TENLORIS 100 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate
Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate
Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate
Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu
amlodipină 5 mg.
Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu
amlodipină 10 mg.
Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu
amlodipină 5 mg.
Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu
amlodipină 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate
filmate
50 mg/5 mg comprimate
filmate
50 mg/10 mg comprimate
filmate
100 mg/5 mg comprimate
filmate
100 mg/10 mg
lactoză 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tenloris 50 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun portocalie, ovale (15 mm x 7 mm), uşor
biconvexe.
Tenloris 50 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale (15 mm x 7 mm), uşor biconvexe.
Tenloris 100 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale (18 mm x 9 mm), biconvexe.
Tenloris 100 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare galben maroniu deschis, ovale (18 mm x 9 mm),
biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Tenloris este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii a
căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrarea concomitentă de losartan şi amlodipină,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală recomandată de Tenloris este de 1 comprimat pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este adecvată pentru iniţierea tratamentului.
nic prin utilizarea componentelor individuale
ale combinaţiei, administrate concomitent, în aceleaşi doze. Doza de Tenloris trebuie să fie egală cu
dozele componentelor individuale ale substanţelor componente, la momentul trecerii de la componente
individuale la administrarea combinaţiei în doză fixă.
Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie efectuată prin titrarea componentelor individuale ale
combinației.
Vârstnici
La vârstnici se recomandă aceleaşi doze ca la adult, dar creşterea dozelor trebuie efectuată cu precauţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Amlodipina, administrată în doze egale, este la fel de bine tolerată de pacienţii vârstnici sau mai tineri.
De obicei nu este necesară ajustarea dozei de losartan la vârstnici, cu toate că este necesară atenţie la
administrarea dozei de 25 mg losartan la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului circulant
La pacienţii cu depleţie a volumului circulant (de exemplu, cei trataţi cu diuretice în doze mari), trebuie
luată în considerare iniţierea terapiei cu losartan 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Tenloris (vezi pct. 4.4).
Modificarea concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu este corelată cu gradul insuficienţei renale, prin
urmare se recomandă doze uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu este necesară
ajustarea dozelor de losartan.
Insuficienţă hepatică
Tenloris este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
La pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică se recomandă utilizarea unei doze mai mici de
losartan. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Nu au fost stabilite recomandări ale dozelor de amlodipină pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată; prin urmare este necesară precauţie la alegerea dozei, iar terapia trebuie iniţiată cu doza
minimă eficientă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţa hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tenloris nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18. Tenloris nu
este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Tenloris poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Tenloris cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şocul cardiogenic).
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.
Administrarea concomitentă a Tenloris cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angiooedem. Trebuie atent monitorizaţi pacienţii cu antecedente de angioedem (edem facial, al buzelor,
laringian şi/sau lingual) (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi la creşterea dozei, poate apărea la
ute consecutiv terapiei diuretice intense,
restricţiei saline în alimentaţie, diaree sau vărsături. Aceste tulburări trebuie corectate înainte de
administrarea Tenloris, sau trebuie utilizată o doză mai mică de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Dezechilibru electrolitic
Dezechilibrul electrolitic este obişnuit la pacienţii cu disfuncţie renală, cu sau fără diabet zaharat şi trebuie
e tip 2 cu nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a
fost mai mare în grupul tratat cu losartan, comparativ cu grupul tratat cu placebo (vezi pct. 4.8). Prin
urmare, concentraţiile plasmatice de potasiu precum şi valorile clearance-ului creatininei trebuie
monitorizate atent, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance-ul creatininei între 30-50 ml/
min.
Utilizarea concomitentă a losartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu şi
substituenţi de sare cu potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă clinică în utilizarea Tenloris la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea medicamentelor
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
Tenloris nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală
coronariană şi boală cerebrovasculară creşte riscul apariţiei infarctului miocardic sau a accidentului
vascular cerebral.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără disfuncţie renală, apare riscul unei hipotensiuni arteriale severe şi al
insuficienţei renale, uneori acută. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie renală severă
concomitentă, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV), precum şi la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice cu risc vital, nu există o experienţă clinică suficientă
în utilizarea losartanului. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi.
Asocierea losartanului cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina din componenţa Tenloris, trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor viitoare
evenimente cardiace şi al mortalităţii cardiace. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (Clasă NYHA III şi IV) incidenţa edemului pulmonar a fost mai
mare la grupul tratat cu amlodipină decât la grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Tenloris nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este
prelungit şi valorile ASC sunt mai mari; nu au fost stabilite recomandări de doză. Prin urmare, tratamentul
cu amlodipină trebuie iniţiat cu doze minime şi este necesară precauţie la iniţierea tratamentului şi la
creşterea dozei.
La pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze mai mici,
bazată pe datele de farmacocinetică ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice
ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică. Nu există experienţă clinică în utilizarea losartanului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv
insuficienţă renală, în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi sau în cazul unei disfuncţii
renale preexistente. Similar utilizării altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic,
au fost raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile în cazul întreruperii tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele recomandate. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Utilizare la pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, creşterea dozelor trebuie efctuată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Stenoza de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este recomandată precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică şi
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Sarcină
A II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă
un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care continuarea
terapiei cu ARA II este considerată esenţială. În cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat, şi, dacă este cazul, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Similar utilizării inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi antagonişti ai
angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră
nţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în
populaţia hipertensivă de culoare.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Combinaţia amlodipină/losartan nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza
lipsei datelor privitoare la siguranţă şi eficacitate.
Tenloris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de combinaţie
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu Tenloris şi alte medicamente.
Interacţiuni legate de losartan
Utilizarea concomitentă a altor antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte substanţe care pot induce hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt
antidepresivele triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostină) poate creşte riscul hipotensiunii arteriale.
Losartan este metabolizat în principal de citocromul P450 (CYP) 2C9, rezultând un metabolit activ
carboxilat. Într-un studiu clinic s-a observat că fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la
metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că tratamentul concomitent cu losartan şi rifampicină
(inductor metabolic) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ.
Importanţa clinică a acestui efect este necunoscută. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină, nu
s-a observat vreo modificare a expunerii (inhibitor slab al CYP2C9).
Similar altor medicamente care blochează activitatea angiotensinei II sau a efectelor sale, utilizarea
concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul:
amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte concentraţiile potasiului (de exemplu, heparină),
suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu poate duce la creşterea potasemiei. Administrarea
concomitentă nu este recomandată.
După administrarea concomitentă de litiu şi inhibitori ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi
a toxicităţii acestuia. Au fost raportate cazuri foarte rare şi în cazul antagoniştilor de receptori de
angiotensină II. Administrarea concomitentă de litiu şi losartan trebuie efectuată cu precauţie. Dacă
această combinaţie este absolut necesară, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale litiului.
La administrarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II şi antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic >3g/zi şi AINS neselectivi), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II sau diuretice
şi AINS poate determina un risc crescut de agravare a unei insuficienţe renale, inclusiv insuficienţă renală
acută, precum şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată.
Combinaţia va fi administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii vor fi hidrataţi adecvat şi se va
lua în calcul monitorizarea periodică a funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după
aceea.
Blocada dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA şi un antagonist al receptorilor
angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri particulare, cu monitorizarea atentă a funcţiei renale. Unele
studii au arătat că la pacienţii cu ataeroscleroză diagnosticată, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu
leziuni ale organelor ţintă, blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron se asociază cu o
frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopă, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează pe
sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
„Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).”
Interacţiuni legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: utilizarea concomitentă de amlodipină împreună cu inhibitori puternici sau
moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, antibiotice macrolide de tipul
eritromicinei sau claritromicinei, verapamilului sau diltiazemului) poate determina creşterea semnificativă
a expunerii la amlodipine, , ceea ce determină creșterea riscului de hipotensiune arterială. Manifestările
clinice ale variaţiilor farmacocinetice pot fi mai evidente la vârstnici. Prin urmare, poate fi necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există date privind efectele inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare) poate determina o scădere a
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie împreună cu inductorii
CYP3A4.
Administrare amlodipinei în asociere cu grepfrut sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea amlodipinei poate creşte la anumiţi pacienţi, ceea ce determină creşterea efectelor
hipotensive.
Dantrolen (perfuzabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v.la animale, se observă apariţia
unei fibrilaţii ventriculare letale şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkalemia. Din cauza riscului
de hiperkalemie, se recomandă evitarea administrării concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum
este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă, precum şi în timpul tratamentului
hipertermiei maligne.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrațiile sanguine de tacrolimus în cazul administrării
concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin
înțeles. Pentru a evita toxicitatea de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu
tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus
atunci când este cazul.
Ciclosporină: studii privind interacțiunile de droguri au fost efectuate cu ciclosporina și amlodipină la
voluntarii sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, în cazul în care variabila
minime creșteri de concentrare - au fost observate (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în
considerare pentru monitorizarea nivelurilor ciclosporina la pacientii cu transplant renal cu amlodipină, și
ar trebui să fie, dacă este necesar reducerea dozei de ciclosporină.
Simvastatină: administraea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu
simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu
monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie
limitată la 20 mg pe zi.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, sau
warfarinei.
Copii şi adolesccenţi
iune medicamentoasă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Losartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea
nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată numai când nu există alternativă mai sigură şi când boala în sine
prezintă un risc matern şi fetal mai mare.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea losartanului şi amlodipinei în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Tenloris şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii
masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Tenloris asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea
ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului cu medicamente antihipertensive, în special la iniţierea
tratamentului şi la creşterea dozei.
Amlodipina poate prezenta o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă la pacienţii la care se adminitrează amlodipină apar ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Losartan
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost ameţelile.
Amlodipină
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem al gleznelor, edem şi fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu amlodipina sau losartan,
administrate în monoterapie, conform clasificării MedDRA, în funcţie de frecvenţa de apariţie:
- foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Hipertensiune arterială
Clasificarea MedDRA
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Losartan
Infecţii şi infestări infecţie a tractului urinar
- cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi
limfatice leucocitopenie foarte rare
-
trombocitopenie foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
anemie
- cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii anafilactice
- rare
angioedem* foarte rare rare
vasculită**
- rare
reacţii de hipersensibilitate foarte rare rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie hiperglicemie foarte rare -
Tulburări psihice insomnie, modificări de dispoziţie
(inclusiv anxietate) mai puţin
frecvente -
depresie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
confuzie rare -
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli frecvente frecvente
somnolenţă frecvente mai puţin
frecvente
cefalee frecvente mai puţin
frecvente
tulburări ale somnului - mai puţin
frecvente
paraestezii mai puţin
frecvente -
hipoestezie mai puţin
frecvente -
tremor mai puţin
frecvente -
disgeuzie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
sincopa mai puţin
frecvente
hipertonie,
neuropatie periferică foarte rare
-
migrenă - cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare tulburări vizuale
(inclusiv diplopie) frecvente -
Tulburări acustice şi
vestibulare vertij - frecvente
tinitus mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace palpitaţii frecvente mai puţin
frecvente
angină pectorală - mai puţin
frecvente
Aritmie (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) mai puţin
frecvente -
Infarct miocardic foarte rare
Tulburări vasculare eritem facial tranzitoriu frecvente -
hipotensiune arterială (ortostatică)
(inclusiv efecte ortostatice
dependente de doză) - mai puţin
frecvente
hipotensiune arterială mai puţin
frecvente -
vasculită foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee frecvente -
rinită mai puţin
frecvente -
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală frecvente mai puţin
frecvente
greaţă, dispepsie, tulburări ale
motilităţii intestinale (inclusiv
diaree şi constipaţie) frecvente -
vărsături, , xerostomie mai puţin
frecvente -
constipaţie - mai puţin
frecvente
gastrită, hiperplazie gingivală foarte rare -
diaree - cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită foarte rare rare
pancreatită foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
tulburări ale funcţiei hepatice - cu frecvenţă
necunoscută
icter foarte rare -
creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice*** foarte rare -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tanzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
alopecie, purpură, decolorarea
pielii, hiperhidroză, exantem mai puţin
frecvente -
pruritus mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate Foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-
Johnson, edem Quincke Foarte rare -
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv edeme ale gleznelor, crampe
musculare
frecvente -
crampe musculare mai puţin
frecvente -
mialgie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
artralgie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză - cu frecvenţă
necunoscută
durere dorsală Mai putin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor
urinare tulburări de micţiune, nicturie,
frecvenţă urinară crescută mai puţin
frecvente -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului disfuncţie erectilă/impotenţă mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
ginecomastie mai puţin
frecvente -
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare fatigabilitate frecvente mai puţin
frecvente
edem Foarte frecvente mai puţin
frecvente
astenie frecvente mai puţin
frecvente
indispoziţie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
durere mai puţin
frecvente -
Durere in piept mai puţin
frecvente -
simptome asemănătoare cu gripa - cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie - frecvente
creşterea concentraţiilor alanin-
aminotransferazei (ALT) § - rare
hiponatremie - cu frecvenţă
necunoscută
creşterea greutăţii corporale,
scăderea greutăţii corporale mai puţin
frecvente -
Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (determinând obstrucţia căilor
respiratorii); la unii dintre pacienţi a fost raportat angiooedem în antecedente în asociere cu administrarea
altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA
Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau
trataţi cu doze mari de diuretice
§ De obicei dispar la întreruperea tratamentului.
***De obicei în asociere cu colestaza
Amlodipina: au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal
Losartan
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice controlate prin placebo şi din experienţa de după
punerea pe piaţă
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Pacienţi
hipertensivi cu
hipertrofie
ventriculară
stângă Insuficienţă
cardiacă
cronică Hipertensiune
arterială şi diabet
zaharat tip 2, cu
afectare renală Experienţa de după
punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem*, şi
vasculită** rare
Tulburări psihice
depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente
somnolenţă
cefalee mai puţin
frecvente
tulburări ale somnului
paraestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii
angină pectorală
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral rare
Tulburări vasculare
hipotensiune arterială
(ortostatică), inclusiv
efecte ortostatice
dependente de doză) ║ frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală
constipaţie
diaree mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
disfuncţie hepatică cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
disfuncţie renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie erectilă/
impotenţă cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie frecvente mai puţin
frecvente frecvente
fatigabilitate frecvente mai puţin
frecvente frecvente
edeme
indispoziţie cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperkaliemie
mai puţin
frecvente† frecvente‡
creşterea concentraţiilor
alanin-
aminotransferazei
(ALT) §
creşterea uremiei,
creatininemiei şi
potasemiei frecvente
hiponatremie
cu frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (cauzând obstrucţie a căilor
respiratorii); la unii dintre aceşti pacienţi, angioedemul a fost prezent în antecedente în asociere cu
administrarea altor medicamente, incluzând inhibitori ai ECA.
Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau
cei în tratament cu doze mari de diuretice.
†
Frecvente la pacienţii care au utilizat losartan 150 mg în loc de 50 mg ‡Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu
losartan comprimate au dezvoltat hiperkaliemie >5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Ca o consecintă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu risc au apărut
disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală; aceste disfuncţiie renale pot fi reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Supradozajul sever cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune
arterială sistemică marcată şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată,
cu efecte sistemice până la şoc, urmat de deces.
Există date clinice limitate asupra supradozajului cu losartan la om. Manifestările cele mai probabile ale
supradozajului pot fi hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia poate apărea prin stimulare
parasimpatică (vagale).
Tratamentul intoxicaţiei
În unele cazuri se recomandă lavaj gastric. Dacă timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung,
se recomandă administrarea de cărbune activat. La voluntarii sănătoşi, utilizarea carbunelui activat într-o
perioadă de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină a determinat scăderea vitezei de
absorbţie a amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului Tenloris necesită suport
cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, ridicarea
extremităţilor şi monitorizarea volumului circulant şi a diurezei. Pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale, poate fi utilizat un vasoconstrictor, dacă nu prezintă contraindicaţii. Gluconatul de
calciu administrat i.v. poate fi util în rezolvarea blocajului canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca losartanul şi amlodipina să fie eliminate prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti
ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB06.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un
vasoconstrictor puternic, este hormonul activ principal al sistemului renină-angiotensină şi un factor
important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1, prezent îm
multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite
reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II
stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.
Losartan blochează selectiv receptorii AT
1. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ,
derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in
vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metodă de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte
reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă
descompunerea bradikininei în peptide inactive. Consecutiv, nu apare potenţarea reacţiilor adverse
mediate de bradikinină.
În timpul tratamentului cu losartan, îndepărtarea feedbackului negativ al angiotensin II negative asupra
secreţiei de renină duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (PRA). Creşterea PRA duce la creşterea
concentraţiei angiotensinei II din plasmă. Cu toate aceste creşteri, se menţine efectul antihipertensiv şi cel
de supresie al aldosteronului plasmatic, ceea ce indică eficienţa blocajului receptorilor angiotensinei II.
După întreruperea tratamentului cu losartan, PRA şi concentraţiile angiotensinei II plasmatice scad la
valorile bazale într-o perioadă de trei zile.
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii AT
1, decât
pentru receptorii AT
2. Metabolitul activ este de 10- 40 ori mai activ decât losartanul, în funcţie de
greutate.
Studii în hipertensiune arterială
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat reduceri semnificative statistic ale valorilor tensiunii
arteriale sistolice şi diastolice. Compararea valorilor tensiunii arteriale la 24 ore după administrare, cu
valorile înregistrate la 5 – 6 ore după administrare a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pentru o
perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului
după administrare.
Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a valorilor
tensiunii arteriale (fenomen de rebound). Cu toată scăderea importantă a tensiunii narteriale, losartanul nu
prezintă efecte semnificative asupra frecvenţei cardiace.
Losartan prezintă aceeaşi eficacitate la femei şi bărbaţi, la persoane mai tinere (sub vârsta de 65 ani) şi la
pacienţii hipertensivi mai în vârstă.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi
80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă, demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-
li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii
arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de
losartan sau de atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea
tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA,
antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului
vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valori
similare, în cele două grupuri. Tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu tratamentul cu atenolol la pacienţii care au
atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului
primar compus se datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul
cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu terapia cu atenolol
(p=0,001, interval de încredere 95%-0,63-0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasă
În studiul LIFE, pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu losartan au prezentat un risc crescut de atingere
a criteriului principal final de evaluare compus, adică apariţia unui eveniment cardiovascular (de exemplu,
infarct miocardic, deces de origine cardiovasculară) şi, în special, accident vascular cerebral, în
comparaţie cu pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele studiului LIFE
care a comparat tratamentul cu losartan cu terapia cu atenolol, privind mortalitatea/morbiditatea
cardiovasculară, nu sunt aplicabile pacienţilor aparţinând rasei negre cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui
efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina
ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi
necesităţile de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la
pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Din cauza debutului lent de acţiune, după
administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială acută.
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizarea la pacienţii cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a fost
evaluată într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo la 1997
pacienţi; Comparison of Amlodipină vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT).
Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost trataţi cu enalapril
10-20 mg, şi 655 pacienţi au fost trataţi cu placebo, adiţional la tratamentul standard cu statine, beta-
blocante, diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Rezultate cheie ale eficacităţii sunt prezentate în tabelul 1.
Rezultatele arată că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină şi
proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu
Utilizarea la pacienţii cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, denumit Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), pentru compararea unor tratamente noi: amlodipină 2,5-
10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d (inhibitor al ECA), ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă, în doză de 12,5-25 mg/d la pacienţii cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20. Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%)
Amlodipină comparativ
cu placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88) 0,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46) 0,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
Boală vasculară periferică nou
diagnosticată 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-
13,4) 0,24
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele
NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de lungă durată de urmărire a rezultatelor, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice
şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză
cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea raportărilor de
edem pulmonar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se
formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul
activ, la 3-4 ore.
Amlodipină
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Losartan
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în
special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l.
Amlodipină
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat i.v. sau oral, se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.
După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu
14C, circulaţia markerului radioactiv în
plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ.
S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Amlodipină
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50
ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26
ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6%
sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de
până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu
un timp de înjumătăţire plasmatic prin eliminare de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de
100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După o doză orală de losartan marcat cu
14C la om, aproximativ 35 % / 43 % din radioactivitate se
regăseşte în urină şi 58 %/ 50 % în materiile fecale.
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Aproximativ 10% se elimină sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Insuficienţă renală
Losartan
Concentraţiile plasmatice de losartan nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste
10 ml/minut. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valorile ASC pentru losartan sunt de
aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Concentraţiile plasmatice de metabolit activ nu sunt modificate la pacienţii cu disfuncţie renală sau la
pacienţii care efectuează şedinţe de dializă.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin dializă.
Amlodipină
Amlodipina este extensiv metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% din substanţa administrată este
eliminată sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt
corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este eliminată prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară,
concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la
voluntarii tineri (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Sex
Losartan
La pacienţii hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice de losartan au fost de două ori mai mari
decât la pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ
au fost similare la femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Losartan
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasmă la hipertensivii vârstnici nu prezintă deosebiri
semnificative faţă de pacienţii hipertensivi mai tineri.
Amlodipină
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri.
La vârstinici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică
au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Losartan
Datele studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate,
de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă
la oameni. Într-o serie de studii de toxicitate la doze orale repetate, administrarea losartanului a determinat
o scădere a parametrilor hemogramei (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a concentraţiilor
serice de uree şi creşteri ocazionale ale creatininemiei, o scădere a greutăţii cardiace (fără modificări
histologice) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale mucoasei, ulcere, eroziuni, hemoragii). Similar altor
substanţe care afectează direct sistemul renină-angiotensină,s-a demonstrat că losartanul determină reacţii
adverse în ultima perioadă a dezvoltării fetale, determinând malformaţii şi deces fetal.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză sub formă de pulbere
Amidon pregelatinizat
Amidon din porumb
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Macrogol 3000
Talc
Oxid roşu de fer (E172)*
Oxid galben de fer (E172)**
* în Tenloris 50 mg/5 mg, 50 mg/10 mg şi 100 mg/5 mg comprimate filmate.
** în Tenloris 50 mg/5 mg şi 100 mg/10 mg comprimate filmate.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6388/2014/01-07
6389/2014/01-07
6390/2014/01-07
6391/2014/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate
Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate
Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate
Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu
amlodipină 5 mg.
Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu
amlodipină 10 mg.
Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu
amlodipină 5 mg.
Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu
amlodipină 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate
filmate
50 mg/5 mg comprimate
filmate
50 mg/10 mg comprimate
filmate
100 mg/5 mg comprimate
filmate
100 mg/10 mg
lactoză 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tenloris 50 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun portocalie, ovale (15 mm x 7 mm), uşor
biconvexe.
Tenloris 50 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale (15 mm x 7 mm), uşor biconvexe.
Tenloris 100 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale (18 mm x 9 mm), biconvexe.
Tenloris 100 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare galben maroniu deschis, ovale (18 mm x 9 mm),
biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Tenloris este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii a
căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrarea concomitentă de losartan şi amlodipină,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală recomandată de Tenloris este de 1 comprimat pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este adecvată pentru iniţierea tratamentului.
nic prin utilizarea componentelor individuale
ale combinaţiei, administrate concomitent, în aceleaşi doze. Doza de Tenloris trebuie să fie egală cu
dozele componentelor individuale ale substanţelor componente, la momentul trecerii de la componente
individuale la administrarea combinaţiei în doză fixă.
Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie efectuată prin titrarea componentelor individuale ale
combinației.
Vârstnici
La vârstnici se recomandă aceleaşi doze ca la adult, dar creşterea dozelor trebuie efectuată cu precauţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Amlodipina, administrată în doze egale, este la fel de bine tolerată de pacienţii vârstnici sau mai tineri.
De obicei nu este necesară ajustarea dozei de losartan la vârstnici, cu toate că este necesară atenţie la
administrarea dozei de 25 mg losartan la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului circulant
La pacienţii cu depleţie a volumului circulant (de exemplu, cei trataţi cu diuretice în doze mari), trebuie
luată în considerare iniţierea terapiei cu losartan 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Tenloris (vezi pct. 4.4).
Modificarea concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu este corelată cu gradul insuficienţei renale, prin
urmare se recomandă doze uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu este necesară
ajustarea dozelor de losartan.
Insuficienţă hepatică
Tenloris este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
La pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică se recomandă utilizarea unei doze mai mici de
losartan. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Nu au fost stabilite recomandări ale dozelor de amlodipină pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată; prin urmare este necesară precauţie la alegerea dozei, iar terapia trebuie iniţiată cu doza
minimă eficientă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţa hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tenloris nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18. Tenloris nu
este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Tenloris poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Tenloris cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şocul cardiogenic).
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.
Administrarea concomitentă a Tenloris cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angiooedem. Trebuie atent monitorizaţi pacienţii cu antecedente de angioedem (edem facial, al buzelor,
laringian şi/sau lingual) (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi la creşterea dozei, poate apărea la
ute consecutiv terapiei diuretice intense,
restricţiei saline în alimentaţie, diaree sau vărsături. Aceste tulburări trebuie corectate înainte de
administrarea Tenloris, sau trebuie utilizată o doză mai mică de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Dezechilibru electrolitic
Dezechilibrul electrolitic este obişnuit la pacienţii cu disfuncţie renală, cu sau fără diabet zaharat şi trebuie
e tip 2 cu nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a
fost mai mare în grupul tratat cu losartan, comparativ cu grupul tratat cu placebo (vezi pct. 4.8). Prin
urmare, concentraţiile plasmatice de potasiu precum şi valorile clearance-ului creatininei trebuie
monitorizate atent, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance-ul creatininei între 30-50 ml/
min.
Utilizarea concomitentă a losartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu şi
substituenţi de sare cu potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă clinică în utilizarea Tenloris la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea medicamentelor
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
Tenloris nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală
coronariană şi boală cerebrovasculară creşte riscul apariţiei infarctului miocardic sau a accidentului
vascular cerebral.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără disfuncţie renală, apare riscul unei hipotensiuni arteriale severe şi al
insuficienţei renale, uneori acută. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie renală severă
concomitentă, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV), precum şi la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice cu risc vital, nu există o experienţă clinică suficientă
în utilizarea losartanului. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi.
Asocierea losartanului cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina din componenţa Tenloris, trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor viitoare
evenimente cardiace şi al mortalităţii cardiace. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (Clasă NYHA III şi IV) incidenţa edemului pulmonar a fost mai
mare la grupul tratat cu amlodipină decât la grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Tenloris nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este
prelungit şi valorile ASC sunt mai mari; nu au fost stabilite recomandări de doză. Prin urmare, tratamentul
cu amlodipină trebuie iniţiat cu doze minime şi este necesară precauţie la iniţierea tratamentului şi la
creşterea dozei.
La pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze mai mici,
bazată pe datele de farmacocinetică ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice
ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică. Nu există experienţă clinică în utilizarea losartanului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv
insuficienţă renală, în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi sau în cazul unei disfuncţii
renale preexistente. Similar utilizării altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic,
au fost raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile în cazul întreruperii tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele recomandate. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Utilizare la pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, creşterea dozelor trebuie efctuată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Stenoza de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este recomandată precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică şi
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Sarcină
A II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă
un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care continuarea
terapiei cu ARA II este considerată esenţială. În cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat, şi, dacă este cazul, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Similar utilizării inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi antagonişti ai
angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră
nţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în
populaţia hipertensivă de culoare.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Combinaţia amlodipină/losartan nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza
lipsei datelor privitoare la siguranţă şi eficacitate.
Tenloris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de combinaţie
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu Tenloris şi alte medicamente.
Interacţiuni legate de losartan
Utilizarea concomitentă a altor antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte substanţe care pot induce hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt
antidepresivele triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostină) poate creşte riscul hipotensiunii arteriale.
Losartan este metabolizat în principal de citocromul P450 (CYP) 2C9, rezultând un metabolit activ
carboxilat. Într-un studiu clinic s-a observat că fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la
metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că tratamentul concomitent cu losartan şi rifampicină
(inductor metabolic) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ.
Importanţa clinică a acestui efect este necunoscută. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină, nu
s-a observat vreo modificare a expunerii (inhibitor slab al CYP2C9).
Similar altor medicamente care blochează activitatea angiotensinei II sau a efectelor sale, utilizarea
concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul:
amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte concentraţiile potasiului (de exemplu, heparină),
suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu poate duce la creşterea potasemiei. Administrarea
concomitentă nu este recomandată.
După administrarea concomitentă de litiu şi inhibitori ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi
a toxicităţii acestuia. Au fost raportate cazuri foarte rare şi în cazul antagoniştilor de receptori de
angiotensină II. Administrarea concomitentă de litiu şi losartan trebuie efectuată cu precauţie. Dacă
această combinaţie este absolut necesară, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale litiului.
La administrarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II şi antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic >3g/zi şi AINS neselectivi), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II sau diuretice
şi AINS poate determina un risc crescut de agravare a unei insuficienţe renale, inclusiv insuficienţă renală
acută, precum şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată.
Combinaţia va fi administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii vor fi hidrataţi adecvat şi se va
lua în calcul monitorizarea periodică a funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după
aceea.
Blocada dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA şi un antagonist al receptorilor
angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri particulare, cu monitorizarea atentă a funcţiei renale. Unele
studii au arătat că la pacienţii cu ataeroscleroză diagnosticată, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu
leziuni ale organelor ţintă, blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron se asociază cu o
frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopă, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează pe
sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
„Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).”
Interacţiuni legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: utilizarea concomitentă de amlodipină împreună cu inhibitori puternici sau
moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, antibiotice macrolide de tipul
eritromicinei sau claritromicinei, verapamilului sau diltiazemului) poate determina creşterea semnificativă
a expunerii la amlodipine, , ceea ce determină creșterea riscului de hipotensiune arterială. Manifestările
clinice ale variaţiilor farmacocinetice pot fi mai evidente la vârstnici. Prin urmare, poate fi necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există date privind efectele inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare) poate determina o scădere a
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie împreună cu inductorii
CYP3A4.
Administrare amlodipinei în asociere cu grepfrut sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea amlodipinei poate creşte la anumiţi pacienţi, ceea ce determină creşterea efectelor
hipotensive.
Dantrolen (perfuzabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v.la animale, se observă apariţia
unei fibrilaţii ventriculare letale şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkalemia. Din cauza riscului
de hiperkalemie, se recomandă evitarea administrării concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum
este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă, precum şi în timpul tratamentului
hipertermiei maligne.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrațiile sanguine de tacrolimus în cazul administrării
concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin
înțeles. Pentru a evita toxicitatea de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu
tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus
atunci când este cazul.
Ciclosporină: studii privind interacțiunile de droguri au fost efectuate cu ciclosporina și amlodipină la
voluntarii sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, în cazul în care variabila
minime creșteri de concentrare - au fost observate (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în
considerare pentru monitorizarea nivelurilor ciclosporina la pacientii cu transplant renal cu amlodipină, și
ar trebui să fie, dacă este necesar reducerea dozei de ciclosporină.
Simvastatină: administraea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu
simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu
monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie
limitată la 20 mg pe zi.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, sau
warfarinei.
Copii şi adolesccenţi
iune medicamentoasă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Losartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea
nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată numai când nu există alternativă mai sigură şi când boala în sine
prezintă un risc matern şi fetal mai mare.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea losartanului şi amlodipinei în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Tenloris şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii
masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Tenloris asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea
ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului cu medicamente antihipertensive, în special la iniţierea
tratamentului şi la creşterea dozei.
Amlodipina poate prezenta o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă la pacienţii la care se adminitrează amlodipină apar ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Losartan
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost ameţelile.
Amlodipină
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem al gleznelor, edem şi fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu amlodipina sau losartan,
administrate în monoterapie, conform clasificării MedDRA, în funcţie de frecvenţa de apariţie:
- foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Hipertensiune arterială
Clasificarea MedDRA
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Losartan
Infecţii şi infestări infecţie a tractului urinar
- cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi
limfatice leucocitopenie foarte rare
-
trombocitopenie foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
anemie
- cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii anafilactice
- rare
angioedem* foarte rare rare
vasculită**
- rare
reacţii de hipersensibilitate foarte rare rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie hiperglicemie foarte rare -
Tulburări psihice insomnie, modificări de dispoziţie
(inclusiv anxietate) mai puţin
frecvente -
depresie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
confuzie rare -
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli frecvente frecvente
somnolenţă frecvente mai puţin
frecvente
cefalee frecvente mai puţin
frecvente
tulburări ale somnului - mai puţin
frecvente
paraestezii mai puţin
frecvente -
hipoestezie mai puţin
frecvente -
tremor mai puţin
frecvente -
disgeuzie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
sincopa mai puţin
frecvente
hipertonie,
neuropatie periferică foarte rare
-
migrenă - cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare tulburări vizuale
(inclusiv diplopie) frecvente -
Tulburări acustice şi
vestibulare vertij - frecvente
tinitus mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace palpitaţii frecvente mai puţin
frecvente
angină pectorală - mai puţin
frecvente
Aritmie (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) mai puţin
frecvente -
Infarct miocardic foarte rare
Tulburări vasculare eritem facial tranzitoriu frecvente -
hipotensiune arterială (ortostatică)
(inclusiv efecte ortostatice
dependente de doză) - mai puţin
frecvente
hipotensiune arterială mai puţin
frecvente -
vasculită foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee frecvente -
rinită mai puţin
frecvente -
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală frecvente mai puţin
frecvente
greaţă, dispepsie, tulburări ale
motilităţii intestinale (inclusiv
diaree şi constipaţie) frecvente -
vărsături, , xerostomie mai puţin
frecvente -
constipaţie - mai puţin
frecvente
gastrită, hiperplazie gingivală foarte rare -
diaree - cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită foarte rare rare
pancreatită foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
tulburări ale funcţiei hepatice - cu frecvenţă
necunoscută
icter foarte rare -
creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice*** foarte rare -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tanzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
alopecie, purpură, decolorarea
pielii, hiperhidroză, exantem mai puţin
frecvente -
pruritus mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate Foarte rare cu frecvenţă
necunoscută
eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-
Johnson, edem Quincke Foarte rare -
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv edeme ale gleznelor, crampe
musculare
frecvente -
crampe musculare mai puţin
frecvente -
mialgie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
artralgie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză - cu frecvenţă
necunoscută
durere dorsală Mai putin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor
urinare tulburări de micţiune, nicturie,
frecvenţă urinară crescută mai puţin
frecvente -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului disfuncţie erectilă/impotenţă mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
ginecomastie mai puţin
frecvente -
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare fatigabilitate frecvente mai puţin
frecvente
edem Foarte frecvente mai puţin
frecvente
astenie frecvente mai puţin
frecvente
indispoziţie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
durere mai puţin
frecvente -
Durere in piept mai puţin
frecvente -
simptome asemănătoare cu gripa - cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie - frecvente
creşterea concentraţiilor alanin-
aminotransferazei (ALT) § - rare
hiponatremie - cu frecvenţă
necunoscută
creşterea greutăţii corporale,
scăderea greutăţii corporale mai puţin
frecvente -
Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (determinând obstrucţia căilor
respiratorii); la unii dintre pacienţi a fost raportat angiooedem în antecedente în asociere cu administrarea
altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA
Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau
trataţi cu doze mari de diuretice
§ De obicei dispar la întreruperea tratamentului.
***De obicei în asociere cu colestaza
Amlodipina: au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal
Losartan
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice controlate prin placebo şi din experienţa de după
punerea pe piaţă
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Pacienţi
hipertensivi cu
hipertrofie
ventriculară
stângă Insuficienţă
cardiacă
cronică Hipertensiune
arterială şi diabet
zaharat tip 2, cu
afectare renală Experienţa de după
punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem*, şi
vasculită** rare
Tulburări psihice
depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente
somnolenţă
cefalee mai puţin
frecvente
tulburări ale somnului
paraestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii
angină pectorală
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral rare
Tulburări vasculare
hipotensiune arterială
(ortostatică), inclusiv
efecte ortostatice
dependente de doză) ║ frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală
constipaţie
diaree mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
disfuncţie hepatică cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie mai puţin
frecvente cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
disfuncţie renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie erectilă/
impotenţă cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie frecvente mai puţin
frecvente frecvente
fatigabilitate frecvente mai puţin
frecvente frecvente
edeme
indispoziţie cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperkaliemie
mai puţin
frecvente† frecvente‡
creşterea concentraţiilor
alanin-
aminotransferazei
(ALT) §
creşterea uremiei,
creatininemiei şi
potasemiei frecvente
hiponatremie
cu frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (cauzând obstrucţie a căilor
respiratorii); la unii dintre aceşti pacienţi, angioedemul a fost prezent în antecedente în asociere cu
administrarea altor medicamente, incluzând inhibitori ai ECA.
Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau
cei în tratament cu doze mari de diuretice.
†
Frecvente la pacienţii care au utilizat losartan 150 mg în loc de 50 mg ‡Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu
losartan comprimate au dezvoltat hiperkaliemie >5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Ca o consecintă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu risc au apărut
disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală; aceste disfuncţiie renale pot fi reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Supradozajul sever cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune
arterială sistemică marcată şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată,
cu efecte sistemice până la şoc, urmat de deces.
Există date clinice limitate asupra supradozajului cu losartan la om. Manifestările cele mai probabile ale
supradozajului pot fi hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia poate apărea prin stimulare
parasimpatică (vagale).
Tratamentul intoxicaţiei
În unele cazuri se recomandă lavaj gastric. Dacă timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung,
se recomandă administrarea de cărbune activat. La voluntarii sănătoşi, utilizarea carbunelui activat într-o
perioadă de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină a determinat scăderea vitezei de
absorbţie a amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului Tenloris necesită suport
cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, ridicarea
extremităţilor şi monitorizarea volumului circulant şi a diurezei. Pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale, poate fi utilizat un vasoconstrictor, dacă nu prezintă contraindicaţii. Gluconatul de
calciu administrat i.v. poate fi util în rezolvarea blocajului canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca losartanul şi amlodipina să fie eliminate prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti
ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB06.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un
vasoconstrictor puternic, este hormonul activ principal al sistemului renină-angiotensină şi un factor
important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1, prezent îm
multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite
reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II
stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.
Losartan blochează selectiv receptorii AT
1. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ,
derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in
vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metodă de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte
reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă
descompunerea bradikininei în peptide inactive. Consecutiv, nu apare potenţarea reacţiilor adverse
mediate de bradikinină.
În timpul tratamentului cu losartan, îndepărtarea feedbackului negativ al angiotensin II negative asupra
secreţiei de renină duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (PRA). Creşterea PRA duce la creşterea
concentraţiei angiotensinei II din plasmă. Cu toate aceste creşteri, se menţine efectul antihipertensiv şi cel
de supresie al aldosteronului plasmatic, ceea ce indică eficienţa blocajului receptorilor angiotensinei II.
După întreruperea tratamentului cu losartan, PRA şi concentraţiile angiotensinei II plasmatice scad la
valorile bazale într-o perioadă de trei zile.
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii AT
1, decât
pentru receptorii AT
2. Metabolitul activ este de 10- 40 ori mai activ decât losartanul, în funcţie de
greutate.
Studii în hipertensiune arterială
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat reduceri semnificative statistic ale valorilor tensiunii
arteriale sistolice şi diastolice. Compararea valorilor tensiunii arteriale la 24 ore după administrare, cu
valorile înregistrate la 5 – 6 ore după administrare a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pentru o
perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului
după administrare.
Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a valorilor
tensiunii arteriale (fenomen de rebound). Cu toată scăderea importantă a tensiunii narteriale, losartanul nu
prezintă efecte semnificative asupra frecvenţei cardiace.
Losartan prezintă aceeaşi eficacitate la femei şi bărbaţi, la persoane mai tinere (sub vârsta de 65 ani) şi la
pacienţii hipertensivi mai în vârstă.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi
80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă, demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-
li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii
arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de
losartan sau de atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea
tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA,
antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului
vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valori
similare, în cele două grupuri. Tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu tratamentul cu atenolol la pacienţii care au
atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului
primar compus se datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul
cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu terapia cu atenolol
(p=0,001, interval de încredere 95%-0,63-0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasă
În studiul LIFE, pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu losartan au prezentat un risc crescut de atingere
a criteriului principal final de evaluare compus, adică apariţia unui eveniment cardiovascular (de exemplu,
infarct miocardic, deces de origine cardiovasculară) şi, în special, accident vascular cerebral, în
comparaţie cu pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele studiului LIFE
care a comparat tratamentul cu losartan cu terapia cu atenolol, privind mortalitatea/morbiditatea
cardiovasculară, nu sunt aplicabile pacienţilor aparţinând rasei negre cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui
efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina
ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi
necesităţile de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la
pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Din cauza debutului lent de acţiune, după
administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială acută.
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizarea la pacienţii cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a fost
evaluată într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo la 1997
pacienţi; Comparison of Amlodipină vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT).
Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost trataţi cu enalapril
10-20 mg, şi 655 pacienţi au fost trataţi cu placebo, adiţional la tratamentul standard cu statine, beta-
blocante, diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Rezultate cheie ale eficacităţii sunt prezentate în tabelul 1.
Rezultatele arată că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină şi
proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu
Utilizarea la pacienţii cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, denumit Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), pentru compararea unor tratamente noi: amlodipină 2,5-
10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d (inhibitor al ECA), ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă, în doză de 12,5-25 mg/d la pacienţii cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20. Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%)
Amlodipină comparativ
cu placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88) 0,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46) 0,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
Boală vasculară periferică nou
diagnosticată 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-
13,4) 0,24
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele
NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de lungă durată de urmărire a rezultatelor, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice
şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză
cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea raportărilor de
edem pulmonar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se
formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul
activ, la 3-4 ore.
Amlodipină
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Losartan
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în
special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l.
Amlodipină
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat i.v. sau oral, se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.
După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu
14C, circulaţia markerului radioactiv în
plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ.
S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Amlodipină
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50
ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26
ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6%
sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de
până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu
un timp de înjumătăţire plasmatic prin eliminare de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de
100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După o doză orală de losartan marcat cu
14C la om, aproximativ 35 % / 43 % din radioactivitate se
regăseşte în urină şi 58 %/ 50 % în materiile fecale.
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Aproximativ 10% se elimină sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Insuficienţă renală
Losartan
Concentraţiile plasmatice de losartan nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste
10 ml/minut. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valorile ASC pentru losartan sunt de
aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Concentraţiile plasmatice de metabolit activ nu sunt modificate la pacienţii cu disfuncţie renală sau la
pacienţii care efectuează şedinţe de dializă.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin dializă.
Amlodipină
Amlodipina este extensiv metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% din substanţa administrată este
eliminată sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt
corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este eliminată prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară,
concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la
voluntarii tineri (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Sex
Losartan
La pacienţii hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice de losartan au fost de două ori mai mari
decât la pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ
au fost similare la femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Losartan
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasmă la hipertensivii vârstnici nu prezintă deosebiri
semnificative faţă de pacienţii hipertensivi mai tineri.
Amlodipină
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri.
La vârstinici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică
au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Losartan
Datele studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate,
de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă
la oameni. Într-o serie de studii de toxicitate la doze orale repetate, administrarea losartanului a determinat
o scădere a parametrilor hemogramei (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a concentraţiilor
serice de uree şi creşteri ocazionale ale creatininemiei, o scădere a greutăţii cardiace (fără modificări
histologice) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale mucoasei, ulcere, eroziuni, hemoragii). Similar altor
substanţe care afectează direct sistemul renină-angiotensină,s-a demonstrat că losartanul determină reacţii
adverse în ultima perioadă a dezvoltării fetale, determinând malformaţii şi deces fetal.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză sub formă de pulbere
Amidon pregelatinizat
Amidon din porumb
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Macrogol 3000
Talc
Oxid roşu de fer (E172)*
Oxid galben de fer (E172)**
* în Tenloris 50 mg/5 mg, 50 mg/10 mg şi 100 mg/5 mg comprimate filmate.
** în Tenloris 50 mg/5 mg şi 100 mg/10 mg comprimate filmate.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6388/2014/01-07
6389/2014/01-07
6390/2014/01-07
6391/2014/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
