NOCLAUD 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Noclaud 50 mg comprimate
Noclaud 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conține cilostazol 50 mg sau 100 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Noclaud 50 mg: comprimate rotunde, aplatizate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape
alb ă, fără miros sau aproape fără miros, fără defecte, fără pete și fără alte semne distincte pe suprafața
comprimatului. Comprimatele sunt marcate cu E pe una din tre fețe și codul 601 pe cealaltă față. Diametrul
comprimatelor este în jur de 6 mm. Înălțimea c omprimatului este mai mare de 2,8 mm.
Noclaud 100 mg: comprimate rotunde, aplatizate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape
albă, fără miros sau aproape fără miros, fără defecte, fără pete și fără alte semne distincte pe suprafața
comprima tului. Comprimatele sunt marcate cu E și codul 602 pe una dintre fețe și fără alte marcaje pe
cealaltă față. Diametrul comprimatelor este în jur de 8 mm. Înălțimea comprimatului este mai mare de
3,23 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Noclau d este indicat la pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare de repaus şi nu
manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II Fontaine) pentru
prelungirea distanţelor maxime de mers parcur se fără dureri.
Noclaud este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care modificările stilului de
viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub supraveghere] ) şi alte forme
terapeutice adecvate n u au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de claudicaţie intermitentă.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 100 mg cilostazol de două ori pe zi.
Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţ ă în tratamentul claudicaţiei
intermitente (vezi pct. 4.4).
Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea tratamentului cu
cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s -au ameliorat.
P acienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă
(renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt
tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipem iant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează
concomitent medicamente cu efect putern ic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de protează, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de exemplu
omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu există recomandări speciale privind administrare a la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Ci lostazol este
contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la
pacienţii cu insuficienţă hepatică modera tă sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de
enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Mod de administrare
Noclaud trebuie administrat cu 30 de minute înainte de miculdejun şi, res pectiv, înainte de masa de seară.
S -a demonstrat că administrarea cilostazol ului împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice maxime (C
max) ale cilostazol ului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor
adverse.
4.3 Contraindicaţii
- - Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă: clearance- ul creatininei ≤ 25 ml/min;
- Insuficien ţă hepatică moderată sau severă ;
- Insuficienţă cardiacă cong estivă;
- Sarcină;
- - Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele şase luni], retinopatie diabetică
proliferativă, hipertensiune arterială controlată terapeutic insuficient );
3
- Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie
ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a intervalului
QTc ;
- Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente;
- Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare sau
anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparină, warfarină, acenocumarol,
dabigatran, rivaroxaban sau apixaba n);
- Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau intervenţie
coronariană în ultimele 6 luni.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită c u precauţie avându- se în vedere ş i alte opţiuni de
tratament, cum este revascularizarea.
Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau
hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociată cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea anginei
pectorale.
Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care p ot avea risc
ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de exemplu
pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea cilostazol este contraindicată la pacienţii cu angină
pectorală instabilă, sau in farct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni, sau antecedente de
tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).
Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ectopie atrială sau ventriculară şi la
pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial.
Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a echimozelor în
timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol trebuie oprită. Vezi
pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazol ului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc crescut
de hemoragie în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii invazive minore,
cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală
electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile înainte de
interven ţia chirurgicală.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie,
agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre pacienţi şi-au revenit
după întreruperea administrării de cilostazol. Totuşi, unele cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică au
avut consecinţe letale .
Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a a pariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie
avertizaţi să raporteze fără întârzier e orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea sugera,
de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei
hemo leucograme complete în cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice a lte semne
clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi clinice
sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
4
În cazul pacienţilor la care se administrează concomit ent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s -
a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol . În astfel de cazuri, se recomandă o doză
de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii).
Se recomandă prudenţă în administrar ea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu potenţial de
scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar , cu
tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Se impune prudenţă în cazu l administrării de cilostazol concomitent cu alte medicament e care inhibă
agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai agregării plachetare
Cilostazol este un inhibitor P DE III cu acţiune antiplachetară. Într -un studiu clinic efectuat cu subiecţi
sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi , timp de cinci zile , nu a avut ca
urmare prelungirea timpului de sângerare.
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurtă durată ( ≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu 23- 25% a
inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS în monoterapie.
Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la
pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat
concomit ent placebo şi doze echivalente de AAS.
Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetar e
Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de
trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi
subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp m ai îndelungat de sângerare sub tratament cu clopidogrel
în monoterapie , iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar
semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării de cilo stazol
concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La anumite intervale de timp, trebuie
avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul
pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente
antiplachetare/anticoagulant e (vezi pct. 4.3).
O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel, AAS
şi cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale , cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s -a observat nicio inhibare a metaboli zării warfarinei şi
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţi lor trataţi atât cu cilostazol cât şi cu un medicament anticoagulant, şi
este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării.
Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două
sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)
Inhibitori ai enzimelor citocromului P -450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într -o
măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în inhibarea
agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP3A4.
Metabolitul 4` -trans -hidroxi, a cărui efic acitate reprezintă o cincime din c ea exercitată de cilostazol, pare
să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhibă CYP3A4 (de
5
exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori
a i pompei de proton i, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar putea avea capacitatea de a potenţa
reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o
creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 34% în cazul administrării
concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de
două ori pe zi î n cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de exemplu,
claritromicin ă).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca
urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazol ului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului
dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi. Pe baza ASC, activitatea
farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu ketoconazol.
Confor m acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în în cazul
administrării concomitente cu ketoconazo şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, şi o
creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului c reşte cu 19% în cazul administrării
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) n u a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazol ului. Conform
acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii cilostazol ului
este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat creşterea
ASC a cilostazol ului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi o reducere de
36% a ASC a metabolitului 4` -tran s hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală creşte cu 47%
în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol
este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Substrate pentru enzimele citocromului P -450
S -a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatin ei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) şi a acidului său β-hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitent e de
cilostazol cu substrate pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, halofantrină,
pimozidă , derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu statine
metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin ă, atorvastati nă şi lovastatin ă.
Inductori ai enzimelor citocromului P -450
Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoin a, rifampicina şi sunătoare a)
asupra farmacocineticii cilostazol ului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplach etar se poate
modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu inductori
CYP3A4 şi CYP2C19.
În studiile clinice, s -a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.
6
Alte interacţiuni posibile
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenţial de scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat
ef ecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Noclaud nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate l a animale. Nu se cunoaşte dacă
cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou- născutului alăptat, în
condiţiile în care mama este trata tă cu cilostazol, utilizarea Noclaud nu este recomandată în timpul
alăptării.
Ferti litatea
În studiile efectuate la animale nu s -a evidenţiat niciun efect al cilostazol ui cu privire la afectarea
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Noclaud poate cauza ameţeli şi , prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu prudenţă înainte
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre subiecţi),
diaree şi scaune an ormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost , de obicei , de intensitate
uşoară până la moderată şi au fost atenuate uneori prin reducerea dozei.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe pia ţă sunt incluse în
tabelul de mai jos.
Frecvenţele sunt clasificate conform următoarei convenţii :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
C u frecven ţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Se consideră că reacţiile adverse observate în perioada ulterioară punerii p e piaţă a medicamentului sunt
cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibi le).
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Frecvente Echimoză
Mai puţin frecvente Anemie
Rare Timp de sângerare prelungit, trombocitemie
Cu frecvenţă Tendinţă de sângerare, trombocitopenie,
7
necunoscută granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie,
pancitopenie, anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţie alergică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie
Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Insomnie, vise nefireşti
Cu frecvenţă
necunoscută
Pareză, hipoestezie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii,
extrasistole ventriculare
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă
cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară,
tahicardie ventriculară, sincopă
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie
gastrointestinală, hemoragie nespecificată,
hipotensiune arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie
pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la
nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Rinită, faringită
Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse
Cu frecvenţă
necunoscută
Pneumonie interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale
Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente Gastrită
Tulburări
hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Cu frecvenţă
necunoscută
Eczemă, erupţii cutanate, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală
Cu frecvenţă
necunoscută
Hematurie, polakiurie
Tulburări generale şi Frecvente Durere toracică, astenie
8
la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente Frisoane, stare generală de rău
Cu frecvenţă
necunoscută
Febră, durere
Investigaţii
diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric,
creştere a uremiei, creştere a creatininemiei
O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării de
ci lostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante ale
canalelor de calciu de tip dihidropiridină.
Singurul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacienţii trataţi cu
cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi diareea
(ambele 1,1%).
Cilostazol ca şi substanţă activă poate implica un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat ca
urma re a administ rării concomitente cu orice alt medicament care are acelaşi potenţial.
Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii cu diabet zaharat.
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s -a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi palpitaţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din dom eniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele şi simptomele pot fi anticipate
ca fiind cefalee severă, diaree, tahicardie şi posibil aritmii cardiace.
Pacienţii trebuie menţinuţi sub observaţie şi este necesa ră administrarea unui tratament simptomatic.
Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric, după caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrom botici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina,
c odul ATC: B01AC23.
Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo ( în care 1634 pacienţi au fost expuşi la
cilostazol), s -a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea d e efort fizic, determinată pe baza
modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei Iniţiale
în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de săptămâni
de tratamen t cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s -a u înregistrat creşteri ale valorilor DAC medii între
60,4 şi 129,1 metri şi , în acelaşi timp , creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între 47,3 şi 93,6 metri.
O meta -analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nouă studii a indicat
existenţa unei ameliorări totale absolute post -referinţă la o valoare semnificativă de 42 m în ceea ce
9
priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi,
faţă de ameliorarea observată la pacienţii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde unei
ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la pacienţii cu diabet
zaharat comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat .
Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind demonstrat şi
în studii de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost
măsurat prin pletism ografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă proliferarea
celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor musculare netede umane in vitro , şi inhibă reacţia de
eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF -4 la nivelul trombocitelor umane.
Studiile efectuate la animale şi la om ( in vivo şi ex vivo ) au evidenţiat faptul că cilostazol ul determină
inhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi agreganţi
(inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om efectul de inhibare
durează până la 12 ore, iar după oprirea administrării de cilostazol, recuperarea agregării se produce în
decurs de 48- 96 de ore, fără rebound cu hiperagrega bilitate. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante
au fost examinate la pacienţii trataţi cu cilostazol. După 12 săptămâni, comparativ cu placebo, tratamentul
cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 m mol/l (15%) şi o
creştere a HDL -colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).
Un studiu de fază IV, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea
efectelor cilostazol ului pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În tot al, 1439 de pacienţi cu
claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau li s-a administrat
placebo, pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata evenimentelor de deces
observate în decur s de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan -
Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studi u de 18 luni, a fost de 5,6% (IÎ 95%
cuprins între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% (IÎ 95% cuprins între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo.
Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranţa.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală vasculară
periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile.
Distribuţie
Cilostazolul se leagă în proporţie de 95- 98% de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolitul dihidro şi metabolitul 4’ -trans -hidroxi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97,4%
şi, respectiv, 66%.
Metabolizare
Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom P -450: CYP3A4, într -o
măsură mai redusă, CYP2C19, şi într -o măsură şi mai redusă, CYP1A2. Exi stă doi metaboliţi majori, un
dihidro- cilostazol cu acţiune antiagregantă plachetară de 4 -7 ori mai puternică decât substanţa activă
nemetabolizată, şi
un 4’ -trans -hidroxi cilostazol de cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC)
ale metaboliţilor dihidro şi 4`-trans -hidroxi reprezintă ~41% şi respectiv ~12% din concentraţiile
cilostazol.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Există doi
metaboliţi majori, un dihid ro-cilostazol şi un 4’ -trans -hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi
similari de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
10
Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale
urinară. Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin
materii le fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol nemodificat nu este excretată prin urină, şi sub
2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro -cilostazol. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub forma metabolitului 4’ -trans -hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată sub formă
de metaboliţi, niciunul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată.
Lin iaritate /Non-lin iaritate
Valo rile Cmax pent ru cilostazol şi metaboliţii săi circulanţi principali cresc sub- proporţional, odată cu
creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC pentru cilostazol şi metaboliţii săi cre sc aproximativ propor ţional
cu doza.
Nu există dovezi în sensul unui efect inductor al c ilostazolului asupra enzimelor microzomale hepatice.
Farmacocinetica cilostazol ului şi a metaboliţilor săi nu a fost modificată semnificativ de vârsta sau sexul
subiecţilor sănătoşi , cu vârsta cuprins ă între 50 şi 80 de ani.
Insuficiență renală
La subi ecţii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar Cmax şi
ASC au fost cu 29% şi , respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Valorile C
max şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% şi, respectiv, 47% mai mici la subiecţii cu
disfuncţii renale severe , comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C
max şi ASC ale
metabolitului 4’ -trans -hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă
renală severă. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei <25 ml/min
(vezi pct. 4.3).
Insuficiență hepatică
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, şi având în
ve dere că cilostazol ul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie utilizat la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cilostazolul şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesteraze i III care suprimă degradarea
AMP ciclic, determinând astfel o concentraţie crescut ă a AMPc într -o varietate de ţesuturi, inclusiv la
nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotrope şi vasodilatatoare, cilostazol ul a
cauzat leziu ni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost observate la şobolan sau la maimuţă, şi
sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire
a acestui interval după administrarea de cilostazol sau a metaboliţilor săi.
Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genelor bacteriene, repararea
ADN -ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifer e şi aberaţii cromozomiale in vivo la nivelul
măduvei osoase la şo arece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster chinezesc,
cilostazol ul a determinat o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei aberaţiilor cromozomiale. Nu au
fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studii lor de carcinogenitate cu durata de doi ani
efectuate la şobolan cu doze or ale (alimentare) de până la 500 mg/kg şi zi iar la şoarece cu doze de până la
1000 mg/kg şi zi.
Greutatea fet uşilor a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazol ul a f ost administrat în timpul
gestaţiei. În plus, s -a observat o creştere a dimensiunii f etusului, cu anomalii externe, viscerale şi
scheletice la concentraţii mai mari ale dozelor. La concentraţii mai mici ale dozelor s-a observat retard de
osificare. Expuner ea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă crescută a puilor
11
născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a retardului de osificare a
sternului a fost observată la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hipromeloză 2910
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
N u este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medic ament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti i cu blistere din PVC-PVdC/Aluminiu con ţinând 28 (2x14) sau 56 (4x14) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresz túri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6455/ 2014/01 -02
6456/ 2014/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Noclaud 50 mg comprimate
Noclaud 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conține cilostazol 50 mg sau 100 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Noclaud 50 mg: comprimate rotunde, aplatizate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape
alb ă, fără miros sau aproape fără miros, fără defecte, fără pete și fără alte semne distincte pe suprafața
comprimatului. Comprimatele sunt marcate cu E pe una din tre fețe și codul 601 pe cealaltă față. Diametrul
comprimatelor este în jur de 6 mm. Înălțimea c omprimatului este mai mare de 2,8 mm.
Noclaud 100 mg: comprimate rotunde, aplatizate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape
albă, fără miros sau aproape fără miros, fără defecte, fără pete și fără alte semne distincte pe suprafața
comprima tului. Comprimatele sunt marcate cu E și codul 602 pe una dintre fețe și fără alte marcaje pe
cealaltă față. Diametrul comprimatelor este în jur de 8 mm. Înălțimea comprimatului este mai mare de
3,23 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Noclau d este indicat la pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare de repaus şi nu
manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II Fontaine) pentru
prelungirea distanţelor maxime de mers parcur se fără dureri.
Noclaud este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care modificările stilului de
viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub supraveghere] ) şi alte forme
terapeutice adecvate n u au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de claudicaţie intermitentă.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 100 mg cilostazol de două ori pe zi.
Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţ ă în tratamentul claudicaţiei
intermitente (vezi pct. 4.4).
Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea tratamentului cu
cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s -au ameliorat.
P acienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă
(renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt
tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipem iant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează
concomitent medicamente cu efect putern ic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de protează, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de exemplu
omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu există recomandări speciale privind administrare a la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Ci lostazol este
contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la
pacienţii cu insuficienţă hepatică modera tă sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de
enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Mod de administrare
Noclaud trebuie administrat cu 30 de minute înainte de miculdejun şi, res pectiv, înainte de masa de seară.
S -a demonstrat că administrarea cilostazol ului împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice maxime (C
max) ale cilostazol ului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor
adverse.
4.3 Contraindicaţii
- - Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă: clearance- ul creatininei ≤ 25 ml/min;
- Insuficien ţă hepatică moderată sau severă ;
- Insuficienţă cardiacă cong estivă;
- Sarcină;
- - Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele şase luni], retinopatie diabetică
proliferativă, hipertensiune arterială controlată terapeutic insuficient );
3
- Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie
ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a intervalului
QTc ;
- Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente;
- Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare sau
anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparină, warfarină, acenocumarol,
dabigatran, rivaroxaban sau apixaba n);
- Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau intervenţie
coronariană în ultimele 6 luni.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită c u precauţie avându- se în vedere ş i alte opţiuni de
tratament, cum este revascularizarea.
Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau
hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociată cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea anginei
pectorale.
Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care p ot avea risc
ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de exemplu
pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea cilostazol este contraindicată la pacienţii cu angină
pectorală instabilă, sau in farct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni, sau antecedente de
tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).
Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ectopie atrială sau ventriculară şi la
pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial.
Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a echimozelor în
timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol trebuie oprită. Vezi
pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazol ului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc crescut
de hemoragie în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii invazive minore,
cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală
electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile înainte de
interven ţia chirurgicală.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie,
agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre pacienţi şi-au revenit
după întreruperea administrării de cilostazol. Totuşi, unele cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică au
avut consecinţe letale .
Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a a pariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie
avertizaţi să raporteze fără întârzier e orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea sugera,
de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei
hemo leucograme complete în cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice a lte semne
clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi clinice
sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
4
În cazul pacienţilor la care se administrează concomit ent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s -
a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol . În astfel de cazuri, se recomandă o doză
de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii).
Se recomandă prudenţă în administrar ea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu potenţial de
scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar , cu
tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Se impune prudenţă în cazu l administrării de cilostazol concomitent cu alte medicament e care inhibă
agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai agregării plachetare
Cilostazol este un inhibitor P DE III cu acţiune antiplachetară. Într -un studiu clinic efectuat cu subiecţi
sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi , timp de cinci zile , nu a avut ca
urmare prelungirea timpului de sângerare.
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurtă durată ( ≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu 23- 25% a
inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS în monoterapie.
Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la
pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat
concomit ent placebo şi doze echivalente de AAS.
Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetar e
Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de
trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi
subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp m ai îndelungat de sângerare sub tratament cu clopidogrel
în monoterapie , iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar
semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării de cilo stazol
concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La anumite intervale de timp, trebuie
avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul
pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente
antiplachetare/anticoagulant e (vezi pct. 4.3).
O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel, AAS
şi cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale , cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s -a observat nicio inhibare a metaboli zării warfarinei şi
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţi lor trataţi atât cu cilostazol cât şi cu un medicament anticoagulant, şi
este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării.
Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două
sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)
Inhibitori ai enzimelor citocromului P -450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într -o
măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în inhibarea
agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP3A4.
Metabolitul 4` -trans -hidroxi, a cărui efic acitate reprezintă o cincime din c ea exercitată de cilostazol, pare
să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhibă CYP3A4 (de
5
exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori
a i pompei de proton i, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar putea avea capacitatea de a potenţa
reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o
creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 34% în cazul administrării
concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de
două ori pe zi î n cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de exemplu,
claritromicin ă).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca
urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazol ului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului
dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi. Pe baza ASC, activitatea
farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu ketoconazol.
Confor m acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în în cazul
administrării concomitente cu ketoconazo şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, şi o
creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului c reşte cu 19% în cazul administrării
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) n u a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazol ului. Conform
acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii cilostazol ului
este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat creşterea
ASC a cilostazol ului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi o reducere de
36% a ASC a metabolitului 4` -tran s hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală creşte cu 47%
în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol
este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Substrate pentru enzimele citocromului P -450
S -a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatin ei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) şi a acidului său β-hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitent e de
cilostazol cu substrate pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, halofantrină,
pimozidă , derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu statine
metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin ă, atorvastati nă şi lovastatin ă.
Inductori ai enzimelor citocromului P -450
Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoin a, rifampicina şi sunătoare a)
asupra farmacocineticii cilostazol ului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplach etar se poate
modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu inductori
CYP3A4 şi CYP2C19.
În studiile clinice, s -a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.
6
Alte interacţiuni posibile
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenţial de scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat
ef ecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Noclaud nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate l a animale. Nu se cunoaşte dacă
cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou- născutului alăptat, în
condiţiile în care mama este trata tă cu cilostazol, utilizarea Noclaud nu este recomandată în timpul
alăptării.
Ferti litatea
În studiile efectuate la animale nu s -a evidenţiat niciun efect al cilostazol ui cu privire la afectarea
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Noclaud poate cauza ameţeli şi , prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu prudenţă înainte
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre subiecţi),
diaree şi scaune an ormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost , de obicei , de intensitate
uşoară până la moderată şi au fost atenuate uneori prin reducerea dozei.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe pia ţă sunt incluse în
tabelul de mai jos.
Frecvenţele sunt clasificate conform următoarei convenţii :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
C u frecven ţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Se consideră că reacţiile adverse observate în perioada ulterioară punerii p e piaţă a medicamentului sunt
cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibi le).
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Frecvente Echimoză
Mai puţin frecvente Anemie
Rare Timp de sângerare prelungit, trombocitemie
Cu frecvenţă Tendinţă de sângerare, trombocitopenie,
7
necunoscută granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie,
pancitopenie, anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţie alergică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie
Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Insomnie, vise nefireşti
Cu frecvenţă
necunoscută
Pareză, hipoestezie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii,
extrasistole ventriculare
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă
cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară,
tahicardie ventriculară, sincopă
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie
gastrointestinală, hemoragie nespecificată,
hipotensiune arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie
pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la
nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Rinită, faringită
Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse
Cu frecvenţă
necunoscută
Pneumonie interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale
Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente Gastrită
Tulburări
hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Cu frecvenţă
necunoscută
Eczemă, erupţii cutanate, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală
Cu frecvenţă
necunoscută
Hematurie, polakiurie
Tulburări generale şi Frecvente Durere toracică, astenie
8
la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente Frisoane, stare generală de rău
Cu frecvenţă
necunoscută
Febră, durere
Investigaţii
diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric,
creştere a uremiei, creştere a creatininemiei
O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării de
ci lostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante ale
canalelor de calciu de tip dihidropiridină.
Singurul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacienţii trataţi cu
cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi diareea
(ambele 1,1%).
Cilostazol ca şi substanţă activă poate implica un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat ca
urma re a administ rării concomitente cu orice alt medicament care are acelaşi potenţial.
Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii cu diabet zaharat.
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s -a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi palpitaţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din dom eniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele şi simptomele pot fi anticipate
ca fiind cefalee severă, diaree, tahicardie şi posibil aritmii cardiace.
Pacienţii trebuie menţinuţi sub observaţie şi este necesa ră administrarea unui tratament simptomatic.
Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric, după caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrom botici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina,
c odul ATC: B01AC23.
Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo ( în care 1634 pacienţi au fost expuşi la
cilostazol), s -a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea d e efort fizic, determinată pe baza
modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei Iniţiale
în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de săptămâni
de tratamen t cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s -a u înregistrat creşteri ale valorilor DAC medii între
60,4 şi 129,1 metri şi , în acelaşi timp , creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între 47,3 şi 93,6 metri.
O meta -analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nouă studii a indicat
existenţa unei ameliorări totale absolute post -referinţă la o valoare semnificativă de 42 m în ceea ce
9
priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi,
faţă de ameliorarea observată la pacienţii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde unei
ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la pacienţii cu diabet
zaharat comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat .
Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind demonstrat şi
în studii de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost
măsurat prin pletism ografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă proliferarea
celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor musculare netede umane in vitro , şi inhibă reacţia de
eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF -4 la nivelul trombocitelor umane.
Studiile efectuate la animale şi la om ( in vivo şi ex vivo ) au evidenţiat faptul că cilostazol ul determină
inhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi agreganţi
(inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om efectul de inhibare
durează până la 12 ore, iar după oprirea administrării de cilostazol, recuperarea agregării se produce în
decurs de 48- 96 de ore, fără rebound cu hiperagrega bilitate. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante
au fost examinate la pacienţii trataţi cu cilostazol. După 12 săptămâni, comparativ cu placebo, tratamentul
cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 m mol/l (15%) şi o
creştere a HDL -colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).
Un studiu de fază IV, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea
efectelor cilostazol ului pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În tot al, 1439 de pacienţi cu
claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau li s-a administrat
placebo, pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata evenimentelor de deces
observate în decur s de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan -
Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studi u de 18 luni, a fost de 5,6% (IÎ 95%
cuprins între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% (IÎ 95% cuprins între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo.
Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranţa.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală vasculară
periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile.
Distribuţie
Cilostazolul se leagă în proporţie de 95- 98% de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolitul dihidro şi metabolitul 4’ -trans -hidroxi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97,4%
şi, respectiv, 66%.
Metabolizare
Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom P -450: CYP3A4, într -o
măsură mai redusă, CYP2C19, şi într -o măsură şi mai redusă, CYP1A2. Exi stă doi metaboliţi majori, un
dihidro- cilostazol cu acţiune antiagregantă plachetară de 4 -7 ori mai puternică decât substanţa activă
nemetabolizată, şi
un 4’ -trans -hidroxi cilostazol de cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC)
ale metaboliţilor dihidro şi 4`-trans -hidroxi reprezintă ~41% şi respectiv ~12% din concentraţiile
cilostazol.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Există doi
metaboliţi majori, un dihid ro-cilostazol şi un 4’ -trans -hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi
similari de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
10
Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale
urinară. Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin
materii le fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol nemodificat nu este excretată prin urină, şi sub
2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro -cilostazol. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub forma metabolitului 4’ -trans -hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată sub formă
de metaboliţi, niciunul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată.
Lin iaritate /Non-lin iaritate
Valo rile Cmax pent ru cilostazol şi metaboliţii săi circulanţi principali cresc sub- proporţional, odată cu
creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC pentru cilostazol şi metaboliţii săi cre sc aproximativ propor ţional
cu doza.
Nu există dovezi în sensul unui efect inductor al c ilostazolului asupra enzimelor microzomale hepatice.
Farmacocinetica cilostazol ului şi a metaboliţilor săi nu a fost modificată semnificativ de vârsta sau sexul
subiecţilor sănătoşi , cu vârsta cuprins ă între 50 şi 80 de ani.
Insuficiență renală
La subi ecţii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar Cmax şi
ASC au fost cu 29% şi , respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Valorile C
max şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% şi, respectiv, 47% mai mici la subiecţii cu
disfuncţii renale severe , comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C
max şi ASC ale
metabolitului 4’ -trans -hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă
renală severă. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei <25 ml/min
(vezi pct. 4.3).
Insuficiență hepatică
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, şi având în
ve dere că cilostazol ul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie utilizat la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cilostazolul şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesteraze i III care suprimă degradarea
AMP ciclic, determinând astfel o concentraţie crescut ă a AMPc într -o varietate de ţesuturi, inclusiv la
nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotrope şi vasodilatatoare, cilostazol ul a
cauzat leziu ni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost observate la şobolan sau la maimuţă, şi
sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire
a acestui interval după administrarea de cilostazol sau a metaboliţilor săi.
Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genelor bacteriene, repararea
ADN -ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifer e şi aberaţii cromozomiale in vivo la nivelul
măduvei osoase la şo arece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster chinezesc,
cilostazol ul a determinat o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei aberaţiilor cromozomiale. Nu au
fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studii lor de carcinogenitate cu durata de doi ani
efectuate la şobolan cu doze or ale (alimentare) de până la 500 mg/kg şi zi iar la şoarece cu doze de până la
1000 mg/kg şi zi.
Greutatea fet uşilor a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazol ul a f ost administrat în timpul
gestaţiei. În plus, s -a observat o creştere a dimensiunii f etusului, cu anomalii externe, viscerale şi
scheletice la concentraţii mai mari ale dozelor. La concentraţii mai mici ale dozelor s-a observat retard de
osificare. Expuner ea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă crescută a puilor
11
născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a retardului de osificare a
sternului a fost observată la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hipromeloză 2910
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
N u este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medic ament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti i cu blistere din PVC-PVdC/Aluminiu con ţinând 28 (2x14) sau 56 (4x14) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresz túri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6455/ 2014/01 -02
6456/ 2014/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
