LOPINAVIR/RITONAVIR TERAPIA 200mg/50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A M EDICAMENTULUI
Lopinavir /Ritonavir Terapia 200 mg/ 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu
ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză (373,00 mg)
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare galben deschis, în formă de capsulă, marcate cu „LR2“ pe o fa ţă şi
netede pe cealaltă faţ ă.
Comprimatele au lungimea de 20,4 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 10,6 mm ± 0,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Terapia este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV -1).
Alegerea Lopinavir/Ritonavir Terapia pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 şi trataţi
anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la baz ă testarea rezistenţei virale pentru fiecare
pacient în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie prescris de către medici cu exper ienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfârâmate.
Doze
2
Administrare la adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comp rimate
este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu sau fără
alimente. La pacienţii adulţi, î n cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară
pentru tratamentul pacientului, comprimatele de lopinavir/ ritonavir pot fi administrate în doză de
800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comparativ cu
administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea dozei o dată pe zi trebuie
limitată num ai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de
protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, vezi pct.
5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul unei mai mici durabilităţi a
supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescen ţi (cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza de lopinavir/ ritonavir comprimate (400/100 mg de d ouă ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată
la copii cu gr eutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2.
Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5 şi 1,4 m2
şi care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să consultaţi tabelele de recomandare a dozelor de mai jos.
Înainte de a se prescrie lopinavir/ritonavir comprimate, trebuie evaluată capacitatea sugarilor şi a
copiilor mici de a înghiţi comprimate întregi. Dacă nu există siguranţa că un copil poate să înghită
comprimatul de lopinavir/ ritonavir, trebuie să se prescrie lopinavir/ ritonavir sub formă de soluţie
orală. Lopinavir/ ritonavir în doză o dată pe zi nu a fost e valuat la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel conţine recomandări privind schemele de tratament pentru Lopinavir/Ritonavir
100/25 mg comprimate în funcţie de SC.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi
Suprafaţa corporală (m2) Numărul recomandat de comprimate de 100/25 mg
administrate de două ori pe zi
≥0,5 şi <0,9 2 comprimate (200/50 mg)
≥0,9 şi <1,4 3 comprimate (300/75 mg)
≥1,4 4 comprimate (400/100 mg)
Dacă acest lucru este mai convenabil pentru pacienţi, se poate lua în considerare administrarea
lopinavir/ritonavir 200/50 mg comprimate în asociere cu lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate
pentru a se obţine doza recomandată.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani: siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la copii cu vârsta sub 2 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele.
Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirap ină
Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie
de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu
efavirenz sau nevirapină
Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două
ori pe zi
Doza adecvată poate fi obţinută folosind cele două
3
concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir
comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.*
≥0,5 şi <0,8 200/50 mg
≥0,8 şi <1,2 300/75 mg
≥1,2 şi <1,4 400/100 mg
≥1,4 500/125 mg
* Lopinavir/ ritonavir comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
s -a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă
relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Lopinavir/ ritona vir nu trebuie administrat la a ceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemod ializă sau dializă peritoneală.
Mod de administrare
Comprimatele de lopinavir /ritonavir se administrează p e cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de lopinavir /ritonavir pot fi administrate cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excip ienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente c u
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt
asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol . Aceste medicamente includ:
Grupa medicamentului Medicamentele din
cadrul grupei
Raţionament
Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent
Antagonist al receptorilor
alfa1- adren ergici
Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosinului, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă. Este
contraindica tă administrarea concomitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenad inei. Ca urmare,
creşte riscul de aritmii grave în cazul
4
administrării acestor medicamente.
Antipsihotice / Neuroleptice Pimozidă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de
tulburări hematologice grave sau de alte
reacţii adverse grave în cazul administrării
acestui medicament.
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, ceea ce determină
toxicitate acută legată de deriv aţii de ergot,
inclusiv vasospasm şi ischemie.
Medicamente care
acţionează asupra motilităţii
gastro-intestinale
Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii grave în cazul administrării acestui
medicament.
Inhibitori de HMG Co-A
reductază
Lovastatină,
simvastatină
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare,
creşte riscul de miopatie, inclusiv
rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de fosfodiesterază
(PDE5)
Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai
pentru treatmentul hipertensiunii arteriale
pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare ,
creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor
adverse asociate sildenafi lului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea
concomitentă de sildenafil la pacienţii cu
disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam pe cale
orală, triazolam
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
midazolamului administrat pe cale orală şi
ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de
sedare extremă şi depr imare respiratorie în
cazul administrării a cestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente pe bază de
plante
Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), ca urmare a
riscului de scădere a concentraţiilor
plasmatice şi a eficacităţii clinice a
lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficien ţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la pacienţii cu
afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir sunt contraindicate la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepat ită cronică B sau C care urmează
tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice
5
severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm
să citiţi Rezumatu l caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie m onitorizaţi
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s -a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei,
atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV -1, cât şi la persoanele la care s- a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea
să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie : au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi
hemar troză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s -a administrat tratament cu inhibitori de
protează. La unii pacienţi s -a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratament ului cu inhibitori de protează, acesta a fost
continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune
nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibi litatea
creş terii sângerărilor.
Creşteri ale concentraţiei lipidelor
Tratamentul cu lopinavir/ritonavir a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei de
colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuat ă înainte
de începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi la intervale periodice în timpul tratamentului . O
atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale
metabolismului lipidic. Tulburările m etabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de
vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre interacţiunile posibile cu inhibitori
de HMG -CoA reductază).
Pancreatită
S -au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s -a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la
cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în
antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina
pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.
Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.
Pancreatita trebuie luată în consider are dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei
sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu lopinavir/ ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă
diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
6
Hiperglicemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s -au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie,
sau agravare a diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s -a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s- a asociat cu apariţia
diabetu lui zaharat sau hiperglicemiei.
Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s -a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S -au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi
inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiret roviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea , în condiţii de repaus
alimentar , a concentraţiilor lipidelor serice şi glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului
antiretrovir al combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiu ni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s -au observat în primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie ins tituit tratament atunci când este necesar.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s -au rapor tat
cazuri de osteonecroză , în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la
tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s -a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s- a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s -au raportat cazuri r are de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.
Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai i zoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir / ritonavir să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medic amentelor administrate concomitent pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).
7
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir împreună cu:
- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu e ste recomandată
(vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo -articulare nu este reco mandată (vezi pct. 4.5);
- salmeterol nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
Nu se recomandă asocierea lopinavir/ ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu
monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă
este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG -CoA reductază, se recomandă utilizarea de
pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie
deos ebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se
anticipează că administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu aceste medicamente va
determina o creştere substanţială a concentraţiilor pl asmatice ale acestora, ceea ce poate duce la
apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune art erială, sincopă, tulburări de vedere şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de vardenafil cu
lopinavi r/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arter iale pulmonare (vezi pct.
4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ ritonavir concomitent cu medicamente
despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt clorfeniramină,
chinidină, eritromicină, claritromicină. Într -adevăr, lopinavir/ ritonavir poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor
adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s- au raportat evenimente cardiace în timpul
tratamentului cu lopinavir/ ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele e fecte
cardiace determinate de lopinavir/ ri tonavir (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu rifampicină.
Rifampicina în asociere cu lopinavir/ ritonavir poate provoca scăderi importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.
Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de
lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi
gastro -intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care
este considerată ab solut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recoman dă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonida, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelo r sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacţiuni
Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Există întotdeauna riscul de transmitere a
HIV la alte perso ane, prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge, în timpul tratamentului cu
lopinavir/ritonavir. Trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele cărora li se administrează
8
lopinavir/ritonavir pot prezenta în continuare infecţii sau alte afe cţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi
cu SIDA.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alt e medicamente şi alte forme de interacţiune
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente
metaboliz ate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale
acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, C YP2E1, CYP2B6 sau
CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).
S -a demonstrat că, in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte metabolizarea
unor medicamente metabolizate de către izoenz imele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi
CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi
reducerea potenţială a eficacităţii medicamen telor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse gra ve, sunt enumerate la pct. 4.3.
Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s -a stabilit într -un mod diferit, s -au efectu at
utilizându- se lopinavir/ritonavir capsule, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20% mai mică
comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
me dicamente non- antiretro virale sun t enumerate în tabelul următor.
Tabel privind interacţiunile
Interacţiunile dintre lopinavir/ritonavir şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în
tabelul următor (creşterea este indicată prin „↑”, scăder ea este indicată prin „
”, nemodificat prin
„ ↔”, o dată pe zi prin „ QD”, de două ori pe zi pri n „BID” de trei ori pe zi prin „ TID”).
Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit , studiile enumerate în continuare s -au
efectuat cu doza recoman dată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcţie de
aria terapeutică
Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a
medicamentului
Modificarea mediei
geometrice (%) a ASC, C
max,
Cmin
Mecanism de interacţiune
Recomandare clinică privind
administrarea concomitentă
de lopinavir/ritonavir
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei
9
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a creşterii
glucuronoconjugării induse de
către lopinavir/ritonavir.
Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a scăderii
concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 51%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Concentraţiile plasmatice
crescute ale tenofovir pot
exacerba reacţiile adverse
asociate administrării
t enofovirului, inclusiv tulburări
renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir:
ASC: 20%
Cmax:
13%
Cmin : 42%
Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza
de lopinavir/ritonav i trebuie
crescută la 500/125
mg de două
ori pe zi.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu efavirenz. Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID)
Lopinavir: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID administra t
în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir:
ASC: 27%
Cmax:
19%
Cmin :
51%
Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină,
doza de lopinavir/ritonavi r
treb uie crescută la 500/125 mg
de două ori pe zi.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu nevirapină.
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc
ASC: ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
În timpul utilizării
concomitente cu
lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg de două ori pe
zi, doza de m araviroc trebuie
scăzută la 150 mg de două ori
pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratmentul dublu cu
inhibitori de protează.
10
Fosamprenavir/ritonavir
(700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
sau
Fosamprenavir (1400 mg
BID)
(Lopinavir/ ritonavir
533/133 mg BID)
Fosamprenavir:
Concentraţiile plasmatice de
amprenavir scad semnificativ.
Administrarea concomitentă de
fosamprenavir în doze crescute
(1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133
mg
de două ori pe zi), la pacie nţi
trataţi anterior cu inhibitori de
protează, comparativ cu
administrarea dozelor standard
de fosamprenavir/ritonavir a
determinat creşterea incidenţei
reacţiilor adverse gastro -
intestinale şi creşterea
trigliceridelor fără creşterea
eficacităţii virolog ice în cazul
administrării schemei de
tratament combinat.
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 ori
Cmax:
( comparativ cu indinavir, 800
mg T ID în monoterapie)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu datele deja
cunoscute)
Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
Nelfinavir Lopinavir:
Concentraţii
Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu nelfinavir.
Saquinavir
1000 mg BID
Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)
Lopinavir:
ASC: 55%
Cmin :
70%
Cmax: 47%
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină (150 mg doză
unică)
Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
11
Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lop inavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor de alfuzosin.
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi alfuzosin
este contraindicată (vezi
pct. 4.3) din cauza creşterii
posibile a toxicităţii legată de
de alfuzosin, inclusiv
hipotensiune arterială.
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei
reacţiilor adverse (deprimare
respiratorie, sedare) datorită
concentraţiilor plasmatice
crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir
Se recomandă monitorizarea
atentă a reacţiilor adverse (în
special a deprimării respiratorii,
dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării glicoproteinei P de
către lopinavir/ritonavir.
Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei poate
diminua în timp , datorită
apariţiei inducţiei gp-P .
Se impune precauţie şi se
recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în
cazul administrării
concomitente de
lopinavir/ritonavir şi digoxină.
Este necesară prudenţă
deosebită atunci când se
prescrie lopinavir/ritonavir
pacienţilor trataţi cu digoxină,
deoarece se anticipează ca
efectul inhibito r acut al
ritona virului asupra gp -P să
crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
digoxinei. Este posibil ca
începerea tratamentului cu
digoxină la pacienţii cărora li
s -a administrat deja
lopinavir/ritonavir să determine
creşteri ale concentraţiilor
plasmatice d e digoxină
inferioare celor anticipate.
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică
şi chinidină
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică,
chinidină:
Concentraţiile plasmatice pot
să crească atunci când sunt
administrate concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiei
plasmatice a medicamentului.
Anti
iotice
12
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri
moderate ale ASC a
claritromicinei ca urm are a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cu insuficienţă
renală (ClCr <30 ml/min)
trebuie luată în considerare
scăderea doz ei de
claritromicină (vezi pct. 4.4).
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
concomitent claritromicină şi
lopinavir/ritonavir la pacienţi
cu insuficienţă hepatică sau
renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib,
vincristină, vinblastină
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib, de
asemenea vincristină şi
vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse datorită
concentraţiilor plasmatice mai
mari, ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Monitorizare atentă a toleranţei
la aceste medicamente
antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarin Warfarin:
Concentraţiile plasmatice pot
fi influenţate în cazul
administrării concomitente cu
lopinavir/ritonavir ca urmare a
inducţiei CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea
INR (raportul internaţional
standardizat).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg de două ori
pe zi)
Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
C
max: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A
şi gp -P de către
lopinavir/ritonavir
Administrarea concomitentă de
rivaroxaban şi
lopinavir/ritonavir poate creşte
expunerea la rivaroxaban, care
poate creşte riscul de sângerare.
Nu se recomandă utilizarea de
rivaroxaban la pacienţii care
utilizează tratament
concomitent cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.4)
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasm atice de
fenitoină la starea de echilibru
au scăzut moderat ca urmare a
inducţiei CYP2C9 şi
CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează fenitoină
împreună cu
lopinavir/ritonavir.
Concentraţia fenitoinei trebuie
monitorizată atunci când se
administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
13
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad
moderat ca urmare a inducţiei
CYP3A de către fenitoină.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lopinavir/ritonavir atunci cân d
se administrează concomitent
cu fenitoină. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu fenitoină.
Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină:
Concentraţiile plas matice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
carbamazepină şi fenobarbital.
Este necesară prudenţă atunci
când se administreaz ă
carbamazepină şi fenobarbital
împreună cu
lopinavir/ritonavir.
Concentraţiile plasmatice de
carbamazepină şi fenobarbital
trebuie monitorizate atunci
când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lo pinavir/ritonavir atunci când
se administrează concomitent
cu carbamazepină sau
fenobarbital. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină şi valproat Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
C
max: ↓ 46%
Cmin : ↓ 56%
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării
lamotriginei.
Valproat: ↓
Atunci când lopinavir/ritonavir
şi acidul valproic sau
valproatul sunt administrate
concomitent, pacienţii trebu ie
atent monitorizaţi în vederea
identificării unui efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau
opresc tratamentul cu
lopinavir/ritonavir în timp ce
utilizează doza de întreţinere de
lamotrigină:
Poate fi necesar să se crească
doza de lamotrigină dac ă se
adaugă lopinavir/ritonavir sau
să se scadă doza dacă se
întrerupe lopinavir/ritonavir;
prin urmare, pentru a vedea
dacă este necesară ajustarea
14
dozei de lamotrigină, trebuie să
se monitorizeze concentraţia
plasmatică a lamotriginei, în
special înainte şi timp de 2
săptămâni de la începerea sau
întreruperea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se
administrează deja
lopinavir/ritonavir şi încep
tratamentul cu lamotrigină:
nu este necesară altă ajustare a
dozei de lamotrigină în af
ară de
creşterea dozei recomandate.
Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică
(Ritonavir, 200 mg BID)
Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S -au observat reacţii adverse
cum sunt greaţă, ameţeli,
hipotensiune arterială şi
sincopă în cazul administrării
concomitente de trazodonă şi
ritonavir.
Nu se cunoaşte dacă asocierea
lopinavir/ritonavir determină o
creştere similară a expunerii la
trazodonă. Administrarea
concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în
considerare utilizarea unei doze
m ai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se recomandă doze mari de
ketoconazol şi itraconazol
(>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă.
Administrarea concomitentă de
voriconazol cu doze mici de
ritonavir (100 mg de două ori
pe zi), ca şi cele conţinute în
lopinavir/ritonavir, trebuie
evitată, cu excepţia cazuril or în
care evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient
justifică utilizarea
voriconazolului.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză unică
(Ritonavir 200 mg de două ori
pe zi)
Colchicină:
ASC: ↑ 3 ori
C
max: ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp -P
ş i/sau a CYP3A4 de către
ritonavir .
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
colchicină nu este recomandată
din cauza creşterii posibile a
toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv
rabdomioliză), mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică (vezi pct. 4.4).
15
Medicamente antiinfecţioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu acid
fusidic în infecţiile
dermatologice din cauza
riscului crescut de reacţii
adverse legate de acidul
fusidic, în special rabdomioliză
(vezi pct. 4.3). Atunci când
acesta se utilizează pentru
infecţiile osteo -articulare, în
cazul în care administrarea
concomitentă este inevitabilă,
se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor
adverse musculare (vezi pct.
4.4).
Antimicobacteriene
Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul activ 25 -O -
deacetil):
ASC: ↑ 5,7 ori
C
max: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în
asociere lopinavir/ritonavir,
doza recomandată de rifabutină
este de 150 mg de 3 ori pe
săptămână în zile stab ilite (de
exemplu luni -miercuri -vineri).
Se impune monitorizarea atentă
a reacţiilor adverse asociate
rifabutinei, inclusiv
neutropenie şi uveită, din cauza
unei creşteri anticipate a
expunerii la rifabutină. La
pacienţii la care doza de
150 mg de 3 ori pe săptămână
nu este tolerată, se recomandă
reducerea suplimentară a dozei
de rifabutină la 150 mg de 2 ori
pe săptămână în zilele stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că
doza de 150 mg administrată de
două ori pe săptămână nu oferă
o expunere optimă la
rifabutină, determinând un risc
de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşecul terapeutic.
Nu est e necesară ajustarea
dozei de lopinavir/ritonavir.
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi
importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir ca
urmare a inducţiei CYP3A de
către rifampicină.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopi navir/ritonavir cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante
ale concentraţiilor plasmatice
16
de lopinavir, care la rândul lor
pot să reducă semnificativ
efectul terapeutic al
lopinavirului. Ajustarea dozei
de lopinavir/ritonavir la
400 mg/400 mg (de exemplu
lopinavir/ritonavir
400/100 mg + ritonavir
300 mg) de două ori pe zi a
permis compensarea efectului
inductor al rifampicinei asupra
CYP 3A4. Cu toate acestea,
această ajustare a dozei poate fi
asociată cu o creştere a
ALT/AST şi cu o creşte re a
tulburărilor gastro- intestinale.
De aceea, administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este
considerată absolut necesară.
Dacă se consideră că această
administrare concomitentă nu
poate fi evitată, o doză mai
mare de lopina vir/ ritonavir, de
400 mg/400 mg de două ori pe
zi, poate fi administrată
concomitent cu rifampicina cu
monitorizarea atentă a
siguranţei şi a efectului
terapeutic ale medicamentului.
Doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută treptat numai
după iniţiere a tratamentului cu
rifampicină (vezi pct. 4.4).
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam pe cale orală:
ASC: ↑ 13%
Midazolam sub formă
parenterală:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
utilizat concomitent cu
midazolam sub formă orală
(vezi pct. 4.3), în timp ce
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
midazolam sub formă
parenterală trebuie efectuată cu
prudenţă. Dacă se
administrează
lopinavir/ritonavir concomitent
cu midazolam sub formă
parenterală, această
administrare trebuie făcută în
secţia de terapie intensivă
(ATI) sau în secţii similare care
asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în
17
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam
în special dacă se administrează
mai mult decât o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează cr eşterea
concentraţiilor.
Administrarea concomitentă
poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse
cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea
intervalului QT, palpitaţii şi
tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocanţi ai canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi
nicardipină
Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de c ătre
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea
clinică a efectelor terapeutice şi
a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se
administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă.
Se recomandă monitorizarea
clinică a eficacităţii antivirale
atunci când aceste
medicamente se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Fluticazonă propionat, 50 μg
intranasal de 4 ori pe zi
(100 mg ritonavir BID)
Fluticazonă propionat:
Concentraţii plasmatice ↑
Concentraţiile cortizolului
86%
Efecte mai intense se
anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie
a propionatului de fluticazonă.
S-au raportat ef ecte
corticosteroide sistemice,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenală la
pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi
propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie;
acest lucru se constată şi în
cazul altor corticost eroizi
metabolizaţi de către izoenzima
CYP3A a citocromului P450,
de exemplu budesonidă.
În consecinţă, nu se recomandă
18
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu aceşti
corticosteroizi, decât dacă
beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor corticosteroide
sistemice (vezi pct. 4.4).
Trebuie luată în considerare fie
scăderea dozei de
corticosteroid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice, fie administrarea
unui corticosteroid care nu este
metabolizat de către CYP3A4
(de exemplu beclometazonă).
În plus, în cazul întreruperii
administrării corticosteroizilor,
este posibil ca scăderea
progresivă a dozelor să necesite
o perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Pentru tratmentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu sildenafil
este contraindicată (vezi pct.
4.3). Nu se recomandă
administrarea co ncomitentă de
lopinavir/ritonavir cu tadalafil.
Pentru disfuncţia erectilă:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie
sildenafil sau tadalafil la
pacienţii cărora li se
administrează
lopinavir/ritonavir şi
monitorizarea atentă a reacţiilor
a dverse cum sunt hipotensiune
arterială, sincopă, tulburări de
vedere şi erecţie prelungită
(vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir, dozele de
sildenafil nu trebuie să
depăşească 25 mg în 48 ore, iar
dozele de tadal
afil nu trebuie să
depăşeas că 10 mg la interval de
72 ore.
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată
19
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavi r
administrarea concomitentă de
vardenafil cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.3).
Inhibitori ai proteazei VHC
Boceprevir 800 mg
de trei ori pe zi
Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
C
max: ↓ 50%
C
min: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi
boceprevir.
Telaprevir 750 mg
de trei ori pe zi
Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
C
max: ↓ 53%
C
min: 52%
Lopinavir: ↔
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopinavir/ritonavir ş i telaprevir .
Preparate pe bază de plante
Sunătoare
( Hypericum perforatum )
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă ca urmare a inhibării
CYP3A de către preparatele
din plante medicinale care
conţin sunătoare.
Preparatele din plante
medicinale care conţin
sunătoare nu trebuie asociate cu
lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja
sunătoare, administrarea
acesteia trebuie întreruptă şi,
dacă este posibil, se verifică
încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi rit onavir pot să
crească după întreruperea
administrării preparatelor
conţinând sunătoare. Este
posibil ca doza de
lopinavir/ritonavir să necesite
ajustare. Efectul inductor poate
persista cel puţin 2 săptămâni
după oprirea tratamentului cu
sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin
urmare, tratamentul cu
lopinavir/ritonavir poate fi
început în condiţii de siguranţă
la 2 săptămâni după oprirea
utilizării sunătoarei.
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină) şi tacrolimus
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină), tacrolimus:
Concentraţiile plasmatice pot
Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiilor
terapeutice, până când
20
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
concentraţiile plasmatice ale
acestor medicamente se
stabilizează.
Medicamente hipolipidemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice ca
urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Deoarece concentraţiile
plasmatice crescute ale
inhibitorilor de HMG-CoA
reductază pot determina
miopatie, inclusiv
rabdomioliză, asocierea acestor
medicamente cu
lopinavir/ritonavir este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
C
max: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Nu se recomandă asocierea
lopinavir/ ritonavir cu
atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie
să se administreze cea mai
mică doză posibilă de
atorvastatină cu monitorizarea
atentă a siguranţei (vezi pct.
4.4).
Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină
ASC: ↑ 2 ori
C
max: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este
metabolizată în proporţie mică
de CYP3A4, s -a observat o
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale acesteia.
Mecanismul acestei
i nteracţiuni se poate datora
inhibării proteinelor
transportoare.
De asemenea, este necesară
precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei,
dacă se administrează
lopinavir/ ritonavir
concomitent cu rosuvastatină
(vezi pct. 4.4).
Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină sau pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este
metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9.
Dacă este indicat tratamentul
cu un inhibitor de HMG-CoA
reductază, se recomandă
administrarea de fluvastatină
sau pravastatină (vezi pct. 4.5).
Opioide
Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
21
Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării
concomitente de
lopinavir/ritonavir cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de preze ntare a
contraceptivului, de exemplu
cu administrare orală sau sub
formă de plasture), trebuie
utilizate metode suplimentare
de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Buproprionă şi metabolitul său
activ, hidroxibupropiona:
ASC şi Cmax ~50%
Acest efect se poate datora
inducerii metabolizării
bupropionei.
Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
bupropionă, aceasta trebuie
făcută cu monitorizarea clinică
atentă în ceea ce priveşt e
eficacitatea bupropionei, fără
depăşirea dozei recomandate,
în pofida efectului inductor
observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir/ritonavir:
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir/ritonavir pot să
scadă ca urmare a inducţiei
CYP3A4 de către bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
C
max: ↑ 6 ori
Iniţial, C
min a bosentanului: ↑
de aproximativ 48 ori.
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
lopinavir/ritonavir împreună cu
bosentan.
Atunci când lopinavir/ritonavir
se administrează concomitent
cu bosentan, trebuie controlată
eficacitatea tratamentului
pentru HIV şi pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru
identificarea efectelor toxice
asociate bosentanului, mai ales
în prima săptămână de
administrare concomitentă.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
lopinavir/ritonavir şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la
nou- născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la
animale precum şi experienţa clin ică la gravide.
La gravide nu s -au efectuat studii adecvate şi bine controlate cu lopinavir/ritonavir. În supravegherea
după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor , iniţiat în ianuarie
22
1989, la un număr de peste 600 femei expuse la lopinavir/ritonavi în timpul primului trimestru de
sarcină nu s -a observat un risc crescut de apariţie a defec telor la naştere după expunere. Prevalenţa
defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa
observată la populaţia generală. Nu s -a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă
pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3) . Pe baza datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc
malformativ la om.
Alăptarea
În studiile la şobolan s -a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV
să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la anim ale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/riton avir asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului d e siguranţă
Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II -IV la care au participat peste
2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s -a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4
comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveş te inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în
unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asocie re cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor c linice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi
mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi
vărsăturile pot să apară la începutul tratam entului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II -IV, reacţiile adverse legate de
tratament au dus la retragerea prematură di n studiu la 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut fa ptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s -a
administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul
tratamentului cu lopinavir/ritonavir s -au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct
4.4).
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi,
adolescenţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include
toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea
cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul
fiecă rei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
23
Evenim entele notate ca având frecvenţă „necunoscută ” au fost identificate în timpul supra vegherii
după punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte
frecvente
Infecţii ale tractului respirator superior
Frecvente Infecţii ale tractului respirator inferior,
infecţii cutanate inclusiv celulită,
foliculită şi furuncul
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie,
limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi
angioedem
Mai puţin
frecvente
Sindrom de reactivare imună
Tulburări endocrine Mai puţin
frecvente
Hipogonadism
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet
zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, scădere ponderală,
scădere a apetitului alimentar
Mai puţin
frecvente
Creştere ponderală, creştere a apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Anxietate
Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie
(inclusiv neuropatie periferică), ame ţeli,
insomnie
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente
Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente
Ateroscleroză manifestată prin infarct
miocardic, bloc atrioventricular,
insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente
Tromboză venoasă profundă
24
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Diaree, greaţă
Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită,
dureri abdominale (regiunea superioară şi
inferioară), distensie abdominală,
dispepsie, hemoroizi, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Hemoragie gastrointestinală, inclusiv
ulcer gastro -duodenal, duodenită, gastrită
şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,
incontinenţă fecală, constipaţie,
xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT
Mai puţin
frecvente
Steatoză hepatică, hepatomegalie,
colangită, hiperbilirubinemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Lipodistrofie dobândită, inclusiv
lipoatrofie facială, erupţie cutanată
tranzitorie inclusiv erupţie cutanată
maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită
seboreică, transpiraţii nocturne, prurit
Mai puţin
frecvente
Alopecie, capilarită, vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv
Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă
inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări
musculare cum sunt slăbiciune musculară
şi spasme muculare
Mai puţin
frecvente
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente
Scădere a clearance-ului creatininei,
nefrită, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale -
amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie
1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii care au utilizat concomitent ri tonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau
inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor
25
corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonid ă
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s- au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La u nii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofie a sânilor şi acumulare de ţesut adipos
la nivel cervica l posterior („ceafă de bizon“).
Tratamentul antiretroviral combinat s -a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglic emie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie până la infecţii asimptomatice
sau reziduale c u germeni patogeni oportunişti (vezi pct. 4.4).
S -au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu
boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).
Frecv enţa cu care apare această reacţie este necunoscut ă (vezi pct. 4.4).
d. Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul de la pct. b).
4.9. Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozaj ul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La
şoarece, şobolan şi câine s- au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie,
emaciere, desh idratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu
lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere , care includ monitorizarea semnelor vitale şi
observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin
provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active
neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea
sem nificativă a substanţei active.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamic e
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AR10
Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Terapia . Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV -1 şi HIV -2. Inhibarea proteazei HIV previne
26
scindarea poliproteinei gag -pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature,
neinfecţioase.
Efecte asupra electrocardiogramei: Într -un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi a ctiv
(moxifloxacină 400 mg o dată pe zi ) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10
măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a
intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF f aţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în
grupul la care s -au administ rat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8)
în grupul la care s -a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioar ă celei terapeutice, de
800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare
de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv
de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele
recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF
de 60 m sec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de
500 msec.
În cadrul acel uiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s -a administrat lopinavir/ritonavir a fost
observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea
iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într -un interval de 12 ore după
administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 msec şi nu a fost observat niciun bloc cardiac
de gra dul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitate a antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe
limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului
împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV -1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa
serului uman 50%, valoarea medie CI
50 a lopinavirului împotriva HIV –1HIB pe celule MT4 a fost de
17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului a fost de 6.5
nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV -1.
Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro:
S -au selectat tulpini HIV -1 cu sensibi litate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro , s-au efectuat treceri
seriate ale HIV -1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii
corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul
cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor
treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusuri lor rezistente la lopinavir. În general, caracteristicile in vitro ale
rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea
scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la riton avir şi indinavir, dar nu şi cu
sensibilitatea scăzută la amprenav ir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:
În studiile clinice în care s -a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s -a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
27
Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):
În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la
pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s -a carac terizat prin
analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la
lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere
(definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la
lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini vir ale iniţiale au
avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în
faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost
observate de asemenea mutaţiile L3 3F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au
demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI
50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu
virusul de tip sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu
sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE
50 a l opinavirului împotriva tulpinilor cu
0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi
44,0 ori mai mare decât CE
50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut
modificări de pe ste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82
şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53,
71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au f ost observate mutaţiile V32I şi I47A ale
tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament
cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile
I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s -a
administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor test elor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inh ibitori
de protează : la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost
studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral
la tratamentul cu lopinavir /rito navir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE
50 a
lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6- 96 ori mai mare decât CE
50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, e favirenz şi inhibitori
de revers transcriptază nucleozidică, s -au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93%
(25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la
lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost
observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0- 5, 6-7 şi 8- 10 mutaţii ale
proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au
fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită
activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă
semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se
administreze lopinavir/ritonavir.
Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat
rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir /ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu
inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de
28
protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir
Valoarea mediană a CI
50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a
fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de
recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat
rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere
moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI
50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru
tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI
50 a tulpini lor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv,
de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea
tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV -1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului
genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsul ui al Aptivis.
Rezultate clinice
Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor
biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii
controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Administrare la adulţi:
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98- 863, a fost un studiu randomizat, dublu- orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, la care s- a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial
de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm
3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea
medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8
log
10 copii/ml).
Tabelul 1
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul
iniţial
207 195
*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut
peste 400 copii/ml ARN HI V în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au
putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, de finită prin prezenţa
mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa
la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a
fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza
29
fenotipică.
Studiul M05- 730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de
tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF ş i
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere
interacţiunea farmacocinetică între lo pinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se
pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost randomizaţi în propor ţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ri tonavir o dată
pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară
în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s -
au administrat
fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s -au administrat
comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s -a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-
inferiorita tea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe
zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă
valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor
care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus - 12% în săptămâna 48.
Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost b ărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de
216 celule/mm
3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la
momentul iniţial a fost de 5,0 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).
Tabelul 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
CN= Eşec 257/333)
(77,2%)
251/331)
(75,8%)
(1,3%)
[-5,1, 7,8]
216/333)
(64,9%)
229/331)
(69,2%)
(-4,3%)
[-11,5, 2,8]
Date observate 257/295)
(87,1%)
250/280)
(89,3%)
(-2,2%)
[-7,4, 3,1]
216/247)
(87,4%)
229/248)
(92,3%)
(-4,9%)
[-10,2, 0,4]
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(c elule/mm3) la momentul
iniţial
186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost
dis
ponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la
niciun pacient nu s -a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut
rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la in iţierea tratamentului, s-a observat în plus
rezistenţă la lop inavir.
De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică
amploare de fază II (M97- 720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni.
În cadrul
acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi
care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două
ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi
30
în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe
zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Tabelul 3
Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir (N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul iniţial
501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată
cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii prima re sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi
90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06- 802 a fost un studiu deschis, randomizat, c are a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu
lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală
detectabilă pe parcursul t ratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu
lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/ 100 mg de două ori
pe zi (n=299). Pacienţilor li s -au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid
transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi ante rior moderat la IP,
mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ
80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor
înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost
bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm
3 (interval
cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost de
4,3 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 ş i 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi
au avut încărcătura virală 95% IÎ]
CN= Eşec 171/300)
57%
161/299)
(53,8%)
(3,2%)
[-4,8%, 11,1%]
Date observate 171/225)
(76,0%)
161/223)
(72,2%)
(3,8%)
[-4,3%, 11,9%]
Creşterea medie faţă de numărul de
celule T CD4+ (celule/mm3) la
135 122
31
momentul iniţial
Pe durata celor 48 săptămâni de tratame nt, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD,
ş i la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s -au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în
poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).
Administrare la copii şi adolescenţi
M98- 940 a fost un studiu deschis, în care s -a utilizat forma farmaceutică lich idă de
lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu
antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non- nucleozidici ai revers
transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomiza t pentru a li se administra fie 230 mg
lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la
pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s -au administrat inhibitori non- nucleozidici ai revers
transcripta zei. La pacienţii trataţi anterior s -a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori
nucleoz idici de revers transcriptază. L a fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă,
eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.
Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a
pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni -12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi
6 pacienţi având vârs ta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T
CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm
3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost
de 4,7 log
10 copii/ml.
Tabelul 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940
Pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale (N=44)
Pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale (N=56)
ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul
iniţial
404 284
5.2 Proprietăţi fa rmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s -au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii
infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare
medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15- 20 ori mai mare decât cele
realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost
mai mici de cât 7% dintre c ele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50
antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca
urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.
Absorbţie
32
Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonav ir de două ori pe zi timp de 2
săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoar e
medie a concentraţiei plasmat ice maxime±DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de
8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5
μg •oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost
stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală
Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă
bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de
repaus alimentar nu s -a asociat cu modificări semnificative ale C
max şi ale ASCinf. Prin urmare,
comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi admin istrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit
că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile
de alimentaţie comparativ cu l opinavir/ritonavir capsule moi.
Distribuţie
La starea de echilibru , lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-
99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa- 1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, totuşi, cu o
afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne
constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în doză de
400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei infectaţi cu
HIV.
Metabolizare
Stu diile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în principal
metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al
citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A , inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de
origine. La om, s -au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice
4- oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală , dar reprezintă numai cantităţi foarte
mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime
metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.
În timpul administr ării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat,
realizând concentraţii stabile după apro ximativ 10 zile până la 2 săptămâni.
Eliminare
După o doză de 14C -lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi 82,6 ± 2,5% din
cantitatea de 14C -lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi
19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir
nemodificat. După administrări repeta te, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă sub formă
nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia
maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, est e în
medie de 5 -6 ore şi clearance- ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F) este de 6- 7
l/oră.
Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir , doza administrată o dată pe zi, la
pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir
800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a
tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavi rg o dată pe zi
timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o
medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echil ibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ±
33
5,4 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în m edie de 206,5 ±
89,7 μg·oră/ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea val orilor
C
min/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinetica dozelor de
lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m
2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie
la starea de echilibru pentru lopinavir, C
max, şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg•oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi
3,4±2,1 μg /ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg•oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml,
respectiv după doza de de 300/75 mg/m
2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5
mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au
determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un
regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină. Administrarea lopinavir/ritonavir o dată pe zi
nu a fost studiată la copii şi adolescenţi.
Sex, rasă şi vârstă:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s -a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s -au identificat diferenţe
farmacocinetice în funcţie de rasă.
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate
aces tea, deoarece clearance -ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală
nu se anticipează o scădere a clearance- lui total.
Insuficienţă hepatică:
Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu
HIV cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi. S -a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu
aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă
majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au
indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste m odificări
a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinic e la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai
mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară
la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost
afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării
TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost
reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan,
dar nu şi la şoarece şi câine, s -au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan,
dar nu şi la alte specii, s -a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut
la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
34
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu
30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7
ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării
dozei maxime terapeutice recoman date. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de
lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.
Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu
(HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă
semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC
plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu
fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.
La câine s- au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR
prelungit şi bradicardie. S -a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate
în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dove dit un
potenţial non- genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o
relevanţă mică la om.
Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul
nu s -a dovedit a avea ef ect mutagen sau clastogen într -o baterie de teste in vitro şi in vivo care au
inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la
şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Copovidonă K 28
Laurat de s orbitan
Dio xid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
S tearil fumarat de sodiu
Film (Opadry II galben 85F42187):
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol/ polietilenglicol 3350
Oxid galben de fer (E172 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
35
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PE ÎD)
După prima deschidere: 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă dens itate (PEÎD): A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat
de umiditate.
Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a fi prot ejat de umiditate.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD): După prima deschidere: A se păstra la temperaturi
sub 25° C în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lopinavir/Ritonavir Terapia 200 mg/ 50 mg
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare alb opac închise cu capace din propilenă
(PP). Fiecare flacon conţine 120 comprimate filmate.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 1 flacon cu 120 comprimate filmate
- 3 flacoane cu 120 comprimate filmate (360 comprimat e filmate )
Ambalaje cu blistere formate la rece cu desicant încorporat ş i folie laminată (OPA -Al -PE -desicant/Al -
PE) .
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 120 comprimate filmate
- 40 comprimate film ate. Fiecare ambalaj conţine 3 cutii (120 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S .A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6293/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Martie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
36
Martie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A M EDICAMENTULUI
Lopinavir /Ritonavir Terapia 200 mg/ 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu
ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.
Excipien t cu efect cunoscut: lactoză (373,00 mg)
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare galben deschis, în formă de capsulă, marcate cu „LR2“ pe o fa ţă şi
netede pe cealaltă faţ ă.
Comprimatele au lungimea de 20,4 mm ± 0,3 mm şi lăţimea de 10,6 mm ± 0,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Terapia este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV -1).
Alegerea Lopinavir/Ritonavir Terapia pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 şi trataţi
anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la baz ă testarea rezistenţei virale pentru fiecare
pacient în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie prescris de către medici cu exper ienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfârâmate.
Doze
2
Administrare la adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comp rimate
este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu sau fără
alimente. La pacienţii adulţi, î n cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară
pentru tratamentul pacientului, comprimatele de lopinavir/ ritonavir pot fi administrate în doză de
800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comparativ cu
administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea dozei o dată pe zi trebuie
limitată num ai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de
protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, vezi pct.
5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul unei mai mici durabilităţi a
supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescen ţi (cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza de lopinavir/ ritonavir comprimate (400/100 mg de d ouă ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată
la copii cu gr eutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2.
Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5 şi 1,4 m2
şi care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să consultaţi tabelele de recomandare a dozelor de mai jos.
Înainte de a se prescrie lopinavir/ritonavir comprimate, trebuie evaluată capacitatea sugarilor şi a
copiilor mici de a înghiţi comprimate întregi. Dacă nu există siguranţa că un copil poate să înghită
comprimatul de lopinavir/ ritonavir, trebuie să se prescrie lopinavir/ ritonavir sub formă de soluţie
orală. Lopinavir/ ritonavir în doză o dată pe zi nu a fost e valuat la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel conţine recomandări privind schemele de tratament pentru Lopinavir/Ritonavir
100/25 mg comprimate în funcţie de SC.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi
Suprafaţa corporală (m2) Numărul recomandat de comprimate de 100/25 mg
administrate de două ori pe zi
≥0,5 şi <0,9 2 comprimate (200/50 mg)
≥0,9 şi <1,4 3 comprimate (300/75 mg)
≥1,4 4 comprimate (400/100 mg)
Dacă acest lucru este mai convenabil pentru pacienţi, se poate lua în considerare administrarea
lopinavir/ritonavir 200/50 mg comprimate în asociere cu lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate
pentru a se obţine doza recomandată.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani: siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la copii cu vârsta sub 2 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele.
Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirap ină
Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie
de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu
efavirenz sau nevirapină
Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două
ori pe zi
Doza adecvată poate fi obţinută folosind cele două
3
concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir
comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.*
≥0,5 şi <0,8 200/50 mg
≥0,8 şi <1,2 300/75 mg
≥1,2 şi <1,4 400/100 mg
≥1,4 500/125 mg
* Lopinavir/ ritonavir comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
s -a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă
relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Lopinavir/ ritona vir nu trebuie administrat la a ceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemod ializă sau dializă peritoneală.
Mod de administrare
Comprimatele de lopinavir /ritonavir se administrează p e cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de lopinavir /ritonavir pot fi administrate cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excip ienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente c u
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt
asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol . Aceste medicamente includ:
Grupa medicamentului Medicamentele din
cadrul grupei
Raţionament
Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent
Antagonist al receptorilor
alfa1- adren ergici
Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosinului, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă. Este
contraindica tă administrarea concomitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenad inei. Ca urmare,
creşte riscul de aritmii grave în cazul
4
administrării acestor medicamente.
Antipsihotice / Neuroleptice Pimozidă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de
tulburări hematologice grave sau de alte
reacţii adverse grave în cazul administrării
acestui medicament.
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, ceea ce determină
toxicitate acută legată de deriv aţii de ergot,
inclusiv vasospasm şi ischemie.
Medicamente care
acţionează asupra motilităţii
gastro-intestinale
Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii grave în cazul administrării acestui
medicament.
Inhibitori de HMG Co-A
reductază
Lovastatină,
simvastatină
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare,
creşte riscul de miopatie, inclusiv
rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de fosfodiesterază
(PDE5)
Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai
pentru treatmentul hipertensiunii arteriale
pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare ,
creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor
adverse asociate sildenafi lului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea
concomitentă de sildenafil la pacienţii cu
disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam pe cale
orală, triazolam
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
midazolamului administrat pe cale orală şi
ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de
sedare extremă şi depr imare respiratorie în
cazul administrării a cestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente pe bază de
plante
Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), ca urmare a
riscului de scădere a concentraţiilor
plasmatice şi a eficacităţii clinice a
lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficien ţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ ritonavir la pacienţii cu
afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir sunt contraindicate la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepat ită cronică B sau C care urmează
tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice
5
severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm
să citiţi Rezumatu l caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie m onitorizaţi
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s -a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei,
atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV -1, cât şi la persoanele la care s- a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea
să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie : au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi
hemar troză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s -a administrat tratament cu inhibitori de
protează. La unii pacienţi s -a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratament ului cu inhibitori de protează, acesta a fost
continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune
nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibi litatea
creş terii sângerărilor.
Creşteri ale concentraţiei lipidelor
Tratamentul cu lopinavir/ritonavir a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei de
colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuat ă înainte
de începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi la intervale periodice în timpul tratamentului . O
atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale
metabolismului lipidic. Tulburările m etabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de
vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre interacţiunile posibile cu inhibitori
de HMG -CoA reductază).
Pancreatită
S -au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s -a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la
cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în
antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina
pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.
Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.
Pancreatita trebuie luată în consider are dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei
sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu lopinavir/ ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă
diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
6
Hiperglicemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s -au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie,
sau agravare a diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s -a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s- a asociat cu apariţia
diabetu lui zaharat sau hiperglicemiei.
Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s -a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S -au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi
inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiret roviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea , în condiţii de repaus
alimentar , a concentraţiilor lipidelor serice şi glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului
antiretrovir al combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiu ni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s -au observat în primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie ins tituit tratament atunci când este necesar.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s -au rapor tat
cazuri de osteonecroză , în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la
tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s -a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s- a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s -au raportat cazuri r are de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.
Lopinavir/Ritonavir Terapia trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai i zoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir / ritonavir să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medic amentelor administrate concomitent pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).
7
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir împreună cu:
- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu e ste recomandată
(vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo -articulare nu este reco mandată (vezi pct. 4.5);
- salmeterol nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
Nu se recomandă asocierea lopinavir/ ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu
monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă
este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG -CoA reductază, se recomandă utilizarea de
pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie
deos ebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se
anticipează că administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu aceste medicamente va
determina o creştere substanţială a concentraţiilor pl asmatice ale acestora, ceea ce poate duce la
apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune art erială, sincopă, tulburări de vedere şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de vardenafil cu
lopinavi r/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arter iale pulmonare (vezi pct.
4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ ritonavir concomitent cu medicamente
despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt clorfeniramină,
chinidină, eritromicină, claritromicină. Într -adevăr, lopinavir/ ritonavir poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor
adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s- au raportat evenimente cardiace în timpul
tratamentului cu lopinavir/ ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele e fecte
cardiace determinate de lopinavir/ ri tonavir (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de lopinavir/ ritonavir împreună cu rifampicină.
Rifampicina în asociere cu lopinavir/ ritonavir poate provoca scăderi importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.
Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de
lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi
gastro -intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care
este considerată ab solut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recoman dă administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonida, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelo r sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacţiuni
Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Există întotdeauna riscul de transmitere a
HIV la alte perso ane, prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge, în timpul tratamentului cu
lopinavir/ritonavir. Trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele cărora li se administrează
8
lopinavir/ritonavir pot prezenta în continuare infecţii sau alte afe cţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi
cu SIDA.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alt e medicamente şi alte forme de interacţiune
Lopinavir/Ritonavir Terapia conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente
metaboliz ate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale
acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, C YP2E1, CYP2B6 sau
CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).
S -a demonstrat că, in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte metabolizarea
unor medicamente metabolizate de către izoenz imele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi
CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi
reducerea potenţială a eficacităţii medicamen telor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse gra ve, sunt enumerate la pct. 4.3.
Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s -a stabilit într -un mod diferit, s -au efectu at
utilizându- se lopinavir/ritonavir capsule, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20% mai mică
comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
me dicamente non- antiretro virale sun t enumerate în tabelul următor.
Tabel privind interacţiunile
Interacţiunile dintre lopinavir/ritonavir şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în
tabelul următor (creşterea este indicată prin „↑”, scăder ea este indicată prin „
”, nemodificat prin
„ ↔”, o dată pe zi prin „ QD”, de două ori pe zi pri n „BID” de trei ori pe zi prin „ TID”).
Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit , studiile enumerate în continuare s -au
efectuat cu doza recoman dată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcţie de
aria terapeutică
Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a
medicamentului
Modificarea mediei
geometrice (%) a ASC, C
max,
Cmin
Mecanism de interacţiune
Recomandare clinică privind
administrarea concomitentă
de lopinavir/ritonavir
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei
9
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a creşterii
glucuronoconjugării induse de
către lopinavir/ritonavir.
Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a scăderii
concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 51%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Concentraţiile plasmatice
crescute ale tenofovir pot
exacerba reacţiile adverse
asociate administrării
t enofovirului, inclusiv tulburări
renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir:
ASC: 20%
Cmax:
13%
Cmin : 42%
Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza
de lopinavir/ritonav i trebuie
crescută la 500/125
mg de două
ori pe zi.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu efavirenz. Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID)
Lopinavir: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID administra t
în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir:
ASC: 27%
Cmax:
19%
Cmin :
51%
Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină,
doza de lopinavir/ritonavi r
treb uie crescută la 500/125 mg
de două ori pe zi.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu nevirapină.
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc
ASC: ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
În timpul utilizării
concomitente cu
lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg de două ori pe
zi, doza de m araviroc trebuie
scăzută la 150 mg de două ori
pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratmentul dublu cu
inhibitori de protează.
10
Fosamprenavir/ritonavir
(700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
sau
Fosamprenavir (1400 mg
BID)
(Lopinavir/ ritonavir
533/133 mg BID)
Fosamprenavir:
Concentraţiile plasmatice de
amprenavir scad semnificativ.
Administrarea concomitentă de
fosamprenavir în doze crescute
(1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133
mg
de două ori pe zi), la pacie nţi
trataţi anterior cu inhibitori de
protează, comparativ cu
administrarea dozelor standard
de fosamprenavir/ritonavir a
determinat creşterea incidenţei
reacţiilor adverse gastro -
intestinale şi creşterea
trigliceridelor fără creşterea
eficacităţii virolog ice în cazul
administrării schemei de
tratament combinat.
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 ori
Cmax:
( comparativ cu indinavir, 800
mg T ID în monoterapie)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu datele deja
cunoscute)
Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
Nelfinavir Lopinavir:
Concentraţii
Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu nelfinavir.
Saquinavir
1000 mg BID
Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)
Lopinavir:
ASC: 55%
Cmin :
70%
Cmax: 47%
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină (150 mg doză
unică)
Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
11
Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lop inavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor de alfuzosin.
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi alfuzosin
este contraindicată (vezi
pct. 4.3) din cauza creşterii
posibile a toxicităţii legată de
de alfuzosin, inclusiv
hipotensiune arterială.
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei
reacţiilor adverse (deprimare
respiratorie, sedare) datorită
concentraţiilor plasmatice
crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir
Se recomandă monitorizarea
atentă a reacţiilor adverse (în
special a deprimării respiratorii,
dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării glicoproteinei P de
către lopinavir/ritonavir.
Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei poate
diminua în timp , datorită
apariţiei inducţiei gp-P .
Se impune precauţie şi se
recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în
cazul administrării
concomitente de
lopinavir/ritonavir şi digoxină.
Este necesară prudenţă
deosebită atunci când se
prescrie lopinavir/ritonavir
pacienţilor trataţi cu digoxină,
deoarece se anticipează ca
efectul inhibito r acut al
ritona virului asupra gp -P să
crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
digoxinei. Este posibil ca
începerea tratamentului cu
digoxină la pacienţii cărora li
s -a administrat deja
lopinavir/ritonavir să determine
creşteri ale concentraţiilor
plasmatice d e digoxină
inferioare celor anticipate.
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică
şi chinidină
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică,
chinidină:
Concentraţiile plasmatice pot
să crească atunci când sunt
administrate concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiei
plasmatice a medicamentului.
Anti
iotice
12
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri
moderate ale ASC a
claritromicinei ca urm are a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cu insuficienţă
renală (ClCr <30 ml/min)
trebuie luată în considerare
scăderea doz ei de
claritromicină (vezi pct. 4.4).
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
concomitent claritromicină şi
lopinavir/ritonavir la pacienţi
cu insuficienţă hepatică sau
renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib,
vincristină, vinblastină
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib, de
asemenea vincristină şi
vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse datorită
concentraţiilor plasmatice mai
mari, ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Monitorizare atentă a toleranţei
la aceste medicamente
antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarin Warfarin:
Concentraţiile plasmatice pot
fi influenţate în cazul
administrării concomitente cu
lopinavir/ritonavir ca urmare a
inducţiei CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea
INR (raportul internaţional
standardizat).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg de două ori
pe zi)
Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
C
max: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A
şi gp -P de către
lopinavir/ritonavir
Administrarea concomitentă de
rivaroxaban şi
lopinavir/ritonavir poate creşte
expunerea la rivaroxaban, care
poate creşte riscul de sângerare.
Nu se recomandă utilizarea de
rivaroxaban la pacienţii care
utilizează tratament
concomitent cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.4)
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasm atice de
fenitoină la starea de echilibru
au scăzut moderat ca urmare a
inducţiei CYP2C9 şi
CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează fenitoină
împreună cu
lopinavir/ritonavir.
Concentraţia fenitoinei trebuie
monitorizată atunci când se
administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
13
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad
moderat ca urmare a inducţiei
CYP3A de către fenitoină.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lopinavir/ritonavir atunci cân d
se administrează concomitent
cu fenitoină. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu fenitoină.
Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină:
Concentraţiile plas matice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
carbamazepină şi fenobarbital.
Este necesară prudenţă atunci
când se administreaz ă
carbamazepină şi fenobarbital
împreună cu
lopinavir/ritonavir.
Concentraţiile plasmatice de
carbamazepină şi fenobarbital
trebuie monitorizate atunci
când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lo pinavir/ritonavir atunci când
se administrează concomitent
cu carbamazepină sau
fenobarbital. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
administrat o dată pe zi în
asociere cu carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină şi valproat Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
C
max: ↓ 46%
Cmin : ↓ 56%
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării
lamotriginei.
Valproat: ↓
Atunci când lopinavir/ritonavir
şi acidul valproic sau
valproatul sunt administrate
concomitent, pacienţii trebu ie
atent monitorizaţi în vederea
identificării unui efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau
opresc tratamentul cu
lopinavir/ritonavir în timp ce
utilizează doza de întreţinere de
lamotrigină:
Poate fi necesar să se crească
doza de lamotrigină dac ă se
adaugă lopinavir/ritonavir sau
să se scadă doza dacă se
întrerupe lopinavir/ritonavir;
prin urmare, pentru a vedea
dacă este necesară ajustarea
14
dozei de lamotrigină, trebuie să
se monitorizeze concentraţia
plasmatică a lamotriginei, în
special înainte şi timp de 2
săptămâni de la începerea sau
întreruperea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se
administrează deja
lopinavir/ritonavir şi încep
tratamentul cu lamotrigină:
nu este necesară altă ajustare a
dozei de lamotrigină în af
ară de
creşterea dozei recomandate.
Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică
(Ritonavir, 200 mg BID)
Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S -au observat reacţii adverse
cum sunt greaţă, ameţeli,
hipotensiune arterială şi
sincopă în cazul administrării
concomitente de trazodonă şi
ritonavir.
Nu se cunoaşte dacă asocierea
lopinavir/ritonavir determină o
creştere similară a expunerii la
trazodonă. Administrarea
concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în
considerare utilizarea unei doze
m ai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se recomandă doze mari de
ketoconazol şi itraconazol
(>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă.
Administrarea concomitentă de
voriconazol cu doze mici de
ritonavir (100 mg de două ori
pe zi), ca şi cele conţinute în
lopinavir/ritonavir, trebuie
evitată, cu excepţia cazuril or în
care evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient
justifică utilizarea
voriconazolului.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză unică
(Ritonavir 200 mg de două ori
pe zi)
Colchicină:
ASC: ↑ 3 ori
C
max: ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp -P
ş i/sau a CYP3A4 de către
ritonavir .
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
colchicină nu este recomandată
din cauza creşterii posibile a
toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv
rabdomioliză), mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică (vezi pct. 4.4).
15
Medicamente antiinfecţioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu acid
fusidic în infecţiile
dermatologice din cauza
riscului crescut de reacţii
adverse legate de acidul
fusidic, în special rabdomioliză
(vezi pct. 4.3). Atunci când
acesta se utilizează pentru
infecţiile osteo -articulare, în
cazul în care administrarea
concomitentă este inevitabilă,
se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor
adverse musculare (vezi pct.
4.4).
Antimicobacteriene
Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul activ 25 -O -
deacetil):
ASC: ↑ 5,7 ori
C
max: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în
asociere lopinavir/ritonavir,
doza recomandată de rifabutină
este de 150 mg de 3 ori pe
săptămână în zile stab ilite (de
exemplu luni -miercuri -vineri).
Se impune monitorizarea atentă
a reacţiilor adverse asociate
rifabutinei, inclusiv
neutropenie şi uveită, din cauza
unei creşteri anticipate a
expunerii la rifabutină. La
pacienţii la care doza de
150 mg de 3 ori pe săptămână
nu este tolerată, se recomandă
reducerea suplimentară a dozei
de rifabutină la 150 mg de 2 ori
pe săptămână în zilele stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că
doza de 150 mg administrată de
două ori pe săptămână nu oferă
o expunere optimă la
rifabutină, determinând un risc
de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşecul terapeutic.
Nu est e necesară ajustarea
dozei de lopinavir/ritonavir.
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi
importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir ca
urmare a inducţiei CYP3A de
către rifampicină.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopi navir/ritonavir cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante
ale concentraţiilor plasmatice
16
de lopinavir, care la rândul lor
pot să reducă semnificativ
efectul terapeutic al
lopinavirului. Ajustarea dozei
de lopinavir/ritonavir la
400 mg/400 mg (de exemplu
lopinavir/ritonavir
400/100 mg + ritonavir
300 mg) de două ori pe zi a
permis compensarea efectului
inductor al rifampicinei asupra
CYP 3A4. Cu toate acestea,
această ajustare a dozei poate fi
asociată cu o creştere a
ALT/AST şi cu o creşte re a
tulburărilor gastro- intestinale.
De aceea, administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este
considerată absolut necesară.
Dacă se consideră că această
administrare concomitentă nu
poate fi evitată, o doză mai
mare de lopina vir/ ritonavir, de
400 mg/400 mg de două ori pe
zi, poate fi administrată
concomitent cu rifampicina cu
monitorizarea atentă a
siguranţei şi a efectului
terapeutic ale medicamentului.
Doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută treptat numai
după iniţiere a tratamentului cu
rifampicină (vezi pct. 4.4).
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam pe cale orală:
ASC: ↑ 13%
Midazolam sub formă
parenterală:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir nu trebuie
utilizat concomitent cu
midazolam sub formă orală
(vezi pct. 4.3), în timp ce
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
midazolam sub formă
parenterală trebuie efectuată cu
prudenţă. Dacă se
administrează
lopinavir/ritonavir concomitent
cu midazolam sub formă
parenterală, această
administrare trebuie făcută în
secţia de terapie intensivă
(ATI) sau în secţii similare care
asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în
17
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam
în special dacă se administrează
mai mult decât o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează cr eşterea
concentraţiilor.
Administrarea concomitentă
poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse
cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea
intervalului QT, palpitaţii şi
tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocanţi ai canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi
nicardipină
Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de c ătre
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea
clinică a efectelor terapeutice şi
a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se
administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă.
Se recomandă monitorizarea
clinică a eficacităţii antivirale
atunci când aceste
medicamente se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Fluticazonă propionat, 50 μg
intranasal de 4 ori pe zi
(100 mg ritonavir BID)
Fluticazonă propionat:
Concentraţii plasmatice ↑
Concentraţiile cortizolului
86%
Efecte mai intense se
anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie
a propionatului de fluticazonă.
S-au raportat ef ecte
corticosteroide sistemice,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenală la
pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi
propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie;
acest lucru se constată şi în
cazul altor corticost eroizi
metabolizaţi de către izoenzima
CYP3A a citocromului P450,
de exemplu budesonidă.
În consecinţă, nu se recomandă
18
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu aceşti
corticosteroizi, decât dacă
beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor corticosteroide
sistemice (vezi pct. 4.4).
Trebuie luată în considerare fie
scăderea dozei de
corticosteroid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice, fie administrarea
unui corticosteroid care nu este
metabolizat de către CYP3A4
(de exemplu beclometazonă).
În plus, în cazul întreruperii
administrării corticosteroizilor,
este posibil ca scăderea
progresivă a dozelor să necesite
o perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Pentru tratmentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu sildenafil
este contraindicată (vezi pct.
4.3). Nu se recomandă
administrarea co ncomitentă de
lopinavir/ritonavir cu tadalafil.
Pentru disfuncţia erectilă:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie
sildenafil sau tadalafil la
pacienţii cărora li se
administrează
lopinavir/ritonavir şi
monitorizarea atentă a reacţiilor
a dverse cum sunt hipotensiune
arterială, sincopă, tulburări de
vedere şi erecţie prelungită
(vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir, dozele de
sildenafil nu trebuie să
depăşească 25 mg în 48 ore, iar
dozele de tadal
afil nu trebuie să
depăşeas că 10 mg la interval de
72 ore.
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată
19
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavi r
administrarea concomitentă de
vardenafil cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.3).
Inhibitori ai proteazei VHC
Boceprevir 800 mg
de trei ori pe zi
Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
C
max: ↓ 50%
C
min: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi
boceprevir.
Telaprevir 750 mg
de trei ori pe zi
Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
C
max: ↓ 53%
C
min: 52%
Lopinavir: ↔
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
lopinavir/ritonavir ş i telaprevir .
Preparate pe bază de plante
Sunătoare
( Hypericum perforatum )
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă ca urmare a inhibării
CYP3A de către preparatele
din plante medicinale care
conţin sunătoare.
Preparatele din plante
medicinale care conţin
sunătoare nu trebuie asociate cu
lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja
sunătoare, administrarea
acesteia trebuie întreruptă şi,
dacă este posibil, se verifică
încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi rit onavir pot să
crească după întreruperea
administrării preparatelor
conţinând sunătoare. Este
posibil ca doza de
lopinavir/ritonavir să necesite
ajustare. Efectul inductor poate
persista cel puţin 2 săptămâni
după oprirea tratamentului cu
sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin
urmare, tratamentul cu
lopinavir/ritonavir poate fi
început în condiţii de siguranţă
la 2 săptămâni după oprirea
utilizării sunătoarei.
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină) şi tacrolimus
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină), tacrolimus:
Concentraţiile plasmatice pot
Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiilor
terapeutice, până când
20
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
concentraţiile plasmatice ale
acestor medicamente se
stabilizează.
Medicamente hipolipidemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice ca
urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Deoarece concentraţiile
plasmatice crescute ale
inhibitorilor de HMG-CoA
reductază pot determina
miopatie, inclusiv
rabdomioliză, asocierea acestor
medicamente cu
lopinavir/ritonavir este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
C
max: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Nu se recomandă asocierea
lopinavir/ ritonavir cu
atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie
să se administreze cea mai
mică doză posibilă de
atorvastatină cu monitorizarea
atentă a siguranţei (vezi pct.
4.4).
Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină
ASC: ↑ 2 ori
C
max: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este
metabolizată în proporţie mică
de CYP3A4, s -a observat o
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale acesteia.
Mecanismul acestei
i nteracţiuni se poate datora
inhibării proteinelor
transportoare.
De asemenea, este necesară
precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei,
dacă se administrează
lopinavir/ ritonavir
concomitent cu rosuvastatină
(vezi pct. 4.4).
Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină sau pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este
metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9.
Dacă este indicat tratamentul
cu un inhibitor de HMG-CoA
reductază, se recomandă
administrarea de fluvastatină
sau pravastatină (vezi pct. 4.5).
Opioide
Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
21
Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării
concomitente de
lopinavir/ritonavir cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de preze ntare a
contraceptivului, de exemplu
cu administrare orală sau sub
formă de plasture), trebuie
utilizate metode suplimentare
de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Buproprionă şi metabolitul său
activ, hidroxibupropiona:
ASC şi Cmax ~50%
Acest efect se poate datora
inducerii metabolizării
bupropionei.
Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
bupropionă, aceasta trebuie
făcută cu monitorizarea clinică
atentă în ceea ce priveşt e
eficacitatea bupropionei, fără
depăşirea dozei recomandate,
în pofida efectului inductor
observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir/ritonavir:
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir/ritonavir pot să
scadă ca urmare a inducţiei
CYP3A4 de către bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
C
max: ↑ 6 ori
Iniţial, C
min a bosentanului: ↑
de aproximativ 48 ori.
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
lopinavir/ritonavir împreună cu
bosentan.
Atunci când lopinavir/ritonavir
se administrează concomitent
cu bosentan, trebuie controlată
eficacitatea tratamentului
pentru HIV şi pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru
identificarea efectelor toxice
asociate bosentanului, mai ales
în prima săptămână de
administrare concomitentă.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
lopinavir/ritonavir şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la
nou- născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la
animale precum şi experienţa clin ică la gravide.
La gravide nu s -au efectuat studii adecvate şi bine controlate cu lopinavir/ritonavir. În supravegherea
după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor , iniţiat în ianuarie
22
1989, la un număr de peste 600 femei expuse la lopinavir/ritonavi în timpul primului trimestru de
sarcină nu s -a observat un risc crescut de apariţie a defec telor la naştere după expunere. Prevalenţa
defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa
observată la populaţia generală. Nu s -a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă
pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3) . Pe baza datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc
malformativ la om.
Alăptarea
În studiile la şobolan s -a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV
să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la anim ale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/riton avir asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului d e siguranţă
Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II -IV la care au participat peste
2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s -a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4
comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveş te inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în
unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asocie re cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor c linice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi
mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi
vărsăturile pot să apară la începutul tratam entului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II -IV, reacţiile adverse legate de
tratament au dus la retragerea prematură di n studiu la 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut fa ptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s -a
administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul
tratamentului cu lopinavir/ritonavir s -au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct
4.4).
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi,
adolescenţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include
toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea
cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul
fiecă rei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
23
Evenim entele notate ca având frecvenţă „necunoscută ” au fost identificate în timpul supra vegherii
după punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte
frecvente
Infecţii ale tractului respirator superior
Frecvente Infecţii ale tractului respirator inferior,
infecţii cutanate inclusiv celulită,
foliculită şi furuncul
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie,
limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi
angioedem
Mai puţin
frecvente
Sindrom de reactivare imună
Tulburări endocrine Mai puţin
frecvente
Hipogonadism
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet
zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, scădere ponderală,
scădere a apetitului alimentar
Mai puţin
frecvente
Creştere ponderală, creştere a apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Anxietate
Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie
(inclusiv neuropatie periferică), ame ţeli,
insomnie
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente
Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente
Ateroscleroză manifestată prin infarct
miocardic, bloc atrioventricular,
insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente
Tromboză venoasă profundă
24
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Diaree, greaţă
Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită,
dureri abdominale (regiunea superioară şi
inferioară), distensie abdominală,
dispepsie, hemoroizi, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Hemoragie gastrointestinală, inclusiv
ulcer gastro -duodenal, duodenită, gastrită
şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,
incontinenţă fecală, constipaţie,
xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT
Mai puţin
frecvente
Steatoză hepatică, hepatomegalie,
colangită, hiperbilirubinemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Lipodistrofie dobândită, inclusiv
lipoatrofie facială, erupţie cutanată
tranzitorie inclusiv erupţie cutanată
maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită
seboreică, transpiraţii nocturne, prurit
Mai puţin
frecvente
Alopecie, capilarită, vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv
Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă
inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări
musculare cum sunt slăbiciune musculară
şi spasme muculare
Mai puţin
frecvente
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente
Scădere a clearance-ului creatininei,
nefrită, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale -
amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie
1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii care au utilizat concomitent ri tonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau
inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor
25
corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonid ă
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s- au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La u nii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofie a sânilor şi acumulare de ţesut adipos
la nivel cervica l posterior („ceafă de bizon“).
Tratamentul antiretroviral combinat s -a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglic emie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie până la infecţii asimptomatice
sau reziduale c u germeni patogeni oportunişti (vezi pct. 4.4).
S -au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu
boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).
Frecv enţa cu care apare această reacţie este necunoscut ă (vezi pct. 4.4).
d. Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul de la pct. b).
4.9. Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozaj ul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La
şoarece, şobolan şi câine s- au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie,
emaciere, desh idratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu
lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere , care includ monitorizarea semnelor vitale şi
observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin
provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active
neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea
sem nificativă a substanţei active.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamic e
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AR10
Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Terapia . Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV -1 şi HIV -2. Inhibarea proteazei HIV previne
26
scindarea poliproteinei gag -pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature,
neinfecţioase.
Efecte asupra electrocardiogramei: Într -un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi a ctiv
(moxifloxacină 400 mg o dată pe zi ) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10
măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a
intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF f aţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în
grupul la care s -au administ rat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8)
în grupul la care s -a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioar ă celei terapeutice, de
800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare
de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv
de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele
recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF
de 60 m sec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de
500 msec.
În cadrul acel uiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s -a administrat lopinavir/ritonavir a fost
observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea
iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într -un interval de 12 ore după
administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 msec şi nu a fost observat niciun bloc cardiac
de gra dul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitate a antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe
limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului
împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV -1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa
serului uman 50%, valoarea medie CI
50 a lopinavirului împotriva HIV –1HIB pe celule MT4 a fost de
17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului a fost de 6.5
nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV -1.
Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro:
S -au selectat tulpini HIV -1 cu sensibi litate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro , s-au efectuat treceri
seriate ale HIV -1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii
corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul
cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor
treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusuri lor rezistente la lopinavir. În general, caracteristicile in vitro ale
rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea
scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la riton avir şi indinavir, dar nu şi cu
sensibilitatea scăzută la amprenav ir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:
În studiile clinice în care s -a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s -a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
27
Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):
În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la
pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s -a carac terizat prin
analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la
lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere
(definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la
lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini vir ale iniţiale au
avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în
faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost
observate de asemenea mutaţiile L3 3F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au
demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI
50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu
virusul de tip sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu
sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE
50 a l opinavirului împotriva tulpinilor cu
0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi
44,0 ori mai mare decât CE
50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut
modificări de pe ste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82
şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53,
71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au f ost observate mutaţiile V32I şi I47A ale
tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament
cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile
I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s -a
administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor test elor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inh ibitori
de protează : la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost
studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral
la tratamentul cu lopinavir /rito navir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE
50 a
lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6- 96 ori mai mare decât CE
50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, e favirenz şi inhibitori
de revers transcriptază nucleozidică, s -au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93%
(25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la
lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost
observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0- 5, 6-7 şi 8- 10 mutaţii ale
proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au
fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită
activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă
semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se
administreze lopinavir/ritonavir.
Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat
rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir /ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu
inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de
28
protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir
Valoarea mediană a CI
50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a
fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de
recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat
rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere
moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI
50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru
tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI
50 a tulpini lor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv,
de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea
tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV -1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului
genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsul ui al Aptivis.
Rezultate clinice
Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor
biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii
controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Administrare la adulţi:
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98- 863, a fost un studiu randomizat, dublu- orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, la care s- a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial
de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm
3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea
medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8
log
10 copii/ml).
Tabelul 1
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul
iniţial
207 195
*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut
peste 400 copii/ml ARN HI V în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au
putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, de finită prin prezenţa
mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa
la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a
fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza
29
fenotipică.
Studiul M05- 730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de
tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF ş i
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere
interacţiunea farmacocinetică între lo pinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se
pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost randomizaţi în propor ţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ri tonavir o dată
pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară
în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s -
au administrat
fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s -au administrat
comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s -a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-
inferiorita tea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe
zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă
valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor
care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus - 12% în săptămâna 48.
Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost b ărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de
216 celule/mm
3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la
momentul iniţial a fost de 5,0 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).
Tabelul 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
CN= Eşec 257/333)
(77,2%)
251/331)
(75,8%)
(1,3%)
[-5,1, 7,8]
216/333)
(64,9%)
229/331)
(69,2%)
(-4,3%)
[-11,5, 2,8]
Date observate 257/295)
(87,1%)
250/280)
(89,3%)
(-2,2%)
[-7,4, 3,1]
216/247)
(87,4%)
229/248)
(92,3%)
(-4,9%)
[-10,2, 0,4]
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(c elule/mm3) la momentul
iniţial
186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost
dis
ponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la
niciun pacient nu s -a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut
rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la in iţierea tratamentului, s-a observat în plus
rezistenţă la lop inavir.
De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică
amploare de fază II (M97- 720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni.
În cadrul
acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi
care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două
ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi
30
în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe
zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Tabelul 3
Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir (N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul iniţial
501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată
cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii prima re sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi
90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06- 802 a fost un studiu deschis, randomizat, c are a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu
lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală
detectabilă pe parcursul t ratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu
lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/ 100 mg de două ori
pe zi (n=299). Pacienţilor li s -au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid
transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi ante rior moderat la IP,
mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ
80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor
înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost
bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm
3 (interval
cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost de
4,3 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 ş i 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi
au avut încărcătura virală 95% IÎ]
CN= Eşec 171/300)
57%
161/299)
(53,8%)
(3,2%)
[-4,8%, 11,1%]
Date observate 171/225)
(76,0%)
161/223)
(72,2%)
(3,8%)
[-4,3%, 11,9%]
Creşterea medie faţă de numărul de
celule T CD4+ (celule/mm3) la
135 122
31
momentul iniţial
Pe durata celor 48 săptămâni de tratame nt, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD,
ş i la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s -au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în
poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).
Administrare la copii şi adolescenţi
M98- 940 a fost un studiu deschis, în care s -a utilizat forma farmaceutică lich idă de
lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu
antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non- nucleozidici ai revers
transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomiza t pentru a li se administra fie 230 mg
lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la
pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s -au administrat inhibitori non- nucleozidici ai revers
transcripta zei. La pacienţii trataţi anterior s -a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori
nucleoz idici de revers transcriptază. L a fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă,
eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.
Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a
pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni -12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi
6 pacienţi având vârs ta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T
CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm
3) iar valoarea medie a ARN HIV -1 la momentul iniţial a fost
de 4,7 log
10 copii/ml.
Tabelul 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940
Pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale (N=44)
Pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale (N=56)
ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul
iniţial
404 284
5.2 Proprietăţi fa rmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s -au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii
infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare
medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15- 20 ori mai mare decât cele
realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost
mai mici de cât 7% dintre c ele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50
antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca
urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.
Absorbţie
32
Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonav ir de două ori pe zi timp de 2
săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoar e
medie a concentraţiei plasmat ice maxime±DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de
8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5
μg •oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost
stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală
Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă
bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de
repaus alimentar nu s -a asociat cu modificări semnificative ale C
max şi ale ASCinf. Prin urmare,
comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi admin istrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit
că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile
de alimentaţie comparativ cu l opinavir/ritonavir capsule moi.
Distribuţie
La starea de echilibru , lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-
99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa- 1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, totuşi, cu o
afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne
constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în doză de
400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei infectaţi cu
HIV.
Metabolizare
Stu diile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în principal
metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al
citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A , inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de
origine. La om, s -au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice
4- oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală , dar reprezintă numai cantităţi foarte
mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime
metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.
În timpul administr ării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat,
realizând concentraţii stabile după apro ximativ 10 zile până la 2 săptămâni.
Eliminare
După o doză de 14C -lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi 82,6 ± 2,5% din
cantitatea de 14C -lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi
19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir
nemodificat. După administrări repeta te, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă sub formă
nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia
maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, est e în
medie de 5 -6 ore şi clearance- ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F) este de 6- 7
l/oră.
Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir , doza administrată o dată pe zi, la
pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir
800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a
tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavi rg o dată pe zi
timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o
medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echil ibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ±
33
5,4 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în m edie de 206,5 ±
89,7 μg·oră/ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea val orilor
C
min/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinetica dozelor de
lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m
2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie
la starea de echilibru pentru lopinavir, C
max, şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg•oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi
3,4±2,1 μg /ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg•oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml,
respectiv după doza de de 300/75 mg/m
2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5
mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au
determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un
regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină. Administrarea lopinavir/ritonavir o dată pe zi
nu a fost studiată la copii şi adolescenţi.
Sex, rasă şi vârstă:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s -a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s -au identificat diferenţe
farmacocinetice în funcţie de rasă.
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate
aces tea, deoarece clearance -ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală
nu se anticipează o scădere a clearance- lui total.
Insuficienţă hepatică:
Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu
HIV cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi. S -a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu
aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă
majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au
indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste m odificări
a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinic e la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai
mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară
la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost
afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării
TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost
reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan,
dar nu şi la şoarece şi câine, s -au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan,
dar nu şi la alte specii, s -a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut
la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
34
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu
30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7
ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării
dozei maxime terapeutice recoman date. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de
lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.
Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu
(HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă
semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC
plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu
fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.
La câine s- au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR
prelungit şi bradicardie. S -a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate
în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dove dit un
potenţial non- genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o
relevanţă mică la om.
Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul
nu s -a dovedit a avea ef ect mutagen sau clastogen într -o baterie de teste in vitro şi in vivo care au
inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la
şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Copovidonă K 28
Laurat de s orbitan
Dio xid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
S tearil fumarat de sodiu
Film (Opadry II galben 85F42187):
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol/ polietilenglicol 3350
Oxid galben de fer (E172 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
35
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PE ÎD)
După prima deschidere: 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă dens itate (PEÎD): A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat
de umiditate.
Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a fi prot ejat de umiditate.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD): După prima deschidere: A se păstra la temperaturi
sub 25° C în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lopinavir/Ritonavir Terapia 200 mg/ 50 mg
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare alb opac închise cu capace din propilenă
(PP). Fiecare flacon conţine 120 comprimate filmate.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 1 flacon cu 120 comprimate filmate
- 3 flacoane cu 120 comprimate filmate (360 comprimat e filmate )
Ambalaje cu blistere formate la rece cu desicant încorporat ş i folie laminată (OPA -Al -PE -desicant/Al -
PE) .
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 120 comprimate filmate
- 40 comprimate film ate. Fiecare ambalaj conţine 3 cutii (120 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S .A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6293/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Martie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
36
Martie 2014.
