TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA 245 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fi ecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fie care comprimat conţine lactoză monohidrat 50,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filma t.
Comprimat filmat în formă de capsulă modificată , de culoare albastru deschis până la albastru, cu
lungimea de 17 mm ş i grosimea de 7,5 mm. M arcat cu „ 93” pe una dintre feţe a comprimatului şi cu
„ 7104” pe cealaltă faţă a comprimatului .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţia cu HIV -1
Tenofovir disoproxil Teva este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul
pacienţilor adulţi infectaţi cu HIV -1.
La adulţi, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir dis oproxil în infecţia cu HIV -1 se
bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, inclusiv pacienţi cu o
încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir disoproxil a fost adăugat
la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la
care au apărut semne incipiente de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea
pacienţilor având < 5000 copii/ml).
De asemenea, Tenofovir disoproxil Teva este indicat în tratamentul adolescenţilor infectaţi cu HIV -1,
cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Alegerea tenofovir disoproxil în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe
istoricul tratamentelor urmate anterior de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Tenofovir disopro xil Teva este indicat în tratamentul hepatitei B cronice (vezi pct. 5.1) la adulţi cu:
• afecţiune hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT ) persistent crescută şi dovada histologică a i nflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
2
• dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
• afecţiune hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Tenofovir disoproxil Teva este indicat în trata mentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu:
• afecţiune hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, adică replicare virală activă,
concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active şi/sau
fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă privind conduita terapeutică în cazul
infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice .
Doze
Adulţi
Doza de t enofovir disoproxil recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul
hepatitei B cronice este de 245 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrată oral împreună cu
alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte du rata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare
după cum urmează:
- La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel
puţin 6- 12 luni după ce s -a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB
cu detecţia anticorpilor anti -HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie urmărite periodic
după întrer uperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
- La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin
până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare
a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
De asemenea, tenofovir disoproxil este disponibil sub formă de granule 33 m g/g pentru tratamentul
infecţiei cu HIV-1 şi al hepatitei B cronice la adulţi, pentru care nu este potrivită o formă solidă de
administrare a doz elor.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care a u greutatea ≥ 35 kg, doza de
Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe
zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Tenofovir disoproxil este disponibil şi sub formă de granule pentru utilizare la pacienţii copii şi
adolescen ţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi sub formă de comprimate cu
concentraţie redusă pentru utilizare la pacienţii copii şi adolescen ţi infectaţi cu HIV -1, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi < 12 ani (vezi pct. 5.1) . Consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru
t enofovir disoproxil 33 mg/g granule şi t enofovir disoproxil 123 mg, 163 mg şi 204 mg comprimate
filmate.
Siguranţa şi eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV -1, cu vârsta sub
2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
3
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care au greutatea ≥ 35 kg,
doza de Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), a dministrată oral, o
dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
De asemenea, Tenofovir disoproxil este disponibil sub formă de granule 33 mg/g pentru tratamentul
infecţiei cu HIV -1 şi al hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, pentru
care nu este potrivită o formulă solidă de administrare a dozelor.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul
când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie s ă ia Tenofovir disoproxil Teva cât mai curând
posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză
de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia
administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să
mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir disoproxil Teva,
trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la
administrarea Tenofovir disoproxil Teva , nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnic e: Nu su nt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind
dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală : Tenofovir ul este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la
pacienţii cu disf uncţie renală.
Adulţi
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficien ţă renală moderată şi severă ( clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele
privind siguranţa pe ter men lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance - ul creatininei 50 -80
ml/min). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie
utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratament ului depăşesc eventualele riscuri.
Se recomandă administrarea de t enofovir disoproxil teva 33 mg/g granule cu scopul de a furniza o
doză zilnică redusă de fumarat de tenofovir disoproxil pentru pacienţii adulţi cu clearance -ul
creatininei < 50 ml/min, inclusiv pentru pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă. Consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru t enofovir disoproxil 33 mg/g granule.
Insuficienţă renală uşoară (clearance -ul creatininei 50 -80 ml/min) : Datele limitate provenite din
studii clinice sugerează posibilitatea administrării de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance -ul creatininei 30 -49 ml/min) : Se recomandă administrarea a
245 mg tenof ovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică
obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB,
având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stad iu final, necesitând
hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament
şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearanc e-ul creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi care efectuează şedinţe
de hemodializă : Ajustarea adecvată a dozelor nu poate fi aplicat ă din cauza lipsei comprimatelor de
concentraţ ii alternative, de aceea utilizarea la acest grup de pacien ţi nu este recomandat ă. Dacă nu sunt
4
disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de administrare a doz elor, după
cum urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administ ra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administ ra 245 mg tenofovir disoproxil la
interval de 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de administrare a dozelor nu au fost confir mate în studii clinice.
Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea
determina o toxicitate crescută şi, posibil, un răspuns inadecvat. De aceea, răspunsul clinic la tratament
şi funcţia renală trebuie m onitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disp onibile recomandări privind schema de tratament la pacienţii care nu efectuează şedinţe
de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/min.
Copii şi adolescen ţi
Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu t enofovir disoproxil la pacienţii cu hepatită B cronic ă, cu sau fără
infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia
exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Tenofovir disoproxil Teva comprimate filmate trebuie administrat o dată pe zi, oral, împreună cu
alimente.
Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate este disponibilă o formulă
de tenofovir disoproxil sub formă de granule. Totuşi, în situaţii excepţionale la pacien ţii cu dificultă ţi
speciale la degluti ţie , t enofovir disoproxil poa te fi administrat după dizolvarea comprimatului în cel
puţin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti- HIV
trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV -1 şi
virusul hepatitic B ).
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s -a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu HIV sau VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge.
Se i mpune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Administrare concomitentă a altor medicamente
5
- Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin
tenofovir disoproxil.
- Tenofovir disopr oxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
- Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea
concomitentă de te nofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată
ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul
infecţiei cu HIV -1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost rapor tate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce a
rezistenţei la tratament l a pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată
pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lam ivudină şi didanozină.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a
fost observată apariţia insuficienţei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi
a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă
calcul area clearance -ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance -ul creatininei
şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi,
ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care pre zintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv
pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir
dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.
Conduita terap eutică la nivel renal
La pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este
< 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance -ul creatininei scade < 50 ml/min, funcţia renală trebuie
reevaluată într -o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a
necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adu lţi cu clearance-ul
creatininei redus < 50 ml/min sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32
mmol/l).
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
S e recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul uti lizării concomitente sau recente
a unui medicament nefrotoxic (de exemplu, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină -2). Dacă utilizarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi m edicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată
săptămânal.
T enofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir, un
medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi
răspunzătoare pentru secreţia tu bulară şi, parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi
cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul
aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate var ia dacă sunt
administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor
6
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care
asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct.
4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la
pacienţi adulţi cu insuficien ţă renală (clearance- ul creatininei < 80 ml/min).
Pacienţi adulţi cu clearance -ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă:
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu
insuficien ţă renală. În consecinţă, tenof ovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se
recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative,
intervalul dintre doze trebuie aj ustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacienţii inf ectaţi cu HIV, într -un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz,
la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicam ente antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor
osoşi, compa rativ cu momentul iniţierii studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament
cu fumarat de tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost
semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toa te acestea, nu s-a constatat niciun
risc crescut de fracturi şi nu s -au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
Tulburările osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări osoase, pacientul trebuie consultat de către un
medic specialist.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi
Există incertitudini legate de efectele pe ter men lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel
renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin
urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz r aportul
bene ficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului
(inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte
medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacienţii copii şi adolescen ţi infectaţi cu HIV -1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s -au raportat
reacţii adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS -US -104 -
0352 (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Monitorizare renală
La fel ca la adul ţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance- ul
creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul
tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutică la nivel renal
În ca zul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la
pacienţii copii şi adolescen ţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs
de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a c oncentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei
7
(vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări la nivel
renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii opririi
tr atamentului cu tenofovir disoproxil.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii ş i adolescenţi cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la pacienţii copii şi adolescen ţi cu
insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la pacienţii copii şi adolescen ţi care prezintă insuficienţă renală
pe durat a tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir disoproxil poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele modificărilor
DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a siste mului osos şi
riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate tulburări la nivelul osului la pacienţii copii şi adolescen ţi,
pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.
Afecţiu ni hepatice
Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB
cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child -Pugh -Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot
prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de
pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente
şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei
antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu
afec ţiune hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general,
însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pac ienţii cu
ciroză hepatică pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi,
în consecinţă, trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Acutizări după întreruperea tratamentului: D e asemenea, exacerbările hepatitei au fost raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului
sunt, de regulă, asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi
autolimitate. Cu toate acestea , au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia
hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de
cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este necesar se poate relua
tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu afecţiune hepatică
avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la
decompensare hepatică.
La pacienţi i cu afecţ iune hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave
şi uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir
la pacienţii infectaţi concomitent cu vi rusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV -1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu i nfecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică
8
preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei
hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conf orm
practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie
evaluată cu atenţie necesitatea întreruperii temporare sau definitive a tratamentului. Cu toate acestea,
trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice a ALT pot apărea în contextul
eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei .
Acidoza lactică
Acidoza lactică, de obicei asociată cu steatoza hepatică, a fost observată la utilizarea analogilor
nucleozidici. Datele preclinice şi clinice sugerează că riscul de apariţie a acidozei lactice, un efect de
clasă al analogilor nucleozidici, este scăzut pentru tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, deoarece
tenofovirul are o structură similară c u cea a analogilor nucleozidici, acest risc nu poate fi exclus.
Simptomele incipiente (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă,
vărsături şi dureri abdominale), stare generală de rău, inapetenţă, pierdere ponderală, simptome
respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie
musculară). Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate şi se poate asocia cu pancreatită,
insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai
multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie
simptomatică şi acidoză metabolică/lactică, hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valo rilor
aminotransferazei serice.
Se impune prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici la orice pacient cu hepatomegalie (în
special la femeile obeze), hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afectarea hepatică şi
steatoza hepatică (inclusiv anumite medicamente şi consumul de alcool etilic). Pacienţii infectaţi
concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta un risc
deosebit.
Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi cu atenţie.
Lipodistrofie
Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale
acestor evenimente. Mecanismul care determină a pariţia acestor evenimente nu este complet elucidat.
S -au emis ipoteze privind existenţa unei legături între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează,
precum şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază. Riscul mai ridicat de
lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum este vârsta înaintată, şi cu factori care ţin de
medicament, cum sunt o durată mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice
asociate. Examenul clinic trebuie să includă eval uarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului
adipos. Se impune evaluarea atentă a valorilor lipidelor serice şi ale glicemiei, determinate în condiţii
de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).
Tenofovir este similar, din punct de vedere structural, analogilor nucleozidici; de aceea riscul de
lipodistrofie nu poate fi exclus. Cu toate acestea, datele clinice obţinute în decurs de 144 săptămâni, la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, indică faptul că
riscul de lipodistrofie a fost mai scăzut la administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil, comparativ
cu administrarea de stavudină împreună cu lamivudină şi efavirenz.
Disfuncţie mit ocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni
mitocondriale în grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrial ă la copii HIV
seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele evenimente adverse
observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S -au înregistrat şi unele tulburări
neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Până în prezent, nu se
ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi
9
nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi copiii HIV seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de
laborator şi trebuie investigat complet pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a
semnelor sau simptomelor relevante. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel
naţi onal privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei
verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii tratamentului antiretroviral
combinat ( TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau
reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de
reacţii au fost observate în primele câteva săpt ămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante
sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi
pneumonia cu Pneumocystis jirovecii . Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este
necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenim ente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală cres cut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratamentul
antiretroviral combinat ( TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care
prezintă artralgii, re doare articulară sau dificultate la mişcare.
Persoane v ârstnice
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii
crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul
administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Tenofovir disoproxil Teva conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţ ie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte m edicamente care conţin
tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină : Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată
(vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1)
Med icamente eliminate pe cale renală : Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi,
administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală
sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin i ntermediul proteinelor transportoare TUAO
1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiile serice de
tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent.
10
În general, se recomandă evitarea administrării tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente
sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea,
aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau
interleukină -2 (vezi pc t. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre fumaratul de tenofovir disoproxil şi inhibitorii de proteaz ă şi medicamentele
antiretrovirale, altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este
indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată
pe zi prin “q.d.”).
Ta belul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în
funcţie de clasa
terapeutică
(doză în mg)
Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie a ASC,
C
max, Cmin
Recomandări privind
administrarea concomitentă
cu 245 mg tenofovir disoproxil
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300
q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100
b.i.d./300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra parametrilor
farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d./300
q.d.)
Darunavir:
Fără efecte semnificative asupra parametrilor
farmacocinetici ai darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi didanozină a
determinat o creştere cu 40-60% a expunerii
sistemice la didanozină care poate creşte riscul
reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită
şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi
didanozină nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
11
Administrarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de
400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere
semnificativă a numărului de celule CD4,
posibil datorată unei interacţiuni intracelulare
care creşte concentraţia didanozinei fosforilate
(adică active). Administrarea concomitentă de
fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o
rată ridicată de eşec al controlului virusologic
pentru mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir disoproxil nu trebuie
administrat în acelaşi timp cu
adefovir dipivoxil (vezi pct
4.4).
Entecavir ASC: ↔
Cmax: ↔
Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic când
fumaratul de tenofovir
disoproxil a fost administrat
concomitent cu entecavir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir
disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir,
saquinavir (ritonavir activat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul
hormonal norgestimat/etinilestradiol.
T enofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovirului (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se
poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.
Alăptarea
S -a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptel e uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou -născuţilor/sugarilor. Ca urmare, tenofovir disoproxil nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu -şi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale
nu au e videnţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
12
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie informa ţi că în timpul tratamentului cu fumarat de tenofovir
disoproxil s -a raportat ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
HIV -1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s -au raportat cazuri
rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează Tenofovir disoproxil
Teva (vezi pct. 4.4).
HIV -1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii
s unt, de regulă, evenimente gastrointestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii
adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastrointestinale.
Acidoza lactică, hepatomegalia severă cu steat oză şi lipodistrofia sunt asociate cu tratamentul cu
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate ).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece
aceasta poate creşte r iscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză
lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B : Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentulu i cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la
pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa
(5,4%).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât l a pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii
care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite
din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în
Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV -1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la
pacienţi cu infecţie cu HIV -1 se bazeaz ă pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi
anterior, cărora li s -a administrat timp de 24 săptămâni fumarat de tenofovir disoproxil (n = 443) sau
placebo (n = 210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rez ultatelor unui
studiu dublu- orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s -a
administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină
(n = 301), în asociere cu lamivudină şi efa virenz.
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B : Evaluarea reacţiilor adverse din studiile la pacienţi cu infecţie
cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu- orb, controlate cu un comparator
activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s- a
administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil
zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu,
timp de 240 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil.
Pacienţi cu afec ţiune hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii
cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unu i studiu dublu-orb, controlat cu un
comparator activ, (GS -US -174- 0108), în care pacienţilor adulţi li s -a administrat tratament cu
13
tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau
entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei
de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a
existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir
şi grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din
grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre
pacienţii din grupul de tratament cu entec avir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din
grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) dintre pacienţii
din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei
≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
Ȋ n cur sul cel or 168 săpt ămâni de t r at ament admi ni st r at paci e nţilor cu afecţiune hepatică
decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) la pacien ţii din grupul de tratament cu fumarat de
tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu
fumarat de tenofovir di soproxil şi 14% (3/22) la pacien ţii din grupul de tratament cu entecavir. Rata de
apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienţ ii din grupul de tratament cu
fumarat de tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de trata tament cu emtricitabină în
asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil ş i 9% (2/22) la pacienţii din grupul de tratament cu
entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente
adverse (vezi pct. 4.4) .
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu- orb, randomizat
(GS -US -174 -0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s -a administrat tratament cu
fumarat de tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtrici tabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 139)
timp de 96 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organ e. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fre cvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000).
Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir disoproxil
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică3
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită3
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică3, hepatită
14
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
Rare:
osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei
Rare:
insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută,
tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), nefrită (inclusiv
nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil. Categoria de frecve nţă a fost estimată printr -un calcul statistic, pe baza numărului
total de pacienţi cărora li s -a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate
şi în programul de acces prelungit (n = 7319).
3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV -1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală : Deoarece tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă).
HIV -1:
Interacţiune cu didanozină : Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40 -60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce
poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Lipide, lipodistrofie şi tulburări metabolice : TARC a fost asociat cu tulburări metabolice cum sunt
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi
pct. 4.4).
TARC a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV,
incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos
intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală
(„ceafă de bizon”) (vezi pct. 4.4).
Un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni efectuat la pacienţi adulţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, a com parat administrarea de tenofovir disoproxil cu stavudină în asociere
cu lamivudină şi efavirenz. Acest studiu a arătat că pacienţii cărora li s- a administrat tenofovir
disoproxil au prezentat o incidenţă semnificativ scăzută a lipodistrofiei, comparativ cu pacienţii la care
s -a administrat stavudină. De asemenea, grupul de tratament cu tenofovir disoproxil a prezentat
creşteri medii semnificativ mai reduse ale concentraţiilor trigliceridelor şi colesterolului total, analizate
în condiţii de repaus alimentar , faţă de grupul comparator.
Sindromul reactivării imune : La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost rapor tată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea,
15
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză : Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Acidoză lactică şi hepatomegalie severă cu steatoză: Acidoza lactică, de regulă asociată cu steatoză
hepatică, a fost raportată în cazul utilizării analogilor nucleozidici. Tratamentul cu analogi nucleozidici
trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie simptomatică şi acidoză metabolică/lactică,
hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valorilor aminotransferazei serice (vezi pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului : În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu
nucleozide, creşter ile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale) în
timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu
tenofovir di soproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi
s -au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o
reducere ≥ 2 log
10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei
ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV -1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS -US -104 -0321
şi GS -US -104 -0352) efectuate la 184 pacienţi copii şi adolescen ţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18
ani) infectaţi cu HIV -1 cărora li s -a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau
placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de
48 săptă mâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la pacienţii copii şi adolescen ţi cărora li s -a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu
tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4. 8 Lista tabelară a reacţiilor adverse şi 5.1).
La pacienţii copii şi adolescen ţi s -au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV -1,
valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute
decât cele observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV -1, valorile scorului
Z al DMO observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai
scăzute decât cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau
zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Dintre cei 89 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) cărora li s -a administrat tenofovir
disoproxil în studiul GS -US -104 -0352 (valoarea mediană a expunerii 104 săpt ămâni), 4 pacienţi au
întrerupt participarea la studiu datorită unor reacţii adverse sugestive pentru tubulopatia renală
proximală.
Hepatită B cronică
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS -US -174 -0115)
efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s -a
administrat tr atament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72
săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil
au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Sumarul,
sub formă de tabel, al reacţiilor adverse şi 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s- au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
16
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza
probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în
cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
P acienţii cu insuficienţă renală : Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală, cărora li se
administrează Tenofovir disoproxil Teva (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se recomandă utilizarea
tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raport are:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebu ie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi eliminat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance -ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/min. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Gru pa farmacoterapeutică: A ntivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentu lui tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog
nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare
exprimate constitutiv în me tabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.
Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine
mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă
reverstranscriptaza HIV -1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul
dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.
Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α , β, şi γ . În experimentele in vitro,
tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid
lactic, la concentraţii de până la 300 µmol/l.
Date cu privire la HIV
17
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50%
(CE
50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV -1IIIB este de 1 -6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de
1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV -1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este
activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV -1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele
primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV -2, cu o CE
50 de 4,9 μ mol/l în celulele MT -4.
Rezistenţa: In vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), s- a observat un proces de
selecţie a tulpinilor de HIV -1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi prezentând mutaţia K65R la
nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti- HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de H IV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că
pacienţii cu HIV -1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT),
incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns
scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil .
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV -1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi , respectiv , de 144 săptămâni.
În studiul GS -99 -907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg
tenofovir disoproxil , timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
c elule CD4 a fost de 427 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV -1 în plasmă a fost de 3,4 log10
copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a
tratamentelor anti- HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genoti pică, efectuată la iniţierea studiului
pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV -1 a prezentat
mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat
mutaţii asocia te inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-
nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG 24) a valorilor
plasmatice log
10 ale ARN HIV -1 a fost de - 0,03 log10 copii/ml şi de - 0,61 log10 copii/ml pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24,
a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofov ir
disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG 24) a numărului de celule
CD4 (+13 celule/mm
3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu - 11 celule/mm3 pentru
placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovi r disoproxil s-a menţinut pe parcursul a
48 săptămâni (DAVG
48 a fost - 0,57 log10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV -1 sub 400
sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir
disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.
Faza cu design dublu- orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului
GS -99 -903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă
de fumarat), comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi
infectaţi cu HIV -1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea
medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV -1 în plasmă a
fost de 4,91 log
10 copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV -1, iar 18%
au avut SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV -1 şi de numărul celulelor CD4 la
iniţierea studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000
copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapia antiretrovirală
(TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV -1 sub 400 copii/ml
şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245
mg tenofovir disoproxil , comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni
de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV -1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml a fost de 71% şi,
18
respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, î n grupul
tratat cu stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV -1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament ( -3,09 şi -3,09 log
10
copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la
grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul
iniţial s -a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi - 3,03 log
10 copii/ml;
+263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la grupul tratat
cu stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul
cu 245 mg tenofovir disoproxil a deter minat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.
Mutaţia K65R s -a produs într -un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la
e favirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt
pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care
şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s -a produs în săptămâna 96. Până în
săptămâna 144 nu s -au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. Conform rezultatelor
analizelor genotipice şi fenotipice, nu s -au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la
tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva
VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE
50 pentru tenofovir s -au situat în
intervalul 0,14- 1,5 µmol/l, cu va lori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică ). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii
rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o
sensibilitate la tenofovir situată într -un interval de 0,7- 3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rt M250V
asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într -un interval de 0,6-6,9
ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu
rezistenţa l a adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 2,9- 10
ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au
rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 1,5 ori ma i mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul afecţiunii hepatice
compensate şi decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimi ce şi serologice la
adulţi cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi
netrataţi anterior, trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi
pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial.
Beneficiul terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu
afec ţiune hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu afec ţiune hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-
US -174- 0102 şi GS- US-174 -0103) : În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de
48 săptămâni, din două studii dublu- orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxi l
şi adefovir dipivoxil la pacienţi adulţi cu afecţiune hepatică compensată. Studiul GS -US -174 -0103 a
fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS -US -174 -
0102 a fost efectuat la 375 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400
copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte,
19
fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400
copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la
rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru
leziu nile de necro -inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de
fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS -US -174 -0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir
disopr oxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat
dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afec ţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negat iv şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 48
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametru 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
10 mg adefovir
dipivoxil
n = 125
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
10 mg adefovir
dipivoxil
n = 90
Răspuns complet
(%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic
(%)b
72
69
74
68
Scăderea mediană a
ADN VHB faţă de
valoarea iniţialăc
(log10 copii/ml)
- 4,7*
- 4,0
- 6,4*
- 3,7
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
Normalizarea ALTd
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia/serocon-
versia Ag HBe
Dispariţia/serocon-
versia Ag HBs
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
* Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru
leziunile de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
n/a = nu este cazul .
20
T enofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN
VHB nedetectab ile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas
Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS -US -174 -0102; 91%, 56% şi respectiv
studiul GS -US -174 -0103; 69%, 9%).
Când studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu
lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre
pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţin ut un răspuns complet la tratament; 90% dintre
pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au
obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul
iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN
VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US -174 -
0102 şi GS- US-174- 0103 : În studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103, după o administrare de tip
dublu- orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir
dipivoxil), pacienţii au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis). În studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103, 78% şi 65% dintre pacienţi au continuat
participarea la studiu timp de 288 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut
supresia virală şi răspunsurile biochimice şi serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240 şi 288
(vezi Tabelul 4 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afec ţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negat iv şi cu Ag HBe pozitiv , în săptămânile 96, 144, 192 ş i 240 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametrua 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
Trecere de la 10
mg adefovir
dipivoxil la 245
mg tenofovir disoproxil
n = 125 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176 Trecere de la 10
mg adef ovir
dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil n = 90
Săptămâna 96
b
144
e
192
h
240
j
96
c
144
f
192
i
240
k
96
b
144
e
192
h
240
j
96
c
144
f
192
i
240
k
ADN VHB
(%)
< 400
copii/ml
(< 69 UI/ml)
90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66
ALT (%)
Normalizarea
ALTd
72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56
Serologie (%)
Dispariţia/ser
o- conversia
Ag HBe
Dispariţia/se
ro -
conversia
Ag HBs
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
26/
23
5/4
29/
23
8/
6g
34/
25
11/
8g
38/
30
11/
8g
24/
20
6/5
33/
26
8/
7g
36/
30
8/
7g
38/
31
10/
10m
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 240 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pa cienţii care au
încheiat cele 240 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
21
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
ad ministrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat
de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
l Un pacient din acest grup a devenit Ag HB s negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
participa în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date ( cut-off ). Însă la vizita ulterioară
s -a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect
m Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând
datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis (KM- TDF).
n/a = nu este cazul .
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în stud iile GS-US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103 au fost
disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi
Tabelul 5 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul
iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare
sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre
cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză 5-6), la 26% (24)
nu s -a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s -a observat
regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de
cel puţin 2 puncte.
Tabelul 5: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu afecţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ)
Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
c
Trecere de la 10
mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 125d
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
c
Trecere de la 10
mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 90d
Răspuns
histologica,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S -a exclus răspunsul după ad ăugarea
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii).
22
b Imbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu -orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschi s, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină : Într-un studiu
dublu- orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s -au administrat 245 mg tenofovir
disoproxil la pa cienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV -1 şi hepatită B cronică trataţi anterior cu
lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la momentul iniţial la
pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu
245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice de ADN
VHB de - 5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat date
disponibile pe parcurs ul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT
în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă: Eficacitatea şi siguranţ a a 245 mg tenofovir
disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200 mg emtricitabină au fost evaluate într -un
studiu randomizat, dublu- orb (studiul GS-US -174 -0106) la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe
negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul
tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni. La momentul iniţial, 57%
dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ c u 60% dintre pacienţii
randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuse seră trataţi anterior cu
lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53)
dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre
pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre
pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [<
29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52)
dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele
de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea
de a intensifica tratamentul cu emtri citabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în
desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu
emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.
Experienţa la paci enţi cu afecţiune hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni : Studiul GS-
US -174 -0108 este un studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a
siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir
disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu afecţ iune hepatică decompensată. În
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii
ale ADN VHB de 5,8 log 10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un
procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni,
20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au
prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial.
Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau
o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s -au obţinut valori
ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire
la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul
cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 6 de mai jos).
23
Tabelul 6: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu afec ţiune hepatică decom pensată
în săptămâna 48
Studiul 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
n = 22
Intoleranţă
n (%)a
3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5
mg/dl de la
momentul iniţial sau
concentraţii
plasmatice
confirmate de fosfat
de < 2 mg/dl
n (%)b
4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n
(%) < 400 copii/ml
n (%)
31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ALT n (%)
Valori normale ale ALT
25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Scădere ≥ 2 puncte
a CPT de la
momentul iniţial
n (%)
7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie
faţă de momentul
iniţial a scorului
CPT
-0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie
faţă de momentul
iniţial a scorului
MELD
-1,8 -2,3 -2,6
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US -174 -
0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a
reprezenta un eşec terapeuti c, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s -a administrat fumarat de
tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecţii cărora li s -a administrat emtricitabină în asociere cu
fumarat de tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s -a administrat entecavir s- au
observat valori ale ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS- US-174 -0121)
Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil (sub formă de fumara t) 245 mg au fost evaluate în
cadrul unui studiu dublu- orb, randomizat (GS-US -174 -0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe
negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi
dovezi genotipice de rezistenţă la l amivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienti au
prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139
24
subiecţi adulţi au fost randomizaţi într -un grup tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi , respectiv,
într -un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil.
Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de tratament:
La momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag H Be negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv,
concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log
10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT
era de 79 U/l.
După 96 săptămâni de tratament, 126 din 141 subiecţi (89%) randomizaţi pentru fumarat de tenofovir
di soproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 49 din 79 subiecţi (62%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. După 96 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu fumarat
de tenofovir disoproxil, 120 din 139 subiecţi (86%) aveau valori ADN VH B < 400 copii/ml, iar la 52
din 83 subiecţi (63%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv
randomizaţi pentru fumarat de tenofovir disoproxil, 10 din 65 subiecţi (15%) au prezentat dispariţia
Ag HBe, iar 7 din 65 subiecţi (11% ) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. La
subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir
disoproxil, 9 din 68 subiecţi (13%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecţi (10%) au
prezentat seroconversie anti -HBe până în săptămâna 96. Niciunul dintre subiecţii randomizaţi pentru
fumarat de tenofovir disoproxil nu a prezentat dispariţia Ag HBs sau seroconversia anti -HBs. Un
subiect randomizat pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil a prezentat
dispariţia Ag HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS -US -174 -0102, n = 250) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS -US -174 -0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul c u tenofovir
disoproxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu
momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400
copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) şi 288 (n = 6) de
monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa l a
tenofovir disoproxil.
În studiul GS -US -174 -0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s -a administrat tenofovir disoproxil timp
de până la 168 săptămâni. A u fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi
de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s -au identificat substituţii de aminoacizi asoci ate cu rezistenţa
la tenofovir disoproxil.
În studiul GS -US -174 -0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la
momentul iniţial au primit fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Au fost
disponibile date pr ivind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub
tratament pentru 6 din 9 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml la ultimul moment temporal de
tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. Pentru aceste izolate nu s -au identi ficat substituţii de
aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Într -un studiu pediatric (GS -US -174 -0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s -a administr at fumarat de tenofovir disoproxil timp de
până la 72 săptămâni. S -au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400
copii/ml în săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s -au identificat
substituţ ii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: În studiul GS -US -104- 0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu
HIV -1, trataţi anterior, au fost trataţi cu fumarat de t enofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat
placebo (n = 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din
cauza limitărilor studiului, beneficiul fumaratului de tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost
de monstrat pe baza nivelurilor valorilor ARN HIV -1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se
25
preconizează un beneficiu pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi
a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct. 5.2).
La pac ienţii la care s- a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost - 1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea
medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era - 0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul
iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu- orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -
0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de - 0,254 şi, respectiv
- 0,179 pe ntru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi,
respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săp tămâna 48, şase adolescenţi din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere
semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În
rândul a 28 pacienţi cărora li s -a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni,
scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu - 0,458 pentru
întregul corp.
În studiul GS -US -104 -0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu
supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost
randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu fumarat de tenofovir disoproxil (n =
48), fie pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48
săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zi dovudină au prezentat
concentraţii ARN HIV -1 < 400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s -a menţinut o
valoare < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi
ale participării în grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. După excluderea datelor
lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 94% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au avut concentraţii A RN HIV-1 < 400
copii/ml în săptămâna 48.
La pacienţii copii şi adolescen ţi s -au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu fumarat de
tenofovir disoproxil, respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul zonei l ombare a coloanei vertebrale a fost - 1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a
scorului Z al DMO la nivelul întregului corp era - 0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial.
Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fos t de 0,032 şi respectiv 0,087
pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de - 0,184 şi respectiv -0,027
pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi respectiv pent ru grupurile de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a
câştigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost
similară între grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi grupul de tratament cu
stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a fost mai redus în grupul
de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu stavudină şi
zidovudină. Un subiect tratat cu fumarat de tenofovi r disoproxil a prezentat o scădere semnificativă (>
4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s -a întâmplat
pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au
scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu - 0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi
cu fumarat de tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost
ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS -US -104 -0352, la 4 din cei 89 pacienţi copii şi adolescen ţi expuşi la fumarat de tenofovir
disoproxil a fost oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală
proximală (valoarea mediană a expunerii la fumarat de tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS -US -174 -0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv,
cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LS VN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a
ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), 245 mg (n =
26
52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să fi fost netrataţi anterior cu
fu marat de tenofovir disoproxil, dar puteau să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni
înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/nucleotide anti -VHB, administrată pe cale
orală, care să nu conţină fumarat de tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni înainte de selecţie). În total,
în săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu fumarat de tenofovir
disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în
grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost comparabil la
pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii
rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide, 84% dintr e pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre
pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.
Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit an terior
tratament cu lamivudină.
În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori ADN VHB ≥ 105
copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil
şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml.
Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu fumarat de
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie c u 34%
(11/32) în grupul placebo.
Niciun pacient nu a întrunit criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, o scădere cu 6% a
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale. La pacienţii cărora li s -a administrat fumarat de
tenofovir disopr oxil sau placebo, valoarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a
coloanei vertebrale a fost de - 0,43 (0,764) şi -0,28 (0,813), iar valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul întregului corp a fost de - 0,20 (1,126) şi, respectiv, -0,26 (0,878) la momentul iniţial.
Modificarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la
momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de - 0,05 (0,310) în cazul pacienţilor cărora li s-a
administrat fumarat de tenofov ir disoproxil şi 0,07 (0,377) în cazul celor cărora li s -a administrat
placebo. Modificarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp la pacienţii cărora li s -a
administrat fumarat de tenofovir disoproxil a fost de - 0,15 (0,379) şi 0,06 (0,361) la cei cărora li s-a
administrat placebo. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.
Creşterea procentuală medie a DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei
vertebrale, de la momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de 2,84% şi, respectiv, 4,95%, în cazul
pacienţilor cărora li s- a administrat fumarat de tenofovir disoproxil. Aceste creşteri procentuale medii
ale DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale au fost cu 2,53%
şi, respectiv, 3,19% mai mici în comparaţie cu pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Trei pacienţi
din grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 2 pacienţi din grupul placebo au prezentat o
scădere > 4% a DMO la nivelul colo anei vertebrale.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu t enofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în
infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu vir usul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
T enofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la
tenofovir şi formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir
difosfat.
Absorbţie
27
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este
absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de
tenofovir dis oproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale C
max,
ASC şi C
min de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4% ) ng/ml.
Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după
administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună
cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în
cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de
tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea
orală , cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu aproximativ 14%. După
prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a C
max a fost
cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administra rea tenofovir disoproxil împreună cu o
masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproxim ativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir ul este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea t enofovirului de proteinele plasmatice sau
serice a fost mai mică de 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi
25 µg/ml.
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru
izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de
aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea
medicamentelor mediată de principalele izo enzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele
de biotransformare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în
concentraţie de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând
CYP1A1/2, pentru care s- a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării
substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni
clinic semnificative între tenofovir disoproxil şi medicam ente metabolizate pe calea citocromului
P450.
Eliminare
Tenofovir ul este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70 -80% din doză este excretat ă sub
formă nemodificată în urină. Clearance -ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg
(aproximativ 300 ml/min). Clearance -ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg
(aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare g lomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr -un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr -
un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4).
Linearitate/Non -linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir dis oproxil administrată,
pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate,
indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu s -au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
28
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente
de sex.
Origine etn ică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV -1 (cu vârsta cuprinsă înt re 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile
medii (± DS) ale C
max şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μ g/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea
la tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s -au administrat doze zilnice de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s -au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor inf ectaţi cu
VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s -a administrat o doză zilnică de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s -au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Nu s -au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) comprimate
245 mg la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost det erminaţi după administrarea unei doze unice de
245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de
insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance- ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie
re nală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79
ml/min; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30- 49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru
ClCr = 10 -29 ml/min). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renal ă normală, valoarea medie a expunerii
la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/min, la 3064
(30%) ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind
dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de
timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu
insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/min), care necesită
hemodializ ă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de
48 ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0- 48 ore de 42857
ng•oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele d e 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienţii adulţi
cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al
creatininei < 10 ml/min, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă
nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată.
Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV
şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficie nţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh -
Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu
29
insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor.
Valorile medii (VC%) ale C
max şi ASC0- ∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv
2050 (50,8%) ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi
2310 (43,5%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740
(44,0%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului di fosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP
stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice non- clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la
şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a
concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s- a manifestat sub formă de osteomalacie (la
maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitat ea la nivel osos
la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la
pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la
expuneri foarte mari după admi nistrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele
obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei
intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite pri mare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile cu privire la carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a
medic amentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul
administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă, fumaratul de tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia
persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul compr imatului
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II 85F205009 albastru care con ţine :
A lcool polivinilic – Parţial hidrolizat (E1203)
Dioxi d de titan (E 171)
30
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Indigotina (E132)
Carmin (E120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister PVC -PVdC /Al: 1 an
Blister PVC -PE -PVdC /Al: 1 an
B lister OPA- Al-PVC /Al : 1 an
Flacon: 2 ani
Con ţinutul flaconului PEÎD trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister PVC -PVdC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister PVC -PE -PVdC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25° C.
Blister OPA -Al -PVC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PV dC/A l con ţinând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprima te.
Blistere PVC -PE -PV dC/A l conţ inând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprimate.
Blistere OPA -Al -PVC /A l con ţinând 3 0, 30x1, 90 ş i 90x1 comprimate.
Blistere perforate OPA -Al -PVC /Al pentru eliberarea unei unită ţi de dozare care con ţin 30x1 şi 90x1
comprimate.
Flacon a lb din PEÎD , cu capac alb din polipropilenă cu sistem de siguranţă pentru copii şi un recipient
cu gel desicant de siliciu, care con ţine 30 ş i 3x30 comprimate.
Flacon alb din PEÎD (cu pereţi îngro şa ţi) , prevăzut cu capac alb din polipropilenă cu sistem de
siguran ţă pentru copii şi un recipient cu gel desicant de siliciu , care conţine 30 şi 3x30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6532/2014/01- 18
31
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenofovir disoproxil Teva 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fi ecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fie care comprimat conţine lactoză monohidrat 50,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filma t.
Comprimat filmat în formă de capsulă modificată , de culoare albastru deschis până la albastru, cu
lungimea de 17 mm ş i grosimea de 7,5 mm. M arcat cu „ 93” pe una dintre feţe a comprimatului şi cu
„ 7104” pe cealaltă faţă a comprimatului .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţia cu HIV -1
Tenofovir disoproxil Teva este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul
pacienţilor adulţi infectaţi cu HIV -1.
La adulţi, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir dis oproxil în infecţia cu HIV -1 se
bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, inclusiv pacienţi cu o
încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir disoproxil a fost adăugat
la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la
care au apărut semne incipiente de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea
pacienţilor având < 5000 copii/ml).
De asemenea, Tenofovir disoproxil Teva este indicat în tratamentul adolescenţilor infectaţi cu HIV -1,
cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Alegerea tenofovir disoproxil în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe
istoricul tratamentelor urmate anterior de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Tenofovir disopro xil Teva este indicat în tratamentul hepatitei B cronice (vezi pct. 5.1) la adulţi cu:
• afecţiune hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT ) persistent crescută şi dovada histologică a i nflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
2
• dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
• afecţiune hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Tenofovir disoproxil Teva este indicat în trata mentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu:
• afecţiune hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, adică replicare virală activă,
concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active şi/sau
fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă privind conduita terapeutică în cazul
infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice .
Doze
Adulţi
Doza de t enofovir disoproxil recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul
hepatitei B cronice este de 245 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrată oral împreună cu
alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte du rata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare
după cum urmează:
- La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel
puţin 6- 12 luni după ce s -a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB
cu detecţia anticorpilor anti -HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie urmărite periodic
după întrer uperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
- La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin
până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare
a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
De asemenea, tenofovir disoproxil este disponibil sub formă de granule 33 m g/g pentru tratamentul
infecţiei cu HIV-1 şi al hepatitei B cronice la adulţi, pentru care nu este potrivită o formă solidă de
administrare a doz elor.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care a u greutatea ≥ 35 kg, doza de
Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe
zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Tenofovir disoproxil este disponibil şi sub formă de granule pentru utilizare la pacienţii copii şi
adolescen ţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi sub formă de comprimate cu
concentraţie redusă pentru utilizare la pacienţii copii şi adolescen ţi infectaţi cu HIV -1, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi < 12 ani (vezi pct. 5.1) . Consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru
t enofovir disoproxil 33 mg/g granule şi t enofovir disoproxil 123 mg, 163 mg şi 204 mg comprimate
filmate.
Siguranţa şi eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV -1, cu vârsta sub
2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
3
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care au greutatea ≥ 35 kg,
doza de Tenofovir disoproxil Teva recomandată este de 245 mg (un comprimat), a dministrată oral, o
dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
De asemenea, Tenofovir disoproxil este disponibil sub formă de granule 33 mg/g pentru tratamentul
infecţiei cu HIV -1 şi al hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, pentru
care nu este potrivită o formulă solidă de administrare a dozelor.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul
când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie s ă ia Tenofovir disoproxil Teva cât mai curând
posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză
de Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia
administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să
mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir disoproxil Teva,
trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la
administrarea Tenofovir disoproxil Teva , nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnic e: Nu su nt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind
dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală : Tenofovir ul este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la
pacienţii cu disf uncţie renală.
Adulţi
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficien ţă renală moderată şi severă ( clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele
privind siguranţa pe ter men lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance - ul creatininei 50 -80
ml/min). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie
utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratament ului depăşesc eventualele riscuri.
Se recomandă administrarea de t enofovir disoproxil teva 33 mg/g granule cu scopul de a furniza o
doză zilnică redusă de fumarat de tenofovir disoproxil pentru pacienţii adulţi cu clearance -ul
creatininei < 50 ml/min, inclusiv pentru pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă. Consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru t enofovir disoproxil 33 mg/g granule.
Insuficienţă renală uşoară (clearance -ul creatininei 50 -80 ml/min) : Datele limitate provenite din
studii clinice sugerează posibilitatea administrării de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance -ul creatininei 30 -49 ml/min) : Se recomandă administrarea a
245 mg tenof ovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică
obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB,
având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stad iu final, necesitând
hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament
şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearanc e-ul creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi care efectuează şedinţe
de hemodializă : Ajustarea adecvată a dozelor nu poate fi aplicat ă din cauza lipsei comprimatelor de
concentraţ ii alternative, de aceea utilizarea la acest grup de pacien ţi nu este recomandat ă. Dacă nu sunt
4
disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de administrare a doz elor, după
cum urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administ ra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administ ra 245 mg tenofovir disoproxil la
interval de 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de administrare a dozelor nu au fost confir mate în studii clinice.
Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea
determina o toxicitate crescută şi, posibil, un răspuns inadecvat. De aceea, răspunsul clinic la tratament
şi funcţia renală trebuie m onitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disp onibile recomandări privind schema de tratament la pacienţii care nu efectuează şedinţe
de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/min.
Copii şi adolescen ţi
Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu t enofovir disoproxil la pacienţii cu hepatită B cronic ă, cu sau fără
infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia
exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Tenofovir disoproxil Teva comprimate filmate trebuie administrat o dată pe zi, oral, împreună cu
alimente.
Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate este disponibilă o formulă
de tenofovir disoproxil sub formă de granule. Totuşi, în situaţii excepţionale la pacien ţii cu dificultă ţi
speciale la degluti ţie , t enofovir disoproxil poa te fi administrat după dizolvarea comprimatului în cel
puţin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti- HIV
trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV -1 şi
virusul hepatitic B ).
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s -a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu HIV sau VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge.
Se i mpune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Administrare concomitentă a altor medicamente
5
- Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin
tenofovir disoproxil.
- Tenofovir disopr oxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
- Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea
concomitentă de te nofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată
ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul
infecţiei cu HIV -1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost rapor tate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce a
rezistenţei la tratament l a pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată
pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lam ivudină şi didanozină.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a
fost observată apariţia insuficienţei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi
a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă
calcul area clearance -ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance -ul creatininei
şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de patru săptămâni în primul an de tratament, şi,
ulterior, la interval de trei luni. La pacienţii care pre zintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv
pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir
dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.
Conduita terap eutică la nivel renal
La pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este
< 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance -ul creatininei scade < 50 ml/min, funcţia renală trebuie
reevaluată într -o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a
necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adu lţi cu clearance-ul
creatininei redus < 50 ml/min sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32
mmol/l).
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
S e recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul uti lizării concomitente sau recente
a unui medicament nefrotoxic (de exemplu, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină -2). Dacă utilizarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi m edicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată
săptămânal.
T enofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir, un
medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi
răspunzătoare pentru secreţia tu bulară şi, parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi
cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul
aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate var ia dacă sunt
administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor
6
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care
asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct.
4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la
pacienţi adulţi cu insuficien ţă renală (clearance- ul creatininei < 80 ml/min).
Pacienţi adulţi cu clearance -ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă:
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu
insuficien ţă renală. În consecinţă, tenof ovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se
recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative,
intervalul dintre doze trebuie aj ustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacienţii inf ectaţi cu HIV, într -un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz,
la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicam ente antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor
osoşi, compa rativ cu momentul iniţierii studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament
cu fumarat de tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost
semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toa te acestea, nu s-a constatat niciun
risc crescut de fracturi şi nu s -au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
Tulburările osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări osoase, pacientul trebuie consultat de către un
medic specialist.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi
Există incertitudini legate de efectele pe ter men lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel
renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin
urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz r aportul
bene ficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului
(inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte
medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacienţii copii şi adolescen ţi infectaţi cu HIV -1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s -au raportat
reacţii adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS -US -104 -
0352 (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Monitorizare renală
La fel ca la adul ţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance- ul
creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul
tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutică la nivel renal
În ca zul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la
pacienţii copii şi adolescen ţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs
de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a c oncentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei
7
(vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări la nivel
renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii opririi
tr atamentului cu tenofovir disoproxil.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii ş i adolescenţi cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la pacienţii copii şi adolescen ţi cu
insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la pacienţii copii şi adolescen ţi care prezintă insuficienţă renală
pe durat a tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir disoproxil poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele modificărilor
DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a siste mului osos şi
riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate tulburări la nivelul osului la pacienţii copii şi adolescen ţi,
pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.
Afecţiu ni hepatice
Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB
cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child -Pugh -Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot
prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de
pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente
şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei
antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu
afec ţiune hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general,
însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pac ienţii cu
ciroză hepatică pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi,
în consecinţă, trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Acutizări după întreruperea tratamentului: D e asemenea, exacerbările hepatitei au fost raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului
sunt, de regulă, asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi
autolimitate. Cu toate acestea , au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia
hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de
cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este necesar se poate relua
tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu afecţiune hepatică
avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la
decompensare hepatică.
La pacienţi i cu afecţ iune hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave
şi uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir
la pacienţii infectaţi concomitent cu vi rusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV -1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu i nfecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică
8
preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei
hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conf orm
practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie
evaluată cu atenţie necesitatea întreruperii temporare sau definitive a tratamentului. Cu toate acestea,
trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice a ALT pot apărea în contextul
eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei .
Acidoza lactică
Acidoza lactică, de obicei asociată cu steatoza hepatică, a fost observată la utilizarea analogilor
nucleozidici. Datele preclinice şi clinice sugerează că riscul de apariţie a acidozei lactice, un efect de
clasă al analogilor nucleozidici, este scăzut pentru tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, deoarece
tenofovirul are o structură similară c u cea a analogilor nucleozidici, acest risc nu poate fi exclus.
Simptomele incipiente (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă,
vărsături şi dureri abdominale), stare generală de rău, inapetenţă, pierdere ponderală, simptome
respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie
musculară). Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate şi se poate asocia cu pancreatită,
insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai
multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie
simptomatică şi acidoză metabolică/lactică, hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valo rilor
aminotransferazei serice.
Se impune prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici la orice pacient cu hepatomegalie (în
special la femeile obeze), hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afectarea hepatică şi
steatoza hepatică (inclusiv anumite medicamente şi consumul de alcool etilic). Pacienţii infectaţi
concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta un risc
deosebit.
Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi cu atenţie.
Lipodistrofie
Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale
acestor evenimente. Mecanismul care determină a pariţia acestor evenimente nu este complet elucidat.
S -au emis ipoteze privind existenţa unei legături între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează,
precum şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază. Riscul mai ridicat de
lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum este vârsta înaintată, şi cu factori care ţin de
medicament, cum sunt o durată mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice
asociate. Examenul clinic trebuie să includă eval uarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului
adipos. Se impune evaluarea atentă a valorilor lipidelor serice şi ale glicemiei, determinate în condiţii
de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).
Tenofovir este similar, din punct de vedere structural, analogilor nucleozidici; de aceea riscul de
lipodistrofie nu poate fi exclus. Cu toate acestea, datele clinice obţinute în decurs de 144 săptămâni, la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, indică faptul că
riscul de lipodistrofie a fost mai scăzut la administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil, comparativ
cu administrarea de stavudină împreună cu lamivudină şi efavirenz.
Disfuncţie mit ocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni
mitocondriale în grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrial ă la copii HIV
seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele evenimente adverse
observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S -au înregistrat şi unele tulburări
neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Până în prezent, nu se
ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi
9
nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi copiii HIV seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de
laborator şi trebuie investigat complet pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a
semnelor sau simptomelor relevante. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel
naţi onal privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei
verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii tratamentului antiretroviral
combinat ( TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau
reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de
reacţii au fost observate în primele câteva săpt ămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante
sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi
pneumonia cu Pneumocystis jirovecii . Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este
necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenim ente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală cres cut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratamentul
antiretroviral combinat ( TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care
prezintă artralgii, re doare articulară sau dificultate la mişcare.
Persoane v ârstnice
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii
crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul
administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Tenofovir disoproxil Teva conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţ ie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Tenofovir disoproxil Teva nu trebuie administrat concomitent cu alte m edicamente care conţin
tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină : Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată
(vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1)
Med icamente eliminate pe cale renală : Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi,
administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală
sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin i ntermediul proteinelor transportoare TUAO
1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu, cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiile serice de
tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent.
10
În general, se recomandă evitarea administrării tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente
sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea,
aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau
interleukină -2 (vezi pc t. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre fumaratul de tenofovir disoproxil şi inhibitorii de proteaz ă şi medicamentele
antiretrovirale, altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este
indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată
pe zi prin “q.d.”).
Ta belul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în
funcţie de clasa
terapeutică
(doză în mg)
Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie a ASC,
C
max, Cmin
Recomandări privind
administrarea concomitentă
cu 245 mg tenofovir disoproxil
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300
q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100
b.i.d./300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra parametrilor
farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d./300
q.d.)
Darunavir:
Fără efecte semnificative asupra parametrilor
farmacocinetici ai darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii la
tenofovir poate potenţa
evenimentele adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie monitorizată cu
atenţie (vezi pct. 4.4).
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi didanozină a
determinat o creştere cu 40-60% a expunerii
sistemice la didanozină care poate creşte riscul
reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită
şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi
didanozină nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
11
Administrarea concomitentă de fumarat de
tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de
400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere
semnificativă a numărului de celule CD4,
posibil datorată unei interacţiuni intracelulare
care creşte concentraţia didanozinei fosforilate
(adică active). Administrarea concomitentă de
fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o
rată ridicată de eşec al controlului virusologic
pentru mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir disoproxil nu trebuie
administrat în acelaşi timp cu
adefovir dipivoxil (vezi pct
4.4).
Entecavir ASC: ↔
Cmax: ↔
Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic când
fumaratul de tenofovir
disoproxil a fost administrat
concomitent cu entecavir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir
disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir,
saquinavir (ritonavir activat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul
hormonal norgestimat/etinilestradiol.
T enofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovirului (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se
poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.
Alăptarea
S -a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptel e uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou -născuţilor/sugarilor. Ca urmare, tenofovir disoproxil nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu -şi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale
nu au e videnţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
12
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie informa ţi că în timpul tratamentului cu fumarat de tenofovir
disoproxil s -a raportat ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
HIV -1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s -au raportat cazuri
rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează Tenofovir disoproxil
Teva (vezi pct. 4.4).
HIV -1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii
s unt, de regulă, evenimente gastrointestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii
adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastrointestinale.
Acidoza lactică, hepatomegalia severă cu steat oză şi lipodistrofia sunt asociate cu tratamentul cu
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate ).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece
aceasta poate creşte r iscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză
lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B : Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentulu i cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la
pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa
(5,4%).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât l a pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii
care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite
din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în
Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV -1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la
pacienţi cu infecţie cu HIV -1 se bazeaz ă pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi
anterior, cărora li s -a administrat timp de 24 săptămâni fumarat de tenofovir disoproxil (n = 443) sau
placebo (n = 210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rez ultatelor unui
studiu dublu- orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s -a
administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină
(n = 301), în asociere cu lamivudină şi efa virenz.
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B : Evaluarea reacţiilor adverse din studiile la pacienţi cu infecţie
cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu- orb, controlate cu un comparator
activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s- a
administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil
zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu,
timp de 240 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil.
Pacienţi cu afec ţiune hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii
cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unu i studiu dublu-orb, controlat cu un
comparator activ, (GS -US -174- 0108), în care pacienţilor adulţi li s -a administrat tratament cu
13
tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau
entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei
de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a
existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir
şi grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din
grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre
pacienţii din grupul de tratament cu entec avir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din
grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) dintre pacienţii
din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei
≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
Ȋ n cur sul cel or 168 săpt ămâni de t r at ament admi ni st r at paci e nţilor cu afecţiune hepatică
decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) la pacien ţii din grupul de tratament cu fumarat de
tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu
fumarat de tenofovir di soproxil şi 14% (3/22) la pacien ţii din grupul de tratament cu entecavir. Rata de
apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienţ ii din grupul de tratament cu
fumarat de tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de trata tament cu emtricitabină în
asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil ş i 9% (2/22) la pacienţii din grupul de tratament cu
entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente
adverse (vezi pct. 4.4) .
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu- orb, randomizat
(GS -US -174 -0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s -a administrat tratament cu
fumarat de tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtrici tabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 139)
timp de 96 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organ e. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fre cvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000).
Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir disoproxil
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică3
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită3
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică3, hepatită
14
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
Rare:
osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei
Rare:
insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută,
tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), nefrită (inclusiv
nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil. Categoria de frecve nţă a fost estimată printr -un calcul statistic, pe baza numărului
total de pacienţi cărora li s -a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate
şi în programul de acces prelungit (n = 7319).
3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV -1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală : Deoarece tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă).
HIV -1:
Interacţiune cu didanozină : Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40 -60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce
poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Lipide, lipodistrofie şi tulburări metabolice : TARC a fost asociat cu tulburări metabolice cum sunt
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi
pct. 4.4).
TARC a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV,
incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos
intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală
(„ceafă de bizon”) (vezi pct. 4.4).
Un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni efectuat la pacienţi adulţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, a com parat administrarea de tenofovir disoproxil cu stavudină în asociere
cu lamivudină şi efavirenz. Acest studiu a arătat că pacienţii cărora li s- a administrat tenofovir
disoproxil au prezentat o incidenţă semnificativ scăzută a lipodistrofiei, comparativ cu pacienţii la care
s -a administrat stavudină. De asemenea, grupul de tratament cu tenofovir disoproxil a prezentat
creşteri medii semnificativ mai reduse ale concentraţiilor trigliceridelor şi colesterolului total, analizate
în condiţii de repaus alimentar , faţă de grupul comparator.
Sindromul reactivării imune : La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost rapor tată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea,
15
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză : Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Acidoză lactică şi hepatomegalie severă cu steatoză: Acidoza lactică, de regulă asociată cu steatoză
hepatică, a fost raportată în cazul utilizării analogilor nucleozidici. Tratamentul cu analogi nucleozidici
trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemie simptomatică şi acidoză metabolică/lactică,
hepatomegalie progresivă sau creşteri rapide ale valorilor aminotransferazei serice (vezi pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului : În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu
nucleozide, creşter ile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale) în
timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu
tenofovir di soproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi
s -au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o
reducere ≥ 2 log
10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei
ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV -1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS -US -104 -0321
şi GS -US -104 -0352) efectuate la 184 pacienţi copii şi adolescen ţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18
ani) infectaţi cu HIV -1 cărora li s -a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau
placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de
48 săptă mâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la pacienţii copii şi adolescen ţi cărora li s -a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu
tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4. 8 Lista tabelară a reacţiilor adverse şi 5.1).
La pacienţii copii şi adolescen ţi s -au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV -1,
valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute
decât cele observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV -1, valorile scorului
Z al DMO observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai
scăzute decât cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau
zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Dintre cei 89 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) cărora li s -a administrat tenofovir
disoproxil în studiul GS -US -104 -0352 (valoarea mediană a expunerii 104 săpt ămâni), 4 pacienţi au
întrerupt participarea la studiu datorită unor reacţii adverse sugestive pentru tubulopatia renală
proximală.
Hepatită B cronică
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS -US -174 -0115)
efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s -a
administrat tr atament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72
săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil
au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Sumarul,
sub formă de tabel, al reacţiilor adverse şi 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s- au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
16
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza
probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în
cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
P acienţii cu insuficienţă renală : Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală, cărora li se
administrează Tenofovir disoproxil Teva (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se recomandă utilizarea
tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raport are:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebu ie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi eliminat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance -ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/min. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Gru pa farmacoterapeutică: A ntivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentu lui tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog
nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare
exprimate constitutiv în me tabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.
Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine
mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă
reverstranscriptaza HIV -1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul
dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.
Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α , β, şi γ . În experimentele in vitro,
tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid
lactic, la concentraţii de până la 300 µmol/l.
Date cu privire la HIV
17
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50%
(CE
50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV -1IIIB este de 1 -6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de
1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV -1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este
activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV -1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele
primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV -2, cu o CE
50 de 4,9 μ mol/l în celulele MT -4.
Rezistenţa: In vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), s- a observat un proces de
selecţie a tulpinilor de HIV -1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi prezentând mutaţia K65R la
nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti- HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de H IV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că
pacienţii cu HIV -1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT),
incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns
scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil .
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV -1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi , respectiv , de 144 săptămâni.
În studiul GS -99 -907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg
tenofovir disoproxil , timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
c elule CD4 a fost de 427 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV -1 în plasmă a fost de 3,4 log10
copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a
tratamentelor anti- HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genoti pică, efectuată la iniţierea studiului
pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV -1 a prezentat
mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat
mutaţii asocia te inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-
nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG 24) a valorilor
plasmatice log
10 ale ARN HIV -1 a fost de - 0,03 log10 copii/ml şi de - 0,61 log10 copii/ml pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24,
a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofov ir
disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG 24) a numărului de celule
CD4 (+13 celule/mm
3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu - 11 celule/mm3 pentru
placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovi r disoproxil s-a menţinut pe parcursul a
48 săptămâni (DAVG
48 a fost - 0,57 log10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV -1 sub 400
sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir
disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.
Faza cu design dublu- orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului
GS -99 -903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă
de fumarat), comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi
infectaţi cu HIV -1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea
medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV -1 în plasmă a
fost de 4,91 log
10 copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV -1, iar 18%
au avut SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV -1 şi de numărul celulelor CD4 la
iniţierea studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000
copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapia antiretrovirală
(TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV -1 sub 400 copii/ml
şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245
mg tenofovir disoproxil , comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni
de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV -1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml a fost de 71% şi,
18
respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, î n grupul
tratat cu stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV -1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament ( -3,09 şi -3,09 log
10
copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la
grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul
iniţial s -a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi - 3,03 log
10 copii/ml;
+263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi, respectiv, la grupul tratat
cu stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul
cu 245 mg tenofovir disoproxil a deter minat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.
Mutaţia K65R s -a produs într -un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la
e favirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt
pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care
şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s -a produs în săptămâna 96. Până în
săptămâna 144 nu s -au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. Conform rezultatelor
analizelor genotipice şi fenotipice, nu s -au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la
tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva
VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE
50 pentru tenofovir s -au situat în
intervalul 0,14- 1,5 µmol/l, cu va lori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică ). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii
rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o
sensibilitate la tenofovir situată într -un interval de 0,7- 3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rt M250V
asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într -un interval de 0,6-6,9
ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu
rezistenţa l a adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 2,9- 10
ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au
rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 1,5 ori ma i mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul afecţiunii hepatice
compensate şi decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimi ce şi serologice la
adulţi cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi
netrataţi anterior, trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi
pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial.
Beneficiul terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu
afec ţiune hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu afec ţiune hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-
US -174- 0102 şi GS- US-174 -0103) : În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de
48 săptămâni, din două studii dublu- orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxi l
şi adefovir dipivoxil la pacienţi adulţi cu afecţiune hepatică compensată. Studiul GS -US -174 -0103 a
fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS -US -174 -
0102 a fost efectuat la 375 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400
copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte,
19
fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400
copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la
rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru
leziu nile de necro -inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de
fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS -US -174 -0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir
disopr oxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat
dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afec ţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negat iv şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 48
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametru 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
10 mg adefovir
dipivoxil
n = 125
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
10 mg adefovir
dipivoxil
n = 90
Răspuns complet
(%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic
(%)b
72
69
74
68
Scăderea mediană a
ADN VHB faţă de
valoarea iniţialăc
(log10 copii/ml)
- 4,7*
- 4,0
- 6,4*
- 3,7
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
Normalizarea ALTd
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia/serocon-
versia Ag HBe
Dispariţia/serocon-
versia Ag HBs
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
* Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru
leziunile de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
n/a = nu este cazul .
20
T enofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN
VHB nedetectab ile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas
Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS -US -174 -0102; 91%, 56% şi respectiv
studiul GS -US -174 -0103; 69%, 9%).
Când studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu
lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre
pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţin ut un răspuns complet la tratament; 90% dintre
pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au
obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul
iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN
VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US -174 -
0102 şi GS- US-174- 0103 : În studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103, după o administrare de tip
dublu- orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir
dipivoxil), pacienţii au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis). În studiile GS -US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103, 78% şi 65% dintre pacienţi au continuat
participarea la studiu timp de 288 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut
supresia virală şi răspunsurile biochimice şi serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240 şi 288
(vezi Tabelul 4 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu afec ţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negat iv şi cu Ag HBe pozitiv , în săptămânile 96, 144, 192 ş i 240 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametrua 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
Trecere de la 10
mg adefovir
dipivoxil la 245
mg tenofovir disoproxil
n = 125 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176 Trecere de la 10
mg adef ovir
dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil n = 90
Săptămâna 96
b
144
e
192
h
240
j
96
c
144
f
192
i
240
k
96
b
144
e
192
h
240
j
96
c
144
f
192
i
240
k
ADN VHB
(%)
< 400
copii/ml
(< 69 UI/ml)
90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66
ALT (%)
Normalizarea
ALTd
72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56
Serologie (%)
Dispariţia/ser
o- conversia
Ag HBe
Dispariţia/se
ro -
conversia
Ag HBs
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
26/
23
5/4
29/
23
8/
6g
34/
25
11/
8g
38/
30
11/
8g
24/
20
6/5
33/
26
8/
7g
36/
30
8/
7g
38/
31
10/
10m
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 240 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pa cienţii care au
încheiat cele 240 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
21
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
ad ministrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, administrat dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat
de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
l Un pacient din acest grup a devenit Ag HB s negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
participa în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date ( cut-off ). Însă la vizita ulterioară
s -a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect
m Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând
datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis (KM- TDF).
n/a = nu este cazul .
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în stud iile GS-US -174 -0102 şi GS -US -174 -0103 au fost
disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi
Tabelul 5 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul
iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare
sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre
cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză 5-6), la 26% (24)
nu s -a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s -a observat
regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de
cel puţin 2 puncte.
Tabelul 5: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu afecţiune hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ)
Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
c
Trecere de la 10
mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 125d
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
c
Trecere de la 10
mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 90d
Răspuns
histologica,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S -a exclus răspunsul după ad ăugarea
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii).
22
b Imbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro- inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu -orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament
cu tenofovir disoproxil, administrat deschi s, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină : Într-un studiu
dublu- orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s -au administrat 245 mg tenofovir
disoproxil la pa cienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV -1 şi hepatită B cronică trataţi anterior cu
lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la momentul iniţial la
pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu
245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice de ADN
VHB de - 5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat date
disponibile pe parcurs ul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT
în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă: Eficacitatea şi siguranţ a a 245 mg tenofovir
disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200 mg emtricitabină au fost evaluate într -un
studiu randomizat, dublu- orb (studiul GS-US -174 -0106) la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe
negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul
tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni. La momentul iniţial, 57%
dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ c u 60% dintre pacienţii
randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuse seră trataţi anterior cu
lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53)
dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre
pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre
pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [<
29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52)
dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele
de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea
de a intensifica tratamentul cu emtri citabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în
desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu
emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.
Experienţa la paci enţi cu afecţiune hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni : Studiul GS-
US -174 -0108 este un studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a
siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir
disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu afecţ iune hepatică decompensată. În
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii
ale ADN VHB de 5,8 log 10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un
procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni,
20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au
prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial.
Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau
o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s -au obţinut valori
ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire
la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul
cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 6 de mai jos).
23
Tabelul 6: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu afec ţiune hepatică decom pensată
în săptămâna 48
Studiul 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
n = 22
Intoleranţă
n (%)a
3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5
mg/dl de la
momentul iniţial sau
concentraţii
plasmatice
confirmate de fosfat
de < 2 mg/dl
n (%)b
4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n
(%) < 400 copii/ml
n (%)
31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ALT n (%)
Valori normale ale ALT
25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Scădere ≥ 2 puncte
a CPT de la
momentul iniţial
n (%)
7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie
faţă de momentul
iniţial a scorului
CPT
-0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie
faţă de momentul
iniţial a scorului
MELD
-1,8 -2,3 -2,6
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US -174 -
0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a
reprezenta un eşec terapeuti c, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s -a administrat fumarat de
tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecţii cărora li s -a administrat emtricitabină în asociere cu
fumarat de tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s -a administrat entecavir s- au
observat valori ale ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS- US-174 -0121)
Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil (sub formă de fumara t) 245 mg au fost evaluate în
cadrul unui studiu dublu- orb, randomizat (GS-US -174 -0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe
negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi
dovezi genotipice de rezistenţă la l amivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienti au
prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139
24
subiecţi adulţi au fost randomizaţi într -un grup tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi , respectiv,
într -un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil.
Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de tratament:
La momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag H Be negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv,
concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log
10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT
era de 79 U/l.
După 96 săptămâni de tratament, 126 din 141 subiecţi (89%) randomizaţi pentru fumarat de tenofovir
di soproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 49 din 79 subiecţi (62%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. După 96 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu fumarat
de tenofovir disoproxil, 120 din 139 subiecţi (86%) aveau valori ADN VH B < 400 copii/ml, iar la 52
din 83 subiecţi (63%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv
randomizaţi pentru fumarat de tenofovir disoproxil, 10 din 65 subiecţi (15%) au prezentat dispariţia
Ag HBe, iar 7 din 65 subiecţi (11% ) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. La
subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir
disoproxil, 9 din 68 subiecţi (13%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecţi (10%) au
prezentat seroconversie anti -HBe până în săptămâna 96. Niciunul dintre subiecţii randomizaţi pentru
fumarat de tenofovir disoproxil nu a prezentat dispariţia Ag HBs sau seroconversia anti -HBs. Un
subiect randomizat pentru emtricitabină în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil a prezentat
dispariţia Ag HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS -US -174 -0102, n = 250) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS -US -174 -0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul c u tenofovir
disoproxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu
momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400
copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) şi 288 (n = 6) de
monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa l a
tenofovir disoproxil.
În studiul GS -US -174 -0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s -a administrat tenofovir disoproxil timp
de până la 168 săptămâni. A u fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi
de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s -au identificat substituţii de aminoacizi asoci ate cu rezistenţa
la tenofovir disoproxil.
În studiul GS -US -174 -0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la
momentul iniţial au primit fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Au fost
disponibile date pr ivind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub
tratament pentru 6 din 9 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml la ultimul moment temporal de
tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. Pentru aceste izolate nu s -au identi ficat substituţii de
aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Într -un studiu pediatric (GS -US -174 -0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s -a administr at fumarat de tenofovir disoproxil timp de
până la 72 săptămâni. S -au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400
copii/ml în săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s -au identificat
substituţ ii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la fumaratul de tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: În studiul GS -US -104- 0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu
HIV -1, trataţi anterior, au fost trataţi cu fumarat de t enofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat
placebo (n = 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din
cauza limitărilor studiului, beneficiul fumaratului de tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost
de monstrat pe baza nivelurilor valorilor ARN HIV -1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se
25
preconizează un beneficiu pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi
a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct. 5.2).
La pac ienţii la care s- a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost - 1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea
medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era - 0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul
iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu- orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -
0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de - 0,254 şi, respectiv
- 0,179 pe ntru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi,
respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săp tămâna 48, şase adolescenţi din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere
semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În
rândul a 28 pacienţi cărora li s -a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni,
scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu - 0,458 pentru
întregul corp.
În studiul GS -US -104 -0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu
supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost
randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu fumarat de tenofovir disoproxil (n =
48), fie pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48
săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zi dovudină au prezentat
concentraţii ARN HIV -1 < 400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s -a menţinut o
valoare < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi
ale participării în grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil. După excluderea datelor
lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 94% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au avut concentraţii A RN HIV-1 < 400
copii/ml în săptămâna 48.
La pacienţii copii şi adolescen ţi s -au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu fumarat de
tenofovir disoproxil, respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul zonei l ombare a coloanei vertebrale a fost - 1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a
scorului Z al DMO la nivelul întregului corp era - 0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial.
Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fos t de 0,032 şi respectiv 0,087
pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de - 0,184 şi respectiv -0,027
pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi respectiv pent ru grupurile de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a
câştigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost
similară între grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil şi grupul de tratament cu
stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a fost mai redus în grupul
de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu stavudină şi
zidovudină. Un subiect tratat cu fumarat de tenofovi r disoproxil a prezentat o scădere semnificativă (>
4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s -a întâmplat
pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au
scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu - 0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi
cu fumarat de tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost
ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS -US -104 -0352, la 4 din cei 89 pacienţi copii şi adolescen ţi expuşi la fumarat de tenofovir
disoproxil a fost oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală
proximală (valoarea mediană a expunerii la fumarat de tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS -US -174 -0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv,
cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LS VN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a
ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), 245 mg (n =
26
52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să fi fost netrataţi anterior cu
fu marat de tenofovir disoproxil, dar puteau să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni
înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/nucleotide anti -VHB, administrată pe cale
orală, care să nu conţină fumarat de tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni înainte de selecţie). În total,
în săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir
disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu fumarat de tenofovir
disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în
grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost comparabil la
pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii
rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide, 84% dintr e pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre
pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.
Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit an terior
tratament cu lamivudină.
În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori ADN VHB ≥ 105
copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil
şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml.
Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu fumarat de
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie c u 34%
(11/32) în grupul placebo.
Niciun pacient nu a întrunit criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, o scădere cu 6% a
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale. La pacienţii cărora li s -a administrat fumarat de
tenofovir disopr oxil sau placebo, valoarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a
coloanei vertebrale a fost de - 0,43 (0,764) şi -0,28 (0,813), iar valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul întregului corp a fost de - 0,20 (1,126) şi, respectiv, -0,26 (0,878) la momentul iniţial.
Modificarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la
momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de - 0,05 (0,310) în cazul pacienţilor cărora li s-a
administrat fumarat de tenofov ir disoproxil şi 0,07 (0,377) în cazul celor cărora li s -a administrat
placebo. Modificarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp la pacienţii cărora li s -a
administrat fumarat de tenofovir disoproxil a fost de - 0,15 (0,379) şi 0,06 (0,361) la cei cărora li s-a
administrat placebo. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.
Creşterea procentuală medie a DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei
vertebrale, de la momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de 2,84% şi, respectiv, 4,95%, în cazul
pacienţilor cărora li s- a administrat fumarat de tenofovir disoproxil. Aceste creşteri procentuale medii
ale DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale au fost cu 2,53%
şi, respectiv, 3,19% mai mici în comparaţie cu pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Trei pacienţi
din grupul tratat cu fumarat de tenofovir disoproxil şi 2 pacienţi din grupul placebo au prezentat o
scădere > 4% a DMO la nivelul colo anei vertebrale.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu t enofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în
infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu vir usul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
T enofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la
tenofovir şi formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir
difosfat.
Absorbţie
27
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este
absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de
tenofovir dis oproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale C
max,
ASC şi C
min de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4% ) ng/ml.
Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după
administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună
cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în
cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de
tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea
orală , cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu aproximativ 14%. După
prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a C
max a fost
cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administra rea tenofovir disoproxil împreună cu o
masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproxim ativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir ul este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea t enofovirului de proteinele plasmatice sau
serice a fost mai mică de 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi
25 µg/ml.
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru
izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de
aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea
medicamentelor mediată de principalele izo enzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele
de biotransformare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în
concentraţie de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând
CYP1A1/2, pentru care s- a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării
substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni
clinic semnificative între tenofovir disoproxil şi medicam ente metabolizate pe calea citocromului
P450.
Eliminare
Tenofovir ul este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70 -80% din doză este excretat ă sub
formă nemodificată în urină. Clearance -ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg
(aproximativ 300 ml/min). Clearance -ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg
(aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare g lomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr -un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr -
un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4).
Linearitate/Non -linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir dis oproxil administrată,
pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate,
indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu s -au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
28
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente
de sex.
Origine etn ică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV -1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV -1 (cu vârsta cuprinsă înt re 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile
medii (± DS) ale C
max şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μ g/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea
la tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s -au administrat doze zilnice de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s -au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor inf ectaţi cu
VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s -a administrat o doză zilnică de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s -au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Nu s -au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) comprimate
245 mg la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost det erminaţi după administrarea unei doze unice de
245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de
insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance- ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie
re nală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79
ml/min; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30- 49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru
ClCr = 10 -29 ml/min). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renal ă normală, valoarea medie a expunerii
la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/min, la 3064
(30%) ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind
dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de
timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu
insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/min), care necesită
hemodializ ă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de
48 ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0- 48 ore de 42857
ng•oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele d e 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienţii adulţi
cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al
creatininei < 10 ml/min, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă
nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii copii şi adolescen ţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată.
Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV
şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficie nţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh -
Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu
29
insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor.
Valorile medii (VC%) ale C
max şi ASC0- ∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv
2050 (50,8%) ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi
2310 (43,5%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740
(44,0%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului di fosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP
stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice non- clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la
şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a
concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s- a manifestat sub formă de osteomalacie (la
maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitat ea la nivel osos
la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la
pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la
expuneri foarte mari după admi nistrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele
obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei
intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite pri mare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile cu privire la carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a
medic amentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul
administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă, fumaratul de tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia
persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul compr imatului
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II 85F205009 albastru care con ţine :
A lcool polivinilic – Parţial hidrolizat (E1203)
Dioxi d de titan (E 171)
30
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Indigotina (E132)
Carmin (E120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister PVC -PVdC /Al: 1 an
Blister PVC -PE -PVdC /Al: 1 an
B lister OPA- Al-PVC /Al : 1 an
Flacon: 2 ani
Con ţinutul flaconului PEÎD trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister PVC -PVdC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister PVC -PE -PVdC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25° C.
Blister OPA -Al -PVC /Al: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PV dC/A l con ţinând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprima te.
Blistere PVC -PE -PV dC/A l conţ inând 30, 30x1, 90 şi 90x1 comprimate.
Blistere OPA -Al -PVC /A l con ţinând 3 0, 30x1, 90 ş i 90x1 comprimate.
Blistere perforate OPA -Al -PVC /Al pentru eliberarea unei unită ţi de dozare care con ţin 30x1 şi 90x1
comprimate.
Flacon a lb din PEÎD , cu capac alb din polipropilenă cu sistem de siguranţă pentru copii şi un recipient
cu gel desicant de siliciu, care con ţine 30 ş i 3x30 comprimate.
Flacon alb din PEÎD (cu pereţi îngro şa ţi) , prevăzut cu capac alb din polipropilenă cu sistem de
siguran ţă pentru copii şi un recipient cu gel desicant de siliciu , care conţine 30 şi 3x30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6532/2014/01- 18
31
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014.
