STRIVERDI RESPIMAT 2,5 micrograme
Substanta activa: OLODATEROLUMClasa ATC: R03AC19Forma farmaceutica: SOL. DE INHALAT
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 8 ambalaje individuale, fiecare continând 1 inhalator Respimat si 1 cartus PE/PP cu capac de PP cu inel de etanseizare integrat din silicon cu 4 ml solutie de inhalat, care furnizeaza 60 de pufuri (30 doze terapeutice)
Producator: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Striverdi Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Doza e liberată este de olodaterol 2,5 micrograme ( sub formă de clorhidrat) per puf.
Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient după ieşirea din piesa bucală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat
Soluţie de inhalat limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Striverdi Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere la pacienţii cu
bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartuşul poate fi introdus şi
utilizat numai în inhalatorul Respimat.
Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat conţin o doză terapeutică.
Adulţi
Doză recomandată este de 5 micrograme de olodaterol administrat sub forma a două pufuri din
inhalatorul Respimat o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Doză recomandată nu trebuie depăşită.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat.
2
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată pot utiliza doza recomandată de Striverdi
Respimat.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insufi cienţă renală pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat. Datele privind
utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante privind utilizarea Striverdi Respimat la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub
18 ani).
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către
un medic sau de către un alt profesionist din domeniul sănătăţii cum se utilizează inhala torul.
Instrucţiuni privind utilizarea şi manevrarea de către pacient
Inhalatorul Striverdi Respimat şi cartuşul Striverdi Respimat
1)
Introducerea cartuşului
Paşii 1 - 6 sunt necesari înainte de prima utilizare:
3
1
1 Fără a desface capacul de culoare galbenă (A), apăsaţi dispozitivul
de siguranţă (E) în timp ce trageţi spre exterior baza transparentă
(G).
2a
2b
2 Scoateţi cartuşul (H) din cutie. Împingeţi capătul îngust al cartuşului
în inhalator până când cartuşul se fixează print r-un clic . Cartuşul
trebuie apăsat ferm pe o suprafaţă dură pentru a asigura introducerea
sa completă (2b).
Cartuşul nu va fi perfect aliniat cu inhalatorul, inelul argintiu de
la baza inferioară a cartuşului va fi în continuare vizibil .
Nu mai sco ateţi cartuşul după introducerea în inhalator.
3
3 Puneţi la loc baza transparentă (G).
Nu mai scoateţi niciodată baza transparentă.
2) Pregătirea inhalatorului Striverdi Respimat pentru prima utilizare
4
4 Ţineţi inhalatorul Striverdi Respimat în poziţie verticală, fără a
desface capacul de culoare galbenă (A). Rotiţi baza (G) în direcţia
indicată de săgeţile de culoare neagră de pe etichetă până se aude
un clic (jumătate de rotaţie).
4
5
5 Desfaceţi capacul de culo are galbenă (A) astfel încât să fie complet
deschis.
6
6 Îndreptaţi inhalatorul Striverdi Respimat spre podea. Apăsaţi
butonul de eliberare a dozei (D). Închideţi capacul de culoare
galbenă (A).
Repetaţi paşii 4, 5 şi 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori .
Apoi repetaţi de trei ori paşii 4, 5 şi 6 pentru a asigura
pregătirea inhalatorului pentru utilizare .
Acum, inhalatorul Striverdi Respimat este pregătit pentru utilizare .
Efectuarea acestor paşi nu va avea nicio influenţă asupra numărului
de doze disponibile. După pregătire, inhalatorul Striverdi Respimat
va putea elibera 60 de pufuri (30 de doze terapeutice).
5
Utilizarea zilnică a inhalatorului Striverdi Respimat
Veţi utiliza acest inhalator O SINGURĂ DATĂ PE Z I.
La fiecare utilizare, administraţi DOUĂ pufuri.
6
I
I Ţineţi inhalatorul Striverdi Respimat în poziţie verticală, fără a
desface capacul de culoare galbenă (A), pentru a evita eliberarea
accidentală a dozei. Rotiţi baza (G) în direcţia indicată de săgeţi le
de culoare neagră de pe etichetă, până se aude un clic (jumătate de
rotaţie).
II
II Desfaceţi capacul de culoare galbenă (A) până este complet
deschis. Expiraţi încet şi complet, apoi strângeţi buzele în jurul
capătului piesei bucale fără a acoperi orificiile de aerisire (C).
Îndreptaţi inhalatorul Striverdi Respimat spre faringe.
În timpul unui inspir lent, profund, pe gură, apăsaţi butonul de
eliberare a dozei (D) şi continuaţi să inspiraţi lent cât mai mult
posibil. Ţineţi -vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât timp simţiţi
că acest lucru este confortabil.
III Repetaţi paşii I şi II astfel încât să vă administraţi doza completă .
Veţi utiliza acest inhalator O SINGURĂ DATĂ PE ZI .
Păstraţi inhalatorul Striverdi Respimat cu c apacul de culoare
galbenă închis până la următoarea utilizare .
Dacă inhalatorul Striverdi Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult
de 7 zile, eliberaţi un puf spre podea. Dacă inhalatorul Striverdi
Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de
la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi
repetaţi de trei ori paşii 4 - 6.
Când să vă procuraţi un inhalator Striverdi Respimat nou
Inhalatorul Striverdi Respimat conţine 60 de pufuri (30 de doze
terapeutice). Indicatorul de doză arată cantitatea aproximativă de
medicament disponibilă. Atunci când indicatorul ajunge în zona roşie a
scalei înseamnă că mai este disponibil medicament pentru aproximativ 7
zile (14 pufuri). Este momentul să vă reînnoiţi prescripţia medicală
pentru inhalatorul Striverdi Respimat.
După ce indicatorul de doză a ajuns la capătul zonei roşii (au fost
utilizate toate cele 30 de doze), inhalatorul Striverdi Respimat este gol şi
se blochează automat. Din acest moment baza nu mai poate fi rotită.
Inhalatorul Striverdi Respimat trebuie înlocuit cel mai târziu la trei luni
de la începerea utilizării, chiar dacă nu s -a utilizat cantitatea totală de
medicament.
7
Întreţinerea inhalatorului
Curăţaţi piesa bucală, inclusiv part ea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil
umed sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână.
Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului
Striverdi Respimat.
Dacă este necesar, ştergeţi exteriorul inhalatorului Striverdi Respimat cu un material textil umed.
4.3 Contraindicaţii
Striverdi Respimat este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la olodaterol sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Astm bronşic
Striverdi Respimat nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic. Eficacitatea şi siguranţa pe
termen lung a utilizării olodaterol la pacienţii cu astm bronşic nu au fost investigate.
Br onhospasm acut
Fiind bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi, Striverdi
Respimat, nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, ca tratament de
salvare.
Hipersensibilitate
Ca în cazul tuturor medicamentelor, după administrarea Striverdi Respimat pot apărea reacţii
imediate de hipersensibilitate.
Bronhospasm paradoxal
Ca în cazul altor medicamente cu administrare inhalatorie, Striverdi Respimat poate determina
apariţia bronhospasmului paradoxal care poate pune în pericol viaţa. În acest caz, administrarea
Striverdi Respimat trebuie oprită imediat şi se va recurge la o terapie alternativă.
Efecte sistemice
Agoniştii beta2- adrenergici cu durată lungă de acţiune trebuie administraţi cu pre cauţie la pacienţii
cu tulburări cardiovasculare, mai ales cardiopatie ischemică, insuficienţă cardiacă severă, aritmie
cardiacă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, hipertensiune arterială şi anevrism, la pacienţii
cu tulburări convulsive sau tireotoxicoză, la pacienţii cu prelungire a intervalului QT cunoscută
sau suspectată (de exemplu, QT> 0,44 s) şi la pacienţii cu răspuns anormal la aminele
simpatomimetice.
Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic în ultimul an, cu aritmie cardiacă nestabil izată sau
care pune în pericol viaţa, spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă în ultimul an sau diagnosticaţi cu
tahicardie paroxistică (>100 bătăi pe minut) nu au fost înrolaţi în studiile clinice. De aceea,
experienţa la aceste categorii de pacienţi est e limitată. Striverdi Respimat trebuie utilizat cu
precauţie la aceste categorii.
Efecte cardiovasculare
Ca şi alţi agonişti beta2- adrenergici, olodaterol poate induce un efect cardiovascular semnificativ
din punct de vedere clinic la unii pacienţii, det erminat conform creşterii frecvenţei pulsului,
tensiunii arteriale şi/sau agravării simptomatologiei. În situaţia apariţiei acestor efecte, poate fi
necesară întreruperea tratamentului. În plus, s -a raportat că agoniştii beta -adrenergici induc
modificări e videnţiate pe electrocardiogramă (ECG), cum ar fi aplatizarea undei T şi
subdenivelarea de segment ST, însă semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută.
8
Hipopotasemie
Agoniştii beta2-adrenergici pot produce hipopotasemie la unii pacienţii, care are potenţialul de a
induce reacţii adverse la nivel cardiovascular. Scăderea nivelurilor serice de potasiu este de obicei
tranzitorie, fără a necesita aport suplimentar. La pacienţii cu BPOC severă, hipopotasemia poate fi
potenţată de hipoxie şi de t ratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care ar putea duce la creşterea
predispoziţiei la apariţia aritmiilor cardiace.
Hiperglicemie
Inhalarea unor doze mari de agonişti beta2- adrenergici poate determina creşteri ale valorilor
glicemiei.
Anestez ie
Se recomandă precauţie în cazul unei intervenţii chirurgicale planificate cu anestezice de tip
hidrocarburi halogenate din cauza creşterii predispoziţiei la efectele adverse la nivel cardiac induse
de beta -agonişti.
Striverdi Respimat nu trebuie utilizat în as ociere cu alte medicamente care conţin agonişti beta
2-
adrenergici cu durată lungă de acţiune.
Pacienţii care iau în mod regulat agonişti beta
2- adrenergici cu durată scurtă de acţiune şi cu
administrare inhalatorie (de exemplu, de patru ori pe zi) trebuie sfătuiţi să îi utilizeze numai pentru
ameliorarea simptomatică a simptomelor respiratorii acute.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente adrenergice
Tratamentul concomitent cu alţi agenţi adrenergici (în monoterapie sau în terapie asociată) poate
potenţa reacţiile adverse ale Striverdi Respimat.
Derivaţi de xantină, corticosteroizi sau diuretice
Administrarea concomitentă a derivaţilor de xantină, a corticosteroizilor sau diureticelor cu efect
de eliminare a potasiu lui poate potenţa efectele de scădere a potasemiei asociate agoniştilor
adrenergici (vezi pct. 4.4).
Beta -blocante
Blocantele beta- adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul Striverdi Respimat. De aceea,
Striverdi Respimat se va administra împreună cu blocante beta -adrenergice (inclusiv picături
oftalmologice) numai în cazul în care există o motivaţie puternică pentru utilizarea concomitentă.
În această situaţie, ar putea fi avute în vedere beta -blocantele cardioselective, însă administrarea se
va face cu precauţie.
Inhibitorii MAO şi antidepresivele triciclice, medicamentele care induc prelungirea intervalului
QTc
Inhibitorii de monoaminoxidază sau antidepresivele triciclice sau alte medicamente cu efect
cunoscut de prelungire a intervalului QTc pot potenţa acţiunea Striverdi Respimat asupra
sistemului cardiovascular.
Interacţiuni medicamentoase farmacocinetice
În cadrul studiilor de interacţiuni medicamentoase în care a fost administrat concomitent
fluconazol , utilizat ca model de inhibitor al CYP2C 9 nu au fost observate efecte relevante asupra
expunerii sistemice la olodaterol .
Administrarea concomitentă de ketoconazol ca inhibitor puternic al glicoproteinelor P (P -gp) au
crescut expunerea sistemică la olodaterol cu aproximativ 70%. Nu este necesar ă ajustarea dozei.
9
Ad ministrarea concomitentă de olodaterol şi tiotropium nu a avut efect relevant asupra expunerii
sistemice la nici unul dintre cele două medicamente.
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţiile plasmatice obţinute în practica clinică,
olodaterol nu are efect inhibitor asupra sistemului enzimatic al citocromului CYP sau asupra
sistemelor transportor de medicament.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea Striverdi Respimat la femeile gravi de sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei
de reproducere la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Striverdi Respimat în timpul sarcinii.
Ca şi alţi agonişti beta
2- adrenergici, olodaterol ar putea inhiba travaliul din cauza unui efect
relaxant asupra musculaturii netede a uterului.
Alăptarea
Datele provenite din utilizarea oloda terol la femei care alăpteză sunt inexistente.
Nu se cunoaşte dacă olodaterol/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele
farmacocinetice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia olodaterol şi/sau a metaboliţilor
acestuia în lapte.
N u se anticipează apariţia de efecte asupra nou -născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea
sistemică la olodaterol/metaboliţilor acestuia a femeilor care alăptează este neglijabilă pentru doza
recomandată la om de 5 µg pe zi.
Trebuie luată decizia f ie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul
cu Striverdi Respimat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Fertilitate
Datele clinice privind fertilitatea pentru Str iverdi Respimat sunt inexistente. Studiile preclinice
efectuate cu olodaterol nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii în privinţa efectelor a supra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că în studiile clinice s- a raportat apariţia ameţelilor.
De aceea, se recomandă precauţie în cazul în care se conduc vehicule sau se folosesc ut ilaje. Dacă
pacienţii prezintă ameţeli, trebuie să evite activităţile cu potenţia periculos cum ar fi conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
10
4.8 Reacţii adverse
a.
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse la doza recomand ată au fost rinofaringita, ameţelile,
hipertensiunea arterială, erupţia cutanată tranzitorie şi artralgia. Acestea au fost de obicei uşoare
sau moderate ca intensitate.
b.
Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţa alocată reacţiilor adverse prezentate în continuare se bazează pe ratele brute ale
incidenţei reacţiilor adverse la medicament (evenimente atribuite administrării de olodaterol)
observate în grupul de tratament cu olodaterol 5 micrograme (1035 pacienţi), cumulate din 6 studii
cl inice placebo -controlate, cu grupuri paralele la pacienţi cu BPOC, în care durata tratamentului a
fost între 4 şi 48 săptămâni.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecve nte (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile )
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe/Termenul
preferat MedDRA
Frecvenţa
Infecţii şi infestări
Rinofaringită Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială Rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Rare
c.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Apariţia erupţiei cutanate tranzitorii poate fi considerată o reacţie de hipersensibilitate asociată
tratamentului cu Striverdi R espimat; ca în cazul tuturor medicamentelor absorbite de la nivel topic,
este posibil să apară alte reacţii de hipersensibilitate.
11
d. Profilul de reacţii adverse al beta2-agoniştilor
Striverdi Respimat aparţine clasei terapeutice a agoniştilor beta2-adrener gici cu durată lungă de
acţiune. Astfel, trebuie luată în considerare apariţia reacţiilor adverse asociate clasei agoniştilor
beta -adrenergici , cum ar fi tahicardia, aritmia, palpitaţiile, ischemia miocardică, angina pectorală,
hipertensiunea sau hipotensi unea arterială, tremorul, cefaleea, nervozitatea, insomnia, ameţelile,
gura uscată, greaţa, spasmele musculare, fatigabilitatea, starea generală de rău, hipopotasemia,
hiperglicemia şi acidoza metabolică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportare a reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cel mai probabil, supr adozajul cu olodaterol va duce la potenţarea efectelor obişnuite ale
agoniştilor beta
2- adrenergici, de exemplu, ischemia miocardică, hipertensiunea sau hipotensiunea
arterială, tahicardia, aritmia, palpitaţiile , ameţelile, nervozitatea, insomnia, anxietate a, cefaleea,
tremorul, gura uscată, spasmele musculare, greaţa, fatigabilitatea, starea generală de rău,
hipopotasemia, hiperglicemia şi acidoza metabolică .
Tratamentul supradozajului
Trebuie întrerupt tratamentul cu Striverdi Respimat. Este indicat trata mentul suportiv şi
simptomatic. Cazurile grave impun spitalizarea. Se poate avea în vedere utilizarea beta- blocantelor
cardioselective, însă numai în condiţii de maximă precauţie deoarece utilizarea blocantelor beta -
adrenergice poate induce bronhospasm.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii;
agonişti selectivi ai receptorilor beta
2- adrenergici, codul ATC: R03AC19
Mecanism de acţiune
Olodat erol are un nivel înalt de afinitate şi selectivitate pentru receptorii beta2-adrenergici la om.
Studiile in vitro au demonstrat că olodaterol are activitate agonistă de 241 de ori mai mare la
nivelul receptorilor beta
2- adrenergici faţă de cei beta1-adren ergici şi de 2299 de ori mai mare
comparativ cu cea pentru receptorii beta
3- adrenergici.
Substanţa îşi exercită efectele farmacologice prin legarea de şi activarea receptorilor beta
2-
adrenergici după administrarea topică prin inhalare.
Activarea acestor r eceptori la nivelul căilor respiratorii determină stimularea adenil ciclazei
intracelulare, o enzimă care mediază sinteza 3’,5’ -adenozin monofosfatului ciclic (AMPc).
Nivelurile crescute de AMPc au acţiune bronhodilatatorie prin relaxarea fibrelor muscular e netede
de la nivelul căilor respiratorii.
Olodaterol are profilul pre -clinic al unui agonist selectiv al receptorilor beta
2-adrenergici (LABA)
cu un debut rapid al acţiunii şi o durată a acţiunii de cel puţin 24 de ore.
Receptorii beta- adrenergici se împart în trei subtipuri, receptori beta
1-adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul fibrelor musculare netede cardiace, receptori beta
2- adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii şi receptori beta
3- adrenergici
12
exprimaţi predominant la nivelul ţesutului adipos. Beta2-agoniştii au acţiune bronhodilatatorie.
Deşi receptorii beta
2- adrenergici sunt receptorii adrenergici predominanţi la nivelul musculaturii
netede a căilor aeriene, sunt prezenţi şi pe suprafaţa a numeroase alte celule, inclusiv celule
pulmonare epiteliale şi endoteliale şi la nivel cardiac. Nu se cunoaşte cu exactit ate funcţia
receptorilor beta
2 de la nivel cardiac, însă prezenţa acestora creşte posibilitatea ca şi agoniştii
beta
2- adrenergici cu selectivitate înaltă să aibă efecte cardiace.
Efecte asupra electrofiziologiei cardiace
Efectul olodaterol asupra interva lului QT/QTc pe ECG a fost investigat la 24 voluntari sănătoşi de
ambele sexe într -un studiu dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu control activ
(moxifloxacin). Olodaterol în doze unice de 10, 20, 30 şi 50 micrograme a demonstrat, comparativ
cu placebo, că modificările medii faţă de iniţial ale intervalului QT timp de 20 de minute până la 2
ore după administrare au crescut dependent de doză de la 1,6 (olodaterol 10 micrograme) la 6,5 ms
(olodaterol 50 micrograme), limita superioară a intervalelor de încredere 90% bidirecţionale
situându- se sub 10 ms pentru toate dozele pentru intervalul QT corectat individual (QTcI).
Efectul Striverdi Respimat 5 micrograme şi 10 micrograme asupra frecvenţei şi ritmului cardiac a
fost evaluat folosind înregistra rea ECG continuă pe 24 de ore (monitorizare Holter) la un subset de
772 pacienţi în studiile de fază 3, placebo- controlate, cu durata de 48 săptămâni. Nu s -au observat
tendinţe sau tipare corelate cu doza sau cu intervalul de timp pentru amploarea modifică rilor medii
ale frecvenţei cardiace sau extrasistolelor. Variaţia faţă de iniţial până la finalul tratamentului a
extrasistolelor nu a evidenţiat diferenţe semnificative între olodaterol 5 micrograme, 10
micrograme şi placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru Striverdi Respimat a inclus patru perechi de
studii duplicat, randomizate, dublu- orb, placebo-controlate efectuate la 3533 pacienţi cu BPOC
(1281 au primit doza de 5 micrograme, 1284 au primi doza de 10 micrograme):
(i) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, cu grup paralel, cu durata de 48
de săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept comparator
active [Studiile 1 şi 2]
(ii) două studii duplicat, placebo -controlate, cu grup paralel, cu durata de 48 de săptămâni
[Studiile 3 şi 4]
(iii) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6
săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept compa rator activ
[ Studiile 5 şi 6]
(iv) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6
săptămâni, cu HandiHaler cu tiotropiu 18 micrograme administrat o dată pe zi drept
comparator activ [Studiile 7 şi 8].
Toate studi ile au inclus măsurători ale funcţiei pulmonare (volum expirator maxim pe secundă,
VEMS); studiile cu durata de 48 de săptămâni au evaluat răspunsurile maxime (ASC
0- 3) şi minime
ale funcţiei pulmonare, în timp ce studiile cu durata de 6 săptămâni au evalua t profilul funcţiei
pulmonare pe durata unui interval de dozare total de 24 de ore. Cele două studii duplicat,
controlate cu placebo şi cu control activ, cu durata de 48 de săptămâni au inclus Indicele pentru
dispnee (TDI) ca parametru de evaluare a dispneei şi chestionarul St. George de evaluare a funcţiei
respiratorii (SGRQ) drept parametru al calităţii vieţii asociate stării de sănătate.
Pacienţii înrolaţi în programul de fază III au avut vârsta de 40 de ani sau peste şi diagnostic clinic
de BPOC, ante cedente de fumat de cel puţin 10 pachete -ani şi insuficienţă pulmonară de la
moderată la foarte severă (VEMS după administrarea unui bronhodilatator sub 80% din valoarea
13
normală prezisă (clasificarea GOLD stadiul II-IV); valoarea raportului VEMS:CVF după
a dministrarea unui bronhodilatator mai mică de 70%).
Caracteristicile pacienţilor
Cei mai mulţi dintre cei 3104 pacienţi recrutaţi în studiile globale, cu durata de 48 de săptămâni
[studiile 1 şi 2, studiile 3 şi 4] au fost de sex masculin (77%), caucazi eni (66%) sau asiatici (32%),
cu vârsta medie de 64 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,38
l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Responsivitatea medie după administrarea
de β
2- agonist a fost de 15% comparativ cu momentul iniţial (0,160 l). Cu excepţia altor β2-agonişti
cu durată lungă de acţiune, a fost permisă administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu
efect la nivel pulmonar (de exemplu, tiotropiu [24%], ipratropiu [25%], corticoterapie inhalatori e
[45%], xantine [16%]); înrolarea pacienţilor a fost stratificată în funcţie de utilizarea de tiotropiu.
În toate cele patru studii, principalele obiective de eficacitate asociate funcţiei pulmonare au fost
modificarea faţă de momentul iniţial pre -tratament a
ASC0- 3 pentru VEMS şi modificarea faţă de
momentul iniţial pre-tratament a valorii minime a VEMS (înainte de administrarea dozei) (după 24
de săptămâni în studiile 1 şi 2; după 12 săptămâni în studiile 3 şi 4) .
Studiile cu durata de 6 săptămâni [studiile 5 şi 6, studiile 7 şi 8] au fost efectuate în Europa şi
America de Nord. În studiile 5 şi 6, cei mai mulţi dintre cei 199 pacienţi recrutaţi au fost de sex
masculin (53%) şi caucazieni (93%), cu vârsta medie de 63 de ani. VEMS medie după
administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV
[7%]). Responsivitatea medie după administrarea de β
2- agonist a fost de 17% faţă de momentul
iniţial (0,187 l). Cu excepţia altor β
2- agonişti cu durată lungă de acţiune, a fost permisă
administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu,
tiotropiu [24%], ipratropiu [16%], corticoterapie inhalatorie [31%], xantine [0,5%]). În studiile 7
şi 8, cei mai mulţi dintre cei 230 pacienţi recrutaţi a u fost de sex masculin (69%) şi caucazieni
(99,6%), cu vârsta medie de 62 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a
fost de 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Responsivitatea medie după
administrarea de β
2- agonist a f ost de 18% faţă de momentul iniţial (0,203 l). Cu excepţia altor β2-
agonişti cu durată lungă de acţiune şi a anti -colinergicelor, a fost permisă administrarea
concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu, corticoterapie
inha latorie [49%], xantine [7%]).
Funcţia pulmonară
În studiile cu durata de 48 de săptămâni, Striverdi Respimat, 5 micrograme administrat o dată pe zi
dimineaţa, a asigurat ameliorarea semnificativă (p<0,0001) a funcţiei pulmonare în primele 5
minute după prima doză administrată (creştere medie cu 0,130 l a VEMS comparativ cu valoarea
iniţială pre -tratament de 1,18 l). Ameliorarea semnificativă a funcţiei pulmonare a fost menţinută
timp de 24 de ore (creştere medie cu 0,162 l a ASC
0- 3 pentru VEMS comparativ cu placebo,
p<0,0001; creştere medie cu 0,071 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo,
p<0,0001); ameliorarea funcţiei pulmonare a fost evidentă atât la persoanele care utilizau cât şi la
cele care nu utilizau tiotropiu. Magnitudinea efectului bronhodilatator al olodaterol ( ră spuns sub
forma VEMS, ASC
0-3) a fost dependent de reversibilitatea limit ării fluxului de aer la nivelul de
bază (testat prin administrarea unui beta- agonist bronchodilator cu acţiune rapidă); pacienţi cu
grad crescut de rev ersibilitate la nivelul de bază în general au prezentat un efect bronhodilatator cu
olodaterol mai intens decât pacienţii cu un grad de reversibilitate mai scăzut la nivelul de bază
.
Atât pentru olodaterol cât şi pentru comparatorul activ , efectul bronhodilatator (măsurat în L) a
fost mai slab la pacienţi cu BPOC mai severă. Efectele bronhodilalatorii ale Striverdi Respimat au
fost menţinute pe toată durata de 48 săptămâni a tratamentului. Striverdi Respimat a crescut şi
debitul expirator maxim (DEM) măsur at dimineaţa şi seara conform datelor înregistrate zilnic de
pacienţi comparativ cu placebo.
14
În studiile cu durata de 6 săptămâni, Striverdi Respimat a demonstrat un răspuns al VEMS
semnificativ mai mare comparativ cu placebo (pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,211 l [studiile 7 şi 8] a ASC
0- 3 pentru
VEMS comparativ cu placebo, pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,168 l
[studiile 7 şi 8] a ASC
0- 24 pent ru VEMS comparativ cu placebo, pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,134 l [studiile 7 şi 8] a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu
placebo, pstudiile 5 şi 6; creştere medie cu 0,205 l a ASC
0- 3 pentru VEMS comparativ cu placebo;
creştere medie cu 0,108 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo (pstudiile 7 şi 8; creştere medie cu 0,211 a ASC
0-3 pentru
VE MS comparativ cu placebo; creştere medie cu 0,129 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ
cu placebo (pstudiile 1 şi 2].
După 24 de săptămâni, nu au existat diferenţe semnificative între Striverdi Respimat, formoterol şi
placebo în ceea ce priveşte scorul focal TDI, datorită unei ameliorări neaşteptate în grupul placebo
dintr -un studiu (Tabelul 1); într -o analiză post -hoc ajust ată pentru cazurile de întrerupere a
participării la studiu, diferenţa dintre Striverdi Respimat şi placebo a fost semnificativă.
Tabelul 1 Scorul focal TDI după 24 de săptămâni de tratament
Medie pentru
tratament
Diferenţa vs placebo
Medie (valoarea p)
Analiza
principală
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
Analiza
post-hoc
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
După 24 de săptămâni, Striverdi Respimat a îmbunătăţit semnificativ scorul total mediu conform
SGRQ comparativ cu placebo (Tabelul 2); îmbunătăţirile au fost observate în toate cele 3 domenii
ale SGRQ (simptome, activităţi, impact). Mai mulţi pacienţi trataţi cu Striverdi Respimat au
prezentat o îmbunătăţire a scorului total conform SGRQ mai mare decât diferenţa minimă
importantă din punct de vedere clinic (4 unităţi) comparativ cu pla cebo (50,2% vs. 36,4%,
p<0,0001).
15
Tabelul 2 Scorurile totale conform SGRQ după 24 de săptămâni de tratament
Medie pentru
tratament
(modificare faţă
de iniţial)
Diferenţa vs Placebo
Medie (valoarea p)
Scor total Iniţial 44,4
Placebo 41,6 (-2,8)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
Pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au recurs mai puţin la utilizarea diurnă şi nocturnă a
salbutamol ca medicaţie de salv are comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.
În fiecare dintre studiile cu durata de 48 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au
resimţit o ameliorare mai mare a respiraţiei comparativ cu placebo, măsurată conform scalei de
evaluare gen erală de către pacient, oferind dovezi suplimentare privind beneficiul asupra
simptomelor.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate Striverdi Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a.
Introducere generală
Informaţiile referitoare la profilu l farmacocinetic al olodaterol au fost obţinute de la subiecţi
sănătoşi, de la pacienţi cu BPOC şi astm bronşic după inhalarea orală a unor doze echivalente cu
doza terapeutică şi mai mari decât aceasta.
Olodaterol a prezentat un profil farmacocinetic lin ear cu o creştere proporţională cu doza a
expunerii sistemice după doze unice administrate inhalator între 5 şi 70 micrograme şi doze
multiple administrate inhalator o dată pe zi între 2 şi 20 micrograme.
După administrarea repetată inhalatorie o dată pe zi, starea de echilibru a concentraţiilor
plasmatice de olodaterol a fost atinsă după 8 zile, iar amploarea expunerii a fost crescută până la
de 1,8 ori comparativ cu o doză unică.
b.
Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie
În general, concentraţiile plasmatice maxime de olodaterol sunt atinse în interval de 10 - 20 de
minute după administrarea medicamentului. La voluntarii sănătoşi, s -a estimat că
biodisponibilitatea absolută a olodaterol după inhalare a fost de aproximativ 30%, în timp ce
biodisponibilitatea absolută s -a situat sub 1% în condiţiile administrării sub formă de soluţie orală.
Astfel, disponibilitatea sistemică a olodaterol după inhalare este determinată în principal de
absorbţia la nivel pul monar.
16
Distribuţie
Olodaterol evidenţiază distribuţie multi- compartimentală după inhalare, dar şi după administrarea
intravenoasă. Volumul de distribuţie este mare (1110 l), sugerând distribuţie tisulară extensivă.
Legarea in vitro a olodaterol marcat [
14C] de proteinele plasmatice la om este independentă de
concentraţie şi ajunge la aproximativ 60%.
Olodaterol este substrat pentru P -gp, pentru transportorii OAT1, OAT3 şi OCT1. Olodaterol nu
este substrat pentru următorii transportori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP -B, OCT2 şi
OCT3.
Metabolizare
Olodaterol este metabolizat semnificativ prin glucuronoconjugare directă şi prin O -demetilare la
nivelul grupării metoxi urmată de conjugare. Dintre cei şase metaboliţi identificaţi, numai produsul
neconjugat al demetilării se leagă de beta
2- receptori. Cu toate acestea, acest metabolit nu este
detectabil în plasmă după inhalarea cronică a dozei terapeutice recomandate sau a unor doze de
până la 4 ori mai mari. Astfel, se consideră că olodaterol este singurul compus cu rol relevant
pentru acţiunea farmacologică.
Izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C8 ale citocromului P450, cu o contribuţie neglijabilă din partea
CYP3A4, sunt implicate în O -demetilarea olodaterol, demonstrându- se pe de altă parte că
izoformele UGT2B7, UGT1A1, 1A7 şi 1A9 ale uridin difosfat glicoziltransferazei sunt implicate
în formarea de glucuronoconjugaţi de olodaterol.
Eliminare
Eliminarea totală a olodaterol la voluntari sănătoşi este de 872 ml/min, iar eliminarea pe cale
renală este de 173 ml/min.
După administrarea intravenoasă de olodaterol marcat [
14C], 38% din doza radiomarcată a fost
identificată în urină, iar 53% în materiile fecale. Doza de olodaterol nemodificat recuperată în
urină după administrarea intravenoasă a fost de 19%. După administrare a orală, numai 9% din
doza radiomarcată (0,7% olodaterol nemodificat) a fost recuperată în urină, în timp ce majoritatea
a fost recuperată în materiile fecale (84%). După administrarea intravenoasă şi orală, peste 90%
din doză a fost excretată în interval de 6 şi respectiv 5 zile. După inhalare, 5- 7% din doză a fost
excretată sub formă de olodaterol nemodificat în urină în limitele intervalului de dozare la
voluntari sănătoşi şi la starea de echilibru.
Concentraţiile plasmatice de olodaterol după inhalare scad în manieră etapizată, cu un timp
terminal de înjumătăţire de aproximativ 45 de ore.
c.
Caracteristicile pacienţilor
A fost efectuată o metaanaliză de farmacocinetică care a utilizat date din 2 studii clinice controlate
care au înrolat 405 pacienţi cu BPOC şi 296 pacienţi cu astm bronşic trataţi cu Striverdi Respimat.
Analiza a demonstrat că nu este necesară nicio ajustare a dozei pe baza efectului vârstei, sexului şi
greutăţii corporale asupra expunerii sistemice la pacienţii cu BPOC după administrare a inhalatorie
a Striverdi Respimat.
Insuficienţă renală
Nu au existat creşteri relevante din punct de vedere clinic ale expunerii sistemice la pacienţii cu
insuficienţă renală.
17
Insuficienţă hepatică
Nu s-au evidenţiat diferenţe în ceea ce priveşte elim inarea olodaterol sau legarea de proteine între
subiecţii cu insuficienţă hepatică de la uşoară la moderată şi subiecţii control sănătoşi. Nu s -a
efectuat niciun studiu la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă.
Rasa
Comparaţia profilului de farmacocinetică intra - şi interstudii a evidenţiat o tendinţă pentru o
expunere sistemică mai mare la subiecţi de origine japoneză sau de altă origine asiatică faţă de
subiecţii caucazieni.
Nu s -au identificat aspecte legate de siguranţă în studiile clinice care au înrolat subiecţi de origine
caucaziană şi asiatică cu durata de până la un an cu Striverdi Respimat administrat în doze de până
la de două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice, efectele au fost observate numai la niveluri de expunere considerate cu mult
peste nivelul maxim de expunere la om, având relevanţă minimă pentru utilizarea în practica
clinică.
Studiile privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri speciale pentru
om.
S -au observat incidenţe crescute ale leiomiomului mezovarian la şobolan şi ale leiomiomului şi
leiomiosarcomului uterin la şoarece. Acesta este considerat un efect de clasă observat la rozătoare
după expunerea pe termen lung la doze mar i de β
2-agonişti. Până în prezent, nu a existat nicio
asociere între β
2- agonişti şi cancer la om.
La şobolan, nu au apărut efecte teratogene după inhalarea unor doze de până la 1054
micrograme/kg/zi (aproximativ de 1600 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om
pentru adulţi (5 micrograme) calculată ca mg/m²). La femelele gestante de iepure NZW, doza
inhalatorie administrată de 2489 micrograme/kg/zi (multiplu al expunerii faţă de doza zilnică
inhalatorie maximă recomandată la om >3500 asupr a ASC
0-24) de olodaterol a evidenţiat toxicitate
fetală determinată de obicei de stimularea receptorilor beta- adrenergici; aceasta a inclus osificare
deficitară, oase scurte/curbate, ochi întredeschis, palatoschizis, anomalii cardiovasculare.
Nu au existat efecte semnificative asociate unei doze inhalatorii de 974 micrograme/kg /zi (de
aproximativ 1580 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om pentru adulţi calculată
per mg/ m²).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Edetat disodic
Apă purificată
Acid citric (anhidru)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
18
Utilizare după desigilare: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutu l ambalajului
Tipul şi materialul recipientului care vine în contact cu medicamentul:
Soluţie umplută în cartuş de polietilenă/polipropilenă cu capac de polipropilenă cu inel de
etanşeizare integrat din silicon. Cartuşul este înconjurat de un cilindru de aluminiu.
Fiecare cartuş conţine 4 ml de soluţie de inhalat.
Mărimea ambalajelor şi dispozitivele furnizate:
Cutie cu 1 ambalaj: 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care furnizează 60 de pufuri (30 doze
terapeutice)
Cutie cu 2 ambalaje: 2 ambalaje indivi duale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutice)
Cutie cu 3 ambalaje: 3 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutic e)
Cutie cu 8 ambalaje: 8 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutice)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eli minarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
B inger Strasse 173
D -55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6414/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Striverdi Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Doza e liberată este de olodaterol 2,5 micrograme ( sub formă de clorhidrat) per puf.
Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient după ieşirea din piesa bucală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat
Soluţie de inhalat limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Striverdi Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere la pacienţii cu
bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartuşul poate fi introdus şi
utilizat numai în inhalatorul Respimat.
Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat conţin o doză terapeutică.
Adulţi
Doză recomandată este de 5 micrograme de olodaterol administrat sub forma a două pufuri din
inhalatorul Respimat o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Doză recomandată nu trebuie depăşită.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat.
2
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată pot utiliza doza recomandată de Striverdi
Respimat.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insufi cienţă renală pot utiliza doza recomandată de Striverdi Respimat. Datele privind
utilizarea Striverdi Respimat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante privind utilizarea Striverdi Respimat la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub
18 ani).
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către
un medic sau de către un alt profesionist din domeniul sănătăţii cum se utilizează inhala torul.
Instrucţiuni privind utilizarea şi manevrarea de către pacient
Inhalatorul Striverdi Respimat şi cartuşul Striverdi Respimat
1)
Introducerea cartuşului
Paşii 1 - 6 sunt necesari înainte de prima utilizare:
3
1
1 Fără a desface capacul de culoare galbenă (A), apăsaţi dispozitivul
de siguranţă (E) în timp ce trageţi spre exterior baza transparentă
(G).
2a
2b
2 Scoateţi cartuşul (H) din cutie. Împingeţi capătul îngust al cartuşului
în inhalator până când cartuşul se fixează print r-un clic . Cartuşul
trebuie apăsat ferm pe o suprafaţă dură pentru a asigura introducerea
sa completă (2b).
Cartuşul nu va fi perfect aliniat cu inhalatorul, inelul argintiu de
la baza inferioară a cartuşului va fi în continuare vizibil .
Nu mai sco ateţi cartuşul după introducerea în inhalator.
3
3 Puneţi la loc baza transparentă (G).
Nu mai scoateţi niciodată baza transparentă.
2) Pregătirea inhalatorului Striverdi Respimat pentru prima utilizare
4
4 Ţineţi inhalatorul Striverdi Respimat în poziţie verticală, fără a
desface capacul de culoare galbenă (A). Rotiţi baza (G) în direcţia
indicată de săgeţile de culoare neagră de pe etichetă până se aude
un clic (jumătate de rotaţie).
4
5
5 Desfaceţi capacul de culo are galbenă (A) astfel încât să fie complet
deschis.
6
6 Îndreptaţi inhalatorul Striverdi Respimat spre podea. Apăsaţi
butonul de eliberare a dozei (D). Închideţi capacul de culoare
galbenă (A).
Repetaţi paşii 4, 5 şi 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori .
Apoi repetaţi de trei ori paşii 4, 5 şi 6 pentru a asigura
pregătirea inhalatorului pentru utilizare .
Acum, inhalatorul Striverdi Respimat este pregătit pentru utilizare .
Efectuarea acestor paşi nu va avea nicio influenţă asupra numărului
de doze disponibile. După pregătire, inhalatorul Striverdi Respimat
va putea elibera 60 de pufuri (30 de doze terapeutice).
5
Utilizarea zilnică a inhalatorului Striverdi Respimat
Veţi utiliza acest inhalator O SINGURĂ DATĂ PE Z I.
La fiecare utilizare, administraţi DOUĂ pufuri.
6
I
I Ţineţi inhalatorul Striverdi Respimat în poziţie verticală, fără a
desface capacul de culoare galbenă (A), pentru a evita eliberarea
accidentală a dozei. Rotiţi baza (G) în direcţia indicată de săgeţi le
de culoare neagră de pe etichetă, până se aude un clic (jumătate de
rotaţie).
II
II Desfaceţi capacul de culoare galbenă (A) până este complet
deschis. Expiraţi încet şi complet, apoi strângeţi buzele în jurul
capătului piesei bucale fără a acoperi orificiile de aerisire (C).
Îndreptaţi inhalatorul Striverdi Respimat spre faringe.
În timpul unui inspir lent, profund, pe gură, apăsaţi butonul de
eliberare a dozei (D) şi continuaţi să inspiraţi lent cât mai mult
posibil. Ţineţi -vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât timp simţiţi
că acest lucru este confortabil.
III Repetaţi paşii I şi II astfel încât să vă administraţi doza completă .
Veţi utiliza acest inhalator O SINGURĂ DATĂ PE ZI .
Păstraţi inhalatorul Striverdi Respimat cu c apacul de culoare
galbenă închis până la următoarea utilizare .
Dacă inhalatorul Striverdi Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult
de 7 zile, eliberaţi un puf spre podea. Dacă inhalatorul Striverdi
Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de
la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi
repetaţi de trei ori paşii 4 - 6.
Când să vă procuraţi un inhalator Striverdi Respimat nou
Inhalatorul Striverdi Respimat conţine 60 de pufuri (30 de doze
terapeutice). Indicatorul de doză arată cantitatea aproximativă de
medicament disponibilă. Atunci când indicatorul ajunge în zona roşie a
scalei înseamnă că mai este disponibil medicament pentru aproximativ 7
zile (14 pufuri). Este momentul să vă reînnoiţi prescripţia medicală
pentru inhalatorul Striverdi Respimat.
După ce indicatorul de doză a ajuns la capătul zonei roşii (au fost
utilizate toate cele 30 de doze), inhalatorul Striverdi Respimat este gol şi
se blochează automat. Din acest moment baza nu mai poate fi rotită.
Inhalatorul Striverdi Respimat trebuie înlocuit cel mai târziu la trei luni
de la începerea utilizării, chiar dacă nu s -a utilizat cantitatea totală de
medicament.
7
Întreţinerea inhalatorului
Curăţaţi piesa bucală, inclusiv part ea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil
umed sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână.
Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului
Striverdi Respimat.
Dacă este necesar, ştergeţi exteriorul inhalatorului Striverdi Respimat cu un material textil umed.
4.3 Contraindicaţii
Striverdi Respimat este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la olodaterol sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Astm bronşic
Striverdi Respimat nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic. Eficacitatea şi siguranţa pe
termen lung a utilizării olodaterol la pacienţii cu astm bronşic nu au fost investigate.
Br onhospasm acut
Fiind bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi, Striverdi
Respimat, nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, ca tratament de
salvare.
Hipersensibilitate
Ca în cazul tuturor medicamentelor, după administrarea Striverdi Respimat pot apărea reacţii
imediate de hipersensibilitate.
Bronhospasm paradoxal
Ca în cazul altor medicamente cu administrare inhalatorie, Striverdi Respimat poate determina
apariţia bronhospasmului paradoxal care poate pune în pericol viaţa. În acest caz, administrarea
Striverdi Respimat trebuie oprită imediat şi se va recurge la o terapie alternativă.
Efecte sistemice
Agoniştii beta2- adrenergici cu durată lungă de acţiune trebuie administraţi cu pre cauţie la pacienţii
cu tulburări cardiovasculare, mai ales cardiopatie ischemică, insuficienţă cardiacă severă, aritmie
cardiacă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, hipertensiune arterială şi anevrism, la pacienţii
cu tulburări convulsive sau tireotoxicoză, la pacienţii cu prelungire a intervalului QT cunoscută
sau suspectată (de exemplu, QT> 0,44 s) şi la pacienţii cu răspuns anormal la aminele
simpatomimetice.
Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic în ultimul an, cu aritmie cardiacă nestabil izată sau
care pune în pericol viaţa, spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă în ultimul an sau diagnosticaţi cu
tahicardie paroxistică (>100 bătăi pe minut) nu au fost înrolaţi în studiile clinice. De aceea,
experienţa la aceste categorii de pacienţi est e limitată. Striverdi Respimat trebuie utilizat cu
precauţie la aceste categorii.
Efecte cardiovasculare
Ca şi alţi agonişti beta2- adrenergici, olodaterol poate induce un efect cardiovascular semnificativ
din punct de vedere clinic la unii pacienţii, det erminat conform creşterii frecvenţei pulsului,
tensiunii arteriale şi/sau agravării simptomatologiei. În situaţia apariţiei acestor efecte, poate fi
necesară întreruperea tratamentului. În plus, s -a raportat că agoniştii beta -adrenergici induc
modificări e videnţiate pe electrocardiogramă (ECG), cum ar fi aplatizarea undei T şi
subdenivelarea de segment ST, însă semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută.
8
Hipopotasemie
Agoniştii beta2-adrenergici pot produce hipopotasemie la unii pacienţii, care are potenţialul de a
induce reacţii adverse la nivel cardiovascular. Scăderea nivelurilor serice de potasiu este de obicei
tranzitorie, fără a necesita aport suplimentar. La pacienţii cu BPOC severă, hipopotasemia poate fi
potenţată de hipoxie şi de t ratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care ar putea duce la creşterea
predispoziţiei la apariţia aritmiilor cardiace.
Hiperglicemie
Inhalarea unor doze mari de agonişti beta2- adrenergici poate determina creşteri ale valorilor
glicemiei.
Anestez ie
Se recomandă precauţie în cazul unei intervenţii chirurgicale planificate cu anestezice de tip
hidrocarburi halogenate din cauza creşterii predispoziţiei la efectele adverse la nivel cardiac induse
de beta -agonişti.
Striverdi Respimat nu trebuie utilizat în as ociere cu alte medicamente care conţin agonişti beta
2-
adrenergici cu durată lungă de acţiune.
Pacienţii care iau în mod regulat agonişti beta
2- adrenergici cu durată scurtă de acţiune şi cu
administrare inhalatorie (de exemplu, de patru ori pe zi) trebuie sfătuiţi să îi utilizeze numai pentru
ameliorarea simptomatică a simptomelor respiratorii acute.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente adrenergice
Tratamentul concomitent cu alţi agenţi adrenergici (în monoterapie sau în terapie asociată) poate
potenţa reacţiile adverse ale Striverdi Respimat.
Derivaţi de xantină, corticosteroizi sau diuretice
Administrarea concomitentă a derivaţilor de xantină, a corticosteroizilor sau diureticelor cu efect
de eliminare a potasiu lui poate potenţa efectele de scădere a potasemiei asociate agoniştilor
adrenergici (vezi pct. 4.4).
Beta -blocante
Blocantele beta- adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul Striverdi Respimat. De aceea,
Striverdi Respimat se va administra împreună cu blocante beta -adrenergice (inclusiv picături
oftalmologice) numai în cazul în care există o motivaţie puternică pentru utilizarea concomitentă.
În această situaţie, ar putea fi avute în vedere beta -blocantele cardioselective, însă administrarea se
va face cu precauţie.
Inhibitorii MAO şi antidepresivele triciclice, medicamentele care induc prelungirea intervalului
QTc
Inhibitorii de monoaminoxidază sau antidepresivele triciclice sau alte medicamente cu efect
cunoscut de prelungire a intervalului QTc pot potenţa acţiunea Striverdi Respimat asupra
sistemului cardiovascular.
Interacţiuni medicamentoase farmacocinetice
În cadrul studiilor de interacţiuni medicamentoase în care a fost administrat concomitent
fluconazol , utilizat ca model de inhibitor al CYP2C 9 nu au fost observate efecte relevante asupra
expunerii sistemice la olodaterol .
Administrarea concomitentă de ketoconazol ca inhibitor puternic al glicoproteinelor P (P -gp) au
crescut expunerea sistemică la olodaterol cu aproximativ 70%. Nu este necesar ă ajustarea dozei.
9
Ad ministrarea concomitentă de olodaterol şi tiotropium nu a avut efect relevant asupra expunerii
sistemice la nici unul dintre cele două medicamente.
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţiile plasmatice obţinute în practica clinică,
olodaterol nu are efect inhibitor asupra sistemului enzimatic al citocromului CYP sau asupra
sistemelor transportor de medicament.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea Striverdi Respimat la femeile gravi de sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei
de reproducere la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Striverdi Respimat în timpul sarcinii.
Ca şi alţi agonişti beta
2- adrenergici, olodaterol ar putea inhiba travaliul din cauza unui efect
relaxant asupra musculaturii netede a uterului.
Alăptarea
Datele provenite din utilizarea oloda terol la femei care alăpteză sunt inexistente.
Nu se cunoaşte dacă olodaterol/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele
farmacocinetice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia olodaterol şi/sau a metaboliţilor
acestuia în lapte.
N u se anticipează apariţia de efecte asupra nou -născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea
sistemică la olodaterol/metaboliţilor acestuia a femeilor care alăptează este neglijabilă pentru doza
recomandată la om de 5 µg pe zi.
Trebuie luată decizia f ie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul
cu Striverdi Respimat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Fertilitate
Datele clinice privind fertilitatea pentru Str iverdi Respimat sunt inexistente. Studiile preclinice
efectuate cu olodaterol nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii în privinţa efectelor a supra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că în studiile clinice s- a raportat apariţia ameţelilor.
De aceea, se recomandă precauţie în cazul în care se conduc vehicule sau se folosesc ut ilaje. Dacă
pacienţii prezintă ameţeli, trebuie să evite activităţile cu potenţia periculos cum ar fi conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
10
4.8 Reacţii adverse
a.
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse la doza recomand ată au fost rinofaringita, ameţelile,
hipertensiunea arterială, erupţia cutanată tranzitorie şi artralgia. Acestea au fost de obicei uşoare
sau moderate ca intensitate.
b.
Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţa alocată reacţiilor adverse prezentate în continuare se bazează pe ratele brute ale
incidenţei reacţiilor adverse la medicament (evenimente atribuite administrării de olodaterol)
observate în grupul de tratament cu olodaterol 5 micrograme (1035 pacienţi), cumulate din 6 studii
cl inice placebo -controlate, cu grupuri paralele la pacienţi cu BPOC, în care durata tratamentului a
fost între 4 şi 48 săptămâni.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecve nte (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile )
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe/Termenul
preferat MedDRA
Frecvenţa
Infecţii şi infestări
Rinofaringită Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială Rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie Rare
c.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Apariţia erupţiei cutanate tranzitorii poate fi considerată o reacţie de hipersensibilitate asociată
tratamentului cu Striverdi R espimat; ca în cazul tuturor medicamentelor absorbite de la nivel topic,
este posibil să apară alte reacţii de hipersensibilitate.
11
d. Profilul de reacţii adverse al beta2-agoniştilor
Striverdi Respimat aparţine clasei terapeutice a agoniştilor beta2-adrener gici cu durată lungă de
acţiune. Astfel, trebuie luată în considerare apariţia reacţiilor adverse asociate clasei agoniştilor
beta -adrenergici , cum ar fi tahicardia, aritmia, palpitaţiile, ischemia miocardică, angina pectorală,
hipertensiunea sau hipotensi unea arterială, tremorul, cefaleea, nervozitatea, insomnia, ameţelile,
gura uscată, greaţa, spasmele musculare, fatigabilitatea, starea generală de rău, hipopotasemia,
hiperglicemia şi acidoza metabolică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportare a reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cel mai probabil, supr adozajul cu olodaterol va duce la potenţarea efectelor obişnuite ale
agoniştilor beta
2- adrenergici, de exemplu, ischemia miocardică, hipertensiunea sau hipotensiunea
arterială, tahicardia, aritmia, palpitaţiile , ameţelile, nervozitatea, insomnia, anxietate a, cefaleea,
tremorul, gura uscată, spasmele musculare, greaţa, fatigabilitatea, starea generală de rău,
hipopotasemia, hiperglicemia şi acidoza metabolică .
Tratamentul supradozajului
Trebuie întrerupt tratamentul cu Striverdi Respimat. Este indicat trata mentul suportiv şi
simptomatic. Cazurile grave impun spitalizarea. Se poate avea în vedere utilizarea beta- blocantelor
cardioselective, însă numai în condiţii de maximă precauţie deoarece utilizarea blocantelor beta -
adrenergice poate induce bronhospasm.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii;
agonişti selectivi ai receptorilor beta
2- adrenergici, codul ATC: R03AC19
Mecanism de acţiune
Olodat erol are un nivel înalt de afinitate şi selectivitate pentru receptorii beta2-adrenergici la om.
Studiile in vitro au demonstrat că olodaterol are activitate agonistă de 241 de ori mai mare la
nivelul receptorilor beta
2- adrenergici faţă de cei beta1-adren ergici şi de 2299 de ori mai mare
comparativ cu cea pentru receptorii beta
3- adrenergici.
Substanţa îşi exercită efectele farmacologice prin legarea de şi activarea receptorilor beta
2-
adrenergici după administrarea topică prin inhalare.
Activarea acestor r eceptori la nivelul căilor respiratorii determină stimularea adenil ciclazei
intracelulare, o enzimă care mediază sinteza 3’,5’ -adenozin monofosfatului ciclic (AMPc).
Nivelurile crescute de AMPc au acţiune bronhodilatatorie prin relaxarea fibrelor muscular e netede
de la nivelul căilor respiratorii.
Olodaterol are profilul pre -clinic al unui agonist selectiv al receptorilor beta
2-adrenergici (LABA)
cu un debut rapid al acţiunii şi o durată a acţiunii de cel puţin 24 de ore.
Receptorii beta- adrenergici se împart în trei subtipuri, receptori beta
1-adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul fibrelor musculare netede cardiace, receptori beta
2- adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii şi receptori beta
3- adrenergici
12
exprimaţi predominant la nivelul ţesutului adipos. Beta2-agoniştii au acţiune bronhodilatatorie.
Deşi receptorii beta
2- adrenergici sunt receptorii adrenergici predominanţi la nivelul musculaturii
netede a căilor aeriene, sunt prezenţi şi pe suprafaţa a numeroase alte celule, inclusiv celule
pulmonare epiteliale şi endoteliale şi la nivel cardiac. Nu se cunoaşte cu exactit ate funcţia
receptorilor beta
2 de la nivel cardiac, însă prezenţa acestora creşte posibilitatea ca şi agoniştii
beta
2- adrenergici cu selectivitate înaltă să aibă efecte cardiace.
Efecte asupra electrofiziologiei cardiace
Efectul olodaterol asupra interva lului QT/QTc pe ECG a fost investigat la 24 voluntari sănătoşi de
ambele sexe într -un studiu dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu control activ
(moxifloxacin). Olodaterol în doze unice de 10, 20, 30 şi 50 micrograme a demonstrat, comparativ
cu placebo, că modificările medii faţă de iniţial ale intervalului QT timp de 20 de minute până la 2
ore după administrare au crescut dependent de doză de la 1,6 (olodaterol 10 micrograme) la 6,5 ms
(olodaterol 50 micrograme), limita superioară a intervalelor de încredere 90% bidirecţionale
situându- se sub 10 ms pentru toate dozele pentru intervalul QT corectat individual (QTcI).
Efectul Striverdi Respimat 5 micrograme şi 10 micrograme asupra frecvenţei şi ritmului cardiac a
fost evaluat folosind înregistra rea ECG continuă pe 24 de ore (monitorizare Holter) la un subset de
772 pacienţi în studiile de fază 3, placebo- controlate, cu durata de 48 săptămâni. Nu s -au observat
tendinţe sau tipare corelate cu doza sau cu intervalul de timp pentru amploarea modifică rilor medii
ale frecvenţei cardiace sau extrasistolelor. Variaţia faţă de iniţial până la finalul tratamentului a
extrasistolelor nu a evidenţiat diferenţe semnificative între olodaterol 5 micrograme, 10
micrograme şi placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru Striverdi Respimat a inclus patru perechi de
studii duplicat, randomizate, dublu- orb, placebo-controlate efectuate la 3533 pacienţi cu BPOC
(1281 au primit doza de 5 micrograme, 1284 au primi doza de 10 micrograme):
(i) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, cu grup paralel, cu durata de 48
de săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept comparator
active [Studiile 1 şi 2]
(ii) două studii duplicat, placebo -controlate, cu grup paralel, cu durata de 48 de săptămâni
[Studiile 3 şi 4]
(iii) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6
săptămâni, cu formoterol 12 micrograme administrat de două ori pe zi drept compa rator activ
[ Studiile 5 şi 6]
(iv) două studii duplicat, controlate cu placebo şi cu control activ, încrucişate, cu durata de 6
săptămâni, cu HandiHaler cu tiotropiu 18 micrograme administrat o dată pe zi drept
comparator activ [Studiile 7 şi 8].
Toate studi ile au inclus măsurători ale funcţiei pulmonare (volum expirator maxim pe secundă,
VEMS); studiile cu durata de 48 de săptămâni au evaluat răspunsurile maxime (ASC
0- 3) şi minime
ale funcţiei pulmonare, în timp ce studiile cu durata de 6 săptămâni au evalua t profilul funcţiei
pulmonare pe durata unui interval de dozare total de 24 de ore. Cele două studii duplicat,
controlate cu placebo şi cu control activ, cu durata de 48 de săptămâni au inclus Indicele pentru
dispnee (TDI) ca parametru de evaluare a dispneei şi chestionarul St. George de evaluare a funcţiei
respiratorii (SGRQ) drept parametru al calităţii vieţii asociate stării de sănătate.
Pacienţii înrolaţi în programul de fază III au avut vârsta de 40 de ani sau peste şi diagnostic clinic
de BPOC, ante cedente de fumat de cel puţin 10 pachete -ani şi insuficienţă pulmonară de la
moderată la foarte severă (VEMS după administrarea unui bronhodilatator sub 80% din valoarea
13
normală prezisă (clasificarea GOLD stadiul II-IV); valoarea raportului VEMS:CVF după
a dministrarea unui bronhodilatator mai mică de 70%).
Caracteristicile pacienţilor
Cei mai mulţi dintre cei 3104 pacienţi recrutaţi în studiile globale, cu durata de 48 de săptămâni
[studiile 1 şi 2, studiile 3 şi 4] au fost de sex masculin (77%), caucazi eni (66%) sau asiatici (32%),
cu vârsta medie de 64 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,38
l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Responsivitatea medie după administrarea
de β
2- agonist a fost de 15% comparativ cu momentul iniţial (0,160 l). Cu excepţia altor β2-agonişti
cu durată lungă de acţiune, a fost permisă administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu
efect la nivel pulmonar (de exemplu, tiotropiu [24%], ipratropiu [25%], corticoterapie inhalatori e
[45%], xantine [16%]); înrolarea pacienţilor a fost stratificată în funcţie de utilizarea de tiotropiu.
În toate cele patru studii, principalele obiective de eficacitate asociate funcţiei pulmonare au fost
modificarea faţă de momentul iniţial pre -tratament a
ASC0- 3 pentru VEMS şi modificarea faţă de
momentul iniţial pre-tratament a valorii minime a VEMS (înainte de administrarea dozei) (după 24
de săptămâni în studiile 1 şi 2; după 12 săptămâni în studiile 3 şi 4) .
Studiile cu durata de 6 săptămâni [studiile 5 şi 6, studiile 7 şi 8] au fost efectuate în Europa şi
America de Nord. În studiile 5 şi 6, cei mai mulţi dintre cei 199 pacienţi recrutaţi au fost de sex
masculin (53%) şi caucazieni (93%), cu vârsta medie de 63 de ani. VEMS medie după
administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV
[7%]). Responsivitatea medie după administrarea de β
2- agonist a fost de 17% faţă de momentul
iniţial (0,187 l). Cu excepţia altor β
2- agonişti cu durată lungă de acţiune, a fost permisă
administrarea concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu,
tiotropiu [24%], ipratropiu [16%], corticoterapie inhalatorie [31%], xantine [0,5%]). În studiile 7
şi 8, cei mai mulţi dintre cei 230 pacienţi recrutaţi a u fost de sex masculin (69%) şi caucazieni
(99,6%), cu vârsta medie de 62 de ani. VEMS medie după administrarea unui bronhodilatator a
fost de 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Responsivitatea medie după
administrarea de β
2- agonist a f ost de 18% faţă de momentul iniţial (0,203 l). Cu excepţia altor β2-
agonişti cu durată lungă de acţiune şi a anti -colinergicelor, a fost permisă administrarea
concomitentă a tuturor medicamentelor cu efect la nivel pulmonar (de exemplu, corticoterapie
inha latorie [49%], xantine [7%]).
Funcţia pulmonară
În studiile cu durata de 48 de săptămâni, Striverdi Respimat, 5 micrograme administrat o dată pe zi
dimineaţa, a asigurat ameliorarea semnificativă (p<0,0001) a funcţiei pulmonare în primele 5
minute după prima doză administrată (creştere medie cu 0,130 l a VEMS comparativ cu valoarea
iniţială pre -tratament de 1,18 l). Ameliorarea semnificativă a funcţiei pulmonare a fost menţinută
timp de 24 de ore (creştere medie cu 0,162 l a ASC
0- 3 pentru VEMS comparativ cu placebo,
p<0,0001; creştere medie cu 0,071 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo,
p<0,0001); ameliorarea funcţiei pulmonare a fost evidentă atât la persoanele care utilizau cât şi la
cele care nu utilizau tiotropiu. Magnitudinea efectului bronhodilatator al olodaterol ( ră spuns sub
forma VEMS, ASC
0-3) a fost dependent de reversibilitatea limit ării fluxului de aer la nivelul de
bază (testat prin administrarea unui beta- agonist bronchodilator cu acţiune rapidă); pacienţi cu
grad crescut de rev ersibilitate la nivelul de bază în general au prezentat un efect bronhodilatator cu
olodaterol mai intens decât pacienţii cu un grad de reversibilitate mai scăzut la nivelul de bază
.
Atât pentru olodaterol cât şi pentru comparatorul activ , efectul bronhodilatator (măsurat în L) a
fost mai slab la pacienţi cu BPOC mai severă. Efectele bronhodilalatorii ale Striverdi Respimat au
fost menţinute pe toată durata de 48 săptămâni a tratamentului. Striverdi Respimat a crescut şi
debitul expirator maxim (DEM) măsur at dimineaţa şi seara conform datelor înregistrate zilnic de
pacienţi comparativ cu placebo.
14
În studiile cu durata de 6 săptămâni, Striverdi Respimat a demonstrat un răspuns al VEMS
semnificativ mai mare comparativ cu placebo (pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,211 l [studiile 7 şi 8] a ASC
0- 3 pentru
VEMS comparativ cu placebo, pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,168 l
[studiile 7 şi 8] a ASC
0- 24 pent ru VEMS comparativ cu placebo, pstudiile 5 şi 6] şi cu 0,134 l [studiile 7 şi 8] a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu
placebo, pstudiile 5 şi 6; creştere medie cu 0,205 l a ASC
0- 3 pentru VEMS comparativ cu placebo;
creştere medie cu 0,108 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ cu placebo (pstudiile 7 şi 8; creştere medie cu 0,211 a ASC
0-3 pentru
VE MS comparativ cu placebo; creştere medie cu 0,129 l a VEMS minime pe 24 de ore comparativ
cu placebo (pstudiile 1 şi 2].
După 24 de săptămâni, nu au existat diferenţe semnificative între Striverdi Respimat, formoterol şi
placebo în ceea ce priveşte scorul focal TDI, datorită unei ameliorări neaşteptate în grupul placebo
dintr -un studiu (Tabelul 1); într -o analiză post -hoc ajust ată pentru cazurile de întrerupere a
participării la studiu, diferenţa dintre Striverdi Respimat şi placebo a fost semnificativă.
Tabelul 1 Scorul focal TDI după 24 de săptămâni de tratament
Medie pentru
tratament
Diferenţa vs placebo
Medie (valoarea p)
Analiza
principală
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
Analiza
post-hoc
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
După 24 de săptămâni, Striverdi Respimat a îmbunătăţit semnificativ scorul total mediu conform
SGRQ comparativ cu placebo (Tabelul 2); îmbunătăţirile au fost observate în toate cele 3 domenii
ale SGRQ (simptome, activităţi, impact). Mai mulţi pacienţi trataţi cu Striverdi Respimat au
prezentat o îmbunătăţire a scorului total conform SGRQ mai mare decât diferenţa minimă
importantă din punct de vedere clinic (4 unităţi) comparativ cu pla cebo (50,2% vs. 36,4%,
p<0,0001).
15
Tabelul 2 Scorurile totale conform SGRQ după 24 de săptămâni de tratament
Medie pentru
tratament
(modificare faţă
de iniţial)
Diferenţa vs Placebo
Medie (valoarea p)
Scor total Iniţial 44,4
Placebo 41,6 (-2,8)
Olodaterol 5 μg o dată pe zi 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
Formoterol 12 μg de două ori
pe zi
40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
Pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au recurs mai puţin la utilizarea diurnă şi nocturnă a
salbutamol ca medicaţie de salv are comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.
În fiecare dintre studiile cu durata de 48 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Striverdi Respimat au
resimţit o ameliorare mai mare a respiraţiei comparativ cu placebo, măsurată conform scalei de
evaluare gen erală de către pacient, oferind dovezi suplimentare privind beneficiul asupra
simptomelor.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate Striverdi Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a.
Introducere generală
Informaţiile referitoare la profilu l farmacocinetic al olodaterol au fost obţinute de la subiecţi
sănătoşi, de la pacienţi cu BPOC şi astm bronşic după inhalarea orală a unor doze echivalente cu
doza terapeutică şi mai mari decât aceasta.
Olodaterol a prezentat un profil farmacocinetic lin ear cu o creştere proporţională cu doza a
expunerii sistemice după doze unice administrate inhalator între 5 şi 70 micrograme şi doze
multiple administrate inhalator o dată pe zi între 2 şi 20 micrograme.
După administrarea repetată inhalatorie o dată pe zi, starea de echilibru a concentraţiilor
plasmatice de olodaterol a fost atinsă după 8 zile, iar amploarea expunerii a fost crescută până la
de 1,8 ori comparativ cu o doză unică.
b.
Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie
În general, concentraţiile plasmatice maxime de olodaterol sunt atinse în interval de 10 - 20 de
minute după administrarea medicamentului. La voluntarii sănătoşi, s -a estimat că
biodisponibilitatea absolută a olodaterol după inhalare a fost de aproximativ 30%, în timp ce
biodisponibilitatea absolută s -a situat sub 1% în condiţiile administrării sub formă de soluţie orală.
Astfel, disponibilitatea sistemică a olodaterol după inhalare este determinată în principal de
absorbţia la nivel pul monar.
16
Distribuţie
Olodaterol evidenţiază distribuţie multi- compartimentală după inhalare, dar şi după administrarea
intravenoasă. Volumul de distribuţie este mare (1110 l), sugerând distribuţie tisulară extensivă.
Legarea in vitro a olodaterol marcat [
14C] de proteinele plasmatice la om este independentă de
concentraţie şi ajunge la aproximativ 60%.
Olodaterol este substrat pentru P -gp, pentru transportorii OAT1, OAT3 şi OCT1. Olodaterol nu
este substrat pentru următorii transportori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP -B, OCT2 şi
OCT3.
Metabolizare
Olodaterol este metabolizat semnificativ prin glucuronoconjugare directă şi prin O -demetilare la
nivelul grupării metoxi urmată de conjugare. Dintre cei şase metaboliţi identificaţi, numai produsul
neconjugat al demetilării se leagă de beta
2- receptori. Cu toate acestea, acest metabolit nu este
detectabil în plasmă după inhalarea cronică a dozei terapeutice recomandate sau a unor doze de
până la 4 ori mai mari. Astfel, se consideră că olodaterol este singurul compus cu rol relevant
pentru acţiunea farmacologică.
Izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C8 ale citocromului P450, cu o contribuţie neglijabilă din partea
CYP3A4, sunt implicate în O -demetilarea olodaterol, demonstrându- se pe de altă parte că
izoformele UGT2B7, UGT1A1, 1A7 şi 1A9 ale uridin difosfat glicoziltransferazei sunt implicate
în formarea de glucuronoconjugaţi de olodaterol.
Eliminare
Eliminarea totală a olodaterol la voluntari sănătoşi este de 872 ml/min, iar eliminarea pe cale
renală este de 173 ml/min.
După administrarea intravenoasă de olodaterol marcat [
14C], 38% din doza radiomarcată a fost
identificată în urină, iar 53% în materiile fecale. Doza de olodaterol nemodificat recuperată în
urină după administrarea intravenoasă a fost de 19%. După administrare a orală, numai 9% din
doza radiomarcată (0,7% olodaterol nemodificat) a fost recuperată în urină, în timp ce majoritatea
a fost recuperată în materiile fecale (84%). După administrarea intravenoasă şi orală, peste 90%
din doză a fost excretată în interval de 6 şi respectiv 5 zile. După inhalare, 5- 7% din doză a fost
excretată sub formă de olodaterol nemodificat în urină în limitele intervalului de dozare la
voluntari sănătoşi şi la starea de echilibru.
Concentraţiile plasmatice de olodaterol după inhalare scad în manieră etapizată, cu un timp
terminal de înjumătăţire de aproximativ 45 de ore.
c.
Caracteristicile pacienţilor
A fost efectuată o metaanaliză de farmacocinetică care a utilizat date din 2 studii clinice controlate
care au înrolat 405 pacienţi cu BPOC şi 296 pacienţi cu astm bronşic trataţi cu Striverdi Respimat.
Analiza a demonstrat că nu este necesară nicio ajustare a dozei pe baza efectului vârstei, sexului şi
greutăţii corporale asupra expunerii sistemice la pacienţii cu BPOC după administrare a inhalatorie
a Striverdi Respimat.
Insuficienţă renală
Nu au existat creşteri relevante din punct de vedere clinic ale expunerii sistemice la pacienţii cu
insuficienţă renală.
17
Insuficienţă hepatică
Nu s-au evidenţiat diferenţe în ceea ce priveşte elim inarea olodaterol sau legarea de proteine între
subiecţii cu insuficienţă hepatică de la uşoară la moderată şi subiecţii control sănătoşi. Nu s -a
efectuat niciun studiu la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă.
Rasa
Comparaţia profilului de farmacocinetică intra - şi interstudii a evidenţiat o tendinţă pentru o
expunere sistemică mai mare la subiecţi de origine japoneză sau de altă origine asiatică faţă de
subiecţii caucazieni.
Nu s -au identificat aspecte legate de siguranţă în studiile clinice care au înrolat subiecţi de origine
caucaziană şi asiatică cu durata de până la un an cu Striverdi Respimat administrat în doze de până
la de două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice, efectele au fost observate numai la niveluri de expunere considerate cu mult
peste nivelul maxim de expunere la om, având relevanţă minimă pentru utilizarea în practica
clinică.
Studiile privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri speciale pentru
om.
S -au observat incidenţe crescute ale leiomiomului mezovarian la şobolan şi ale leiomiomului şi
leiomiosarcomului uterin la şoarece. Acesta este considerat un efect de clasă observat la rozătoare
după expunerea pe termen lung la doze mar i de β
2-agonişti. Până în prezent, nu a existat nicio
asociere între β
2- agonişti şi cancer la om.
La şobolan, nu au apărut efecte teratogene după inhalarea unor doze de până la 1054
micrograme/kg/zi (aproximativ de 1600 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om
pentru adulţi (5 micrograme) calculată ca mg/m²). La femelele gestante de iepure NZW, doza
inhalatorie administrată de 2489 micrograme/kg/zi (multiplu al expunerii faţă de doza zilnică
inhalatorie maximă recomandată la om >3500 asupr a ASC
0-24) de olodaterol a evidenţiat toxicitate
fetală determinată de obicei de stimularea receptorilor beta- adrenergici; aceasta a inclus osificare
deficitară, oase scurte/curbate, ochi întredeschis, palatoschizis, anomalii cardiovasculare.
Nu au existat efecte semnificative asociate unei doze inhalatorii de 974 micrograme/kg /zi (de
aproximativ 1580 de ori doza zilnică inhalatorie maximă recomandată la om pentru adulţi calculată
per mg/ m²).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Edetat disodic
Apă purificată
Acid citric (anhidru)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
18
Utilizare după desigilare: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutu l ambalajului
Tipul şi materialul recipientului care vine în contact cu medicamentul:
Soluţie umplută în cartuş de polietilenă/polipropilenă cu capac de polipropilenă cu inel de
etanşeizare integrat din silicon. Cartuşul este înconjurat de un cilindru de aluminiu.
Fiecare cartuş conţine 4 ml de soluţie de inhalat.
Mărimea ambalajelor şi dispozitivele furnizate:
Cutie cu 1 ambalaj: 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care furnizează 60 de pufuri (30 doze
terapeutice)
Cutie cu 2 ambalaje: 2 ambalaje indivi duale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutice)
Cutie cu 3 ambalaje: 3 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutic e)
Cutie cu 8 ambalaje: 8 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş,
care furnizează 60 de pufuri (30 doze terapeutice)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eli minarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
B inger Strasse 173
D -55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6414/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
