LINEZOLID SANDOZ 2 mg/ml
Substanta activa: LINEZOLIDUMClasa ATC: J01XX08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 punga din PP incolora pâna la galbuie, cu 1 sau 2 perfuzoare si învelis suplimentar din folie laminata care contine sol. perf.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Sandoz 2 mg/ml soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie perfu zabilă conţine linezolid 2 mg. Punga a 300 ml soluţie pe rfuzabilă conţine
linezolid 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : glucoză 14,4 g şi sodiu 114 mg pentru o pungă (300 ml) .
Pen tru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galbenă.
pH -ul soluţiei este 4,5- 5,0.
Osmolalitatea este 27 0 – 330 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeuti ce
Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid este indicat în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare dobândite, în
cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-pozitiv sensibile.
Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de
rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram
pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tra tamentul
specific împo triva bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Linezolid este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate numai
dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram
pozitiv sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie
administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, la care a fost
demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ , doar dacă
2
nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii , trebuie iniţiat tratamentul
concomitent împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist ( de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare g hidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul poate fi iniţiat cu linezolid soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau suspensie orală.
Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o
permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară
ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administr are orală de aproximativ
100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului .
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt
identice, şi anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10- 14 zile conse cutiv Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi, complicate
600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii ş i adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min) : nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece
nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi
3
primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu
prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că apr oximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial pr in hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii c are efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos sau oral de 2 ori pe zi.
Calea de administrare : administrare intravenoasă
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu exis tă condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4 ), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), m edicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
m atern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s -a raportat mielosupresie (inc lusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
4
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie
preexistente, utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia
trombocitelor , prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebui e administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complet e (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial .
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ul terior punerii
pe piaţă, s -au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat terapia cu linezolid timp de mai
mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă , s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s -au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram -pozitiv asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s -a observat o rată a mortalităţii crescută , comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină , într-un studiu în regim deschis , efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram -pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu
inf ecţii cauzate numai de microorganisme Gram -pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
linezolid la pacienţi i cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38- 4,46). Cel mai mare dezechilibru s -a
înregistrat în timpul tr atamentului şi în tr-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de stud iu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram -negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza
infecţiilor produse de germeni patogeni Gram -negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare,
linez olid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu
infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai dacă nu sunt
disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1 ). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent
tratamentul împotriva germenilor Gram -negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
antibioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
5
S-au raportat diaree asociat ă antibioticelor şi colită asociat ă antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utiliza rea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, i nclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de
bicarbonat sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă
medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului
cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia ( optică şi periferică), aceste
evenimente fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociat e cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excep ţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitent ă de linezolid şi medicamente serotoninergice . În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării.
Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării
unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentul ui
serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţi i trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori pâ nă la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
în legătură cu pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vedere a înceţoşată sau defecte le
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacien t utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apar e neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscuri le potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raportat apariţia de c onvulsii la pacienţii trataţi cu linezolid . În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
6
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate
provenind din studii privind inte racţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de
linezolid , când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente
concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a
pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomande s ă nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice , aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-a u administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
t impul terapiei apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi , la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra aparatului g enital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pe ntru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetic ă la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 48 mg (adică 14,4 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere
la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare ml de soluţie
conţine şi sodiu 0,38 mg ( adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în v edere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utiliz area linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4 ).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
7
La voluntari sănătoşi normotensivi , linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent
cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiun ii arteriale si stolice
de ordinul a 30 -40 mmHg, c omparativ cu creşterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea
linezolid în monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină
în monoterapie şi de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s -au efectuat studii similare la subiecţi
hipertensivi. Se recomandă stabilirea treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci
când se administr ează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s -au studiat interacţiunile potenţiale inter -medicamente cu dextrometorfan.
Subiecţilor li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore ), cu sau fără
linezolid. Nu s -au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră) la subiecţii sănătoşi la care s- au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care s -au remis la oprirea utilizării ambelor medicamente.
S -au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, de şi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi
pct. 4.3), tratamentul pentru pacienţii pentru care terapia cu linezolid şi medicamente serotoninergice
este esenţială, este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s -a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s-a administrat linezolid şi mai
puţin de 100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi
excesive de alimente şi băuturi cu c onţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte
de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de
soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului
P450 (CYP) şi nu inhibă nici una dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se
preconizează interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adulţi sănătoşi , de sex masculin, cărora l i s-a administrat linezo lid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile, cu şi fără rifampicină 600 mg , o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi
ale valorilor C
max şi ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de încredere 90%: 15-
27] şi respectiv cu un procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei
interacţiuni şi semnificaţia sa clinică nu sunt cunoscute.
Warfarină
La adăugarea warfarinei la terapia cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a
mediei valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente , cu o reducere de 5% a ASC a
valorilor INR. Datele provenite de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi
linezolid sunt insuficiente pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări , dacă aceasta
există.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
8
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi , la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică numai dacă benefi ciul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
D atele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot
excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar e vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau au fost
considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li
s -au administrat dozele de linezolid recomandate , timp de până la 28 zile.
Aproximativ 22% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse, cele mai frecvent raportate fiind: cefalee
(2,1%), diaree (4,2%), greaţă (3,3%) şi candidoză (în special orală [0,8%] şi vaginală [1,1%], vezi
tabelul de mai jos). Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului , cel mai frecvent
raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături.
Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de
administrarea medicamentului.
Reacţii le adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară puneri i pe piaţă sunt incluse în tabel
la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din
datele disponibile.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări
Candidoză, candidoză
orală, candidoză
vaginală, infecţii
fungice
Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie
Mielosupresie*,
pancitopenie*, anemie*†,
anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Acidoză lactică*,
hiponatremie
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
Cefalee, perturbare
a gustului (gust
Ameţeli,
hipoestezie,
Sindrom
serotoninergic**,
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
nervos metalic)
parestezie convulsii*, neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Neuropatie optică*,
nevrită optică*, pierdere a
vederii*, modificare a
acuităţii vizuale*,
modificare a vizualizării
culorilor*, modificări
legate de defectul de
câmp vizual*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială, flebită,
tromboflebită
Accidente
ischemice
tranzitorii
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături.
Pancreatită,
gastrită, durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
xerostomie,
dispepsie, glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii
Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Rezultate anormale ale
probelor hepatice;
valori serice crescute
ale AST, ALT sau ale
fosfatazei alcaline
Valori crescute
ale bilirubine miei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Urticarie,
dermatită,
diaforeză, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie
Afecţiuni buloase, cum
sunt cele descrise ca
sindrom Stevens -Johnson
şi necroliză epidermică
toxică, angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Valori crescute ale
BUN
Poliurie, valori
crescute ale
creatininemiei
Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Frisoane,
fatigabilitate,
febră, durere la
locul de injectare,
sete crescută,
durere localizată
Investigaţii
diagnostice
Chimie
Valori crescute ale
Chimie
Valori crescute
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
28 zile. Procentul de cazuri
în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost
de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de 28 zile şi de 15% (8/53) la cei t rataţi >28 zile.
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adoles cenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid
pentru pacienţii copii şi a dolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte nici un antidot specific.
Nu s -a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii se pot dovedi utile:
S e recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale , cu men ţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi
metaboliţi primari ai linezolidului se elimină, de asemenea, într -o anumită măsură, prin hemodializă .
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi
au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au
prezentat vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01X X08
Proprietăţi generale
Linezolid este un medicament antibacteri an de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor aerobe Gram -pozitiv şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin
in termediul unui mecanism de acţiune unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul
bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S,
care reprezintă o componentă esenţială a procesului de translaţie.
Efectul post -antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ
2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pne umoniae. În studiile la animale, parametrul
farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a
linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie minimă (CIM) pentru micro organismul care determină
infecţia.
Valori le prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru
testarea susceptibilităţii antimicrobiene” ( EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤
4 mg/l ş i Rezisten t > 4 mg/l. Pentru streptococ i (inclusiv S. pneumoniae ) valorile prag sunt Susceptibil
≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, în princi pal, pe baza datelor d e
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii.
Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s -a stabilit o valoare prag
specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată .
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi
sunt de dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum
este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de
infecţii.
Categorie
12
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Str eptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia
pneumoniae ş i Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea
clinică .
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei , activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utilizării la pacienţi cu infecţii dificil
de tratat ş i/sau pe perioade de timp prelungite, s -a observat pentru linezolid apariţia unor reduceri ale
susceptibilităţii.
S -a raportat rezistenţă la linezolid pe ntru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo -
negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale terapiei şi cu prezenţa unor
materiale de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme rezistente la
antibiotice, este important ă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Infor maţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi :
Într -un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani, a fost comparată
eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/ kg la 6- 24 ore) în ceea
ce priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitiv suspectaţi sau dovediţi a fi
13
rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate,
bacteriemie asociată utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii). Ratele de
vindecare clinică la populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru
linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid conţine în principal (s) -linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este
metabolizat, formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în propo rţie mare. Concentraţiile
plasm atice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din
suspensia orală este similară cu cea a comprimatelor filmate.
S -a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea in travenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv de
3,68 [2,68] mg/l.
Într -un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi , până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de dis tribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari,
s -au determinat concentraţiile de line zolid în diferite lichide ale organismului . Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1
şi , respectiv de 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echi libru C
max în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într -un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo -peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în princi pal la
formarea a doi derivaţi inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid
aminoetoxiacetic (PNU -142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul
hidroxietilglicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează
prin intermediul unui proces non- enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este
prezent în proporţie mai mică. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală norm ală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţii
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU -142586
(40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10 %). În materiile fecale nu se
regăseşte în principiu medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apărând sub forma PNU -142586 şi respectiv PNU -142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7
ore .
14
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolid. S -a observat un
grad redus de non- liniaritate a clearance- ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance- ul renal şi clearance -ul non- renal mai redus e la concentraţii
mai mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance- ului este redusă şi nu se reflectă în timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală : după adm inistrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de
7- 8 ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă
renală severă ( adică clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi, nu a ex istat nicio creştere a ASC a
medicamentului sub formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină
prin hemodializă , concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600
mg , au fost în continuare considerabil mai crescute după dializă , comparativ cu cele observate la
pacienţi cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hem odializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului
timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi i cu
funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatic e maxime de linezolid nu au fost modificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită , deoarece datele disponibile referitoare la
siguranţă sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a
PNU -142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (clasele Child -Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
hepa tică severă (clasa Child -Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, având în vedere că linezolidul este
metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se preconizează ca disfuncţia hepatice să
influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii ş i adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) : datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii
şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această
grupă de vârstă nu este reco mandată (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili
recomandările privind dozele sigure şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea
de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance- ul
plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi,
însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copii i cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de
8 ore a dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la adulţi.
La nou- născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance- ul sistemic al linezolidului ( pe baza greutăţii
exprimate în k g) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii la care se
administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic , vor prezenta cea mai crescută expunere
sist emică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea excesivă în cazul acestei
scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance- ul creşte rapid în
acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolid ului este similară cu cea
observa tă la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea
observată la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pa cienţii copii şi adolescenţi cu şunt uri ventriculo -peritoneal e la care s-a administrat doza de
linezolid de 10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentraţii
15
variabile de linezolid în lichidul cefalo -rahidian după adm inistrarea de doze unice sau repetate de
linezolid. Concentraţiile terapeutice nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare,
utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul
sistemul ui nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici : farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici
cu vârsta de 65 ani şi peste .
Paciente : femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea
medie a clearance- ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea
corporală. Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial
diferenţelor de greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ
cu femeile, nu se preconizează o valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei
faţă de cea considerată a fi bine tolerată şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determinat scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, în cazul
administrării de doze care determină expuner i aproximativ egale cu cele preconizate la om. La
animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu
fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de
maturizare sexuală. S -au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor
adulţi, precum şi hipertrofi e a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare
să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a
influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost
observată hipertrofia epididimului, deşi au fo st vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi
a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la pui . La şobolani a fost observată
o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere mai mici decât cele obţinute în cazul administrării de
doze terapeutice. A fost observată toxicitate fetal ă uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere,
osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute în cazul administrării dozelor terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile
observ ate au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolan i şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală
uşoară până la moderat ă, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S -a efectuat evaluarea
morfologică sensibilă a ţesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului
optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a
nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost
echivocă, din cauza naturii acute a constatării şi distribuţiei sale asimetrice. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană uni laterală
16
raportată la şobolani i care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor subiacente
obişnuite .
Datele pre clinice nu au evidenţiat nic iun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea d upă doze repetate şi genotoxicitatea , altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genot oxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu (E331)
Acid citric anhidru (E330)
Acid clorhidric (E 507) (sub formă de soluție 10% , pentru ajustarea pH -ului)
Hidroxid de sod iu (E524) (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilit ăţi
În această soluţie nu trebuie să se introducă alte medicamente. În cazul în care linezolidul urmează să
se administreze concomitent cu alte medicamente, fiecare m edicament în parte se va administra
separat , conform instrucţiunilor sale de utilizare. De asemenea, dacă urmează să se utilizeze aceeaşi
linie intravenoasă pentru perfuzii succesive cu mai multe medicamente, linia trebuie spălată cu o
soluţie perfuzabilă compatibilă, înainte şi după administrarea linezolidului (vezi pct. 6.6).
Linezolid sub formă de soluţie perfuzabilă este cunoscut ca fiind incompatibil din punct de vedere
fizic cu următoarele substanţe : amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diaze pam, izetionat de
pentamidină , eritromicină lactobionat, fenitoină sodică şi sulfametoxazol / trimetoprim. De asemenea,
este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 30 luni
După deschidere: din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere nu exclude riscul de
contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
perioadele şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie) până la utilizare, pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
P ungă pentru perfuzie din polipropilenă transparentă , incoloră până la gălbuie, cu 1 sau 2 perfuzoare
ş i înveliş suplimentar din folie laminată transparentă.
Punga conţine 300 ml soluţie şi este am balată în cutie de carton .
Cutii cu 1, 2, 5, 10, 20 sau 25 de pungi. Mai sunt disponibile ambalaje de uz spitalicesc cu 3, 5, 6, 10
sau 20 de cutii cu câte 1 sau 2 pungi (5 cutii x 1 pungă pentru perfuzie; 10 cutii x 1 pungă pentru
17
perfuzie; 20 cutii x 1 pungă pentru perfuzie; 3 cutii x 2 pungi pentru perfuzie; 6 cutii x 2 pungi pentru
perfuzie; 10 cutii x 2 pungi pentru perfuzie) .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este de unică folosinţă. Se înlătură folia protectoare doar înainte de utilizare , apoi se
verifică prin presarea pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza ,
pentru că este posibil ca soluţia să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de
utilizare şi se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri.
Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă .
Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu se refolos esc pungi le parţial utilizate.
Linezolid Sandoz soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5 % soluţie
perfuzabilă , clorură de sodiu 0,9 % soluţie perfuzabilă , soluţie inje ctabilă Ringer -lactat ( soluţie
perfuzabilă Hartmann).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6328/2014/01- 12
9. DATA P RIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Sandoz 2 mg/ml soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie perfu zabilă conţine linezolid 2 mg. Punga a 300 ml soluţie pe rfuzabilă conţine
linezolid 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : glucoză 14,4 g şi sodiu 114 mg pentru o pungă (300 ml) .
Pen tru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
S oluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galbenă.
pH -ul soluţiei este 4,5- 5,0.
Osmolalitatea este 27 0 – 330 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeuti ce
Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid este indicat în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare dobândite, în
cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-pozitiv sensibile.
Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de
rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram
pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tra tamentul
specific împo triva bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Linezolid este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate numai
dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram
pozitiv sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie
administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, la care a fost
demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ , doar dacă
2
nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii , trebuie iniţiat tratamentul
concomitent împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist ( de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare g hidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul poate fi iniţiat cu linezolid soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau suspensie orală.
Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o
permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară
ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administr are orală de aproximativ
100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului .
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt
identice, şi anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10- 14 zile conse cutiv Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi, complicate
600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii ş i adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min) : nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece
nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi
3
primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu
prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că apr oximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial pr in hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii c are efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos sau oral de 2 ori pe zi.
Calea de administrare : administrare intravenoasă
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu exis tă condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4 ), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), m edicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
m atern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s -a raportat mielosupresie (inc lusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
4
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie
preexistente, utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia
trombocitelor , prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebui e administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complet e (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial .
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ul terior punerii
pe piaţă, s -au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat terapia cu linezolid timp de mai
mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă , s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s -au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram -pozitiv asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s -a observat o rată a mortalităţii crescută , comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină , într-un studiu în regim deschis , efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram -pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu
inf ecţii cauzate numai de microorganisme Gram -pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
linezolid la pacienţi i cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38- 4,46). Cel mai mare dezechilibru s -a
înregistrat în timpul tr atamentului şi în tr-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de stud iu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram -negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza
infecţiilor produse de germeni patogeni Gram -negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare,
linez olid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu
infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai dacă nu sunt
disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1 ). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent
tratamentul împotriva germenilor Gram -negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
antibioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
5
S-au raportat diaree asociat ă antibioticelor şi colită asociat ă antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utiliza rea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, i nclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de
bicarbonat sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă
medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului
cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia ( optică şi periferică), aceste
evenimente fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociat e cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excep ţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitent ă de linezolid şi medicamente serotoninergice . În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării.
Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării
unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentul ui
serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţi i trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori pâ nă la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
în legătură cu pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vedere a înceţoşată sau defecte le
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacien t utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apar e neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscuri le potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raportat apariţia de c onvulsii la pacienţii trataţi cu linezolid . În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
6
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate
provenind din studii privind inte racţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de
linezolid , când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente
concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a
pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomande s ă nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice , aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-a u administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
t impul terapiei apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi , la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra aparatului g enital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pe ntru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetic ă la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 48 mg (adică 14,4 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere
la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare ml de soluţie
conţine şi sodiu 0,38 mg ( adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în v edere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utiliz area linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4 ).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
7
La voluntari sănătoşi normotensivi , linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent
cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiun ii arteriale si stolice
de ordinul a 30 -40 mmHg, c omparativ cu creşterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea
linezolid în monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină
în monoterapie şi de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s -au efectuat studii similare la subiecţi
hipertensivi. Se recomandă stabilirea treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci
când se administr ează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s -au studiat interacţiunile potenţiale inter -medicamente cu dextrometorfan.
Subiecţilor li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore ), cu sau fără
linezolid. Nu s -au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră) la subiecţii sănătoşi la care s- au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care s -au remis la oprirea utilizării ambelor medicamente.
S -au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, de şi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi
pct. 4.3), tratamentul pentru pacienţii pentru care terapia cu linezolid şi medicamente serotoninergice
este esenţială, este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s -a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s-a administrat linezolid şi mai
puţin de 100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi
excesive de alimente şi băuturi cu c onţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte
de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de
soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului
P450 (CYP) şi nu inhibă nici una dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se
preconizează interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adulţi sănătoşi , de sex masculin, cărora l i s-a administrat linezo lid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile, cu şi fără rifampicină 600 mg , o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi
ale valorilor C
max şi ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de încredere 90%: 15-
27] şi respectiv cu un procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei
interacţiuni şi semnificaţia sa clinică nu sunt cunoscute.
Warfarină
La adăugarea warfarinei la terapia cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a
mediei valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente , cu o reducere de 5% a ASC a
valorilor INR. Datele provenite de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi
linezolid sunt insuficiente pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări , dacă aceasta
există.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
8
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi , la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică numai dacă benefi ciul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
D atele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot
excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar e vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau au fost
considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li
s -au administrat dozele de linezolid recomandate , timp de până la 28 zile.
Aproximativ 22% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse, cele mai frecvent raportate fiind: cefalee
(2,1%), diaree (4,2%), greaţă (3,3%) şi candidoză (în special orală [0,8%] şi vaginală [1,1%], vezi
tabelul de mai jos). Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului , cel mai frecvent
raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături.
Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de
administrarea medicamentului.
Reacţii le adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară puneri i pe piaţă sunt incluse în tabel
la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din
datele disponibile.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări
Candidoză, candidoză
orală, candidoză
vaginală, infecţii
fungice
Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie
Mielosupresie*,
pancitopenie*, anemie*†,
anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Acidoză lactică*,
hiponatremie
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
Cefalee, perturbare
a gustului (gust
Ameţeli,
hipoestezie,
Sindrom
serotoninergic**,
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
nervos metalic)
parestezie convulsii*, neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Neuropatie optică*,
nevrită optică*, pierdere a
vederii*, modificare a
acuităţii vizuale*,
modificare a vizualizării
culorilor*, modificări
legate de defectul de
câmp vizual*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială, flebită,
tromboflebită
Accidente
ischemice
tranzitorii
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături.
Pancreatită,
gastrită, durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
xerostomie,
dispepsie, glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii
Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Rezultate anormale ale
probelor hepatice;
valori serice crescute
ale AST, ALT sau ale
fosfatazei alcaline
Valori crescute
ale bilirubine miei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Urticarie,
dermatită,
diaforeză, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie
Afecţiuni buloase, cum
sunt cele descrise ca
sindrom Stevens -Johnson
şi necroliză epidermică
toxică, angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Valori crescute ale
BUN
Poliurie, valori
crescute ale
creatininemiei
Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Frisoane,
fatigabilitate,
febră, durere la
locul de injectare,
sete crescută,
durere localizată
Investigaţii
diagnostice
Chimie
Valori crescute ale
Chimie
Valori crescute
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente (≥1/100 şi
28 zile. Procentul de cazuri
în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost
de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de 28 zile şi de 15% (8/53) la cei t rataţi >28 zile.
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adoles cenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid
pentru pacienţii copii şi a dolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte nici un antidot specific.
Nu s -a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii se pot dovedi utile:
S e recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale , cu men ţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi
metaboliţi primari ai linezolidului se elimină, de asemenea, într -o anumită măsură, prin hemodializă .
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi
au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au
prezentat vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01X X08
Proprietăţi generale
Linezolid este un medicament antibacteri an de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor aerobe Gram -pozitiv şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin
in termediul unui mecanism de acţiune unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul
bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S,
care reprezintă o componentă esenţială a procesului de translaţie.
Efectul post -antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ
2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pne umoniae. În studiile la animale, parametrul
farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a
linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie minimă (CIM) pentru micro organismul care determină
infecţia.
Valori le prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru
testarea susceptibilităţii antimicrobiene” ( EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤
4 mg/l ş i Rezisten t > 4 mg/l. Pentru streptococ i (inclusiv S. pneumoniae ) valorile prag sunt Susceptibil
≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, în princi pal, pe baza datelor d e
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii.
Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s -a stabilit o valoare prag
specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată .
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi
sunt de dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum
este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de
infecţii.
Categorie
12
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Str eptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia
pneumoniae ş i Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea
clinică .
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei , activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utilizării la pacienţi cu infecţii dificil
de tratat ş i/sau pe perioade de timp prelungite, s -a observat pentru linezolid apariţia unor reduceri ale
susceptibilităţii.
S -a raportat rezistenţă la linezolid pe ntru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo -
negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale terapiei şi cu prezenţa unor
materiale de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme rezistente la
antibiotice, este important ă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Infor maţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi :
Într -un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani, a fost comparată
eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/ kg la 6- 24 ore) în ceea
ce priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitiv suspectaţi sau dovediţi a fi
13
rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate,
bacteriemie asociată utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii). Ratele de
vindecare clinică la populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru
linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid conţine în principal (s) -linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este
metabolizat, formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în propo rţie mare. Concentraţiile
plasm atice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din
suspensia orală este similară cu cea a comprimatelor filmate.
S -a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea in travenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv de
3,68 [2,68] mg/l.
Într -un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi , până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de dis tribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari,
s -au determinat concentraţiile de line zolid în diferite lichide ale organismului . Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1
şi , respectiv de 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echi libru C
max în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într -un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo -peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în princi pal la
formarea a doi derivaţi inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid
aminoetoxiacetic (PNU -142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul
hidroxietilglicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează
prin intermediul unui proces non- enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este
prezent în proporţie mai mică. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală norm ală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţii
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU -142586
(40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10 %). În materiile fecale nu se
regăseşte în principiu medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apărând sub forma PNU -142586 şi respectiv PNU -142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7
ore .
14
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolid. S -a observat un
grad redus de non- liniaritate a clearance- ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance- ul renal şi clearance -ul non- renal mai redus e la concentraţii
mai mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance- ului este redusă şi nu se reflectă în timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală : după adm inistrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de
7- 8 ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă
renală severă ( adică clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi, nu a ex istat nicio creştere a ASC a
medicamentului sub formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină
prin hemodializă , concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600
mg , au fost în continuare considerabil mai crescute după dializă , comparativ cu cele observate la
pacienţi cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hem odializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului
timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi i cu
funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatic e maxime de linezolid nu au fost modificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită , deoarece datele disponibile referitoare la
siguranţă sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a
PNU -142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (clasele Child -Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
hepa tică severă (clasa Child -Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, având în vedere că linezolidul este
metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se preconizează ca disfuncţia hepatice să
influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii ş i adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) : datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii
şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această
grupă de vârstă nu este reco mandată (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili
recomandările privind dozele sigure şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea
de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance- ul
plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi,
însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copii i cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de
8 ore a dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la adulţi.
La nou- născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance- ul sistemic al linezolidului ( pe baza greutăţii
exprimate în k g) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii la care se
administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic , vor prezenta cea mai crescută expunere
sist emică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea excesivă în cazul acestei
scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance- ul creşte rapid în
acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolid ului este similară cu cea
observa tă la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea
observată la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pa cienţii copii şi adolescenţi cu şunt uri ventriculo -peritoneal e la care s-a administrat doza de
linezolid de 10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentraţii
15
variabile de linezolid în lichidul cefalo -rahidian după adm inistrarea de doze unice sau repetate de
linezolid. Concentraţiile terapeutice nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare,
utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul
sistemul ui nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici : farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici
cu vârsta de 65 ani şi peste .
Paciente : femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea
medie a clearance- ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea
corporală. Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial
diferenţelor de greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ
cu femeile, nu se preconizează o valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei
faţă de cea considerată a fi bine tolerată şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determinat scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, în cazul
administrării de doze care determină expuner i aproximativ egale cu cele preconizate la om. La
animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu
fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de
maturizare sexuală. S -au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor
adulţi, precum şi hipertrofi e a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare
să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a
influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost
observată hipertrofia epididimului, deşi au fo st vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi
a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la pui . La şobolani a fost observată
o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere mai mici decât cele obţinute în cazul administrării de
doze terapeutice. A fost observată toxicitate fetal ă uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere,
osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute în cazul administrării dozelor terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile
observ ate au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolan i şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală
uşoară până la moderat ă, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S -a efectuat evaluarea
morfologică sensibilă a ţesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului
optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a
nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost
echivocă, din cauza naturii acute a constatării şi distribuţiei sale asimetrice. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană uni laterală
16
raportată la şobolani i care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor subiacente
obişnuite .
Datele pre clinice nu au evidenţiat nic iun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea d upă doze repetate şi genotoxicitatea , altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genot oxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu (E331)
Acid citric anhidru (E330)
Acid clorhidric (E 507) (sub formă de soluție 10% , pentru ajustarea pH -ului)
Hidroxid de sod iu (E524) (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilit ăţi
În această soluţie nu trebuie să se introducă alte medicamente. În cazul în care linezolidul urmează să
se administreze concomitent cu alte medicamente, fiecare m edicament în parte se va administra
separat , conform instrucţiunilor sale de utilizare. De asemenea, dacă urmează să se utilizeze aceeaşi
linie intravenoasă pentru perfuzii succesive cu mai multe medicamente, linia trebuie spălată cu o
soluţie perfuzabilă compatibilă, înainte şi după administrarea linezolidului (vezi pct. 6.6).
Linezolid sub formă de soluţie perfuzabilă este cunoscut ca fiind incompatibil din punct de vedere
fizic cu următoarele substanţe : amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diaze pam, izetionat de
pentamidină , eritromicină lactobionat, fenitoină sodică şi sulfametoxazol / trimetoprim. De asemenea,
este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 30 luni
După deschidere: din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere nu exclude riscul de
contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
perioadele şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie) până la utilizare, pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
P ungă pentru perfuzie din polipropilenă transparentă , incoloră până la gălbuie, cu 1 sau 2 perfuzoare
ş i înveliş suplimentar din folie laminată transparentă.
Punga conţine 300 ml soluţie şi este am balată în cutie de carton .
Cutii cu 1, 2, 5, 10, 20 sau 25 de pungi. Mai sunt disponibile ambalaje de uz spitalicesc cu 3, 5, 6, 10
sau 20 de cutii cu câte 1 sau 2 pungi (5 cutii x 1 pungă pentru perfuzie; 10 cutii x 1 pungă pentru
17
perfuzie; 20 cutii x 1 pungă pentru perfuzie; 3 cutii x 2 pungi pentru perfuzie; 6 cutii x 2 pungi pentru
perfuzie; 10 cutii x 2 pungi pentru perfuzie) .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul este de unică folosinţă. Se înlătură folia protectoare doar înainte de utilizare , apoi se
verifică prin presarea pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza ,
pentru că este posibil ca soluţia să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de
utilizare şi se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri.
Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă .
Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu se refolos esc pungi le parţial utilizate.
Linezolid Sandoz soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5 % soluţie
perfuzabilă , clorură de sodiu 0,9 % soluţie perfuzabilă , soluţie inje ctabilă Ringer -lactat ( soluţie
perfuzabilă Hartmann).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6328/2014/01- 12
9. DATA P RIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
