este
posibil ca pacie nţii trat aţi cu voriconazol s ă fie trataţi concom itent şi cu alte medic a mente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte a fecţiuni conc omitente care să ducă la diminuarea fun cţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fun cţiei renale
Pacien ţii trebuie m onitoriz aţi în ceea ce priv eşte afec tarea fun cţiei r enale. Ac eas ta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale cr eatinine miei.
Monitorizarea funcț iei pancreatice
Pacien ţii, în special copi ii, cu factori de risc pentru pancreatita acu tă (de ex em plu chim ioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie s ă fie m onitorizaţi cu atenţie în ti m pul
trat amentului cu V oriconazol Sandoz . În acea stă situaţie cl in ic ă, poate fi luată în considerare monitorizar ea
a m ila zei sau l ipazei ser ice.
Reacţii adverse dermatologice
Rar, în cursul trat am entului cu V oriconazol Sandoz , pacienţii au dezvoltat rea cţii cutanate exfoliative, cum
este sindro mul Stevens- Johnson. Dacă dez voltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie m onitorizaţi cu atenţie, iar
dacă leziunile se agra vează tra tamentul cu V oriconazol S andoz trebuie întrerupt.
În plus, Voriconazol Sandoz a fost as ociat cu fototoxicitate şi pseudo porfirie. Este reco mandat ca toți
pacien ţii , inclusiv copiii, să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lu mina soarel ui, în ti m pul
t ratamentului cu V oriconazol Sandoz , şi, când este cazul, s ă utilizeze măsuri de protec ţie, c u m sunt hainele
şi produsele cu factor înalt de pr otecţie solară (FPS) .
Tratamentul pe termen lung
În urma utilizării tratamentului pe termen lung cu Voriconazol Sandoz au fost raportate următoarele reacții
adverse, prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare limitarea expunerii la Voriconazol Sandoz (vezi
pct. 4.2 și 5.1) :
La anumiți pacienți, dintre care unii au prezentat reacții fototoxice , a fost raportată apariția
carcinomului cu
celule scuamoase. Dacă apar reacții fototoxice, trebuie cerut sfat multidisciplinar, iar pacientul trebuie să se
adreseze unui medic dermatolog. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Voricona zol
Sandoz. În situația în care tratamentul cu Voriconazol Sandoz este continuat în pofida apariției leziunilor
legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistemică și regulată, pentru a permite
detecta rea și tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie
întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
La pacienții cu transplant a fost raportată periostita non -infecțioasă cu concentrații crescut e ale fluorului și
fosfatazei alcaline. Dacă pacientul determină durere la nivel scheletic și rezultate radiologice compatibile cu
periostita, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Voriconazol Sandoz după o consultare
multidisciplinară .
Copii şi adol esce nţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, sigura nţa şi eficaci tatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul
este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Fun cţia hepati că trebuie m onitoriza tă atât la copii, cât şi la
ad ulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi lim itată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani
suferind de malabsorbţie şi cu greutatea co rporală m ult mai mică decât cea corespun zătoare vârstei. În
acea stă situa ţie, se rec om andă ad ministr area i ntrave noasă a voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CY P2C9 şi in ductor puternic al CYP450)
Se rec omandă m onitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină î n cursul tratamentului concom itent cu
voriconazol. Trebuie evitată a d m inis trarea conc omitentă de vor iconazol şi fenitoi nă, cu ex cepţia situaţiilor în
c are benefici ul depăşe şte riscu l (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; i nhibit or şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se a d m inistr ează conc om itent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută
la 400 m g la fiecare 12 ore , iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 m g la fieca re 24 ore (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.5).
Rifabutina (i nductor al CYP450)
Se rec omandă m onitorizarea atentă a he moleucogramei, prec um şi a reacţiilor a d ver se la rifa buti nă (de
exe mplu uveita), atunci când rifabut in a se ad m inistreaz ă conc om itent cu voriconazolul. Trebuie evitată
a d m in istrarea concomitentă de voriconazol şi rifabuti nă, cu excepţia situaţiilor în care benefici ul depăşeşte
riscu l (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (i nductor po tent al CYP450. inhibi tor şi substrat al CY P3A4)
Adm inistrarea conc om itentă de vorico nazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică a dm inistrarea de voriconazol
(vezi pct. 4.5 şi 4.3 ).
Everoli mus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoprot einei P)
A dm inistrarea conc om itentă de vorico nazol şi everol im us nu este recom andată d eoare ce este de aşteptat ca
v o riconazolul s ă măr easc ă s e m nif icativ concentr aţiile plasmatice ale everol im usului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recoman dări privind doz ele în acea stă situaţie (vezi pct. 4.5 ).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se rec omandă m onitorizarea frecventă a re acţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclu siv a
prelungirii i n tervalului QTc, atunci când aceasta se administrea ză concom itent cu voric onazolul, deoarece în
c azul a d m inis trării concom itente s -a demonstrat o cr eştere a concen tr a ţiilor de metado nă. Poate fi neces ară
reducerea dozei de m etadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de a cţiune (substrat CYP3A4)
În cazul a d m inistrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare re ducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opio izi cu dura tă scurtă de acţiune cu structu ră s im ila ră cu alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocro mul CYP 3A4 (de ex emplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înju mătăţi re a
alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul a d m inistrării în asociere cu voriconazol, şi într -un stud iu
publicat i ndependent, utilizarea concomiten tă de voriconazol şi fentanil a deter minat o cr eştere a va lorii
m edii a ASC
0-∞ pentru
fentanil, poate fi necesa ră m onitoriza rea frecventă a r ea cţiilor adverse asociate
opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de m onitorizare a funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lung ă de a cţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie lua tă în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu dura tă lung ă de a cţiune
metabolizaţi pe calea izoenzi mei CYP 3A4 (de exemplu hidroco donă) în cazul ad ministr ării conco mitente cu
voricona zol. Poate fi n ecesară m onitorizar ea frecv entă a rea cţiil or adverse asociate opioizilor ( v ezi pct. 4.5).
Fluconazol ( inhibi tor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
A dm inistrarea conc om itentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a deter minat o
cr eştere sem nificativ ă a C
max şi
ASC
τ a
voriconazolului la subiecţi sănăt oşi. N u s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frec venţei a d m ini strării voriconazolului şi fluconazolului s e poate el im ina a cest
efect. Monitorizar ea rea cţi ilor adverse asociate voriconazolului este rec om anda tă dacă voriconazolul este
a d m inis trat după fluc onazol (vezi pct. 4.5).
Co nţinut de sodiu
Fiecare flacon de V oric onazol Sandoz contine sodiu 228 ,16 mg. Acesta tr ebuie luat în consid erare la
pac ien ții cu o die tă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme d e intera cţiune
Voriconazol ul este metabolizat de c ătre izoenzi mele citocro mului P45 0 CYP2C1 9, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. I nhibit orii sau inductorii acestor enz im e p ot creşte, respectiv s cădea
concentr aţiile plas matice ale voriconazolului, ex istând şi posibilitatea ca voriconazolul să cr eas că
concentraţiile plasmatice a le substan ţelor metabolizate de c ătre a cest e izoenzi me ale CYP450.
Cu unele excepţii c are vor fi specificat e, intera cţiunile medic ament oase au fost s tudiate pe subiecţi adulţi
sănăt oşi, de sex masculin, cu doze m ultiple, la s tarea de echilibru, utilizând vor iconazol 200 mg de două ori
pe zi (BID), a d m inistrat oral. Aceste rezulta te sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, prec um şi
pentru alte c ăi de a d m inistrare.
Se rec omandă prude nţă în cazul a d m ini str ării concomitente de vor iconazol şi m edicam ente c are prelungesc
intervalul QT. A dm inistrar ea conc om itentă este contra indicată atunci când exis tă ş i posibilitatea ca
voriconazolul să crea sc ă concentraţiile plas matice a le substa nţelor metabolizate de către izoenzimele
CYP3A4 (anum ite m edicamente ant ihista minice, chinidină, cisapridă, pi mozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voricon azol şi alte medica mente (o da tă pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, nota tă “BI D”, de trei ori pe zi, nota tă “TID” ş i nedeter mina tă, nota tă “ND” ).
Dire cţia s ă g eţii pentru fiecare par amet ru fa rm acoci netic are la ba ză valoarea 90% a intervalului de încredere
a mediei ge ometrice, situâ ndu-se între (↔), sub ( ↓) s au peste ( ↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) i nd ică
interacţiune recipro că. AS Cτ, ASC
t ş
i ASC
0−∞ reprezintă
aria de sub cur bă corespun zătoare intervalului
dozei, de la m ome ntul 0 pâ nă la m omentul la care deter minarea este detectabilă, respectiv de la m omentul 0
la infini t.
Inter acţiunile din tabel sunt prezentate în ur mătoarea ordine: contra indicaţii, care necesită ajustarea dozelor
ş i m onitoriza re atentă clinică şi/sau biol ogică şi, în final, nese mnificative din punct de vedere farmacocinetic,
dar cu posibile i m plic aţii clini ce în acea stă a rie tera peuti că.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi t erfenadină
[substraturi CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, c re şterea concentraţiilor
plasm atice ale ac estor m ed ic amente
poate duce la prelungirea intervalului
QTc şi, rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu dura tă lung ă de
acţiune (de exe mplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori pote nţi ai CYP 450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, c arb am azepina şi
medica ment ele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
sem nificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstrans cr iptazei) [inductor al
CYP450, inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Efavirez 400 mg QD administrat
concomitant cu voriconazol 200
mg BID*
Efavirez 300 mg QD administrat
concomitant cu voriconazol 400
mg BID*
Efavirenz C
m ax ↑ 38%
Efavirenz A SC τ ↑ 44%
Voriconazol C
m ax ↓ 61%
Voriconazol
ASC τ ↓ 77%
Com parativ cu efavirenz 600 m g
QD,
Efavirenz C
m ax ↔
Efavirenz
A SCτ ↑ 17%
Com parati v cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 23%
Voriconazol
ASCτ ↓ 7%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirenz în doze standard (400
mg QD sau mai m ult) este
contraindicată (vezi pct. 4.3 ).
Voriconazol poate fi
ad m inistrat concom itent cu
efavirenz da că doza de
întreţinere a voriconazolului
este c rescută la 400 m g BID şi
doza de efavirenz este s c ăzu tă
la 300 m g QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 ).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergota mină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasm atice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Rifabutină
[inductor potent al CYP4 50]
300 m g QD
300 m g QD (adm ini strare
concomitentă cu voricona zol
350 m g BID )*
300 m g QD (adm inistrare
concom itentă cu voricona zol
400 m g BID )*
Voriconazol C
m ax ↓ 69%
Voriconazol
ASC τ ↓ 78%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↓ 4%
Voriconazol
ASC τ ↓ 32%
Rifabutină C
m ax ↑ 195%
Rifabutină ASC τ ↑ 331%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 104%
Voriconazol
ASC τ ↑ 87%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol şi rifabuti nă trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficii le d ep ăşesc
ris c urile.
Doza de întreţinere a
voriconazolulu i poate fi
crescută la 5m g/kg BID,
ad m inistrate in travenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
ad m inistrate oral (de la
100 m g la 2 00 mg BID,
ad m inistrate oral, la paci enţii cu
greutatea s ub 40 kg) (vezi p ct.
4.2). În c azul a d m inistrării
concom itente de rifabutină şi
voriconazol, se rec oman dă
monitoriza rea atentă a
hem ogra mei c o m plete şi a
reacțiilor adverse la rifabu tină
(de exe mplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP4 50]
Voriconazol Cm ax ↓ 93%
Voriconazol ASC τ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP4 50;
inhibitor şi substrat al CY P3A 4]
Doză mare ( 4 00 mg BID)
Doză m ic ă (100 mg BID)*
Ritonavir C
m ax şi
AS C τ ↔
Voriconazol C
m ax ↓ 66%
Voriconazol
ASC τ ↓ 82%
Ritonavir C
m ax ↓ 25%
Ritonavir ASC τ ↓ 3%
Voriconazole C
m ax ↓ 24%
Voriconazole
ASC τ ↓ 39%
Adm inistrarea conc om itentă
de voriconazol şi doze m ari de
ritonavir ( m ini mum 400 mg
BID) est e contraindicată
(vezi pct. 4.3 ).
Ad m inistrarea conc om itentă
de voriconazol şi doze m ici de
ritonavir ( 1 00 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluare a la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică a d m inistrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; i n ductor al
glicoproteinei P ]
300 m g TID (a dm inistrare
concom itentă cu voricona zol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Everolimus
[substrat CYP3A4,substr at al
glicoproteinei P ]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să m ăreas că
semnificativ concentraţ iile
plasm atice ale everol im us ului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus nu
este rec omandată deoarece este
de a şteptat ca voriconazolul să
măreas că sem nificativ
concentraţiile plasm atice ale
everolim us ului (vezi pct. 4.4 ).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19
şi CYP3A 4]
Voriconazol Cm ax ↑ 57%
Voriconazol ASC τ ↑ 79%
Fluconazol C
m ax ND
Fluconazol
ASC τ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea doz ei şi/sau a
frecvenţei a d ministrării
voriconazolulu i şi
fluconazolului se elim ină a cest
efect. Monitorizar ea
evenim entel or adverse asociate
voriconazolului este
reco m andată dacă
voriconazolul este a d m inis trat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP45 0]
300 m g QD
300 m g QD (adm inistrar e
concomitentă cu voricona zol
400 m g BID )*
Voriconazole C
m ax ↓ 49%
Voriconazole
ASC τ ↓ 69%
Fenitoină C
m ax ↑ 67%
Fenitoină ASC τ ↑ 81%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 34%
Voriconazol
ASC τ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoi nă
trebuie evitată, cu excepţ ia
situaţiilor în c are beneficii le
depăşesc ris c urile. Se
recom andă monitorizarea atentă
a conc entraţiilor plas matice de
fenitoină.
Fenitoina po ate fi a dm inistrată
concom itent cu voriconazolul
atunci c ând doza de într eţinere
de voriconazol este crescută la
5 m g/kg BID, ad ministrate
intravenos sau de la 2 00 mg la
400 m g BID, a d m inistrate oral
(de la 100 m g la 200 mg BID,
ad m inistrate oral, la paci enţii cu
greutatea s ub 40 kg) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 m g doz ă unică,
ad m inistrată concom itent cu
300 m g BID voriconazol)
[substrat al CYP2C 9]
Alte anticoagulante cu marinice
orale (de exe mplu
fenprocumonă , acenoco um arol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a ti mpului de
protro mbi nă a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost reali zate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la cr eşterea concentraţiei plasmatice
a c um arini celor şi, de acee a, poate
determ ina creşterea tim pului de
protrombină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a timpului de
protrombină sau a altor teste de
coagulare corespunzătoare, iar
doza anticoagulantelor trebuie
ajustată corespunzător.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazola m,
alprazolam )
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în ace st sens, es te de a şteptat
ca voriconazolul să deter mine
creaşter ea concentraţiilor plas matice
ale benzodia zepinelor m eta bolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A 4]
Sirolim us (2 m g doză uni că)
Ciclosporină (La pacie nţii cu
transplant renal, în fa ză stabilă,
aflaţi în trata ment de lungă
durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 m g/kg doz ă
unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Sirolim us C
max ↑ 6,6
ori
Sirolimus A SC
0−∞ ↑
11 ori
Ciclosporin C
m ax ↑ 13%
Ciclosporin
ASC τ ↑ 70%
Tacrolimus C
m ax ↑ 117%
Tacrolim
us AS C
t ↑
221%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol şi sirolim us este
contrain dicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi i af la ţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se rec omandă ca
dozele de cicl ospori nă să fie
reduse la j u m ătate, iar
concentraţiile plas matice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşte rea
concentraţiilor plas matice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când
se întreru pe trata mentul
cu voriconazol,
concentraţiile pla sm atice de
ciclosporină trebuie atent
monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie
crescute.
La iniţierea t e rapiei cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacroli m us, se rec om andă
reducerea dozei de tacrol imus
la o trei me din doza iniţia lă,
precu m şi monitorizarea a tentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolim us. Creşterea
concentraţiilor plas matice de
tacrolim us a fo st asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe trata mentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasm atice de tacrol im us
trebuie atent m onitorizate şi,
dacă es te ne cesar, dozele
trebuie crescute
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomi te ntă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A 4]
Oxicodonă ( 10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Oxicodonă C
m ax ↑ 1,7
ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑
3,6
ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxi codonă şi a altor
opioizi c u dur ată lung ă de
acţiune m etab olizaţi pe cal ea
CYP3A4 (de ex em plu
hidrocodonă). Se reco man dă
monitoriza rea frecven tă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A 4]
R-metadonă (metabolitul
farm acologic activ) C
m ax ↑ 31%
R-
m etadonă (metabolitul
farm acologic activ) AS Cτ ↑ 47%
S-m etadonă C
m ax ↑ 65%
S-m etadonă ASC τ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelu ngirea intervalului
QTc, asociate metadonei.
Reducerea dozei de metadonă
poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C 9]
Ibuprofen ( 400 m g doză unică)
Diclofenac ( 5 0 m g doz ă unică)
S-Ibuprofen C
m ax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC
0−∞ ↑
100%
Diclofenac C
m ax ↑ 114%
Diclofenac
ASC
0−∞ ↑ 78%
Este rec oma ndată
monitoriza rea frecven tă a
eveni m entel or adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi neces ară.
Omepr azol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; s ubstrat
al CYP2C19 şi CYP3A 4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Om epr azol A SC τ ↑ 280%
Voriconazol C
m ax ↑ 15%
Voriconazol
ASC τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibi tori ai
pom pei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
ase menea, i n hibată de vor iconazol și
poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale acestor
medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de v oriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii af la ţi
deja în trat ament cu om eprazol
în doze de 40 m g sau mai
mari, se rec omandă reducerea
la ju mătate a doze lor de
omeprazol.
Contraceptive oral e*
[substrat al CYP3A4;in hibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă /ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol AS Cτ ↑ 61%
Noretisteronă C
m ax ↑ 15%
Noretisteronă
ASC τ ↑ 53%
Voriconazol C
m ax ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor
adverse legate de
voriconazol, este r e co m an da tă
şi m onitorizarea re ac ţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A 4]
Alfentanil (20 μ g/k g do ză unică,
admin istrat conc om itent cu
naloxona)
Fentanil (5 μ g/k g do ză uni că)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat i ndependent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34
o ri
Trebuie luată în considerare
reducerea doz ei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durat ă scurtă de acţiune cu
structur ă s im ilară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocr om ul C YP3A4 (de
exem plu sufentanil).
Se rec omandă m onitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru depri marea
respiratorie şi alte rea cţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în ace st sens, es te de a şteptat
ca voriconazolul să deter mine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor m etabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă reducerea
dozelor de stat ine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C 9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să deter mine cr eşte rea
concentraţiei pla sm atice a
sulfonilureicelor şi să provoac e
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
reco m andă a justarea dozelor de
sulfonilure ice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblasti nă)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să deter mine cr eşte rea
concentraţiilor plas matice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă reducerea
dozelor de alcaloizi din v inca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exe mplu saquinavir,
amprenavi r şi nelfinavir) *
[Substaturi
şi inhibi tori ai
CYP3A4 ]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba m etab olizarea inhibitorilor
proteazei H IV şi că meta bolizarea
voriconazolulu i poate fi inh ibată de
inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a paci enţilor pent ru a
preveni orice fenomene de
toxicitate m edica mentoa să
şi/sau pierde rea eficaci tăţii şi
ajustarea doz elor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstran scriptazei (I N NRT)
(de exe mplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibit ori sau inductori ai
CYP450 ]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrea ză că m etabolizarea
voriconazolulu i poate fi inh ibată de
INNRT şi c ă vori conazolul poate
inhiba m etab olizarea I NNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatol ului poate
fi stimulată de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apar iţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicament oasă şi/sau lipsă a
eficacit ăţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cm ax ↑ 18%
Voriconazol ASC τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină AS Cτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir A SC τ ↔
Voriconazol C
m ax ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A 4]
Azitro m icină (500 mg QD)
Voriconazol C
m ax şi
ASC τ ↔
Voriconazol C
m ax şi
ASC τ ↔
Nu se cunoa şte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
Nu este necesară ajusta rea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid m icofe nolic AS C
t ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A 4]
Prednisolon Cm ax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi al ăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrar ea de V oriconazol Sandoz la gravide.
Studiile la an imale au de monstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3 ). Nu
se cuno aşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazol Sandoz nu trebuie ad mini strat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mam ă depă şeşte
în m od cert riscul pote nţial pentru făt.
Fe mei af late la vârsta fertilă
Fe meile afla te la vârsta fertilă trebuie întotdeauna s ă utilizeze m ijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare a
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu V oriconazol
S andoz , alăptarea t r ebuie întrerupt ă.
Fertilitatea
În studiul ef ectuat la an imale nu s-a de monstrat m odificarea fertilit ăţii la şobolani m asculi şi fe mele
(vezi pct. 5.3 ).
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
V orico nazol Sandoz a re o influe nţă m oderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate deter mina tulbu rări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înc eţoşată, cr eşte rea sau
di minuarea perce pţiei vizuale şi/sau fotofob ie. În cazul apar iţiei ac estor manifes tări, pacie nţii trebuie să
evite activ ităţile care im pli că un risc pote nţial, c um ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rez umatul profilului de siguranţă
Profilul de s igura nţă al vor iconazolului r ezul tă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde pe ste
2000 de subi ecţi (1655 de p acien ţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezin tă o popul aţie heteroge nă de
pacienţi cu afe cţiuni hematologice m aligne, infe cţii cu HIV asociat e cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice
refractare, pacie nţi non -neutropenici cu candide mie sau aspergiloză şi voluntari să năt oşi. Unui număr de cinci sute
şaiz eci şi unu ( 5 61) de pacie nţi li s -a a d m inistrat voriconazol t i m p de peste 12 să p tă m âni, 136 de pacienţi pri mind
vo riconazol ti m p de peste 6 l uni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulbu rări de vedere, feb ră, er upţii cutanate tranzitorii, vărsături,
greaţ ă, diaree, cefal ee, ed eme pe riferice şi dureri abdo minale.
Intensitate a reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la m oderată. Nu au fost înregistrate difere nţe
semnificative clinic în fun cţie de vârs tă, ra să sau sex.
Lista sub formă de tabel a reac ţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilo r au fost deschise, sunt prezentate toate rea cţiile adverse de
cauzalitate, clasificate pe sis te m e şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă s unt expri mate astfel: Foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/1 00), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/ 1000), foarte rare (< 1/1000 0), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi est imată din datele dispon ibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, rea cţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adve rse raportate l a pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie,
purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Mai puțin frecvente Hiponatremie*
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, somnolenţă în timpul perfuziei, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4),
cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet,
bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă
respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual,
dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii
maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică,
urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid,
pseudoporfirie
Frecvență necunoscută Carcinom cu celule scuamoase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Frecvență necunoscută Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT,
ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piață
Des crier ea r e ac ţiilor adver se sel ecţionate
Tulbur ări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulbu rările vi zuale legate de trata mentul cu voriconazol au fost foarte frecvente.
În cadrul acestor studii, folosind atât trat ament de dura tă, cât şi tratament pe termen scurt, aproxi mativ
30% din subi ecţi au prezentat alterar ea/cre şterea pragului de perce pţie vizual , vedere înceţ oşată, al terar ea
perce pţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi co mplet reversibile, majoritatea
cu re misie sponta nă în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic s e m nificative.
Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe m ăsura a d m inis trării repetate de voriconazol. Tulbu rările
vi zuale au fost în general uşoare, rareori au i mpus întreruperea tratamentului ş i nu au fost a sociate cu
s ech ele persiste nte. Tulbu rările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecani sm ul de a cţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localiza tă la nivelul
retinei. Într -un studiu pe v oluntari s ă năt oşi cu investigarea im pa ctului voricon azolului asupra funcţiilor
retiniene, vor iconazolul a deter minat diminuarea amplitud inii un delor electroretinogra mei (ERG).
ERG m ăsoară curenţii elec trici de la nivelul retinei. Modifi cările ERG nu au ev oluat după 29 de zile de
trat am ent şi au fost total reversibile dup ă întrerup erea tratamen tului cu voriconazol.
Rea cţii dermatolog ice
Reacţiile dermatologice la pacien ţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar
paci enţii respectivi av eau afe cţiuni subiacente grave şi li s -a administrat concom itent multe medic amente.
Majoritatea erupţiilor cut anate au fost de intensitate uşoară sau m oderată. Rar, în cursul trat amentului cu
V oriconazol Sandoz , pacienţii au dezvoltat re ac ţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epide rmică toxică şi eritem pol im orf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent m onitorizaţi, iar da că lezi unile
evoluează, trata mentul cu V oriconazol Sandoz tre buie întrerupt. În special în cursul trata mentului de
lung ă durată au fost raportate reac ţii de fotosensibili tate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienții tratați cu Voriconazol Sandoz timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste ale funcţi ei hepatice
Incide nţa generală a m odificării s e m nif icative clinic a trans am in aze lor în cadrul progra mului terapeutic cu
voriconazol a fost de 13 ,4% (200/14 93) din subie cţii trataţi cu voriconazol . Afe ctarea testelor fun cţiei
hepatice poate fi asociată concentra ţiilor plas matice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor
fun cţi ei hepatice au revenit la valori no rm ale fie în cursul trata mentului cu voriconazol f ără m odifica rea
dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea trat am en tului. Rar, voriconazolul a fost asociat
cu cazu ri de hepatotoxicitate gra vă la pacienţi cu alte afe cţiuni subiacente grave. Ac estea in clud cazuri de
icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficie nţă hepa tică car e au dus deces (vezi pct. 4.4).
Rea cţii legate de perfuzie
În tim pul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi să năt oşi, au a părut reacţii de tip
anafilactoid, inclusiv înroş irea bruscă a f eţei, feb ră, transpiraţii abu ndente, ta hicardie, constri cţie toracică,
dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Si mpt omele apar i m ed iat du pă începerea
pe rfuziei (vezi şi pct . 4.4) .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investiga tă la 285 c o pii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol î n cadrul stud iilor de farmacocineti că ( 127 copii) şi î n cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes ) (158 c opii). Profilul
reacţiil or adverse observate la ace şti 285 de copii a f ost si m ilar celui observat l a adu lţi. Datele obţinute
după punerea pe pi aţă sugereaz ă că poate fi o apariţie mai frecventă a rea cţiilor cutanate (în special eritem )
la copii co mparativ cu adu lţii. La 22 de pac ienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a a d ministrat voriconazol
î n cadrul unor progra me de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassiona te use
programme s) au fost raportate ur mătoare le re acţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu
poate fi exclu să): reacţii de fotosensibilitate (1), ari tm ie (1), pancreati tă ( 1 ), hiperbilirubine mie (1),
creş terea concent raţiei de enzi me hepatice (1 ), eru pţii tr anzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioa da de
supraveghere după p uner
ea pe pi aţă au fost raportate cazuri de pancreati tă la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benef iciu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate
la copii, care au pri mit o do ză de vorico nazol de până la 5 ori m ai mare decât doz a intravenoasă
reco mandată. A fost raportat o singu ră rea cţie adversă de fotofobie cu durata de 10 m inute.
Nu se cunoa şte niciun ant idot pent ru v oriconazol.
Voriconazolul este he modializabil, cu un clearance de 121 m l/m in ut . Vehiculul i n travenos, SBECD, este
he modializa bil, cu un clearance de 55 ml/m in ut. În cazul supradozajului, he modializa poate fi ef icien tă
atât pentru eliminarea voriconazolului, c ât şi a SBECD din organi sm .
5. PROPRIE TĂŢI F A RM ACOLOG ICE
5.1 Proprietăţi farmacodina mice
Grupa far macoterapeuti că: anti micotice de uz siste mic – deriv aţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecani sm d e a cţiune
Voriconazol este un m edicam ent antifungic cu structu ră triazoli că. Modul său p rincipal de a c ţiune este
reprezentat d e inhibarea 14- demetilării alfa-lanoster olului m ediată de citocro mul P 450 din fu ngi, o eta pă
e senţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumula rea de 14 alfa -m etil- steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungi ce şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a vo riconazolului. S -a dovedit c ă voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocr om ului P450 din fungi decât pentru diversele sisteme enz im atice ale citocr omului P 450 de la
ma mifere.
Rel aţia farmacocineti că/farmacodina mie
În cadrul a 10 studii terapeutice, m edia na c oncentraţiilor plas matice medii şi maxime la subie cţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/m l (interval intercuartil 2027-
6302 ng/ml). Acest e studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică
medie , m axi mă sau minim ă ş i eficacita tea voriconazolu lui.
Analize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o par te, şi tulburări le testelor funcţiei hepatice şi cele de
vedere, pe de al tă parte.
Eficacitat e şi sigura nţă clini că
In vitro , vori conazolul exercită activitate antifungi că cu spectru lar g, cu potenţă a ntifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. k rusei rezist entă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C.
glabrat a şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor sp eciilor testate de Aspergillus . Suplimentar
voric onazolul prezin tă activitate fungic idă in vitro asupra age nţilor patogeni fungici e mer genţi, prec um
Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate s c ăzută la age nţii antifungici cunosc uţi.
Eficacita tea clini că (cu răspuns parţial sau co mplet – a se vedea Experienţa clinică) a fost de monst rată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans,
Candida spp.,
incluzând C. albicans, C. glabra ta, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un nu măr limitat de C.
dubl iniensis, C. incons picua şi C. gu illiermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S.
prolificans şi Fusarium sp p.
Alte infe cţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau c o m ple t, a se vedea mai jos sub Experiența
clinică ) au inclus cazuri iz olate de Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschi zomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobo lus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exser ohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis , Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phia lophora richardsiae, Scopu lariopsis brevicaul is şi
Trichosporon spp., incluz ând infe cţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observa tă în cazul Acrem onium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophial ophora spp., Histopl asma capsul atum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate
de v oriconazol în concentr aţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de ur măto rii age nţi pa togeni a fost de monstrată o activitate in vit ro, dar cu sem nificaţie clin ic ă
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporot hrix spp. Valori prag
Valori critice
Înaintea iniţierii tratament ului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologi ce) pentru izo la rea şi identi ficarea microorgani sm elor i m plicate. Trata mentul
trebuie iniţiat înaintea obţ inerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; tot uşi, i mediat ce
aceste rezultate devin d isponibile, tra ta m entul antiinfe cţios trebuie adaptat co respunzător.
Speciile care deter min ă cel mai frecvent infe cţii la om includ C. al bicans, C. par apsilosis, C. gl abrata şi
C. krusei , to ate manifest ând concentraţii m in ime inhibitorii (CMI) m ai m ici de 1 m g/l pentru voriconazol.
Tot uşi, activi tatea in vitr o a voriconazolului î m potriva speciilor Candida nu este unifor mă. În mod
specific, pentru C. glabrat a, CMI ale voriconazolului pentru tu lpinile izolate rez istente la flu conazol sunt
pr oporţional m ai mari decât pentru izolatele sen sibile la fluconazol. Din ac eas tă c au ză, trebuie făcute toate
eforturile pent ru identificarea Candida la nivel de specie. Da că testarea susceptibilităţii antifungice este
disponibi lă , rezultatele CMI pot fi i nterpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de c ătre
C om itetul European pr iv ind Testarea Sensibilităţii Antim icrobi ene (EUCAS T).
Valorile prag EUCAST
Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezint ă C MI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportat e. Testele de id entificare şi
susceptibilitate antifungi că, în oricare dintre ac este c azu ri, trebuie repetate, iar
dacă rezultatul este confir mat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2
În studiile clinice, r ăspunsul la voricon azol în cazul pacie nţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic c o m parativ cu C. albicans, C. parapsilo sis şi
C. tropicalis. Tot uşi, a cest r ă spuns lim itat nu a fost corelat cu CMI ridicate.
3
În studiile clinice, r ăspunsul la voricon azol în infe cţii cu C. krusei a fo st
sim ilar cu C. albicans, C. p arapsilosis şi C. tropicali s. Tot uşi, deoarece
EUCAST a avut la dis poziţie num ai 9 cazuri pentru anali ză, nu ex istă în prezent
sufici ente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei .
4
EUCAST nu a det erminat valorile pr ag ale voriconazolului pent ru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul ter apeutic este c onsiderat în continuare ca răspuns co mplet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficaci tatea faţă de aspergilo ză la pacien ţii cu pro gnos tic ne favorabil
In vitro, vori conazolul are acţiune fung icidă faţă de A spergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului f aţ ă de cele ale a m fotericinei B convenţionale, utilizate î n trat amentul pr im ar al
a spe rgilozei acute invaziv e, au fost de monstr ate într -un studiu deschis, random izat, m ulticentric, cu 277
pacienţi i m unoc ompro mişi tra ta ţi tim p de 12 săpt ăm âni. Voriconazolul a fost ad min istrat pe cale
in travenoa să în doză de în cărcar e de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în pri mele 24 de or e, ur mat de o doz ă de
î ntr eţinere de 4 m g/kg administrată la fiecare 12 ore tim p de cel puţin 7 zile. Trat amentul a putut fi apoi
schi mbat c u for me f ar maceutice orale ad ministr ate în do ză de 200 mg la fiecar e 12 ore. Durata m ed ie a
tratamen tului cu voricon azol ad ministrat pe cale intravenoasă a fost de 10 z ile (l im ite c u prinse între 2 şi
85 zile). După trat am en tul cu voriconazol a d m inistrat pe cale intrav
enoasă, durata medie a tratamentului
cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limi te cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns g lobal satisfăcă tor (rezol uţie c o m pletă sau parţială a tuturor s e m nelor şi sim pt om elo r,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice
prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii tr at aţi cu
voriconazol, f aţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medic aţie de c o m par aţie. Rata de supravi eţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost sem nificativ st atistic m ai ma re în cazul voriconazolului, fa ţă de
c o m parator, iar în cazul ti m pului până la deces şi timpului pâ nă la întreruperea tratamentului ca urmare a
toxicităţii m edi camentoase s -a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic s e m nifi cativ în cazul
voriconazolu lu i.
Acest studiu a confi rm at r ezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subie cţii cu
risc crescut pentru un pro gnostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de gre fă şi, în particular, i nfe cţiile
cerebra le (de regu lă, asociate cu o m ortalitate de aproape 100 %).
Studiile au inclus aspergiloza cerebra lă, sinusală, pul mona ră ş i dise minată la pa cienţi cu transplant
medular şi de organe soli de, afecţiuni he matologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia l a pacienţi fă ră neutropenie
Într -un studiu deschis, c o mparativ, a fost evalua tă eficacitatea voriconazolului co mparativ cu un r egim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în trat am entul primar al c andide miei. În studiu au fost
incl uşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candide mie co nfi rm ată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din g rupul t r atat cu voriconazol şi 5 din grup ul tratat cu
a m fotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice con fir m ate la nivelul ţesuturilor profu nde.
Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din stud iu. Durata medie a tratamentului a fo st de 15 zi le la
a m bele grupuri. În analiza primară, succesul te ra peutic, conform unui c o m itet de evaluare a datelor (care
nu a fost informat cu privire la m edicam entele investigate), a fost definit ca rezol uţia/ameliorarea tuturor
sem nelor ş i s im ptomelor clinice de infe cţie, cu er ad icarea candid em iei şi a infecţiei cu Candida din
ţ esuturile profunde, la 12 s ă pt ăm âni de la ter minarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 s ă p tămâni
de la te rm ina rea trat amentului au fost considerate e şecuri terapeutice. În acea stă anal iz ă, succesul
t e rapeutic a fost observat la 41% din pacie nţii a m belor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea co mitetului am intit mai sus, la diferite m om ente f a ţă de
ter minarea trata mentului (la ter minarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 să ptă mâni de la ter min area
acestuia) vor iconazolul şi regi mul cupri nzând a m fotericină B ur mată de fluconazol, ratele suc cesului
terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului privind succesul terap eutic la
fieca re d in aceste intervale de tim p este prezenta tă î n ur mătorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N = 248)
Amfotericină B →
fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la terminarea
tratamentului
125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la terminarea
tratamentului
104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului
104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refracta re cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacie nţi cu infecţii grave refrac ta re cu Candi da (inclusiv candide mie, candidoz ă
sist em ică şi alte forme invazive), la care trata mentele antifungice i n iţiale, în m od particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate. Succesul ter apeutic a fo st constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns c om plet, 9 cu
r ăspuns parţial). În cazul spe ciilor non -albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns c o m plet) şi C. glabra ta – 6/8 (5 răspunsuri c o m plete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficaci tate cl in ic ă sunt susţinute de un număr li mitat de date privind
s en sibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este efi cace faţă ur mătorii fungi patog eni rari:
Scedospori um spp.: S -au î nregistrat r ăspunsuri pozit ive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu
S. apiospermum (6 răspunsuri co mplete şi 10 răspun suri parţiale) şi la 2 din 7 p acienţi infectaţi cu
S.prolificans (a mbele ră spunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozi tiv la 1 din 3 pacienţi
infectaţi cu mai multe m icroorganisme, inclu siv Sc edosporium spp.
22
Fusarium sp p.: 7 d in 17 pacienţi (3 răspunsuri co mplete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trat aţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infe cţii ofta lmice, 1 infe cţie sinusală şi 3 infe cţii
dise minate. A lţi 4 pacienţi cu fusario ză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din
aceşt ia au fost trat aţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru i n fe cţiile rare menţionate mai sus au pre zentat
intoleranţă sau au avut infe cţii refractare la terapia antifungi că anterioară.
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trat aţi cu voriconazol pentru m ai mult de 12 s ă p tă m âni,
136 de pacienţi pri mind voriconazol tim p de peste 6 luni.
Copii şi adol esce nţi
61 pacie nţi cu vârsta cuprin să între 9 luni şi 15 ani, cu infe cţii fungice dise minate, confirmate sau suspecte,
au fo st trat aţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacien ţi cu vârste între 2 şi
60 m sec faţă de valoarea de ba ză. La niciunul dintre s ubiecţi nu a fost
înr egistrată o cr eştere peste va loarea clinic sem nificativă de 500 msec.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Caract eristici farmacocinet ice generale
Farm acocine tica voriconazolului a fost s tudia tă la subiecţi sănăt oşi, categorii speciale de pop ula ţie şi la
pacienţi. În cursul ad min istr ării orale a 200 m g sau 300 mg, de două ori pe zi, tim p de 14 zile, la pacien ţi
cu risc de aspergi loză (în speci al pacienţi cu afe cţiuni lim fatice sau hematopoietice maligne),
car acteristici le fa rmacoci netice observa te în cazul ab sorb ţiei rapide şi constante , ac um ulării şi
fa rm acocinet icii nelineare au fost concordante cu cele observate la subiecţii să năt oşi.
Fa rm acocine tica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sal e. Cr eşteri ale expunerii
m ai m ult decât propo rţionale au fost obser vate oda tă cu c reşter ea doze i. Se est im ea ză că, în medie,
cr eşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 m g de două ori pe zi duce la creşte rea expunerii
(ASC τ)
de 2,5 ori. D oza de întreţinere de 200 mg a d ministrată pe cale orală (sau 100 m g l a pacienţii cu
greutatea corporală m ai mi că de 40 kg) de ter mină o expunere la voriconazol similară cu cea dete rminată
de a d m inistrarea pe c ale intravenoa să a unei doze de 3 m g/kg. O doză de întreţinere de 300 mg
administrată pe cale orală (sau 150 mg la pa cienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) deter mină o
expunere la voriconazol similară cu cea dete rminată de a d m inistrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4
mg/kg. La dozele de încărca re rec omandate, intravenos sau oral, concentraţii pla smatice aproape de
23
valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de în cărcare, după
ad ministrarea de doze m ultiple de două ori pe zi, se produce acu mul are, con centr aţiile plasmatice
constante ale voriconaz olului fiind atin se din z iua a 6- a la m ajoritatea subie cţilor.
Absor bţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape c o m plet î n ur ma a d minist rării orale, concentr aţiile pla sm atice
max im e (C
max )
fiind atinse la 1- 2 ore de la a d m inistrare. Biodispon ibi litatea absolută a vo riconazolu lui în
ur ma administ rării orale es te est imată la 96 %. La a d m inistrarea de doze repetate de voriconazol î n tim pul
m eselor bogate în lipide, C
m ax şi
ASC
τ se
reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absor bţia vo riconazolului nu
este influenţată de m odificare a pH -ului gastric.
Distribuţie
Volu mul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distrib uţia
lar gă în ţesuturi. Legarea de proteinele pla smatice este est im ată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacie nţi dintr -un prog ram d e continuare a tratamentului dup ă
încheierea st udiului clinic ( compassiona te programm e) au arătat c o ncentraţii detectabile de voriconazol l a
toţi aceşti pacie nţi.
Metabolizare
Studiile in vi tro au de monstrat c ă voriconazolul este metabolizat d e izoenzi mele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocr om ului hepatic P4 50.
Variabilitatea interindiv idua lă a farmacocineticii voriconazolului es te m are.
Studiile in vi vo au de monstrat c ă CYP2 C19 este im plicat în mod semnif icativ în metaboliza re a
voriconazolului. Această enzim ă prezin tă un poli morfism genetic. De exe mplu, se presupune c ă 15- 20%
din populaţia asiati că sunt m etab olizatori lenţi. În cazul ras ei caucaz iene ş i negre ace astă prevalenţă est e
de 3- 5%. Studiile efectuate la persoane s ă năt oase a p arţinând rasei caucaz iane
şi japoneze au arătat c ă
indivizii m etabolizatori lenţi prezintă în m edie, o expunere (ASC
τ)
la voriconazol de 4 ori m ai mare de cât
în cazul hom ozigoţilor m etabolizatori rapizi. Heterozi goţii m etabolizatori rapizi au, în g eneral, o expunere
(AS C
τ)
la voriconazol de 2 ori m ai mare de cât în cazul hom ozig oţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezin tă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest me tabolit are o a cţiun e antifungi că m ini mă şi n u contribuie la eficacitatea
voriconazolu lu i.
Eli minare
Voriconazolul este el im in at prin metab olizare hepatică, m ai puţin de 2% din doz a a d m inistra tă fiind
el im inată sub formă ne modificată pe cale urinară.
Du pă a d m inistrarea de v oriconazol mar cat radioa ctiv, aproxi mativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
uri nă după a d m inistrar ea intravenoa să de doze repetate şi 83% în uri nă după administrar ea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) es te el im in ată î n pri mele 96 de ore de la a dm inistrar ea
orală sau intravenoasă.
Ti mpul de în jumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doz ă şi este d e aproxi mativ
6 ore pentru doza orală de 200 m g. Din cauza farmacocineticii nelineare, ti m pul de în jumătăţire plasmatică
pr in eli minare nu este util în aprecierea acumulării sau a el im inării voriconazolu lu i.
24
Farm acocine tica la grupe speciale de pa cienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, C
m ax şi
ASC
τ la
fe mei tinere s ăn ătoase au fost cu 83%, re spectiv cu
113% m ai mari decât în cazul b ărbaţilor tineri sănăt oşi (18- 45 ani). În acel aşi studiu, nu au e xistat
difere nţe s e mnificative în ceea ce priveşte C
m ax şi
AS C
τ între
bărbaţ ii vârstnici s ă năt oşi şi feme ile
vârstnice sănătoase ( >
65 ani).
Progra mul clinic nu preve de nicio ajustare a dozei în fun cţie de sex. Profilul de s igura nţă şi concentraţiile
plas matice la fe mei şi băr baţi au fost similare. D e a ceea, nu se reco man dă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze ora le m ultiple C
m ax şi
ASC
τ la
bărbaţii vârstnici s ă năt oşi ( > 65 ani) au fost cu 61%,
respect iv cu 86% m ai mari decât la bărbaţii tineri s ă năt oşi (18- 45 ani). Nu a u fost obser vate difere nţe
s e mnificative în ceea ce priveşte C
m ax şi
AS C
τ între
fe meile vârstnic e s ăn ătoase (>
65 ani) şi fe meile
tinere s ă nătoase ( 1 8- 45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost opera tă nicio ajustare a dozelor în f u nc ţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentr aţiile plas matice şi vârstă. Profilul de sigur anţă al voric onazolului la pacienţii tineri
şi la cei vârstnici fiind si m ilar, nu este ne cesar ă nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii şi adol esce nţi
Dozele r e co mandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmaco cineticii
popul aţionale la 112 copii i m unoco mpr om işi, cu vârsta curpins ă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
i m unoc om pr omişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 a ni. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 m g/kg
ad ministrate intravenos de două ori pe zi, pre cum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 m g/kg şi 200 m g
a d m inistrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbe re pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacoci netice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 m g/kg administrate int ravenos de
două ori pe zi, în pri ma zi, urmate de doze de 4 m g/kg ad ministrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg a d ministrate oral de do uă ori pe zi sub for mă de co mprimate au fost evaluate în c adrul unui
studiu farmacoci netic la adole sce nţi. A fost observată o variabilitate interindiv idu ală m ai mare la copii şi
adolescenţi, co mparativ cu
adulţii.
Din co mpa rarea datelor de fa rm acocine tic ă la copii şi adolesce nţi c u cele de la a du lţi a rezultat c ă
expunerea totală (AS Cτ) anticipată la c opii şi adolesce nţi în ur ma ad ministr ării i.v. a unei doze de
încărcar e de 9 m g/kg a fost co mpa rabilă cu cea obţinu tă la adulţi în urma a d m inist rării i.v. a unei doze de
încărcare de 6 m g/kg. Expunerile t o tale anticipate la copii şi adolescenţi în ur ma a dm inistr ării i.v. a
dozelor de î nc ărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost co mparabile cu ce le o bţinute la adulţi în
urma a d mministrării i.v. a 3 , respectiv 4 m g/kg de dou ă ori pe zi. E xpunerea totală anticipată la copii şi
adolescen ţi în ur ma a d m in istrăr ii orale a dozei de întreţinere de 9 m g/kg (m axi mum 350 m g)
de două ori
pe zi a fost coparabilă cu cea obţ inută la adul ţi în ur ma a d ministrării orale a 200 m g, de două ori pe zi.
Administrar ea intravenoasă a unei doze de 8 m g/kg va deter mina o e xpunere la vor iconazol de
aproxi mativ 2 ori m ai mare decât în c azul a d m inis trării orale a unei doze de 9 m g/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de într eţinere la copii faţă de cel de la a d ulţi, reflectă capacita tea
d e el im inare mai mare la c opii, datori tă r ap ortului m ai mare dintre masa ficatului şi masa corporal ă. Totuşi,
biodisponibilitatea orală poate fi limita tă la copii cu malabsor bţie şi greutate corpora lă m ult mai m ică
decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se rec oman dă a d m inistrarea intraveno asă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol l a m ajoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu c ele de la adu lţi, în cazul
25
administrării acelor aşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici l a voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mi că, cu gre utate corporală m ică în c o mparaţie cu adulţii. Probabil c ă în cazul a cestor
subiecţi, metabolizarea voriconazolului e ste mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza
date lor de farmaco cinetică reiese că la adole scenţii cu vârst a cuprin să între 12 şi 14 ani cu greutate
coporală m ai m ică de 50 kg trebui e a d m inistrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficie nţă renală
La pacienţii cu disfuncţie r enală m odera tă sau sever ă (creatinine mie > 2,5 m g/dl), se produce ac um ular ea
veh iculului intravenos, SBECD. Vezi doz e şi rec omandări de m onitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficie nţă hepati că
Du pă doze orale unice (200 m g), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroză hepatică uşoară pâ nă
la m odera tă (Child -Pugh A şi B), fa ţă de subiec ţii cu fun cţie hepati că normală. Legarea voriconazolu lui de
protein ele plas matice nu a fost inf luenţată de gradul insuficie nţei hepatice.
Într -un studiu cu doze orale multiple, A SC
τ a
fost s im ilară la subiec ţii cu ciroză hepatică m odera tă (Child-
Pu gh B) trat aţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu fun cţie hepati că nor mală
trat aţi cu doze de 200 m g de două ori pe zi. Nu sunt dis pon ibile date farmacocinetice privind pacienţii cu
ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi rec om an dări de m onitorizare la pct.
4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclin ice de sigura nţă
Studiile de toxicitate cu doze r e peta te de voriconazol de monstrea ză că organul ţ i n tă este ficat ul.
Hepatoxicitatea se produce la expune ri p lasmatice similare celor ob ţinute la dozele terapeutice la om , la fel
ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câin e, voriconazolul induce şi m odificări adrenale mini me.
Studiile convenţi onale de siguranţă far macologi că, genoto xicitate sau potenţial carcinogen nu rele vă un
risc special pentru om .
În cadrul studiilor privi nd ev aluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a de monstrat
teratogenitate la şobolan şi e m briotoxicitate la i e pur e la expunere siste mic ă s imilară cel ei obţinute la om l a
doze terapeutic e. În studiile de dezvoltare pre - şi postnata lă la şobolan la e xpuneri mai mici de cât cele
obţinute la o m după dozele terap eutice, voriconazolul a prelungit durata gest aţiei şi travaliul şi a indus
disto cie, cu m ortalitate m aternă consecutivă şi reducerea ratei de supravi eţuire perinatală a prod uşilor de
conce pţie. Efectele a supra n aşterii sunt probabil m ediate de mecanisme specifice speciilor, i m plicând
di minuarea nivelului de estradiol, fiind concordan te cu cele observate în cazul altor medicamente
antifu ngice de tip azol. A dministrarea voriconazolului nu a indus m odifi cări ale fertilităţii la şobolani
masculi şi femele la expuneri si m ilare cu cele ob ţinute la om la doze terapeutice.
Datele preclinice din stud ii de toxicitate cu doze repetate, privind vehiculul intr av enos SBECD, ara tă că
principalele efec te constau în vacuol izarea epiteliului tractului urinar şi activ area macrofagelor hepatice şi
pul monare. Deoarece rezulta tele testului de max im alizare la cobai au fost pozitive, medicul trebuie să ţi nă
seama de p osibilitatea hipersensibili tă ţii în cazul fo rm ei intravenoase. Studiile conve nţiona le de
genotox icitate şi toxicitate asupra fun cţiei de reproducere cu excipientul SBECD nu rele vă niciun risc
special pentru om . Nu au fost înt re p rinse studii de carci nogenitate cu SBECD. S -a de monstrat că o
i m puritate prezen tă în SBECD reprezintă un agent m ut agen alca linizant, determinând carcinogenicitate la
ro zăt oare. A ceast ă i m puritate trebuie considerată ca substa nţă cu pote nţial carcinogen la om . Din aceste
date r ezul tă că trat ame ntul cu for ma in travenoasă nu trebuie să depăşeas că o durată de 6 luni.
26
6. PROPRIE TĂŢI F A RM ACE UTI CE
6.1 Lista excipi enţilor
Sulfobu tileter beta ciclodextrină sodică (SBECD)
6.2 Incompatibili tăţi
V oriconazol Sandoz nu trebuie perfuza t prin aceeaşi linie sau canu lă cu alte soluţii perfuzabile. Du pă
ter minarea perfuziei cu V oriconazol Sandoz , linia poate fi utiliza tă pentru ad ministr area altor soluţii
perfuzabile.
Preparate pe rfuzabile de s â nge şi perfuzia scurtă cu s o luţii concentrate de electr oliţi:
Înainte de ini ţierea terapiei cu voriconazol trebuie co rectate pertur barile electrolitice , cu m sunt
hipo potasem ia, hipo magneziem ia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) . Voriconazol Sandoz nu trebuie
ad ministrat si m ultan cu niciun prepara t perfuz abil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate
de electroli ţi, chiar dacă se utilizează d ispozitive de perfuzie separate.
Nutriţia parenterală totală:
Perfuzia cu supli mente nutritive totale nu este neces ar s ă fie întreruptă când s e ad ministr ează cu
V oriconazol Sandoz , dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie se parate. În c azul perfuziei printr -un
cateter cu lumen m ultiplu, perfuzia cu su pli m ente nutritive tota le trebuie a d ministrată printr -o intrare
diferită de cea utilizată p entru V oriconazol Sandoz . Voriconazol Sandoz nu trebuie diluat cu sol uţie
per fuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de S odiu 4,2%. Nu se cunoaşte c o mpatibilitatea cu alte concentr aţii.
Acest medi cament nu trebuie a m estec at cu alte medi cam ente, cu e x ce pţia ce lor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabili tate
2 ani
După reconstituirea soluției
Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la temperaturi de 2- 8°C
pentru soluția reconstituită.
După diluarea soluției perfuzabile
Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile diluate fost demonstrată pentru 3 ore la temperaturi de
20- 30°C.
Din punct de vedere m icr obiolo gic, oda tă reconstituit, medicamentul trebuie ad ministrat im ediat. Da că nu
este a d m inist rat i m ediat, pe rioada şi condiţiile de păstrare sunt res ponsabilitatea utilizatorului, şi în mod
nor mal, nu trebuie s ă depăşeas că 24 de ore la te m peraturi de 2- 8° C (în fr ig ider), cu exce pţia cazului în care
reconstituirea s-a f ăcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Pentru condi ţiile de păstrare după reconstituirea m edica mentului și diluarea soluțiilor , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
27
1 flacon din sticl ă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
5 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 m l, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
10 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 m l, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
Mărimi de ambalaj
1, 5, 10 fla coane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie el im inat în confor mita te cu regl em en tările locale.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pe ntru preparate injectabile s a u cu 19 m l sol uţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 m g/m l (0,9% ), rezultând un volum ext ractibil de 20 m l de concentrat l im pede, care
co nţine 10 mg voric onazol/ ml. Se recomandă utilizarea unei ser ingi standard de 20 ml (neautomată),
pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile s a u de
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 m g/m l [ 0,9% ]). Aruncați flaconul dacă nu s e extrage solventul.
Agitați flaconul până când toată pulberea este dizolvată. Acest medicament este de unică folosi nţă şi orice
sol uţie nefolosită trebuie aruncată; se folos esc doar sol uţiile cu aspect lim pede şi fără partic ule.
Pentru ad min istrare, volu mul necesar de concentrat reconstituit se adau gă la soluţ ia perfuzabilă
c o m patibilă reco mandată (detalii mai jos), pentru a obţine o sol uţie fi nală de voriconazol de 0,5- 5 m g/m l.
Volumele nec esare d e V oriconazol Sandoz c o ncentrat 10 mg/ml
Greutate
corpo rală
(kg)
Volumele de Voriconazol Sandoz concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de
3 mg/kg
(număr de
flacoane)
Doza de
4 mg/kg (număr de flacoane)
Doza de
6 mg/kg (număr
de flacoane)
Doza de
8 mg/kg (număr
de flacoane)
Doza de
9 mg/kg (număr
de flacoane)
10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1)
15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1)
20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1)
25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2)
40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2)
45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (2)
50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (2)
55 16.5 ml (1) 22.0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3)
60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)
65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3)
70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - -
28
75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - -
80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - -
85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - -
90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) - -
95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - -
100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -
Sol uţia reconstituită poa te fi diluată cu:
Sol uţie injec tabilă de clorură de sodiu 9 m g/ml (0,9% )
Sol uţie perfuzabilă c o m pusă de lactat d e sodiu
Sol uţie Ring er lactat perfuzabi lă şi glucoză 5%
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glu coză 5%
Sol uţie perfuzabilă de gl uco ză 5%
Gluco ză 5% în sol uţie per fuzabilă de clorură de potasiu 20 m Eq
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi gluc oză 5%
Nu se cunoa şte c o m patibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei pre zent aţi la pct. 6.2.
7. DEŢINĂ TORUL A UTO RIZ A ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORI ZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6262/2014/01 -03
9. DATA PR IMEI A UTOR IZ Ă RI S A U A RE ÎN NOI RII AUTOR IZA ŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2014
10. DATA REVIZU IRII T EX TULUI
Martie 2014
TORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 6262/2014/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUM IREA CO MER CIALĂ A M EDI CAMENT ULUI
Voriconazol Sandoz 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabi lă
2. COMPO ZIŢIA CALI TATIVĂ ŞI C A NTI TAT IVĂ
Fiecare flacon conţine v or iconazol 200 mg.
Dupa recon stituire, fiecare ml conţine v oriconazol 10 mg. După reconstituire este necesar ă diluare
suplimentară înaintea a d m inistrării.
Excipient cu efect cunosc ut: fiecare fl acon co nţine sodiu 217,6 m g.
Pentru lista tuturor excipie nţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FA RMACE UTICĂ
Pulbere pentru soluţie per fuzabilă.
Pulbere al bă liofilizată.
4. DATE CL INICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un m edica ment antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat la adu lţi, adoles cenţi şi copii cu
vârsta de 2 ani şi peste, în:
• Tratamentul aspergilozei invazive.
• Tratamentul candide miei la pacienţi fără neutropenie.
• Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei ).
• Tratamentul infe cţiilor fungice grave pr oduse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
V oriconazol Sandoz este tratamentul de pri mă inte nţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune
viaţa în pericol .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în tim pul trata mentului c u voricon azol dezechilibrele electrolitice, c u m sunt hipokalie mia,
hipom agneziem ia şi hipo calc emia trebuie m onitorizate şi dacă este necesa r, cor ectate (vezi pct. 4.4 ).
Se rec omandă ca Voriconazol Sandoz să se ad mini streze cu o vite ză max im ă d e 3 m g/kg şi oră, timp de 1 - 3
ore.
V oriconazol Sandoz este disponi bil şi sub for mă de co mprimate filmate 50 m g ş i 200 mg ș i pulbere pentru
suspensie orală 40 mg/ml .
Adu lţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de în căr care sp eci fică a d m inistr ării intravenoase s au orale de Voriconazol
S andoz , ne cesară atingerii în pri ma zi a unor c o ncentr aţii pla sm atice foarte apr opiate de concentraţia
constantă. Deoarece biodisponib ilitatea după ad mini strarea orală este m are (96%; vezi pct. 5.2), se poate
trece de la a d m inistr area i ntravenoa să la c ea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la reco man dările de dozaj:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg
Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primel e 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
*Se referă la pacienţi i cu vârst a de 15 ani şi peste.
Ajustarea doz ei
Dacă pacienţ ii nu tolerea ză doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doz a intravenoa să va fi redu să la
3 m g/kg de două ori pe zi.
Rifabutina sau fenitoina pot fi ad ministra te conc om itent cu voricon azolul, da că se cr eşte doza intravenoasă
de întreţinere pentru v oriconazol la 5 m g/kg de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi a dm inistrat concom ite nt cu voriconazol da că doza de întreţinere pentru voriconazol este
c rescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de ef av irenz este r e du să cu 50 %, de exe mplu la 300 m g o dată
pe zi. În cazul în care tratamentul cu vori conazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de ef av irenz
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprin să între 2 şi <12 ani) şi adolesce nţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă
înt re 12 şi 14 ani şi < 50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece acești adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod simi lar copiilor, decât adulților.
Dozele r e co mandate sunt ur mătoarel e:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doz
a de înt reţinere
(după primele 24 ore)
8 m g/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză m axi mă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza anal izei fa rmacoc ineticii la o popul aţie de 112 copii i m unoc om pr om işi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescen ţi im unocom promişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
S e rec omandă iniţierea tra tam entului pe cale intrave noasă, iar a d m inistrarea orală să fie luată în considerare
numai după o îm bunătăţi re clinică sem nificativă. Trebuie să se ia în considerare f a ptul c ă a dm inistrar ea
intravenoasă a unei doze de 8 m g/kg va de ter mina o expunere la v oriconazol de aproxi mativ 2 ori m ai mare
decât în caz ul ad minist rării orale a unei doze de 9 m g/kg.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprins ă între 2 şi < 12 ani, nu a fost
studia tă (vezi pct. 4.8 ş i pct. 5.2) .
Toți ceilalți adolescenți (cu vârsta cuprinas între 12 și 14 ani și ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 și 17
ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulți.
Ajustarea doz ei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescu tă cu câte 1 mg/kg. Da că
tratamentul nu este tolerat, doza intravenoa să trebuie redusă cu câ te 1 m g/kg.
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în f un cţie de răspunsul clinic şi m icologic al pacie nţilor (vezi
pct. 4.4) .
Durata tratamentului cu fo rma intravenoa să nu trebuie să depăş easc ă 6 luni ( v ezi pct. 5.3). Pentru
voriconazol î n general, trata mente le m ai lungi de 6 lu ni necesi tă o anali ză a tentă a raportului beneficiu -risc
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacie nţi vârstnici
Nu este necesară reducer ea dozelor la pacienţii vârstinici (vezi pct. 5.2).
I nsuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie r enală m odera tă până la sever ă (clear ance al creatininei < 50 m l/m in ut), vehiculul
intravenos – s ulfobut ileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) – se acu m ulea ză în organis m. La ace şti
pacienţi se ad ministre ază voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu
terapeutic justifică fo losirea voriconazolului intra venos. În acest c az, concentr aţiile plas matice de creatinină
tr ebuie atent m onitorizate şi, dacă acest ea cresc, se rec urge la trat am en tul cu
voriconazol oral (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este he modializabil cu un clearance de 121 m l/m inut. O şedi nţă de he modializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazol ului î n tr -o cantitate suficien tă pentru a fi necesa ră ajustar ea dozelor.
Vehiculul intravenos, SBECD, este hemod ializabil, cu un clearance de 55 ml/m in ut.
Pacie nţi cu insu ficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la m oderată (Child -Pu gh A şi B), în cazul trat am en tului cu
voriconazol, se rec oman dă folosirea dozei standard de în cărcare, da r doza de într eţinere trebuie să
fie de
două ori m ai m ică decât doza standard de într eţinere (vezi pct. 5.2).
A dm inistrar ea V oriconazol S andoz nu a fost studia tă la pacienţii cu ciroză hepatică cronică se v eră (Child -
Pugh C).
Există date limitate cu privire la siguranța adminis trării Voriconazol Sandoz la pacienții cu te ste funcționale
hepatice anormale (aspartat aminotransaminaza (ASAT), alanin aminotransferaz a (ALAT), fosfataza alcalină
(ALP ) sau bilirrubina totală de 5 ori mai mare decât limita superioară a normalului).
A dm inistrar ea V oriconazol S andoz a fost asociat ă c u creşteri ale valorilor testelor fun cţi onale hepatice şi
sem ne clinice
de afectare hepatică , cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacie nţii cu insuficie nţă hepatică
severă decât dacă beneficiile depăşes c riscul pote nţial. Pacienţii cu insuficien ţă h epatică trebuie m onitorizaţi
atent pentru t oxicitatea medicamentoa să (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Sigura nţa şi eficacita tea la copii cu vârsta mai m ic ă de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face rec om andări privind doza.
Mod de ad ministrare
V oriconazol Sandoz tre buie reconstituit şi diluat (v ezi pct. 6.6) înainte de a d m inistrarea prin perfuzie
intravenoasă. Nu se injecte ază in bolus.
4.3 Contraindic aţii
Hipersensibi litate l a substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enum eraţi la pct. 6.1.
A dm inistrarea conc om itentă cu substraturi ale CYP3A4 , terfenadină, ast em izol, cisapridă, pi mozidă sau
chinidi nă, deoarece c reşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor m edicamente poate duce la prelungirea
i n tervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu rifa mpici nă, carba mazepi nă şi fenobarbital, deoarece este posibil ca acest e
medic amente să sca dă s e m nifi cat iv concentr aţia pla sm atic ă de voriconazol (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă de voriconazol în doze standard și efavirenz 400 mg sau peste, o da tă pe zi , este
contraindicat ă deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentr aţia plasmat ic ă de vorico naz ol
la subiecţi i sănăt oşi . De asemenea, voriconazolul crește semnificativ concentrațiile plasmatice de efavirez
(vezi pct. 4.5, pen tru doze m ai mici vezi pct. 4.4).
A dm inistrarea conc om itentă cu doze mari de ritonavir ( m ini mum 400 mg, de dou ă ori pe zi), deoarece la
ace ste doze ritonavirul duce la s c ăd erea s e mnificati vă a concentraţiilor plas matice de voriconazol la subiecţii
sănă toşi (vezi pct. 4.5, pentru doze m ai m ici pct. 4.4).
Adm inistrarea conc om itentă cu alcaloizi de ergot (ergot am ină, dihidroergota mină), care sunt substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşt erea concentraţ iei pla sm atice a ace stor m ed ic amente poate duce la ergoti sm (vezi
pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu sirolim us, deoarece este posibil ca voriconazolul s ă cr eas că sem nificativ
conc entraţia plasmatică de sirolim us (vezi pct. 4.5).
A dm inistrarea conc om itentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utili zare
Hipersensibi litatea
V oriconazol Sandoz tre buie prescris cu prudenţă pacie nţilor cu h iperse nsibilitate la a lţi deriv aţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu fo rma intravenoa să nu trebuie să depăş easc ă 6 luni ( v ezi pct. 5.3).
Fun cţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungi rea intervalului QT. Ra reori, au fost rapo rtate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacie nţi trat aţi cu voricon azol şi care pr ezentau factori de risc, c u m sunt antecedente de
cardiotoxicitate indu să de chi mioterapie, cardi om iopatie, hipokaliemie şi a d m inis trarea concomitentă de
me dic am ente cu risc pote nţial. Voriconazolul trebuie ad ministr at cu prudenţ ă la pacienţii cu factori de risc în
apariţia aritm iilor, cum sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau d obândită
• Cardi om iopatia, în special în prezenţa insuficie nţei car diace
• Bradicardia s inusa lă
• Preze nţa ari tmiilor s im ptomatice
• A dm inistrarea conc om itentă de m edicamente care s u nt cunoscute a prelungi in tervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în tim pul trata mentului cu voricon azol dezechilibrele electrolitice, c u m sunt hipokalie mia,
hipom agneziem ia şi hipo calc emia trebuie m onitorizate şi corectat e dacă est e neces ar (vezi pct. 4.2). S-a
efectuat un studiu la voluntari s ă năt oşi c are a ex amin at efectul de prelungire a i ntervalului Q T de c ătre doze
unice de voriconazol de pâ nă la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul di ntre subie cţi nu a fost constatată
prelungirea intervalului QT peste valoarea clinic relevantă de 500 m sec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma intravenoa să de voriconazol , au fo st observate rea cţii legate de perfuzie,
îndeosebi înr oşirea feţei şi gre aţă. În funcţie de severitat ea acestor s im pto me, se poate decide întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazu ri mai p uţin frecvente de r e acţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepati tă m ani festă clinic, c o lesta ză şi insuficie nţă hepatică ful minantă,
chiar letală). R eacţiile hepatice au fost sem nalate mai frecvent la pacienţii cu afec ţiuni subiacente grave ( m ai
a les afecţiuni hematologice maligne). La unii pacie nţi, aparent fără factori de risc, s -au înr egistrat reacţii
hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfun cţiile hepatice au fost de obicei reversibile la
întrerupere a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fun cţiei hepatice
Pacien ţii care primesc tratament cu V oriconazol Sandoz trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate
hepatică. Tratamentul clinic trebuie să includă evaluarea de laborator a funcției hep atice (în special ASAT
și ALAT) la inițierea tratamentului cu Voriconazol Sandoz și cel puțin săptămânal în prima lună de
tratament. Tratamentul trebuie să dureze cât mai puțin posibil, cu toate acestea, dacă pe baza raportului risc -
beneficiu tratamentul c ontinuă (vezi pct. 4.2), frecvența de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună
dacă nu există nicio modificare a testelor funcți ei hepatice.
Dacă valorile testelor funcți ei hepatice cresc semnificativ, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie
între rupt, cu excepția cazului în care raportul risc -beneficiu justifică continuarea tratamentului.
Monitorizarea fun cţiei hepatice trebuie efe ctuată atât la c opii, cât şi la adulţi.
Reacţii adve rse vizuale
Au fost raportate c azuri de rea cţii adver se vizuale prelungite, care au inclus vede re înc eţoşată, nevrită optică
şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficie nţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trat aţi c u V oriconazol Sandoz . Este
posibil ca pacie nţii trat aţi cu voriconazol s ă fie trataţi concom itent şi cu alte medic a mente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte a fecţiuni conc omitente care să ducă la diminuarea fun cţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fun cţiei renale
Pacien ţii trebuie m onitoriz aţi în ceea ce priv eşte afec tarea fun cţiei r enale. Ac eas ta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale cr eatinine miei.
Monitorizarea funcț iei pancreatice
Pacien ţii, în special copi ii, cu factori de risc pentru pancreatita acu tă (de ex em plu chim ioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie s ă fie m onitorizaţi cu atenţie în ti m pul
trat amentului cu V oriconazol Sandoz . În acea stă situaţie cl in ic ă, poate fi luată în considerare monitorizar ea
a m ila zei sau l ipazei ser ice.
Reacţii adverse dermatologice
Rar, în cursul trat am entului cu V oriconazol Sandoz , pacienţii au dezvoltat rea cţii cutanate exfoliative, cum
este sindro mul Stevens- Johnson. Dacă dez voltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie m onitorizaţi cu atenţie, iar
dacă leziunile se agra vează tra tamentul cu V oriconazol S andoz trebuie întrerupt.
În plus, Voriconazol Sandoz a fost as ociat cu fototoxicitate şi pseudo porfirie. Este reco mandat ca toți
pacien ţii , inclusiv copiii, să evite expunerea intensă şi prelungită, direct la lu mina soarel ui, în ti m pul
t ratamentului cu V oriconazol Sandoz , şi, când este cazul, s ă utilizeze măsuri de protec ţie, c u m sunt hainele
şi produsele cu factor înalt de pr otecţie solară (FPS) .
Tratamentul pe termen lung
În urma utilizării tratamentului pe termen lung cu Voriconazol Sandoz au fost raportate următoarele reacții
adverse, prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare limitarea expunerii la Voriconazol Sandoz (vezi
pct. 4.2 și 5.1) :
La anumiți pacienți, dintre care unii au prezentat reacții fototoxice , a fost raportată apariția
carcinomului cu
celule scuamoase. Dacă apar reacții fototoxice, trebuie cerut sfat multidisciplinar, iar pacientul trebuie să se
adreseze unui medic dermatolog. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Voricona zol
Sandoz. În situația în care tratamentul cu Voriconazol Sandoz este continuat în pofida apariției leziunilor
legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistemică și regulată, pentru a permite
detecta rea și tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie
întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
La pacienții cu transplant a fost raportată periostita non -infecțioasă cu concentrații crescut e ale fluorului și
fosfatazei alcaline. Dacă pacientul determină durere la nivel scheletic și rezultate radiologice compatibile cu
periostita, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Voriconazol Sandoz după o consultare
multidisciplinară .
Copii şi adol esce nţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, sigura nţa şi eficaci tatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul
este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Fun cţia hepati că trebuie m onitoriza tă atât la copii, cât şi la
ad ulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi lim itată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani
suferind de malabsorbţie şi cu greutatea co rporală m ult mai mică decât cea corespun zătoare vârstei. În
acea stă situa ţie, se rec om andă ad ministr area i ntrave noasă a voriconazolului.
Fenitoina (substrat al CY P2C9 şi in ductor puternic al CYP450)
Se rec omandă m onitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină î n cursul tratamentului concom itent cu
voriconazol. Trebuie evitată a d m inis trarea conc omitentă de vor iconazol şi fenitoi nă, cu ex cepţia situaţiilor în
c are benefici ul depăşe şte riscu l (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; i nhibit or şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se a d m inistr ează conc om itent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută
la 400 m g la fiecare 12 ore , iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 m g la fieca re 24 ore (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.5).
Rifabutina (i nductor al CYP450)
Se rec omandă m onitorizarea atentă a he moleucogramei, prec um şi a reacţiilor a d ver se la rifa buti nă (de
exe mplu uveita), atunci când rifabut in a se ad m inistreaz ă conc om itent cu voriconazolul. Trebuie evitată
a d m in istrarea concomitentă de voriconazol şi rifabuti nă, cu excepţia situaţiilor în care benefici ul depăşeşte
riscu l (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (i nductor po tent al CYP450. inhibi tor şi substrat al CY P3A4)
Adm inistrarea conc om itentă de vorico nazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică a dm inistrarea de voriconazol
(vezi pct. 4.5 şi 4.3 ).
Everoli mus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoprot einei P)
A dm inistrarea conc om itentă de vorico nazol şi everol im us nu este recom andată d eoare ce este de aşteptat ca
v o riconazolul s ă măr easc ă s e m nif icativ concentr aţiile plasmatice ale everol im usului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recoman dări privind doz ele în acea stă situaţie (vezi pct. 4.5 ).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se rec omandă m onitorizarea frecventă a re acţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclu siv a
prelungirii i n tervalului QTc, atunci când aceasta se administrea ză concom itent cu voric onazolul, deoarece în
c azul a d m inis trării concom itente s -a demonstrat o cr eştere a concen tr a ţiilor de metado nă. Poate fi neces ară
reducerea dozei de m etadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de a cţiune (substrat CYP3A4)
În cazul a d m inistrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare re ducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opio izi cu dura tă scurtă de acţiune cu structu ră s im ila ră cu alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocro mul CYP 3A4 (de ex emplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înju mătăţi re a
alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul a d m inistrării în asociere cu voriconazol, şi într -un stud iu
publicat i ndependent, utilizarea concomiten tă de voriconazol şi fentanil a deter minat o cr eştere a va lorii
m edii a ASC
0-∞ pentru
fentanil, poate fi necesa ră m onitoriza rea frecventă a r ea cţiilor adverse asociate
opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de m onitorizare a funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lung ă de a cţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie lua tă în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu dura tă lung ă de a cţiune
metabolizaţi pe calea izoenzi mei CYP 3A4 (de exemplu hidroco donă) în cazul ad ministr ării conco mitente cu
voricona zol. Poate fi n ecesară m onitorizar ea frecv entă a rea cţiil or adverse asociate opioizilor ( v ezi pct. 4.5).
Fluconazol ( inhibi tor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
A dm inistrarea conc om itentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a deter minat o
cr eştere sem nificativ ă a C
max şi
ASC
τ a
voriconazolului la subiecţi sănăt oşi. N u s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frec venţei a d m ini strării voriconazolului şi fluconazolului s e poate el im ina a cest
efect. Monitorizar ea rea cţi ilor adverse asociate voriconazolului este rec om anda tă dacă voriconazolul este
a d m inis trat după fluc onazol (vezi pct. 4.5).
Co nţinut de sodiu
Fiecare flacon de V oric onazol Sandoz contine sodiu 228 ,16 mg. Acesta tr ebuie luat în consid erare la
pac ien ții cu o die tă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme d e intera cţiune
Voriconazol ul este metabolizat de c ătre izoenzi mele citocro mului P45 0 CYP2C1 9, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. I nhibit orii sau inductorii acestor enz im e p ot creşte, respectiv s cădea
concentr aţiile plas matice ale voriconazolului, ex istând şi posibilitatea ca voriconazolul să cr eas că
concentraţiile plasmatice a le substan ţelor metabolizate de c ătre a cest e izoenzi me ale CYP450.
Cu unele excepţii c are vor fi specificat e, intera cţiunile medic ament oase au fost s tudiate pe subiecţi adulţi
sănăt oşi, de sex masculin, cu doze m ultiple, la s tarea de echilibru, utilizând vor iconazol 200 mg de două ori
pe zi (BID), a d m inistrat oral. Aceste rezulta te sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, prec um şi
pentru alte c ăi de a d m inistrare.
Se rec omandă prude nţă în cazul a d m ini str ării concomitente de vor iconazol şi m edicam ente c are prelungesc
intervalul QT. A dm inistrar ea conc om itentă este contra indicată atunci când exis tă ş i posibilitatea ca
voriconazolul să crea sc ă concentraţiile plas matice a le substa nţelor metabolizate de către izoenzimele
CYP3A4 (anum ite m edicamente ant ihista minice, chinidină, cisapridă, pi mozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voricon azol şi alte medica mente (o da tă pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, nota tă “BI D”, de trei ori pe zi, nota tă “TID” ş i nedeter mina tă, nota tă “ND” ).
Dire cţia s ă g eţii pentru fiecare par amet ru fa rm acoci netic are la ba ză valoarea 90% a intervalului de încredere
a mediei ge ometrice, situâ ndu-se între (↔), sub ( ↓) s au peste ( ↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) i nd ică
interacţiune recipro că. AS Cτ, ASC
t ş
i ASC
0−∞ reprezintă
aria de sub cur bă corespun zătoare intervalului
dozei, de la m ome ntul 0 pâ nă la m omentul la care deter minarea este detectabilă, respectiv de la m omentul 0
la infini t.
Inter acţiunile din tabel sunt prezentate în ur mătoarea ordine: contra indicaţii, care necesită ajustarea dozelor
ş i m onitoriza re atentă clinică şi/sau biol ogică şi, în final, nese mnificative din punct de vedere farmacocinetic,
dar cu posibile i m plic aţii clini ce în acea stă a rie tera peuti că.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi t erfenadină
[substraturi CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, c re şterea concentraţiilor
plasm atice ale ac estor m ed ic amente
poate duce la prelungirea intervalului
QTc şi, rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu dura tă lung ă de
acţiune (de exe mplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori pote nţi ai CYP 450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, c arb am azepina şi
medica ment ele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
sem nificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstrans cr iptazei) [inductor al
CYP450, inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Efavirez 400 mg QD administrat
concomitant cu voriconazol 200
mg BID*
Efavirez 300 mg QD administrat
concomitant cu voriconazol 400
mg BID*
Efavirenz C
m ax ↑ 38%
Efavirenz A SC τ ↑ 44%
Voriconazol C
m ax ↓ 61%
Voriconazol
ASC τ ↓ 77%
Com parativ cu efavirenz 600 m g
QD,
Efavirenz C
m ax ↔
Efavirenz
A SCτ ↑ 17%
Com parati v cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 23%
Voriconazol
ASCτ ↓ 7%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirenz în doze standard (400
mg QD sau mai m ult) este
contraindicată (vezi pct. 4.3 ).
Voriconazol poate fi
ad m inistrat concom itent cu
efavirenz da că doza de
întreţinere a voriconazolului
este c rescută la 400 m g BID şi
doza de efavirenz este s c ăzu tă
la 300 m g QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 ).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergota mină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasm atice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Rifabutină
[inductor potent al CYP4 50]
300 m g QD
300 m g QD (adm ini strare
concomitentă cu voricona zol
350 m g BID )*
300 m g QD (adm inistrare
concom itentă cu voricona zol
400 m g BID )*
Voriconazol C
m ax ↓ 69%
Voriconazol
ASC τ ↓ 78%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↓ 4%
Voriconazol
ASC τ ↓ 32%
Rifabutină C
m ax ↑ 195%
Rifabutină ASC τ ↑ 331%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 104%
Voriconazol
ASC τ ↑ 87%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol şi rifabuti nă trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficii le d ep ăşesc
ris c urile.
Doza de întreţinere a
voriconazolulu i poate fi
crescută la 5m g/kg BID,
ad m inistrate in travenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
ad m inistrate oral (de la
100 m g la 2 00 mg BID,
ad m inistrate oral, la paci enţii cu
greutatea s ub 40 kg) (vezi p ct.
4.2). În c azul a d m inistrării
concom itente de rifabutină şi
voriconazol, se rec oman dă
monitoriza rea atentă a
hem ogra mei c o m plete şi a
reacțiilor adverse la rifabu tină
(de exe mplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP4 50]
Voriconazol Cm ax ↓ 93%
Voriconazol ASC τ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP4 50;
inhibitor şi substrat al CY P3A 4]
Doză mare ( 4 00 mg BID)
Doză m ic ă (100 mg BID)*
Ritonavir C
m ax şi
AS C τ ↔
Voriconazol C
m ax ↓ 66%
Voriconazol
ASC τ ↓ 82%
Ritonavir C
m ax ↓ 25%
Ritonavir ASC τ ↓ 3%
Voriconazole C
m ax ↓ 24%
Voriconazole
ASC τ ↓ 39%
Adm inistrarea conc om itentă
de voriconazol şi doze m ari de
ritonavir ( m ini mum 400 mg
BID) est e contraindicată
(vezi pct. 4.3 ).
Ad m inistrarea conc om itentă
de voriconazol şi doze m ici de
ritonavir ( 1 00 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluare a la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică a d m inistrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; i n ductor al
glicoproteinei P ]
300 m g TID (a dm inistrare
concom itentă cu voricona zol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Everolimus
[substrat CYP3A4,substr at al
glicoproteinei P ]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să m ăreas că
semnificativ concentraţ iile
plasm atice ale everol im us ului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus nu
este rec omandată deoarece este
de a şteptat ca voriconazolul să
măreas că sem nificativ
concentraţiile plasm atice ale
everolim us ului (vezi pct. 4.4 ).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19
şi CYP3A 4]
Voriconazol Cm ax ↑ 57%
Voriconazol ASC τ ↑ 79%
Fluconazol C
m ax ND
Fluconazol
ASC τ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea doz ei şi/sau a
frecvenţei a d ministrării
voriconazolulu i şi
fluconazolului se elim ină a cest
efect. Monitorizar ea
evenim entel or adverse asociate
voriconazolului este
reco m andată dacă
voriconazolul este a d m inis trat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP45 0]
300 m g QD
300 m g QD (adm inistrar e
concomitentă cu voricona zol
400 m g BID )*
Voriconazole C
m ax ↓ 49%
Voriconazole
ASC τ ↓ 69%
Fenitoină C
m ax ↑ 67%
Fenitoină ASC τ ↑ 81%
Com parativ cu voric onazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
m ax ↑ 34%
Voriconazol
ASC τ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoi nă
trebuie evitată, cu excepţ ia
situaţiilor în c are beneficii le
depăşesc ris c urile. Se
recom andă monitorizarea atentă
a conc entraţiilor plas matice de
fenitoină.
Fenitoina po ate fi a dm inistrată
concom itent cu voriconazolul
atunci c ând doza de într eţinere
de voriconazol este crescută la
5 m g/kg BID, ad ministrate
intravenos sau de la 2 00 mg la
400 m g BID, a d m inistrate oral
(de la 100 m g la 200 mg BID,
ad m inistrate oral, la paci enţii cu
greutatea s ub 40 kg) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 m g doz ă unică,
ad m inistrată concom itent cu
300 m g BID voriconazol)
[substrat al CYP2C 9]
Alte anticoagulante cu marinice
orale (de exe mplu
fenprocumonă , acenoco um arol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a ti mpului de
protro mbi nă a fost de aproximativ
2 ori.
Deşi nu au fost reali zate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la cr eşterea concentraţiei plasmatice
a c um arini celor şi, de acee a, poate
determ ina creşterea tim pului de
protrombină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a timpului de
protrombină sau a altor teste de
coagulare corespunzătoare, iar
doza anticoagulantelor trebuie
ajustată corespunzător.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazola m,
alprazolam )
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în ace st sens, es te de a şteptat
ca voriconazolul să deter mine
creaşter ea concentraţiilor plas matice
ale benzodia zepinelor m eta bolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A 4]
Sirolim us (2 m g doză uni că)
Ciclosporină (La pacie nţii cu
transplant renal, în fa ză stabilă,
aflaţi în trata ment de lungă
durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 m g/kg doz ă
unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Sirolim us C
max ↑ 6,6
ori
Sirolimus A SC
0−∞ ↑
11 ori
Ciclosporin C
m ax ↑ 13%
Ciclosporin
ASC τ ↑ 70%
Tacrolimus C
m ax ↑ 117%
Tacrolim
us AS C
t ↑
221%
Adm inistrarea conc om itentă de
voriconazol şi sirolim us este
contrain dicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi i af la ţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se rec omandă ca
dozele de cicl ospori nă să fie
reduse la j u m ătate, iar
concentraţiile plas matice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşte rea
concentraţiilor plas matice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când
se întreru pe trata mentul
cu voriconazol,
concentraţiile pla sm atice de
ciclosporină trebuie atent
monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie
crescute.
La iniţierea t e rapiei cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacroli m us, se rec om andă
reducerea dozei de tacrol imus
la o trei me din doza iniţia lă,
precu m şi monitorizarea a tentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolim us. Creşterea
concentraţiilor plas matice de
tacrolim us a fo st asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe trata mentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasm atice de tacrol im us
trebuie atent m onitorizate şi,
dacă es te ne cesar, dozele
trebuie crescute
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomi te ntă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A 4]
Oxicodonă ( 10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Oxicodonă C
m ax ↑ 1,7
ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑
3,6
ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxi codonă şi a altor
opioizi c u dur ată lung ă de
acţiune m etab olizaţi pe cal ea
CYP3A4 (de ex em plu
hidrocodonă). Se reco man dă
monitoriza rea frecven tă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A 4]
R-metadonă (metabolitul
farm acologic activ) C
m ax ↑ 31%
R-
m etadonă (metabolitul
farm acologic activ) AS Cτ ↑ 47%
S-m etadonă C
m ax ↑ 65%
S-m etadonă ASC τ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelu ngirea intervalului
QTc, asociate metadonei.
Reducerea dozei de metadonă
poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C 9]
Ibuprofen ( 400 m g doză unică)
Diclofenac ( 5 0 m g doz ă unică)
S-Ibuprofen C
m ax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC
0−∞ ↑
100%
Diclofenac C
m ax ↑ 114%
Diclofenac
ASC
0−∞ ↑ 78%
Este rec oma ndată
monitoriza rea frecven tă a
eveni m entel or adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi neces ară.
Omepr azol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; s ubstrat
al CYP2C19 şi CYP3A 4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Om epr azol A SC τ ↑ 280%
Voriconazol C
m ax ↑ 15%
Voriconazol
ASC τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibi tori ai
pom pei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
ase menea, i n hibată de vor iconazol și
poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale acestor
medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de v oriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii af la ţi
deja în trat ament cu om eprazol
în doze de 40 m g sau mai
mari, se rec omandă reducerea
la ju mătate a doze lor de
omeprazol.
Contraceptive oral e*
[substrat al CYP3A4;in hibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă /ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol AS Cτ ↑ 61%
Noretisteronă C
m ax ↑ 15%
Noretisteronă
ASC τ ↑ 53%
Voriconazol C
m ax ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor
adverse legate de
voriconazol, este r e co m an da tă
şi m onitorizarea re ac ţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A 4]
Alfentanil (20 μ g/k g do ză unică,
admin istrat conc om itent cu
naloxona)
Fentanil (5 μ g/k g do ză uni că)
Într-un studiu publicat i ndependent,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat i ndependent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34
o ri
Trebuie luată în considerare
reducerea doz ei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durat ă scurtă de acţiune cu
structur ă s im ilară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocr om ul C YP3A4 (de
exem plu sufentanil).
Se rec omandă m onitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru depri marea
respiratorie şi alte rea cţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în ace st sens, es te de a şteptat
ca voriconazolul să deter mine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor m etabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă reducerea
dozelor de stat ine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C 9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să deter mine cr eşte rea
concentraţiei pla sm atice a
sulfonilureicelor şi să provoac e
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
reco m andă a justarea dozelor de
sulfonilure ice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblasti nă)
[substraturi ale CYP3A 4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, es te de a şteptat ca
voriconazolul să deter mine cr eşte rea
concentraţiilor plas matice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă reducerea
dozelor de alcaloizi din v inca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exe mplu saquinavir,
amprenavi r şi nelfinavir) *
[Substaturi
şi inhibi tori ai
CYP3A4 ]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba m etab olizarea inhibitorilor
proteazei H IV şi că meta bolizarea
voriconazolulu i poate fi inh ibată de
inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a paci enţilor pent ru a
preveni orice fenomene de
toxicitate m edica mentoa să
şi/sau pierde rea eficaci tăţii şi
ajustarea doz elor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstran scriptazei (I N NRT)
(de exe mplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibit ori sau inductori ai
CYP450 ]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrea ză că m etabolizarea
voriconazolulu i poate fi inh ibată de
INNRT şi c ă vori conazolul poate
inhiba m etab olizarea I NNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatol ului poate
fi stimulată de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apar iţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicament oasă şi/sau lipsă a
eficacit ăţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cm ax ↑ 18%
Voriconazol ASC τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină AS Cτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Medicament
[Mecanismul intera cţiunii]
Interacţiune
Modificări ale med iei geometri ce
(%)
Recomandări privind
administrarea concomit entă
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir A SC τ ↔
Voriconazol C
m ax ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A 4]
Azitro m icină (500 mg QD)
Voriconazol C
m ax şi
ASC τ ↔
Voriconazol C
m ax şi
ASC τ ↔
Nu se cunoa şte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
Nu este necesară ajusta rea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid m icofe nolic AS C
t ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A 4]
Prednisolon Cm ax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi al ăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrar ea de V oriconazol Sandoz la gravide.
Studiile la an imale au de monstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3 ). Nu
se cuno aşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazol Sandoz nu trebuie ad mini strat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mam ă depă şeşte
în m od cert riscul pote nţial pentru făt.
Fe mei af late la vârsta fertilă
Fe meile afla te la vârsta fertilă trebuie întotdeauna s ă utilizeze m ijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare a
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu V oriconazol
S andoz , alăptarea t r ebuie întrerupt ă.
Fertilitatea
În studiul ef ectuat la an imale nu s-a de monstrat m odificarea fertilit ăţii la şobolani m asculi şi fe mele
(vezi pct. 5.3 ).
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
V orico nazol Sandoz a re o influe nţă m oderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate deter mina tulbu rări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înc eţoşată, cr eşte rea sau
di minuarea perce pţiei vizuale şi/sau fotofob ie. În cazul apar iţiei ac estor manifes tări, pacie nţii trebuie să
evite activ ităţile care im pli că un risc pote nţial, c um ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rez umatul profilului de siguranţă
Profilul de s igura nţă al vor iconazolului r ezul tă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde pe ste
2000 de subi ecţi (1655 de p acien ţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezin tă o popul aţie heteroge nă de
pacienţi cu afe cţiuni hematologice m aligne, infe cţii cu HIV asociat e cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice
refractare, pacie nţi non -neutropenici cu candide mie sau aspergiloză şi voluntari să năt oşi. Unui număr de cinci sute
şaiz eci şi unu ( 5 61) de pacie nţi li s -a a d m inistrat voriconazol t i m p de peste 12 să p tă m âni, 136 de pacienţi pri mind
vo riconazol ti m p de peste 6 l uni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulbu rări de vedere, feb ră, er upţii cutanate tranzitorii, vărsături,
greaţ ă, diaree, cefal ee, ed eme pe riferice şi dureri abdo minale.
Intensitate a reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la m oderată. Nu au fost înregistrate difere nţe
semnificative clinic în fun cţie de vârs tă, ra să sau sex.
Lista sub formă de tabel a reac ţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilo r au fost deschise, sunt prezentate toate rea cţiile adverse de
cauzalitate, clasificate pe sis te m e şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă s unt expri mate astfel: Foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/1 00), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/ 1000), foarte rare (< 1/1000 0), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi est imată din datele dispon ibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, rea cţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adve rse raportate l a pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie,
purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Mai puțin frecvente Hiponatremie*
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, somnolenţă în timpul perfuziei, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4),
cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet,
bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă
respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual,
dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii
maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică,
urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid,
pseudoporfirie
Frecvență necunoscută Carcinom cu celule scuamoase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Frecvență necunoscută Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT,
ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piață
Des crier ea r e ac ţiilor adver se sel ecţionate
Tulbur ări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulbu rările vi zuale legate de trata mentul cu voriconazol au fost foarte frecvente.
În cadrul acestor studii, folosind atât trat ament de dura tă, cât şi tratament pe termen scurt, aproxi mativ
30% din subi ecţi au prezentat alterar ea/cre şterea pragului de perce pţie vizual , vedere înceţ oşată, al terar ea
perce pţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi co mplet reversibile, majoritatea
cu re misie sponta nă în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic s e m nificative.
Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe m ăsura a d m inis trării repetate de voriconazol. Tulbu rările
vi zuale au fost în general uşoare, rareori au i mpus întreruperea tratamentului ş i nu au fost a sociate cu
s ech ele persiste nte. Tulbu rările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecani sm ul de a cţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localiza tă la nivelul
retinei. Într -un studiu pe v oluntari s ă năt oşi cu investigarea im pa ctului voricon azolului asupra funcţiilor
retiniene, vor iconazolul a deter minat diminuarea amplitud inii un delor electroretinogra mei (ERG).
ERG m ăsoară curenţii elec trici de la nivelul retinei. Modifi cările ERG nu au ev oluat după 29 de zile de
trat am ent şi au fost total reversibile dup ă întrerup erea tratamen tului cu voriconazol.
Rea cţii dermatolog ice
Reacţiile dermatologice la pacien ţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar
paci enţii respectivi av eau afe cţiuni subiacente grave şi li s -a administrat concom itent multe medic amente.
Majoritatea erupţiilor cut anate au fost de intensitate uşoară sau m oderată. Rar, în cursul trat amentului cu
V oriconazol Sandoz , pacienţii au dezvoltat re ac ţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epide rmică toxică şi eritem pol im orf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent m onitorizaţi, iar da că lezi unile
evoluează, trata mentul cu V oriconazol Sandoz tre buie întrerupt. În special în cursul trata mentului de
lung ă durată au fost raportate reac ţii de fotosensibili tate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienții tratați cu Voriconazol Sandoz timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste ale funcţi ei hepatice
Incide nţa generală a m odificării s e m nif icative clinic a trans am in aze lor în cadrul progra mului terapeutic cu
voriconazol a fost de 13 ,4% (200/14 93) din subie cţii trataţi cu voriconazol . Afe ctarea testelor fun cţiei
hepatice poate fi asociată concentra ţiilor plas matice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor
fun cţi ei hepatice au revenit la valori no rm ale fie în cursul trata mentului cu voriconazol f ără m odifica rea
dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea trat am en tului. Rar, voriconazolul a fost asociat
cu cazu ri de hepatotoxicitate gra vă la pacienţi cu alte afe cţiuni subiacente grave. Ac estea in clud cazuri de
icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficie nţă hepa tică car e au dus deces (vezi pct. 4.4).
Rea cţii legate de perfuzie
În tim pul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi să năt oşi, au a părut reacţii de tip
anafilactoid, inclusiv înroş irea bruscă a f eţei, feb ră, transpiraţii abu ndente, ta hicardie, constri cţie toracică,
dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Si mpt omele apar i m ed iat du pă începerea
pe rfuziei (vezi şi pct . 4.4) .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investiga tă la 285 c o pii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol î n cadrul stud iilor de farmacocineti că ( 127 copii) şi î n cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes ) (158 c opii). Profilul
reacţiil or adverse observate la ace şti 285 de copii a f ost si m ilar celui observat l a adu lţi. Datele obţinute
după punerea pe pi aţă sugereaz ă că poate fi o apariţie mai frecventă a rea cţiilor cutanate (în special eritem )
la copii co mparativ cu adu lţii. La 22 de pac ienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a a d ministrat voriconazol
î n cadrul unor progra me de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassiona te use
programme s) au fost raportate ur mătoare le re acţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu
poate fi exclu să): reacţii de fotosensibilitate (1), ari tm ie (1), pancreati tă ( 1 ), hiperbilirubine mie (1),
creş terea concent raţiei de enzi me hepatice (1 ), eru pţii tr anzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioa da de
supraveghere după p uner
ea pe pi aţă au fost raportate cazuri de pancreati tă la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benef iciu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate
la copii, care au pri mit o do ză de vorico nazol de până la 5 ori m ai mare decât doz a intravenoasă
reco mandată. A fost raportat o singu ră rea cţie adversă de fotofobie cu durata de 10 m inute.
Nu se cunoa şte niciun ant idot pent ru v oriconazol.
Voriconazolul este he modializabil, cu un clearance de 121 m l/m in ut . Vehiculul i n travenos, SBECD, este
he modializa bil, cu un clearance de 55 ml/m in ut. În cazul supradozajului, he modializa poate fi ef icien tă
atât pentru eliminarea voriconazolului, c ât şi a SBECD din organi sm .
5. PROPRIE TĂŢI F A RM ACOLOG ICE
5.1 Proprietăţi farmacodina mice
Grupa far macoterapeuti că: anti micotice de uz siste mic – deriv aţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecani sm d e a cţiune
Voriconazol este un m edicam ent antifungic cu structu ră triazoli că. Modul său p rincipal de a c ţiune este
reprezentat d e inhibarea 14- demetilării alfa-lanoster olului m ediată de citocro mul P 450 din fu ngi, o eta pă
e senţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumula rea de 14 alfa -m etil- steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungi ce şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a vo riconazolului. S -a dovedit c ă voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocr om ului P450 din fungi decât pentru diversele sisteme enz im atice ale citocr omului P 450 de la
ma mifere.
Rel aţia farmacocineti că/farmacodina mie
În cadrul a 10 studii terapeutice, m edia na c oncentraţiilor plas matice medii şi maxime la subie cţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/m l (interval intercuartil 2027-
6302 ng/ml). Acest e studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică
medie , m axi mă sau minim ă ş i eficacita tea voriconazolu lui.
Analize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o par te, şi tulburări le testelor funcţiei hepatice şi cele de
vedere, pe de al tă parte.
Eficacitat e şi sigura nţă clini că
In vitro , vori conazolul exercită activitate antifungi că cu spectru lar g, cu potenţă a ntifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. k rusei rezist entă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C.
glabrat a şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor sp eciilor testate de Aspergillus . Suplimentar
voric onazolul prezin tă activitate fungic idă in vitro asupra age nţilor patogeni fungici e mer genţi, prec um
Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate s c ăzută la age nţii antifungici cunosc uţi.
Eficacita tea clini că (cu răspuns parţial sau co mplet – a se vedea Experienţa clinică) a fost de monst rată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans,
Candida spp.,
incluzând C. albicans, C. glabra ta, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un nu măr limitat de C.
dubl iniensis, C. incons picua şi C. gu illiermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S.
prolificans şi Fusarium sp p.
Alte infe cţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau c o m ple t, a se vedea mai jos sub Experiența
clinică ) au inclus cazuri iz olate de Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschi zomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobo lus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exser ohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis , Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phia lophora richardsiae, Scopu lariopsis brevicaul is şi
Trichosporon spp., incluz ând infe cţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observa tă în cazul Acrem onium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophial ophora spp., Histopl asma capsul atum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate
de v oriconazol în concentr aţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de ur măto rii age nţi pa togeni a fost de monstrată o activitate in vit ro, dar cu sem nificaţie clin ic ă
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporot hrix spp. Valori prag
Valori critice
Înaintea iniţierii tratament ului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologi ce) pentru izo la rea şi identi ficarea microorgani sm elor i m plicate. Trata mentul
trebuie iniţiat înaintea obţ inerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; tot uşi, i mediat ce
aceste rezultate devin d isponibile, tra ta m entul antiinfe cţios trebuie adaptat co respunzător.
Speciile care deter min ă cel mai frecvent infe cţii la om includ C. al bicans, C. par apsilosis, C. gl abrata şi
C. krusei , to ate manifest ând concentraţii m in ime inhibitorii (CMI) m ai m ici de 1 m g/l pentru voriconazol.
Tot uşi, activi tatea in vitr o a voriconazolului î m potriva speciilor Candida nu este unifor mă. În mod
specific, pentru C. glabrat a, CMI ale voriconazolului pentru tu lpinile izolate rez istente la flu conazol sunt
pr oporţional m ai mari decât pentru izolatele sen sibile la fluconazol. Din ac eas tă c au ză, trebuie făcute toate
eforturile pent ru identificarea Candida la nivel de specie. Da că testarea susceptibilităţii antifungice este
disponibi lă , rezultatele CMI pot fi i nterpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de c ătre
C om itetul European pr iv ind Testarea Sensibilităţii Antim icrobi ene (EUCAS T).
Valorile prag EUCAST
Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezint ă C MI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportat e. Testele de id entificare şi
susceptibilitate antifungi că, în oricare dintre ac este c azu ri, trebuie repetate, iar
dacă rezultatul este confir mat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2
În studiile clinice, r ăspunsul la voricon azol în cazul pacie nţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic c o m parativ cu C. albicans, C. parapsilo sis şi
C. tropicalis. Tot uşi, a cest r ă spuns lim itat nu a fost corelat cu CMI ridicate.
3
În studiile clinice, r ăspunsul la voricon azol în infe cţii cu C. krusei a fo st
sim ilar cu C. albicans, C. p arapsilosis şi C. tropicali s. Tot uşi, deoarece
EUCAST a avut la dis poziţie num ai 9 cazuri pentru anali ză, nu ex istă în prezent
sufici ente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei .
4
EUCAST nu a det erminat valorile pr ag ale voriconazolului pent ru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul ter apeutic este c onsiderat în continuare ca răspuns co mplet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficaci tatea faţă de aspergilo ză la pacien ţii cu pro gnos tic ne favorabil
In vitro, vori conazolul are acţiune fung icidă faţă de A spergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului f aţ ă de cele ale a m fotericinei B convenţionale, utilizate î n trat amentul pr im ar al
a spe rgilozei acute invaziv e, au fost de monstr ate într -un studiu deschis, random izat, m ulticentric, cu 277
pacienţi i m unoc ompro mişi tra ta ţi tim p de 12 săpt ăm âni. Voriconazolul a fost ad min istrat pe cale
in travenoa să în doză de în cărcar e de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în pri mele 24 de or e, ur mat de o doz ă de
î ntr eţinere de 4 m g/kg administrată la fiecare 12 ore tim p de cel puţin 7 zile. Trat amentul a putut fi apoi
schi mbat c u for me f ar maceutice orale ad ministr ate în do ză de 200 mg la fiecar e 12 ore. Durata m ed ie a
tratamen tului cu voricon azol ad ministrat pe cale intravenoasă a fost de 10 z ile (l im ite c u prinse între 2 şi
85 zile). După trat am en tul cu voriconazol a d m inistrat pe cale intrav
enoasă, durata medie a tratamentului
cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limi te cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns g lobal satisfăcă tor (rezol uţie c o m pletă sau parţială a tuturor s e m nelor şi sim pt om elo r,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice
prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii tr at aţi cu
voriconazol, f aţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medic aţie de c o m par aţie. Rata de supravi eţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost sem nificativ st atistic m ai ma re în cazul voriconazolului, fa ţă de
c o m parator, iar în cazul ti m pului până la deces şi timpului pâ nă la întreruperea tratamentului ca urmare a
toxicităţii m edi camentoase s -a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic s e m nifi cativ în cazul
voriconazolu lu i.
Acest studiu a confi rm at r ezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subie cţii cu
risc crescut pentru un pro gnostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de gre fă şi, în particular, i nfe cţiile
cerebra le (de regu lă, asociate cu o m ortalitate de aproape 100 %).
Studiile au inclus aspergiloza cerebra lă, sinusală, pul mona ră ş i dise minată la pa cienţi cu transplant
medular şi de organe soli de, afecţiuni he matologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia l a pacienţi fă ră neutropenie
Într -un studiu deschis, c o mparativ, a fost evalua tă eficacitatea voriconazolului co mparativ cu un r egim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în trat am entul primar al c andide miei. În studiu au fost
incl uşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candide mie co nfi rm ată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din g rupul t r atat cu voriconazol şi 5 din grup ul tratat cu
a m fotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice con fir m ate la nivelul ţesuturilor profu nde.
Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din stud iu. Durata medie a tratamentului a fo st de 15 zi le la
a m bele grupuri. În analiza primară, succesul te ra peutic, conform unui c o m itet de evaluare a datelor (care
nu a fost informat cu privire la m edicam entele investigate), a fost definit ca rezol uţia/ameliorarea tuturor
sem nelor ş i s im ptomelor clinice de infe cţie, cu er ad icarea candid em iei şi a infecţiei cu Candida din
ţ esuturile profunde, la 12 s ă pt ăm âni de la ter minarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 s ă p tămâni
de la te rm ina rea trat amentului au fost considerate e şecuri terapeutice. În acea stă anal iz ă, succesul
t e rapeutic a fost observat la 41% din pacie nţii a m belor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea co mitetului am intit mai sus, la diferite m om ente f a ţă de
ter minarea trata mentului (la ter minarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 să ptă mâni de la ter min area
acestuia) vor iconazolul şi regi mul cupri nzând a m fotericină B ur mată de fluconazol, ratele suc cesului
terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului privind succesul terap eutic la
fieca re d in aceste intervale de tim p este prezenta tă î n ur mătorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N = 248)
Amfotericină B →
fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la terminarea
tratamentului
125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la terminarea
tratamentului
104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului
104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refracta re cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacie nţi cu infecţii grave refrac ta re cu Candi da (inclusiv candide mie, candidoz ă
sist em ică şi alte forme invazive), la care trata mentele antifungice i n iţiale, în m od particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate. Succesul ter apeutic a fo st constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns c om plet, 9 cu
r ăspuns parţial). În cazul spe ciilor non -albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns c o m plet) şi C. glabra ta – 6/8 (5 răspunsuri c o m plete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficaci tate cl in ic ă sunt susţinute de un număr li mitat de date privind
s en sibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este efi cace faţă ur mătorii fungi patog eni rari:
Scedospori um spp.: S -au î nregistrat r ăspunsuri pozit ive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu
S. apiospermum (6 răspunsuri co mplete şi 10 răspun suri parţiale) şi la 2 din 7 p acienţi infectaţi cu
S.prolificans (a mbele ră spunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozi tiv la 1 din 3 pacienţi
infectaţi cu mai multe m icroorganisme, inclu siv Sc edosporium spp.
22
Fusarium sp p.: 7 d in 17 pacienţi (3 răspunsuri co mplete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trat aţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infe cţii ofta lmice, 1 infe cţie sinusală şi 3 infe cţii
dise minate. A lţi 4 pacienţi cu fusario ză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din
aceşt ia au fost trat aţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru i n fe cţiile rare menţionate mai sus au pre zentat
intoleranţă sau au avut infe cţii refractare la terapia antifungi că anterioară.
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trat aţi cu voriconazol pentru m ai mult de 12 s ă p tă m âni,
136 de pacienţi pri mind voriconazol tim p de peste 6 luni.
Copii şi adol esce nţi
61 pacie nţi cu vârsta cuprin să între 9 luni şi 15 ani, cu infe cţii fungice dise minate, confirmate sau suspecte,
au fo st trat aţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacien ţi cu vârste între 2 şi
60 m sec faţă de valoarea de ba ză. La niciunul dintre s ubiecţi nu a fost
înr egistrată o cr eştere peste va loarea clinic sem nificativă de 500 msec.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Caract eristici farmacocinet ice generale
Farm acocine tica voriconazolului a fost s tudia tă la subiecţi sănăt oşi, categorii speciale de pop ula ţie şi la
pacienţi. În cursul ad min istr ării orale a 200 m g sau 300 mg, de două ori pe zi, tim p de 14 zile, la pacien ţi
cu risc de aspergi loză (în speci al pacienţi cu afe cţiuni lim fatice sau hematopoietice maligne),
car acteristici le fa rmacoci netice observa te în cazul ab sorb ţiei rapide şi constante , ac um ulării şi
fa rm acocinet icii nelineare au fost concordante cu cele observate la subiecţii să năt oşi.
Fa rm acocine tica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sal e. Cr eşteri ale expunerii
m ai m ult decât propo rţionale au fost obser vate oda tă cu c reşter ea doze i. Se est im ea ză că, în medie,
cr eşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 m g de două ori pe zi duce la creşte rea expunerii
(ASC τ)
de 2,5 ori. D oza de întreţinere de 200 mg a d ministrată pe cale orală (sau 100 m g l a pacienţii cu
greutatea corporală m ai mi că de 40 kg) de ter mină o expunere la voriconazol similară cu cea dete rminată
de a d m inistrarea pe c ale intravenoa să a unei doze de 3 m g/kg. O doză de întreţinere de 300 mg
administrată pe cale orală (sau 150 mg la pa cienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) deter mină o
expunere la voriconazol similară cu cea dete rminată de a d m inistrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4
mg/kg. La dozele de încărca re rec omandate, intravenos sau oral, concentraţii pla smatice aproape de
23
valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de în cărcare, după
ad ministrarea de doze m ultiple de două ori pe zi, se produce acu mul are, con centr aţiile plasmatice
constante ale voriconaz olului fiind atin se din z iua a 6- a la m ajoritatea subie cţilor.
Absor bţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape c o m plet î n ur ma a d minist rării orale, concentr aţiile pla sm atice
max im e (C
max )
fiind atinse la 1- 2 ore de la a d m inistrare. Biodispon ibi litatea absolută a vo riconazolu lui în
ur ma administ rării orale es te est imată la 96 %. La a d m inistrarea de doze repetate de voriconazol î n tim pul
m eselor bogate în lipide, C
m ax şi
ASC
τ se
reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absor bţia vo riconazolului nu
este influenţată de m odificare a pH -ului gastric.
Distribuţie
Volu mul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distrib uţia
lar gă în ţesuturi. Legarea de proteinele pla smatice este est im ată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacie nţi dintr -un prog ram d e continuare a tratamentului dup ă
încheierea st udiului clinic ( compassiona te programm e) au arătat c o ncentraţii detectabile de voriconazol l a
toţi aceşti pacie nţi.
Metabolizare
Studiile in vi tro au de monstrat c ă voriconazolul este metabolizat d e izoenzi mele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocr om ului hepatic P4 50.
Variabilitatea interindiv idua lă a farmacocineticii voriconazolului es te m are.
Studiile in vi vo au de monstrat c ă CYP2 C19 este im plicat în mod semnif icativ în metaboliza re a
voriconazolului. Această enzim ă prezin tă un poli morfism genetic. De exe mplu, se presupune c ă 15- 20%
din populaţia asiati că sunt m etab olizatori lenţi. În cazul ras ei caucaz iene ş i negre ace astă prevalenţă est e
de 3- 5%. Studiile efectuate la persoane s ă năt oase a p arţinând rasei caucaz iane
şi japoneze au arătat c ă
indivizii m etabolizatori lenţi prezintă în m edie, o expunere (ASC
τ)
la voriconazol de 4 ori m ai mare de cât
în cazul hom ozigoţilor m etabolizatori rapizi. Heterozi goţii m etabolizatori rapizi au, în g eneral, o expunere
(AS C
τ)
la voriconazol de 2 ori m ai mare de cât în cazul hom ozig oţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezin tă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest me tabolit are o a cţiun e antifungi că m ini mă şi n u contribuie la eficacitatea
voriconazolu lu i.
Eli minare
Voriconazolul este el im in at prin metab olizare hepatică, m ai puţin de 2% din doz a a d m inistra tă fiind
el im inată sub formă ne modificată pe cale urinară.
Du pă a d m inistrarea de v oriconazol mar cat radioa ctiv, aproxi mativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
uri nă după a d m inistrar ea intravenoa să de doze repetate şi 83% în uri nă după administrar ea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) es te el im in ată î n pri mele 96 de ore de la a dm inistrar ea
orală sau intravenoasă.
Ti mpul de în jumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doz ă şi este d e aproxi mativ
6 ore pentru doza orală de 200 m g. Din cauza farmacocineticii nelineare, ti m pul de în jumătăţire plasmatică
pr in eli minare nu este util în aprecierea acumulării sau a el im inării voriconazolu lu i.
24
Farm acocine tica la grupe speciale de pa cienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, C
m ax şi
ASC
τ la
fe mei tinere s ăn ătoase au fost cu 83%, re spectiv cu
113% m ai mari decât în cazul b ărbaţilor tineri sănăt oşi (18- 45 ani). În acel aşi studiu, nu au e xistat
difere nţe s e mnificative în ceea ce priveşte C
m ax şi
AS C
τ între
bărbaţ ii vârstnici s ă năt oşi şi feme ile
vârstnice sănătoase ( >
65 ani).
Progra mul clinic nu preve de nicio ajustare a dozei în fun cţie de sex. Profilul de s igura nţă şi concentraţiile
plas matice la fe mei şi băr baţi au fost similare. D e a ceea, nu se reco man dă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze ora le m ultiple C
m ax şi
ASC
τ la
bărbaţii vârstnici s ă năt oşi ( > 65 ani) au fost cu 61%,
respect iv cu 86% m ai mari decât la bărbaţii tineri s ă năt oşi (18- 45 ani). Nu a u fost obser vate difere nţe
s e mnificative în ceea ce priveşte C
m ax şi
AS C
τ între
fe meile vârstnic e s ăn ătoase (>
65 ani) şi fe meile
tinere s ă nătoase ( 1 8- 45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost opera tă nicio ajustare a dozelor în f u nc ţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentr aţiile plas matice şi vârstă. Profilul de sigur anţă al voric onazolului la pacienţii tineri
şi la cei vârstnici fiind si m ilar, nu este ne cesar ă nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii şi adol esce nţi
Dozele r e co mandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmaco cineticii
popul aţionale la 112 copii i m unoco mpr om işi, cu vârsta curpins ă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
i m unoc om pr omişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 a ni. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 m g/kg
ad ministrate intravenos de două ori pe zi, pre cum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 m g/kg şi 200 m g
a d m inistrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbe re pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacoci netice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 m g/kg administrate int ravenos de
două ori pe zi, în pri ma zi, urmate de doze de 4 m g/kg ad ministrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg a d ministrate oral de do uă ori pe zi sub for mă de co mprimate au fost evaluate în c adrul unui
studiu farmacoci netic la adole sce nţi. A fost observată o variabilitate interindiv idu ală m ai mare la copii şi
adolescenţi, co mparativ cu
adulţii.
Din co mpa rarea datelor de fa rm acocine tic ă la copii şi adolesce nţi c u cele de la a du lţi a rezultat c ă
expunerea totală (AS Cτ) anticipată la c opii şi adolesce nţi în ur ma ad ministr ării i.v. a unei doze de
încărcar e de 9 m g/kg a fost co mpa rabilă cu cea obţinu tă la adulţi în urma a d m inist rării i.v. a unei doze de
încărcare de 6 m g/kg. Expunerile t o tale anticipate la copii şi adolescenţi în ur ma a dm inistr ării i.v. a
dozelor de î nc ărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost co mparabile cu ce le o bţinute la adulţi în
urma a d mministrării i.v. a 3 , respectiv 4 m g/kg de dou ă ori pe zi. E xpunerea totală anticipată la copii şi
adolescen ţi în ur ma a d m in istrăr ii orale a dozei de întreţinere de 9 m g/kg (m axi mum 350 m g)
de două ori
pe zi a fost coparabilă cu cea obţ inută la adul ţi în ur ma a d ministrării orale a 200 m g, de două ori pe zi.
Administrar ea intravenoasă a unei doze de 8 m g/kg va deter mina o e xpunere la vor iconazol de
aproxi mativ 2 ori m ai mare decât în c azul a d m inis trării orale a unei doze de 9 m g/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de într eţinere la copii faţă de cel de la a d ulţi, reflectă capacita tea
d e el im inare mai mare la c opii, datori tă r ap ortului m ai mare dintre masa ficatului şi masa corporal ă. Totuşi,
biodisponibilitatea orală poate fi limita tă la copii cu malabsor bţie şi greutate corpora lă m ult mai m ică
decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se rec oman dă a d m inistrarea intraveno asă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol l a m ajoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu c ele de la adu lţi, în cazul
25
administrării acelor aşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici l a voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mi că, cu gre utate corporală m ică în c o mparaţie cu adulţii. Probabil c ă în cazul a cestor
subiecţi, metabolizarea voriconazolului e ste mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza
date lor de farmaco cinetică reiese că la adole scenţii cu vârst a cuprin să între 12 şi 14 ani cu greutate
coporală m ai m ică de 50 kg trebui e a d m inistrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficie nţă renală
La pacienţii cu disfuncţie r enală m odera tă sau sever ă (creatinine mie > 2,5 m g/dl), se produce ac um ular ea
veh iculului intravenos, SBECD. Vezi doz e şi rec omandări de m onitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficie nţă hepati că
Du pă doze orale unice (200 m g), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroză hepatică uşoară pâ nă
la m odera tă (Child -Pugh A şi B), fa ţă de subiec ţii cu fun cţie hepati că normală. Legarea voriconazolu lui de
protein ele plas matice nu a fost inf luenţată de gradul insuficie nţei hepatice.
Într -un studiu cu doze orale multiple, A SC
τ a
fost s im ilară la subiec ţii cu ciroză hepatică m odera tă (Child-
Pu gh B) trat aţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu fun cţie hepati că nor mală
trat aţi cu doze de 200 m g de două ori pe zi. Nu sunt dis pon ibile date farmacocinetice privind pacienţii cu
ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi rec om an dări de m onitorizare la pct.
4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclin ice de sigura nţă
Studiile de toxicitate cu doze r e peta te de voriconazol de monstrea ză că organul ţ i n tă este ficat ul.
Hepatoxicitatea se produce la expune ri p lasmatice similare celor ob ţinute la dozele terapeutice la om , la fel
ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câin e, voriconazolul induce şi m odificări adrenale mini me.
Studiile convenţi onale de siguranţă far macologi că, genoto xicitate sau potenţial carcinogen nu rele vă un
risc special pentru om .
În cadrul studiilor privi nd ev aluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a de monstrat
teratogenitate la şobolan şi e m briotoxicitate la i e pur e la expunere siste mic ă s imilară cel ei obţinute la om l a
doze terapeutic e. În studiile de dezvoltare pre - şi postnata lă la şobolan la e xpuneri mai mici de cât cele
obţinute la o m după dozele terap eutice, voriconazolul a prelungit durata gest aţiei şi travaliul şi a indus
disto cie, cu m ortalitate m aternă consecutivă şi reducerea ratei de supravi eţuire perinatală a prod uşilor de
conce pţie. Efectele a supra n aşterii sunt probabil m ediate de mecanisme specifice speciilor, i m plicând
di minuarea nivelului de estradiol, fiind concordan te cu cele observate în cazul altor medicamente
antifu ngice de tip azol. A dministrarea voriconazolului nu a indus m odifi cări ale fertilităţii la şobolani
masculi şi femele la expuneri si m ilare cu cele ob ţinute la om la doze terapeutice.
Datele preclinice din stud ii de toxicitate cu doze repetate, privind vehiculul intr av enos SBECD, ara tă că
principalele efec te constau în vacuol izarea epiteliului tractului urinar şi activ area macrofagelor hepatice şi
pul monare. Deoarece rezulta tele testului de max im alizare la cobai au fost pozitive, medicul trebuie să ţi nă
seama de p osibilitatea hipersensibili tă ţii în cazul fo rm ei intravenoase. Studiile conve nţiona le de
genotox icitate şi toxicitate asupra fun cţiei de reproducere cu excipientul SBECD nu rele vă niciun risc
special pentru om . Nu au fost înt re p rinse studii de carci nogenitate cu SBECD. S -a de monstrat că o
i m puritate prezen tă în SBECD reprezintă un agent m ut agen alca linizant, determinând carcinogenicitate la
ro zăt oare. A ceast ă i m puritate trebuie considerată ca substa nţă cu pote nţial carcinogen la om . Din aceste
date r ezul tă că trat ame ntul cu for ma in travenoasă nu trebuie să depăşeas că o durată de 6 luni.
26
6. PROPRIE TĂŢI F A RM ACE UTI CE
6.1 Lista excipi enţilor
Sulfobu tileter beta ciclodextrină sodică (SBECD)
6.2 Incompatibili tăţi
V oriconazol Sandoz nu trebuie perfuza t prin aceeaşi linie sau canu lă cu alte soluţii perfuzabile. Du pă
ter minarea perfuziei cu V oriconazol Sandoz , linia poate fi utiliza tă pentru ad ministr area altor soluţii
perfuzabile.
Preparate pe rfuzabile de s â nge şi perfuzia scurtă cu s o luţii concentrate de electr oliţi:
Înainte de ini ţierea terapiei cu voriconazol trebuie co rectate pertur barile electrolitice , cu m sunt
hipo potasem ia, hipo magneziem ia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) . Voriconazol Sandoz nu trebuie
ad ministrat si m ultan cu niciun prepara t perfuz abil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate
de electroli ţi, chiar dacă se utilizează d ispozitive de perfuzie separate.
Nutriţia parenterală totală:
Perfuzia cu supli mente nutritive totale nu este neces ar s ă fie întreruptă când s e ad ministr ează cu
V oriconazol Sandoz , dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie se parate. În c azul perfuziei printr -un
cateter cu lumen m ultiplu, perfuzia cu su pli m ente nutritive tota le trebuie a d ministrată printr -o intrare
diferită de cea utilizată p entru V oriconazol Sandoz . Voriconazol Sandoz nu trebuie diluat cu sol uţie
per fuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de S odiu 4,2%. Nu se cunoaşte c o mpatibilitatea cu alte concentr aţii.
Acest medi cament nu trebuie a m estec at cu alte medi cam ente, cu e x ce pţia ce lor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabili tate
2 ani
După reconstituirea soluției
Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la temperaturi de 2- 8°C
pentru soluția reconstituită.
După diluarea soluției perfuzabile
Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile diluate fost demonstrată pentru 3 ore la temperaturi de
20- 30°C.
Din punct de vedere m icr obiolo gic, oda tă reconstituit, medicamentul trebuie ad ministrat im ediat. Da că nu
este a d m inist rat i m ediat, pe rioada şi condiţiile de păstrare sunt res ponsabilitatea utilizatorului, şi în mod
nor mal, nu trebuie s ă depăşeas că 24 de ore la te m peraturi de 2- 8° C (în fr ig ider), cu exce pţia cazului în care
reconstituirea s-a f ăcut în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Pentru condi ţiile de păstrare după reconstituirea m edica mentului și diluarea soluțiilor , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
27
1 flacon din sticl ă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
5 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 m l, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
10 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 m l, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu
capac de tip flip -off din aluminiu cu disc din plastic.
Mărimi de ambalaj
1, 5, 10 fla coane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie el im inat în confor mita te cu regl em en tările locale.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pe ntru preparate injectabile s a u cu 19 m l sol uţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 m g/m l (0,9% ), rezultând un volum ext ractibil de 20 m l de concentrat l im pede, care
co nţine 10 mg voric onazol/ ml. Se recomandă utilizarea unei ser ingi standard de 20 ml (neautomată),
pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile s a u de
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 m g/m l [ 0,9% ]). Aruncați flaconul dacă nu s e extrage solventul.
Agitați flaconul până când toată pulberea este dizolvată. Acest medicament este de unică folosi nţă şi orice
sol uţie nefolosită trebuie aruncată; se folos esc doar sol uţiile cu aspect lim pede şi fără partic ule.
Pentru ad min istrare, volu mul necesar de concentrat reconstituit se adau gă la soluţ ia perfuzabilă
c o m patibilă reco mandată (detalii mai jos), pentru a obţine o sol uţie fi nală de voriconazol de 0,5- 5 m g/m l.
Volumele nec esare d e V oriconazol Sandoz c o ncentrat 10 mg/ml
Greutate
corpo rală
(kg)
Volumele de Voriconazol Sandoz concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de
3 mg/kg
(număr de
flacoane)
Doza de
4 mg/kg (număr de flacoane)
Doza de
6 mg/kg (număr
de flacoane)
Doza de
8 mg/kg (număr
de flacoane)
Doza de
9 mg/kg (număr
de flacoane)
10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1)
15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1)
20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1)
25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2)
40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2)
45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (2)
50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (2)
55 16.5 ml (1) 22.0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3)
60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)
65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3)
70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - -
28
75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - -
80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - -
85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - -
90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) - -
95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - -
100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -
Sol uţia reconstituită poa te fi diluată cu:
Sol uţie injec tabilă de clorură de sodiu 9 m g/ml (0,9% )
Sol uţie perfuzabilă c o m pusă de lactat d e sodiu
Sol uţie Ring er lactat perfuzabi lă şi glucoză 5%
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glu coză 5%
Sol uţie perfuzabilă de gl uco ză 5%
Gluco ză 5% în sol uţie per fuzabilă de clorură de potasiu 20 m Eq
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Sol uţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi gluc oză 5%
Nu se cunoa şte c o m patibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei pre zent aţi la pct. 6.2.
7. DEŢINĂ TORUL A UTO RIZ A ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORI ZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6262/2014/01 -03
9. DATA PR IMEI A UTOR IZ Ă RI S A U A RE ÎN NOI RII AUTOR IZA ŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2014
10. DATA REVIZU IRII T EX TULUI
Martie 2014
