RIVASTIGMINA DR. REDDY'S 9,5 mg/24 ore
Substanta activa: RIVASTIGMINUMClasa ATC: N06DA03Forma farmaceutica: PLASTURE TRANSDERMIC
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 7 plicuri din material multilaminat din hârtie/polietilentereftalat/Al/poliacrilonitril cu sistem de închidere securizat pentru copii, a câte 1 plasture transdermic protej. de o folie din film din tereftalat de polietilena siliconata
Producator: ACINO AG - GERMANIA
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6570/2014/01-02-03 -04 -05 -06 Anexa 2
6571/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZU MA TU L CARACTERIS TICI LO R P R O DUS ULUI
1 DENU MIREA C O M ERC IAL Ă A M ED ICA MENTULU I
R iv asti gm ină Dr. Reddy ’s 4,6 m g/24 or e plasturi transdermici
Riv ast ig m ină Dr. Reddy ’s 9,5 m g/24 or e plasturi transdermici
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
4,6 cm
2 conţine rivastigmină 6,9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasturi transdermici de
9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FARMA CEUT ICĂ
Plasturi transdermici
Fi ecar e pla st ur e est e un plast ure transdermic s ubţire, de tip m atri ceal . Ext eriorul stratul ui de s uport
e st e de c uloa rea br onzului.
Fi ecar e pla st ur e est e inscri pţionat cu „R IV -T D S 4.6 m g/24 h” cu port ocaliu.
Fiecar e pla st ur e est e inscri pţionat cu „RIV -T D S 9.5 m g/24 h” cu port ocaliu.
4. DATE CL IN IC E
4.1 Ind icaţ ii tera peu tic e
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi trat amentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a Rivastigminei in vivo/24 ore
Rivastigmină Dr. Reddy’s 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici
4,6 mg
Rivastigmină Dr. Reddy’s 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici
9,5 mg
Rivastigmină Dr. Reddy’s 13,3 mg/24 ore plasturi
transdermici*
13,3 mg
2
*doza de 13,3 mg/24 ore nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată , vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii cu
concentrația de 13,3 mg/24 ore sunt disponibili
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
D upă o p eri o ad ă m in im ă d e p atr u să pt ăm âni d e t r a ta men t ş i d acă este b in e t o le ra tă , conf orm apre c ie rii
m edi culu i c ura nt , d oza d e 4 ,6 mg/2 4 h tre bui e c re sc ută p â nă l a 9 ,5 m g/2 4 h, d oza z il n ic ă e ficac e
r e c o m and ată , ca re t re b uie m enţi n ută a tâ ta t im p cât p acie ntu l c o nti nuă s ă d em ons tre ze b ene fic ii
t e ra pe uti ce .
Creșterea dozei
9 ,5 mg/2 4 ore e ste d oza d e î n tre ţi ne re z il n ic ă e fica ce r ec om and ată c a re t re b uie fi m enţi nut ă a tâ t t im p câ t
p acie ntu l c o nti nuă s ă d em ons tr e z e b e n efic ii te ra p euti ce. D acă e ste b in e t o le ra tă ş i n um ai d upă m in im şase
l uni d e t ra ta m ent la o doză d e 9 ,5 m g/2 4 h, m edi cul c u ra n t p oate a v ea î n v ed ere c re şte re a d oze i p â nă la
13, 3 mg/2 4 h la p ac ie nţi c a re a u de mons tra t o dete ri o ra re c og niti vă s e m nific a ti v ă (d e e xe m plu sc ăd ere a
M M SE) ş
i/s a u decli n fu ncţi onal ( p e b aza o pini ei m ed ic ulu i) î n t i m pul a d m in is tră rii d oze i z il nic e e fi cace
r e c o m and ate d e 9 ,5 m g/2 4 h ( vez i p ct. 5 .1 ).
B en efic iu l c li nic a l r i v asti gm in ei t r e b uie r e e valu at l a i n te rv ale re g ula te d e t i m p. D e a se m ene a, tr e b uie
a v ută î n v ed ere î n tre rupe re a tr a ta m entu lu i câ nd nu m ai e xis tă d ovez i a le o bţi n erii unu i e fe c t t e ra pe uti c l a
a d m in is tr a re a d ozei o pti m e.
T ra ta m entu l tr e b uie î ntr e rupt te mpora r d ac ă s unt obs erv at e r e ac ţi i a d vers e g astr o -in te sti nale p ân ă l a
d is p ariţi a a ce sto r r e ac ţi i a d vers e . T ra ta m en tu l c u plasturi transdermici poa te f i r e lu at la a ceea şi d oză
d ac ă t ra ta men tu l n u e ste în tr e rupt p e n tr u mai m ult d e t r e i z ile . În c az c ont ra r, tr a ta m en tu l tr e bui e
r eî nce put c u 4,6 mg/2 4 ore .
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
P e b aza e xpune rii c o m para b il e î n tre a d m in is tr a re a o ra lă ş i t ra n sd erm ic ă a r iv asti gm in ei ( v ez i p ct. 5 .2 ),
p ac ie n ţilor t r a ta ţi c u rivastigmină capsu le s a u s olu ţi e o ra lă le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi transdermici după c u m u rm eaz ă:
• La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 3 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l, se p oate f a c e
t r e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore .
•
La u n p ac ie n t î n t ra ta ment c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 6 mg/ zi a d m in is tr a tă o ra l, s e poa te f a c e
t r e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore .
•
La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză , sta bilă ş i b in e t ol era tă , de r iv asti gm in ă d e 9 mg/ zi
a d m in is tr a tă o ra l, s e poat e f ace t re ce re a la plasturi transdermici 9 ,5 mg/24 ore . D acă d oza d e
9 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l n u e ste sta bilă ş i b in e t o le ra tă s e r e c o m an d ă tr e ce re a la pl astu ri
t r a n sd erm ic i 4 ,6 mg/24 ore .
• La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 1 2 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l, s e poat e
f a c e t re ce re a la plasturi transdermici 9 ,5 mg/24 ore .
D upă tr e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore , î n c az u l î n c are a ce şti a s unt b in e t ol era ţi ti m p de
m in im p atru să p tă mân i d e t ra ta m en t, doza d e 4 ,6 mg/24 ore t re bui e c re sc u tă l a 9 ,5 m g/ 24 ore , ca re e ste
d oza e fic ac e r ec om anda tă .
S e r e c o m an d ă a p lica re a p rim ulu i plasturi transdermici în ziu a i m ed ia t u rm ăt oare u lti m ei d oze
a d m in is tr a te o ra l.
Grupe speciale de pacienți
• Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s nu are relevanță la copii și
adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer
• Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficie ntă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții
3
adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită
reacțiilor adverse.
• Insuficiență hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s -a observat la administrarea formelor
orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală deoarece pacienții
cu insuficienț ă hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse. Pacienții cu insuficiență
hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct.4.4 și 5.2).
• Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s -a observat la administrarea formelor
orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală deoarece pacienții
cu insuficiență renală semnificativă pot prezenta diferite reacți i adverse (vezi pct.4.4 și 5.2).
Mod de administrare
P la stu rii t r a n sd erm ic i t r e bui e a p lic aţi o d ată p e z i p e p ie le a c u ra tă , usc ată , fă ră păr, să n ăto asă ş i i nta c tă
d e p e p arte a s u pe rio a ră s a u in fe rio a ră a s p a te lu i, de p e b ra ţ s au piept, î ntr -u n lo c î n car e s ă n u se f re ce d e
î m brăcă min te a s trâ m tă . N u se r e c o m and ă apli ca re a p la stu re lu i t ra n sd erm ic p e c oa p să s a u pe a bd om en
d eo arece s -a obs erv at o scădere a b io d is poni bil ită ţi i riv a sti g m in e i la a plic a re a p la stu re lu i tra n sd erm ic p e
a ce
ste z o ne a le c orp ulu i.
P la stu re le t ra n sd erm ic n u tre bui e a pli ca t p e p ie le a î n ro şit ă , ir ita tă s au tă ia tă . R ea plicar ea p e e xac t a c eea şi
por ţi une d e p ie le î n d ec u rs d e 1 4 zile t r e b uie e vita tă p entr u a s căd ea ris c ul pot enţi a l d e i rit are c uta nată .
P acie n ţii şi aparținătorii t r e b uie in str u iţ i cu p riv ir e la in fo rm aţiil e im por ta te p riv in d
a d m in is tr a re a :
•
Pla stu re le a pli ca t î n ziu a a nte ri o ară t re b uie î nd epărta t î nain te d e a plica re a unui p la stu re nou în
f ie ca re z i ( vez i p ct. 4 .9 ).
•
Pla stu re le t r e bui e î n lo c uit c u unul nou după 2 4 de o re . T re bui e pur ta t num ai u n sing ur p la stu re o
d ată ( ve zi p c t. 4 .9 ).
•
Pla stu re le t re bui e a păsa t b in e, t im p de m in im um 3 0 d e s e c u nd e, cu palm a, până c ând m arg in il e s e
l i p esc b in e .
•
Dac ă p la stu re le cad e, tre b uie a pl ic a t u n pl astu re nou pe ntr u re stu l z ile i, a poi t re b uie în lo c ui t l a
a ceea şi o ră , c a d e o bicei , în ziu a u rm ăto are .
•
Pla stu re le p oa te f i s upus uno r s it u aţi i c otid ie ne , in cl usiv b aie ş i te mpe ra tu ri r id icat e.
•
Pla stu re le n u tr e b uie e xpus l a s u rs e e xte rn e d e căl dură ( d e e xe m plu lu m in ă s o la ră e x ce siv ă ,
s a u nă , so la r) p erio ad e î n d elung ate d e t i m p.
•
Pla stu re le n u tr e b uie tă ia t î n bucă ţi.
4.3 Contraindic aţii
U til iz a re a a ce stu i m edi ca ment e ste co ntr a in di cată la p acie nţii c u hip e rs e n sib il ita te c unos cut ă la s ubs ta nţ a
a cti v ă , r iv a sti g m in ă , alţ i d eriv aţi c a rb am aţi s a u la o ri c a re d in tr e e xcip ie nţi i e num era ţi la p ct. 6 .1 .
A nt eced ente d e r eac ţii a d ve rs e l a l o c u l d e a pli c a re c a re s ug ereaz ă d erm atit a d e c o nta ct a le rg ic ă la
a plic a re a p la stu re lu i c u ri v a sti g m in ă ( v ez i p ct. 4 .4 ).
4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utili zare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare greșită a medicamentului și erori de doz aj care determină supradozaj
Utilizarea greșită a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi
transdermici pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s -a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii aces tora trebuie instruiți cu privire la
4
instrucțiunile de administrare ale rivastigmina plasturi transdermici (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro- intestinale
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile depind de doză și pot să apară în special la
începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau
diareei prelungite pot fi reechilibrați prin ad ministrare intravenoasă de lichide și scăderea sau
întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibi torilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi transdermici .
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Dr. Reddy’ s
• La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc
atrio -ventricular) (vezi pct 4.8)
• La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
• La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
• La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul tre buie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
transferați pe rivastig mină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat raportări ulterioare punerii pe piață rare de reacții de hipersensibilitate diseminate la
pacienții care au utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În
aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
A lte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi transdermici (vezi
pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după î ndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu
ochii și în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate
suficientă de apă și adresați -vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
• Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu
5
prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzaț ie de greață în exces și vărsături) și aveți în vedere
scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici dacă aceste reacții apar
• Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse (vez i pct 4.2 și 5.2). Aveți în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici ca doză inițială și maximă la acești pacienți
• Insuficiență renală: Pacienții cu insuficiență renală semnificativă clinic pot prezenta mai multe
reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Trebuie avută în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici ca doză inițială și maximă la acești pacienți
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme d e intera cţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxi nă, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace d upă administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
A dm in is trare a concom iten tă d e r iv as tigm in ă c u med icam ente prescr is e î n mod frec ven t, cu m sunt
an tiac ide , an tiem etice, an tidiabe tice , an tihiper tens iv e c u acţi une cen tra lă , be ta b locan te , blocan te a le
canal elo r d e ca lc iu , m ed ica men te i no trope , an tian ginoase , m ed ica men te an tiinfla m atoar e nes tero id iene ,
est rogen i, ana lg ezice, benz odiazep in e ş i an tihis ta m in ice, n u a fos t asoc ia tă c u o m odi ficar e a c ine ticii
r iv as tigm ine i sau cu u n ris c crescu t d e efect e i m pre viz ib il e re le v an te d in punc t d e v eder e c li nic .
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi al ăptarea
Sarcina
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
peri/postnatale la şobolan, s -a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
î n timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s -au observat efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio- fetale la șobolani și iepuri, cu excepția
dozelor dependente de toxicitatea maternă.
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folo si uti laje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă.
Prin urmare, rivastigmina are o influen ţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a
pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
6
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi
transdermici . Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro -intestinale incluzând greață
și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Li sta s ub f orm ă de t abel a reacţiil or adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demență Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu- orb, placebo și activ controlate cu rivastigmină plasturi
transdermici pentru o durată de 24- 48 săptămâni și din datele obținute ulterior punerii pe piață.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
Anorexie, scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresiune
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Activitate psihomotorie în exces
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puți n frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom de
sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puțin fr ecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacții
de hipersensibilitate cutanată diseminată
Tulburări renale și așe căilor
urinare
Frecvente
Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a l ocului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
7
Rare
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de ri vastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici : somnolență, stare generală de rău, tremor,
confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-
intestinală (foarte rar); și unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu
frecvență necunoscută).
I ritaţi i c uta nat e
În c ad ru l unui s tudi u c li ni c, d ublu -o rb , pl ace bo cont rol at, d e 2 4 de s ă p tă mân i, r e acţ iil e c ut an ate a u f ost
a p reci ate la f ie ca re v iz it ă ut ilizâ ndu -s e o s cal ă d e e val uare a i ri ta ţi il o r c ut an ate p rin car e s e e val ua
g ra d ul d e e ri te m , ed em , desc u am are , fis u ră ri, p ru rit ş i du re re /s e n zaţ ie d e î nţ ep ăt ură /d e a rs u ră l a l ocu l
a p licăr ii . S im pto m ul c el m ai frec ven t obs erv at a f o st e rite m ul ca re a di sp ăru t în 24 ore la m are a
m aj orit ate a p ac ie nţ ilor. În st
ud iu l d ub lu -o rb de 2 4 să p tă mân i, sim pto m el e c el m ai f r ec ven t obs erv at e
( s cal a d e e valu are a i r it a ţiil or c uta nate ) p en tr u Rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici a u f ost
e rite m c u form e f o arte u şo are (2 1,8 % ), uşo are ( 1 2,5 % ) s a u m od era te ( 6 ,5 % ) s a u pru rit c u f orm e f o arte
u şo are ( 11, 9% ), uşo are ( 7 ,3 % ) s a u mod era te (5 ,0 % ). S im pto m el e s e v ere c el m ai fr ec v en t obs erv at e
p en tr u r ivastigmină 9 ,5 mg/24 ore plasturi transdermici a u f ost p ru rit ( 1 ,7 % ) ş i e rite m ( 1 ,1 % ).
M ajo ritat ea r eac ţi
il or c uta nate s -a u lim ita t la l ocu l a pl ică ri i ş i a u cond us l a î n tr e rup ere a t r a ta m en tu lu i la
d oar 2 ,4 % d in tre p ac ie n ţii a fla ţi în g rupul d e t r a ta men t c u r ivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici .
În c ad ru l unui s tudi u c li ni c, c ont ro la t a cti v, cu dura ta de 48 să p tă mân i, a u f ost î n re gis tr at e c az uri d e
i r ita ţi e c ut an ată l a r apor tare a d e c ăt re p acie nt s a u a p ers o an ei î n so ţit oare a r e ac ţi il o r a dvers e . C ele m ai
frec ven te e v enim en te de i ri ta ţi i c ut an ate r a por ta te în ti m pul p rim el or 2 4 să p tă mân i d in p erio ad a d ubl u-
o rb la a d m in is tr a re a rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici , re sp ecti v rivastigmină 9 ,5 mg/24
h plasturi transdermici , au f ost e ri te m l a l ocu l a pl ic ă rii pl astu rel ui (5 ,7 % c o m p
ara ti v c u 4 ,6 % ) ş i p ru rit
l a l ocu l a plică ri i p la stu rel ui (3 ,6 % com parati v c u 2,8 % ). P ro ce nte le a u scăzu t în ti m p atât l a g rupur ile
d e t ra ta m en t c u rivastigmină 13,3 mg/2 4 h plasturi transdermici , cât ş i l a g rupur ile d e t r a ta m en t c u
rivastigmină 9 ,5 mg/24 h plasturi transdermici ( > 24 să p tă mân i) : e rite m l a l ocu l a pl ic ă rii ( 0 ,8 %
c o m parati v c u 1,6 % ), re sp ec ti v p ru rit l a l ocul a plică rii (0 ,4 % c o m para ti v c u 1,2 % ). P ru rit u l l a l o cu l
a pl ic ă rii p lastu rel ui a c ond us l a î n tr e rupe re a t r a ta m en tu lu i la 1
,1% din tr e p acie nţii d in f ieca re di ntr e
g rupel e d e t r a ta m en t p e d ura ta t ot ală a f a z ei d e t r a ta men t d ubl u-o rb , de 4 8 să p tă mâni . R eac ţi ile la l o cu l
d e a plica re a u f ost, în g en era l, uşo are p ân ă la m od era te c a s e v erit a te ş i a u f ost r a por ta te c a s e v ere l a
m ai puţi n de 2 % din tr e p acie nţi .
N u poat e f i e fe ctu ată o co m paraţi e d ir e c tă a r a te i e ve n im en te lo r d e i r ita ţi e c ut an ată r a por tate la f ie ca re
d in tr e ace ste s tu d ii d in ca u za d if e re nţ ei di ntr e m et od ele u til iza te p entr u col ecta re a d at elo r.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al me dicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispoz itivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
8
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu vreu semn clinic sau simptom şi
aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele
au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară
bra dicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat administrarea orală a 46 mg; după tratamentul
suportiv, pacientul şi -a revenit complet în 24 ore. Supradozajul cu rivastigmină plasturi transdermici s -a
produs datorită erorilor de administare/dozare (aplicarea simultană a mai multor plasturi) raportate în
studiile ulterioare punerii pe piață. Simptomele tipice raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele
observate în cazurile de supradozaj asociate cu administrarea de rivastigmină pe cale orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulte rioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă
este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozaj ul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându -se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRI ETĂŢI F A RM ACOLOG ICE
5.1 Propriet ăţi farmacodina mice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil - şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându- se a
facilita neurotr ansmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în pr imele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea r ivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într -
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu- orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într -un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pac ie nţ ii i m pli ca ţi î n s tu di ul c ont rol at c u p la ce b o a u avut u n s co r M M SE ( M in i-M en ta l S tat e
E xam in ati on) c upr in s î ntr e 1 0 ş i 2 0 . E fic ac it a te a a f o st s ta bili tă p rin utili z a re a unor i n str u m en te d e
e v al uare in d ep ende nte , sp eci fic e d om en iu lu i c a re a u f ost u til iz ate l a i nt erv ale r e gul ate î n tim pul une i
p erio ad ei d e t r a ta men t d e 2 4 să p tă mân i. A ce ste a i n cl ud ADAS -C og ( A lz h eim er’ s D is ea se A sse ssm en t
S ca le – C ogniti v e s ubs cale (S ca la d e e valu are a bol ii
A lz h ei mer – Subs cala c ogni tiv ă), ev alu are a
f uncţi ei c ogni tive p e b az a p erfo rm an ţel or) ş i AD CS-C G IC ( A lz heim er’ s D is ea se C oope rati ve S tu d y-
C li n ic ia n’s G loba l I m pre ssio n of C hang e (S tu d iu l c oop era ti v a l bol ii A lz heim er – Anal iz a
m od if ică ril or p erce put e d e c li n ic ia n), o ev alu are g loba lă c u prin zăt oa re a p ac ie n tu lu i d e c ătr e m ed ic
9
in cl uzâ n d in fo rm aţi i d e l a î n so ţit or), pre c u m şi AD CS-AD L ( A lz h ei mer’ s D is ea se C oope ra ti v e S tu d y –
A cti vitie s o f D ail y L iv in g (S tu d iu l c oope ra ti v a l bol ii A lz h eim er – Acti vi tă ţi c oti dien e), o ev alu are
î n to cm ită d e î n so ţit or a a c ti v ită ţil or d in via ţa d e z i c u z i, i nclu zâ n d igi en a p ers on ală, hră n ir e a ,
ac ti vi ta te a d e a s e î m brăca , acti vită ţi c a sn ic e c um a r f i c u m părăt urile , păstr a re a c a p aci tă ţii d e a s e
o rie nta s ingu r î n îm prej urim i, prec um şi i
m plica re a î n a cti v ită ţi l e g ate d e f in a n ţe ) . R ez u lta te le s tudi ulu i
d e 2 4 să pt ăm ân i p en tr u cele t re i i nstr u m en te d e e valu are s un t ce ntr a liz ate î n ta belu l 2.
Tabelul 2
Populație ITT- LOCF
Rivastigmină
plasturi
transdermici 9,5
mg/24 ore
N=251
Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Pla
cebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=248)
27,0 ± 10,3
- 0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
- 0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=247)
50,1 ± 16,3
- 0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
- 0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
- 2,3 ± 9,4
*p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1 Pe b az a AN COV A cu tr a ta m en tu l ş i ţa ra c a f a ct ori ş i v al oa re a i ni ţia lă d re p t c o v ariat . M od ific ă ril e
ADAS -C og n egati ve in d ic ă î m bunăt ăţi re . M odi fică ril e AD CS-AD L po ziti v e i ndi că î m bunătă ţi r e .
2 Pe b az a b lo că rii te stu lu i C M H ( te stu lu i v an Elte re n ) p en tr u ţa ră . S co ru rile A DCS-C G IC < 4 i ndic ă
î m bunătăţi re .
R ez u lta te le p en tr u pac ie nţ ii c u ră spuns r ele van t c li nic d in s tu di ul p la cebo cont rol at, d e 2 4 s ăp tă mân i,
s unt p reze ntate în ta b el ul 3 . A m eli o ra re a r e le vantă c li ni c a f o st d efi ni tă a p rio ri p rin ce l puţi n 4 punct e
a m eli o ra re la s ca la ADAS -C og , fă ră în ră u tă ţi re l a A DC S-C G IC ş i f ă ră î n ră ut ăţi r e l a ADC S-ADL.
Tab elu l 3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (% )
Rivastigmina
plasturi transdermici
9, 5 mg/2 4 ore
N = 251
Rivastigmina capsule
12 m g/z i
N = 2 56
Placebo
10
Ameliorare de cel puţin
4 p unc te la s cal a ADA S-C og
făr ă î nră ută ţir e la ADCS -
CG IC şi ADCS -ADL
Valoare p c om para ti v c u p lace b o
17,4
0,037*
19,0
0,004*
10,5
*p< 0,0 5 co m parati v c u p la ce bo
D upă c u m s ug ereaz ă m od ela re a c o m parti m ent ală , 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au p re ze ntat o
e xpune re s im ila ră c u c ea fu rn iz at d e o doză o ra lă d e 1 2 mg/ zi.
S tu diu cont ro la t a cti v , cu c om pa ra to r, de 4 8 să p tă m âni
P ac ie nţ ii i m pli ca ţi î n s tu di ul c ont rol at a c ti v , cu c om parat or, au obţi nut u n s co r i n iţi al M M SE d e 1 0 -2 4 .
S tu d iu l a f o st c once put p en tr u a c o m para e fic ac it a te a pl astu rel ui tr a n sd erm ic 13, 3 mg/ 24 h cu
e fic a cita te a p la stu rel ui t r a n sd erm ic 9 ,5 mg/24 h, p e d ura ta une i eta pe de t r a ta men t d ubl u-o rb , de 4 8
s ă p tă mân i, la p ac ie n ţii c u bo ala A lz h ei mer, ca re a u d em ons tr a t u n d ec li n f unc ţi on al ş i c ogni tiv d upă o
eta pă i n iţi a lă d e t r a ta m en t de sc h is ,
de 24-4 8 să pt ăm ân i, c u a dm in is tr a re a une i d oze i d e î n tr e ţi nere d e
9 ,5 mg/24 h plasturi transdermici . D ec li nul f unc ţi ona l a f o st e v al uat d e i nv esti gat or, ia r d ec li nu l
c ogni tiv a f o st d efini t c a o sc ăd ere a s c o ru lu i M M SE c u >
2 punct e f a ţă de v iz it a a nt erio ară s a u o
s că dere de >
3 punc te f a ţă de v alo are a i n iţa lă . E fic ac it a te a a f o st s ta bil it ă c u u til iz a re a ADAS -C og
( A lz hei mer’ s D is eas e A ss essm en t S cal e – C ognitive s u b scal e (S cala d e e val uare a boli i A lz heim er –
S ubs cala c ogn iti v ă), ev alu are a f unc ţi e i c ogni tive p e b az a p erfo rm an ţel or) ş i AD CS-IADL ( Alz hei mer’ s
D is ea se C oope ra ti ve S tu d y – I nstr u m en ta l A cti vi tie s o f D ail y L iv in g (S tu d iu Coop era ti v a l B olii
A lz e h eim er – A cti v ită ţi a le vi eţi i z il ni ce )) , cee a c e i m plic ă a cti vită ţi d e a dm i
nis tr a re a f in an ţe lo r,
p re g ăti re a m esel or, cu m părăt uri, ca pac it a te a d e o rie ntare î n îm prej urim i, pos ib ilit ate a d e a f i lă sa t
n esupr av egh eat . R ez ult ate le d e 4 8 să p tă mân i p en tr u ce le d ouă instr u m en te d e e v alu are s unt s in tet iz ate
î n T ab elu l 4.
Tab elu l 4
Po p ula ţie /V iz it ă
Rivastigmină
15 cm 2
N = 265
Rivastigmină
10 cm 2
N = 271
Rivastigmină 15
cm 2
Rivastigmi
nă 10 cm 2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial
264 34,4 268 34,9
DO-
săpt ăm âna
48
Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial
265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48
Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
11
IÎ – interval de încredere.
DLSM – d if e re nţa c elo r m ai m ic i p ătr a te .
LO CF – Ulti m a obs erv aţi e e fe ct uat ă.
Punc ta je ADAS -c og : O d if e re n ţă n eg ati vă a D LSM i n d ic ă o îm bunătă ţi r e m ai m are l a a dm in is tr a re a
Rivastigmină 1
5 c m2
co m parati v c u Rivastigmină 10 c m2.
Punc ta je A DCS-IAD L: O d if e re nţă pozi ti v ă a D LSM i n d ic ă o îm bună tăţi r e m ai m are la
ad m in is tr a re a Rivastigmină 15 c m2
co m parati v c u Rivastigmină 10 cm2.
N e ste num ăru l d e p ac ie nţ i c u o ev alu are l a m om en tu l in iţi a l ( ul tim a e v alu are î n e ta p a ini ţia lă desc h is ă )
şi c u m in im um o e val uare după mom en tu l in iţi a l ( p entr u LO CF).
DL SM , IÎ 9 5% ş i v alo are p se b aze az ă p e m od elu l A NC OV A ( a n aliz a c ov aria ţi e i) aj usta t î n f unc ţi e d e
ţară ş i punc taj ul i n iţia l ADAS -c og .
* p< 0,0 5
S urs a : S tu d iu l D 2340 -T ab el ul 1 1 -6 şi
T ab elu l
1 1 -7
Agen ţi a E uropea nă a M ed ic a m en tu lu i a ac ord at o d erog are d e l a obl ig aţi a d e de pune re a r e z u lta tel or
s tu di il o r e fe ct uate c u Rivastigmină la t oate s ubg ru pel e d e c opi i ş i a d ol esce nţi î n tr a ta men tu l d em enţ ei
A lz heim er ( v ez i p ct. 4 .2 pentr u in fo rm aţi i p riv in d utili z a re a la c opi i ş i a dole sce nţi) .
5.2 Propriet ăţi farmacocinet ice
A bso rb ţie
A bso rb ţia r i v asti g m in ei d in rivastigmină plasturi transdermici este l en tă . D upă p rim a doză , conce ntra ţi il e
p la sm atic e d ete cta bile s unt obs erv at e d upă un interval d e 0 ,5 -1 oră . C
max e
ste a ti n să d upă 10-1 6 ore .
D upă a ti n gere a v al orii m ax im e, conce ntr a ţi il e p la sm atic e s c ad lent d e-a l ungul i n te rv al ulu i ră m as d in
p erio ad a d e a pl ic a re d e 2 4 ore . La doze r e p eta te ( p recu m în s tare a de ech ili b ru ), d upă c e p la stu re le
t r a n sd erm ic a n te ri o r e ste în lo cuit c u unul nou, conc en tr a ţii le pl asm atic e s ca d in i
ţi a l le nt î n m ed ie ti m p
d e a prox im ati v 4 0 minut e, pân ă c ân d ab so rb ţi a d in plastu rel e tr a n sd erm ic nou a plic a t de vin e m ai
r a p id ă d ec ât e li m in area , ia r c onc en tr a ţii le pl asm atic e î n ce p să c rea sc ă ia r a ti ng ân d u n nou punct m ax im
d upă a p roxi mati v 8 ore . L a s ta re a d e e ch ili b ru , conc en tr a ţii le m in im e s unt d e a p roxi mati v 50% d in
c once ntra ţi il e m ax im e, sp re d eo se b ir e d e a d m in is tr a re a o ra lă , î n ca re c onc en tr a ţi il e s c ad, p ra ctic, la
ze ro în tr e d oze . D eşi m ai puţ i
n pronunţat ă d ec ât î n c azul f o rm ei f a rm ace utic e o ra le , expune re a l a
r iv asti g m in ă ( C
m ax ş
i A SC ) a c re sc u t m ai m ult d ec ât p ropor ţion al, cu u n fact or d e 2 ,6 şi 4 ,9 l a t r e cer ea
d e l a 4 ,6 mg/24 ore l a 9 ,5 mg/24 ore , re sp ecti v l a 1 3 ,3 m g/24h . In d ic ele d e fl u ct uaţie (IF) , o măsu ră a
d ife re n ţe i re la ti v e d in tr e c once ntr a ţia m ax im ă ş i c ea m in im ă ((C
max -
C
m in )
/C
m ed ie )
, a f o st d e 0 ,5 8
p entr u Rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici , de 0 ,7 7 pentr u Rivastigmină 9,5 mg/24 şi
0 ,7 2 pen tr u
Rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici , dem ons tr â n d astf e l o fl u ctu aţi e m ult
m ai m ică î ntre c once ntr a ţia m in im ă ş i ce a m ax im ă d ecâ t î n caz u l f o rm ulă rii o ra le ( IF = 3 ,9 6 (6 mg/ zi)
ş i 4 ,1 5 (1 2 mg/zi)).
Ca ntita te a d e r iv a sti gm in ă e li bera tă p e p arc u rs u l a 2 4 o re d e c ătr e p la stu re le t r a n sd erm ic ( m g/24 ore )
n u poat e f i d ir e c t ec hiv ala tă c u ca ntit a te a ( m g) d e r iv asti gm in ă c onţi nută d e ca psu lă , în cee a c e p riv eşte
c once ntr a ţi il e p la sm atic e p ro d use în tr -u n int erv al d e 2 4 o re .
V aria bilit a te a in te rin d iv id ua lă la d oză uni că a p ara m etr il or fa rm ac oci netic i a i r iv asti gm in ei ( c o re la ţi
c u d oza /k g) a f o st d e 4 3% ( C
m ax )
ş i 49% (A SC
0-2 4 h)
în u rm a a d m in is tr ă rii t r a n sd erm ic e c o m para ti v
c u
74% ş i, r esp ec ti v , 10 3% , în u rm a a d m in is tr ă rii fo rm ei o ra le . V aria bi lit a te a i n te rin d iv id ua lă în cad ru l
unui s tu d iu la s ta re a de ech ili b ru priv in d dem en ţa A lz hei mer a f o st d e m ax im 4 5% ( C
m ax )
ş i 4 3 %
( A SC
0-2 4 h)
în u rm a u til izăr ii p la stu rel ui t r a n sde rm ic ş i d e 7 1% ş i, r e sp ecti v,7 3 % , în urm a
a d m in is tr ă rii f orm ei o rale .
S -a obs erv at o r ela ţi e î n tre e xpune re a la s ubs tanţa a c ti v ă l a s ta re a d e ec hilibru (riv asti gm in ă ş i
m eta bol it u l N AP22 6 -9 0 ) ş i g re u ta te a c o rpor ală l a p a cie nţii c u dem enţ ă A lz heim er. F aţ ă d e u n p ac ie n t
c u o g re u ta te d e 6 5 kg , con cen tr a ţii le d e r iv asti gm in ă l a s ta re a d e ec hilib ru la u n p acie nt c u o g re u ta te
d e 3 5 kg vor f i a pro ap e d ub le , î n t im p ce p entr u un p acie n t c u o g re ut ate d e 1 00 kg , conce ntra ţi il e vo r
12
fi a p ro ap e l a j u m ăta te . E fe ctu l g re ută ţii c o rpor ale a supr a e xpune rii la s ub sta nţa a ctiv ă r eco mand ă
ac ord are a une i a te nţ ii s p ecia le p a cie nţilor c u o g re u ta te f o arte m ic ă în tim pul c re şte rii d oze i ( v ez i
p ct.4 .4 ).
E xpune re a ( A SC
∞ )
l a r iv asti gm in ă ( ş i m eta bol it u l N AP266 -9 0 ) a f o st m ax im ă at unc i câ nd plastu rel e
t r a n sd erm ic s -a a plica t p e p a rte a s upe rio ară a s p at elu i, p e p ie pt s au pe b ra ţ ş i a p roxi mati v c u 20 -30 %
m ai s căz ută c â n d s -a a pl ic a t p e a bd om en sa u pe c o ap să .
N u a e xis ta t n ic io ac um ula re r e le va ntă d e r iv a sti g m in ă s a u meta bolit N AP22 6 -9 0 în pl asm ă l a p acie nţii
c u b oala A lz hei mer, c u exce pţi a f a ptu lu i c ă v alo ril e c onc entr a ţie i pl asm atic e a u fo st m ai m ari î n c ea d e - a
d oua z i a t r a ta m entu lu i c u plasturi transdermici d ec ât î n prim a z i.
D is trib uţi e
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3 ,4 ore d upă î nd epă rta re a p la stu re lu i tra n sd erm ic . E li m in are a a f o st l im ita tă d e
r a ta d e a bso rbţi e ( c in etic ă f li p- flop) , cee a c e e xplic ă ti m pu l d e î n ju m ătă ţi re t
½ m
ai l ung î n urm a a plic ă rii
pl astu rel ui tr a n sd erm ic (3 ,4 ore ) c o m para ti v c u ad m in is tr a re a o ra lă s a u in tra v en oa să ( 1 ,4 pâ nă l a 1 ,7 ore ).
M eta bolizar ea s e f ace în prin cip al p rin hid roli ză m ed ia tă d e c oli n este raz ă la m eta bolitu l N AP22 6 -9 0 . In
v itr o , ace st m eta boli t p re
z in tă o inhi bare m in im ă a a cet ilc oli n este raz ei ( < 10% ). P e b az a d ate lo r o bţi nute
d in s tu d iil e in v it r o şi l a a nim ale , iz oe nzi mele p rin cip ale a le c it o cro m ulu i P 450 sunt m in im i m pl icat e î n
m eta b oliz a re a ri v a sti g m in e i. C le a ra n ce -u l pl asm atic t o ta l a l riv a sti g m in ei a f o st d e a prox im ati v 130 l/oră
d upă o doză d e 0 ,2 mg a d m in is tra tă i n tr a ve nos ş i s cad e la 7 0 l/o ră d upă o doză d e 2 ,7 mg a dm in is tr a tă
i n tr a ve nos , ceea ce c ore spunde une i f a rm a
co cin eti c i n eli n ia re , supr apro por ţi ona le a r iv a sti g m in e i d ato rit ă
s at ură rii e li m in ării s a le .
Ra por tu l A SC
∞ m
eta bol it -p ărin te a f o st d e a p roxi mativ 0 ,7 în u rm a a pl ic ă rii p la stu rel ui t r a n sd erm ic
c o m parati v c u 3,5 î n u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , i nd icâ nd că s -a p ro d us o m etabol izar e m ult m ai r ed usă
d upă t ra ta m en tu l d erm ic f a ţă de c e l o ral . M ai pu ţin NA P226 -9 0 este f o rm at î n u rm a a pl ică rii
p la stu rel ui t r a n sde rm ic , proba bil d in ca u za a b se n ţe i m eta boli ză rii (p rim pasa j h epa tic ) p re sis te mic e,
s p re d eo se b ir e d e a d m in is tr a re a o ra lă .
E li m in are
R iv asti gm in ă n e m eta boli za tă s e g ă se şte î n ca ntit ăţi m in im e î n u rin ă; excreţia renală a metaboliţilor este
principala cale de eliminare î n u rm a u tili ză rii p la stu ril o r t r a n sd erm ic i. După administrarea o ra lă de 14C -
rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (> 90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
Persoane vârstnice
V ârs ta n u a a v ut n ic iu n im pa ct a supr a e xpun erii la ri v a sti g m in ă la p aci enţi i s u fe ri n d d e b oala A lz heim er
t r a ta ţi c u Rivastigmină plasturi transdermici.
Insuf icienţă hepatică
Nu s-a u efect uat s tu di i a supr a Rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul s ubi ecţil or c u i n su fic ie nţă
h ep atic ă. În u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , C
m ax a
r iv a sti g m in ei a f o st c u ap ro xim ati v 60% m ai m are ş i A SC
a r iv a sti g m in e i a f o st d e d ou ă o ri m ai m are l a p ac ie nţi i c u in su fic ie nţă h e p atic ă u şo ară s p re m ode ra tă
d ec ât l a s ubi ecţii s ă năt oşi.
I n su fic ie nţ ă re n ală
N u s-a u efect uat s tu di i c u Rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul s ubi ecţi lo r c u i n su fic ie nţă re nală . În
u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , C
m ax ş
i A SC ale ri v a sti g m in ei a u fo st m ai m ult d ec ât d e d ouă o ri m ai m ari la
p acie nţi i c u Alz heim er c u in su fic ie nţă re nală m od era tă c o m para ti v c u subi ecţi i s ă năto şi; c u to ate ace ste a,
13
nu s -a u în re gis tr a t m od ifi c ă ri a le C
max ş
i A SC ale riv a sti g m in e i la p ac ie nţii c u Alz heim er c u i nsu fic ie nţ ă
r e na lă s e ve ră .
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tu d iil e d e t oxi cit a te d upă doze r e pe ta te a d m in is tr a te o ra l ş i t opi c l a ş o arece , ş obo lan, ie pur e, câin e ş i
c oba i a u i nd ic at num ai e fe cte a so ci ate une i a cţi uni fa rm aco log ic e e xa g era te . N u a f o st o b se rv at ă
t oxic it a te s p eci fic ă unui o rg an . D oza re a o ra lă ş i t opi că î n s tud iil e la a nim al e a f o st li mita tă di n ca uza
s e ns ib il it ă ţii m od ele lo r a nim al e utilizate .
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo , cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
N u s-a u ev id enţia t s e m ne d e ca rc inog en ita te î n s tu d ii le c u doze o ra le ş i t opi ce la ş o are ce ş i î n tr -un
s tu di u cu doze o ra le l a ş obo lan l a d oza m axim ă t ol era tă . E xpune re a la r iv asti gm in ă ş i m eta boliţ ii
ace ste ia a f o st a p roxi mati v e c h iv ale ntă c u expune re a l a o m î n c azul d ozel or c ele m ai m ari d e
r iv asti gm in ă c a p su le ş i plasturi transdermici .
La a n im ale , riv a sti g m in a t ra ve rs eaz ă p la ce nta ş i s e e xcre tă î n la pte . Stu di ile c u doze o ra le e fe ctu ate l a
f e m ele g e sta nte d e ş obo lan şi i epur e n u au in di ca t p ote nţi al te ra tog en în ce ea c e p ri v eşte r iv a sti g m in a. N u
s -a u efect ua t s tu di i s p e cif ic e d erm ato logi ce la a nim ale g esta nte .
P la stu rii t ra n sd erm ic i c u riv a sti g m in ă n u s-a u dov edi t f o to to xic i. În alte câte va s tu d ii d e t oxic ita te
d erm ato logi că, s-a obs erv at u n uşo r e fe ct i ri ta nt p e p ie le a a nim ale lo r d e l abo rat or, in clu siv a a n im ale lo r
m arto r. A ce st l u cru p oate i n d ic a u n p ote nţi a l a l Rivastigmină plasturi transdermici d e a d ete rm in a e ri te m
sub f orm e u şo are la p acie nţi. În u rm a a d m in is tr ă rii o c ula re la i epu re , în cad ru l s tu d iilo r p ri m are p riv in d
i ri ta ţi ile o cula re , r i v a sti g m in a
a d ete rm in at î n ro şir e a ş i e dem ul c on ju ncti v ei, opaci tă ţi c o rn ee ne ş i m io ză
c are a u p ers is ta t ti m p de 7 zil e . P rin urm are , p a cie ntu l/î n soţi to ru l tr e b uie s ă e vit e c onta ctu l c u oc hii d upă
m an ip ula re a p la stu re lu i ( v ez i p ct. 4 .4 ).
6 PR O PR IETĂŢI F A R M ACEUT IC E
6 .1 List a ex cip ie n ţil or
M atri ce:
- pol i [(2 -e tilhexil) acrilat, v inilace ta t]
- poli -isobut enă cu g reu ta te m olecu la ră m ed ie
- poli -isobut enă cu g reu ta te m olecu la ră m are
- di oxi d de silic iu col oidal anhidr u
- pa ra fi nă, lichid uşor
Î n velişul protec tor de suport :
- film din polie ster acoperit ă cu polietilenă /răşi nă t erm opl asti că/a lum ini u
Î n velişul protec tor de e libe ra re:
- fil m polie steri c, acope rit cu fl uoropoli mer
C ernea lă port ocalie pen tru i ns cri pţiona re
6.2 In com pat ib ili tăţ i
Pen tru a p re v eni int eracţiune a cu s tr aturil e ade ziv e al e pla st ur elui tr an sde rm ic, nu tr ebuie să se ap lice
c re m ă, l oţiune s au pudră pe zona de piele pe care s e v a ap lica m edicam entul .
6.3 Perioad a de va la b ili tat e
14
2 an i
6.4 Preca uţii s p ec ia le p en tr u p ăstrar e
A cest m ed icam ent nu nece sită cond iţii sp ec ia le de păstrare.
A se ţine plast ur ele tr ansde rm ic î n plic până în m om en tul utiliz ării .
6.5 Nat ura şi con ţinutul a mbala jului
Fi ecar e plic cu si ste m de î nchide re s e cu rizat pentr u copii e st e al cătui t di n m ate ri al m ultila minat din
hâ rtie/te re ft alat de po lietilen ă/a lum ini u/poliacril onitril. U n plic con ţine un plasturi transdermici.
Fi ecar e plasturi transdermici este p ro te jat de o f olie p rot ect oare d in fil m di n t ere ft alat de polie tilenă
s ilicona tă.
M edi cam entul este dispon ibi l î n cuti i car e con ţin 7, 30 sau 42 plicu ri şi î n a mba la je co lec tiv e car e
conţin 60, 84 s au 90 pli curi.
Es te posi bil ca nu t oate m ări m ile de am ba laj să fi e comerc ia liz ate.
6.6 Preca uţii s p ec ia le p en tr u e li m in are a rez iduur ilor
P las tur ii t ransder mic i u tili za ţi t rebu ie p li aţi î n două c u par te a ade ziv ă spr e i n ter ior , in troduş i î n pli cu l
or ig ina l ş i arunca ţi î n cond iţii d e s ig uran ţă , ne lăsându -s e l a î nde mân a ş i v ederea copiil or. O ric e p las tur i
tr ansder mic i u tili za ţi sau neutiliza ţi t rebu ie e li m ina ţi î n confor mita te c u cer in ţe le l oca le sau trebu ie
re turna ţi l a far maci e.
7 . DEŢINĂT ORU L AUT ORIZ AŢ IE I D E P U NERE PE P IAŢ Ă
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, Etaj 5, Spațiul 10, Sector 1, București, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORI ZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6570/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
6571/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PR IMEI A UTOR IZ Ă RI S A U A RE ÎN NOI RII AUTOR IZA ŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZU IRII T EX TULUI
Iunie 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6570/2014/01-02-03 -04 -05 -06 Anexa 2
6571/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZU MA TU L CARACTERIS TICI LO R P R O DUS ULUI
1 DENU MIREA C O M ERC IAL Ă A M ED ICA MENTULU I
R iv asti gm ină Dr. Reddy ’s 4,6 m g/24 or e plasturi transdermici
Riv ast ig m ină Dr. Reddy ’s 9,5 m g/24 or e plasturi transdermici
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
4,6 cm
2 conţine rivastigmină 6,9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasturi transdermici de
9,2 cm2 conţine rivastigmină 13,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FARMA CEUT ICĂ
Plasturi transdermici
Fi ecar e pla st ur e est e un plast ure transdermic s ubţire, de tip m atri ceal . Ext eriorul stratul ui de s uport
e st e de c uloa rea br onzului.
Fi ecar e pla st ur e est e inscri pţionat cu „R IV -T D S 4.6 m g/24 h” cu port ocaliu.
Fiecar e pla st ur e est e inscri pţionat cu „RIV -T D S 9.5 m g/24 h” cu port ocaliu.
4. DATE CL IN IC E
4.1 Ind icaţ ii tera peu tic e
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi trat amentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a Rivastigminei in vivo/24 ore
Rivastigmină Dr. Reddy’s 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici
4,6 mg
Rivastigmină Dr. Reddy’s 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici
9,5 mg
Rivastigmină Dr. Reddy’s 13,3 mg/24 ore plasturi
transdermici*
13,3 mg
2
*doza de 13,3 mg/24 ore nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată , vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii cu
concentrația de 13,3 mg/24 ore sunt disponibili
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
D upă o p eri o ad ă m in im ă d e p atr u să pt ăm âni d e t r a ta men t ş i d acă este b in e t o le ra tă , conf orm apre c ie rii
m edi culu i c ura nt , d oza d e 4 ,6 mg/2 4 h tre bui e c re sc ută p â nă l a 9 ,5 m g/2 4 h, d oza z il n ic ă e ficac e
r e c o m and ată , ca re t re b uie m enţi n ută a tâ ta t im p cât p acie ntu l c o nti nuă s ă d em ons tre ze b ene fic ii
t e ra pe uti ce .
Creșterea dozei
9 ,5 mg/2 4 ore e ste d oza d e î n tre ţi ne re z il n ic ă e fica ce r ec om and ată c a re t re b uie fi m enţi nut ă a tâ t t im p câ t
p acie ntu l c o nti nuă s ă d em ons tr e z e b e n efic ii te ra p euti ce. D acă e ste b in e t o le ra tă ş i n um ai d upă m in im şase
l uni d e t ra ta m ent la o doză d e 9 ,5 m g/2 4 h, m edi cul c u ra n t p oate a v ea î n v ed ere c re şte re a d oze i p â nă la
13, 3 mg/2 4 h la p ac ie nţi c a re a u de mons tra t o dete ri o ra re c og niti vă s e m nific a ti v ă (d e e xe m plu sc ăd ere a
M M SE) ş
i/s a u decli n fu ncţi onal ( p e b aza o pini ei m ed ic ulu i) î n t i m pul a d m in is tră rii d oze i z il nic e e fi cace
r e c o m and ate d e 9 ,5 m g/2 4 h ( vez i p ct. 5 .1 ).
B en efic iu l c li nic a l r i v asti gm in ei t r e b uie r e e valu at l a i n te rv ale re g ula te d e t i m p. D e a se m ene a, tr e b uie
a v ută î n v ed ere î n tre rupe re a tr a ta m entu lu i câ nd nu m ai e xis tă d ovez i a le o bţi n erii unu i e fe c t t e ra pe uti c l a
a d m in is tr a re a d ozei o pti m e.
T ra ta m entu l tr e b uie î ntr e rupt te mpora r d ac ă s unt obs erv at e r e ac ţi i a d vers e g astr o -in te sti nale p ân ă l a
d is p ariţi a a ce sto r r e ac ţi i a d vers e . T ra ta m en tu l c u plasturi transdermici poa te f i r e lu at la a ceea şi d oză
d ac ă t ra ta men tu l n u e ste în tr e rupt p e n tr u mai m ult d e t r e i z ile . În c az c ont ra r, tr a ta m en tu l tr e bui e
r eî nce put c u 4,6 mg/2 4 ore .
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
P e b aza e xpune rii c o m para b il e î n tre a d m in is tr a re a o ra lă ş i t ra n sd erm ic ă a r iv asti gm in ei ( v ez i p ct. 5 .2 ),
p ac ie n ţilor t r a ta ţi c u rivastigmină capsu le s a u s olu ţi e o ra lă le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi transdermici după c u m u rm eaz ă:
• La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 3 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l, se p oate f a c e
t r e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore .
•
La u n p ac ie n t î n t ra ta ment c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 6 mg/ zi a d m in is tr a tă o ra l, s e poa te f a c e
t r e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore .
•
La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză , sta bilă ş i b in e t ol era tă , de r iv asti gm in ă d e 9 mg/ zi
a d m in is tr a tă o ra l, s e poat e f ace t re ce re a la plasturi transdermici 9 ,5 mg/24 ore . D acă d oza d e
9 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l n u e ste sta bilă ş i b in e t o le ra tă s e r e c o m an d ă tr e ce re a la pl astu ri
t r a n sd erm ic i 4 ,6 mg/24 ore .
• La u n p ac ie n t î n t ra ta men t c u o doză d e r iv asti gm in ă d e 1 2 mg/zi a d m in is tr a tă o ra l, s e poat e
f a c e t re ce re a la plasturi transdermici 9 ,5 mg/24 ore .
D upă tr e ce re a la plasturi transdermici 4 ,6 mg/24 ore , î n c az u l î n c are a ce şti a s unt b in e t ol era ţi ti m p de
m in im p atru să p tă mân i d e t ra ta m en t, doza d e 4 ,6 mg/24 ore t re bui e c re sc u tă l a 9 ,5 m g/ 24 ore , ca re e ste
d oza e fic ac e r ec om anda tă .
S e r e c o m an d ă a p lica re a p rim ulu i plasturi transdermici în ziu a i m ed ia t u rm ăt oare u lti m ei d oze
a d m in is tr a te o ra l.
Grupe speciale de pacienți
• Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s nu are relevanță la copii și
adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer
• Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficie ntă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții
3
adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită
reacțiilor adverse.
• Insuficiență hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s -a observat la administrarea formelor
orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală deoarece pacienții
cu insuficienț ă hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse. Pacienții cu insuficiență
hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct.4.4 și 5.2).
• Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s -a observat la administrarea formelor
orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală deoarece pacienții
cu insuficiență renală semnificativă pot prezenta diferite reacți i adverse (vezi pct.4.4 și 5.2).
Mod de administrare
P la stu rii t r a n sd erm ic i t r e bui e a p lic aţi o d ată p e z i p e p ie le a c u ra tă , usc ată , fă ră păr, să n ăto asă ş i i nta c tă
d e p e p arte a s u pe rio a ră s a u in fe rio a ră a s p a te lu i, de p e b ra ţ s au piept, î ntr -u n lo c î n car e s ă n u se f re ce d e
î m brăcă min te a s trâ m tă . N u se r e c o m and ă apli ca re a p la stu re lu i t ra n sd erm ic p e c oa p să s a u pe a bd om en
d eo arece s -a obs erv at o scădere a b io d is poni bil ită ţi i riv a sti g m in e i la a plic a re a p la stu re lu i tra n sd erm ic p e
a ce
ste z o ne a le c orp ulu i.
P la stu re le t ra n sd erm ic n u tre bui e a pli ca t p e p ie le a î n ro şit ă , ir ita tă s au tă ia tă . R ea plicar ea p e e xac t a c eea şi
por ţi une d e p ie le î n d ec u rs d e 1 4 zile t r e b uie e vita tă p entr u a s căd ea ris c ul pot enţi a l d e i rit are c uta nată .
P acie n ţii şi aparținătorii t r e b uie in str u iţ i cu p riv ir e la in fo rm aţiil e im por ta te p riv in d
a d m in is tr a re a :
•
Pla stu re le a pli ca t î n ziu a a nte ri o ară t re b uie î nd epărta t î nain te d e a plica re a unui p la stu re nou în
f ie ca re z i ( vez i p ct. 4 .9 ).
•
Pla stu re le t r e bui e î n lo c uit c u unul nou după 2 4 de o re . T re bui e pur ta t num ai u n sing ur p la stu re o
d ată ( ve zi p c t. 4 .9 ).
•
Pla stu re le t re bui e a păsa t b in e, t im p de m in im um 3 0 d e s e c u nd e, cu palm a, până c ând m arg in il e s e
l i p esc b in e .
•
Dac ă p la stu re le cad e, tre b uie a pl ic a t u n pl astu re nou pe ntr u re stu l z ile i, a poi t re b uie în lo c ui t l a
a ceea şi o ră , c a d e o bicei , în ziu a u rm ăto are .
•
Pla stu re le p oa te f i s upus uno r s it u aţi i c otid ie ne , in cl usiv b aie ş i te mpe ra tu ri r id icat e.
•
Pla stu re le n u tr e b uie e xpus l a s u rs e e xte rn e d e căl dură ( d e e xe m plu lu m in ă s o la ră e x ce siv ă ,
s a u nă , so la r) p erio ad e î n d elung ate d e t i m p.
•
Pla stu re le n u tr e b uie tă ia t î n bucă ţi.
4.3 Contraindic aţii
U til iz a re a a ce stu i m edi ca ment e ste co ntr a in di cată la p acie nţii c u hip e rs e n sib il ita te c unos cut ă la s ubs ta nţ a
a cti v ă , r iv a sti g m in ă , alţ i d eriv aţi c a rb am aţi s a u la o ri c a re d in tr e e xcip ie nţi i e num era ţi la p ct. 6 .1 .
A nt eced ente d e r eac ţii a d ve rs e l a l o c u l d e a pli c a re c a re s ug ereaz ă d erm atit a d e c o nta ct a le rg ic ă la
a plic a re a p la stu re lu i c u ri v a sti g m in ă ( v ez i p ct. 4 .4 ).
4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utili zare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare greșită a medicamentului și erori de doz aj care determină supradozaj
Utilizarea greșită a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi
transdermici pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s -a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii aces tora trebuie instruiți cu privire la
4
instrucțiunile de administrare ale rivastigmina plasturi transdermici (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro- intestinale
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile depind de doză și pot să apară în special la
începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau
diareei prelungite pot fi reechilibrați prin ad ministrare intravenoasă de lichide și scăderea sau
întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibi torilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi transdermici .
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Dr. Reddy’ s
• La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc
atrio -ventricular) (vezi pct 4.8)
• La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
• La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
• La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul tre buie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
transferați pe rivastig mină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat raportări ulterioare punerii pe piață rare de reacții de hipersensibilitate diseminate la
pacienții care au utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În
aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
A lte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi transdermici (vezi
pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după î ndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu
ochii și în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate
suficientă de apă și adresați -vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
• Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu
5
prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzaț ie de greață în exces și vărsături) și aveți în vedere
scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici dacă aceste reacții apar
• Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse (vez i pct 4.2 și 5.2). Aveți în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici ca doză inițială și maximă la acești pacienți
• Insuficiență renală: Pacienții cu insuficiență renală semnificativă clinic pot prezenta mai multe
reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Trebuie avută în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore plasturi
transdermici ca doză inițială și maximă la acești pacienți
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme d e intera cţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxi nă, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace d upă administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
A dm in is trare a concom iten tă d e r iv as tigm in ă c u med icam ente prescr is e î n mod frec ven t, cu m sunt
an tiac ide , an tiem etice, an tidiabe tice , an tihiper tens iv e c u acţi une cen tra lă , be ta b locan te , blocan te a le
canal elo r d e ca lc iu , m ed ica men te i no trope , an tian ginoase , m ed ica men te an tiinfla m atoar e nes tero id iene ,
est rogen i, ana lg ezice, benz odiazep in e ş i an tihis ta m in ice, n u a fos t asoc ia tă c u o m odi ficar e a c ine ticii
r iv as tigm ine i sau cu u n ris c crescu t d e efect e i m pre viz ib il e re le v an te d in punc t d e v eder e c li nic .
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi al ăptarea
Sarcina
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
peri/postnatale la şobolan, s -a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
î n timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s -au observat efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio- fetale la șobolani și iepuri, cu excepția
dozelor dependente de toxicitatea maternă.
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folo si uti laje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă.
Prin urmare, rivastigmina are o influen ţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a
pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
6
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Dr. Reddy’s plasturi
transdermici . Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro -intestinale incluzând greață
și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Li sta s ub f orm ă de t abel a reacţiil or adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demență Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu- orb, placebo și activ controlate cu rivastigmină plasturi
transdermici pentru o durată de 24- 48 săptămâni și din datele obținute ulterior punerii pe piață.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
Anorexie, scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresiune
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Activitate psihomotorie în exces
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puți n frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom de
sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puțin fr ecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacții
de hipersensibilitate cutanată diseminată
Tulburări renale și așe căilor
urinare
Frecvente
Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a l ocului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
7
Rare
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de ri vastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici : somnolență, stare generală de rău, tremor,
confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-
intestinală (foarte rar); și unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu
frecvență necunoscută).
I ritaţi i c uta nat e
În c ad ru l unui s tudi u c li ni c, d ublu -o rb , pl ace bo cont rol at, d e 2 4 de s ă p tă mân i, r e acţ iil e c ut an ate a u f ost
a p reci ate la f ie ca re v iz it ă ut ilizâ ndu -s e o s cal ă d e e val uare a i ri ta ţi il o r c ut an ate p rin car e s e e val ua
g ra d ul d e e ri te m , ed em , desc u am are , fis u ră ri, p ru rit ş i du re re /s e n zaţ ie d e î nţ ep ăt ură /d e a rs u ră l a l ocu l
a p licăr ii . S im pto m ul c el m ai frec ven t obs erv at a f o st e rite m ul ca re a di sp ăru t în 24 ore la m are a
m aj orit ate a p ac ie nţ ilor. În st
ud iu l d ub lu -o rb de 2 4 să p tă mân i, sim pto m el e c el m ai f r ec ven t obs erv at e
( s cal a d e e valu are a i r it a ţiil or c uta nate ) p en tr u Rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici a u f ost
e rite m c u form e f o arte u şo are (2 1,8 % ), uşo are ( 1 2,5 % ) s a u m od era te ( 6 ,5 % ) s a u pru rit c u f orm e f o arte
u şo are ( 11, 9% ), uşo are ( 7 ,3 % ) s a u mod era te (5 ,0 % ). S im pto m el e s e v ere c el m ai fr ec v en t obs erv at e
p en tr u r ivastigmină 9 ,5 mg/24 ore plasturi transdermici a u f ost p ru rit ( 1 ,7 % ) ş i e rite m ( 1 ,1 % ).
M ajo ritat ea r eac ţi
il or c uta nate s -a u lim ita t la l ocu l a pl ică ri i ş i a u cond us l a î n tr e rup ere a t r a ta m en tu lu i la
d oar 2 ,4 % d in tre p ac ie n ţii a fla ţi în g rupul d e t r a ta men t c u r ivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici .
În c ad ru l unui s tudi u c li ni c, c ont ro la t a cti v, cu dura ta de 48 să p tă mân i, a u f ost î n re gis tr at e c az uri d e
i r ita ţi e c ut an ată l a r apor tare a d e c ăt re p acie nt s a u a p ers o an ei î n so ţit oare a r e ac ţi il o r a dvers e . C ele m ai
frec ven te e v enim en te de i ri ta ţi i c ut an ate r a por ta te în ti m pul p rim el or 2 4 să p tă mân i d in p erio ad a d ubl u-
o rb la a d m in is tr a re a rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici , re sp ecti v rivastigmină 9 ,5 mg/24
h plasturi transdermici , au f ost e ri te m l a l ocu l a pl ic ă rii pl astu rel ui (5 ,7 % c o m p
ara ti v c u 4 ,6 % ) ş i p ru rit
l a l ocu l a plică ri i p la stu rel ui (3 ,6 % com parati v c u 2,8 % ). P ro ce nte le a u scăzu t în ti m p atât l a g rupur ile
d e t ra ta m en t c u rivastigmină 13,3 mg/2 4 h plasturi transdermici , cât ş i l a g rupur ile d e t r a ta m en t c u
rivastigmină 9 ,5 mg/24 h plasturi transdermici ( > 24 să p tă mân i) : e rite m l a l ocu l a pl ic ă rii ( 0 ,8 %
c o m parati v c u 1,6 % ), re sp ec ti v p ru rit l a l ocul a plică rii (0 ,4 % c o m para ti v c u 1,2 % ). P ru rit u l l a l o cu l
a pl ic ă rii p lastu rel ui a c ond us l a î n tr e rupe re a t r a ta m en tu lu i la 1
,1% din tr e p acie nţii d in f ieca re di ntr e
g rupel e d e t r a ta m en t p e d ura ta t ot ală a f a z ei d e t r a ta men t d ubl u-o rb , de 4 8 să p tă mâni . R eac ţi ile la l o cu l
d e a plica re a u f ost, în g en era l, uşo are p ân ă la m od era te c a s e v erit a te ş i a u f ost r a por ta te c a s e v ere l a
m ai puţi n de 2 % din tr e p acie nţi .
N u poat e f i e fe ctu ată o co m paraţi e d ir e c tă a r a te i e ve n im en te lo r d e i r ita ţi e c ut an ată r a por tate la f ie ca re
d in tr e ace ste s tu d ii d in ca u za d if e re nţ ei di ntr e m et od ele u til iza te p entr u col ecta re a d at elo r.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al me dicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispoz itivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
8
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu vreu semn clinic sau simptom şi
aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele
au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară
bra dicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat administrarea orală a 46 mg; după tratamentul
suportiv, pacientul şi -a revenit complet în 24 ore. Supradozajul cu rivastigmină plasturi transdermici s -a
produs datorită erorilor de administare/dozare (aplicarea simultană a mai multor plasturi) raportate în
studiile ulterioare punerii pe piață. Simptomele tipice raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele
observate în cazurile de supradozaj asociate cu administrarea de rivastigmină pe cale orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulte rioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă
este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozaj ul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându -se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRI ETĂŢI F A RM ACOLOG ICE
5.1 Propriet ăţi farmacodina mice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil - şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându- se a
facilita neurotr ansmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în pr imele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea r ivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într -
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu- orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într -un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pac ie nţ ii i m pli ca ţi î n s tu di ul c ont rol at c u p la ce b o a u avut u n s co r M M SE ( M in i-M en ta l S tat e
E xam in ati on) c upr in s î ntr e 1 0 ş i 2 0 . E fic ac it a te a a f o st s ta bili tă p rin utili z a re a unor i n str u m en te d e
e v al uare in d ep ende nte , sp eci fic e d om en iu lu i c a re a u f ost u til iz ate l a i nt erv ale r e gul ate î n tim pul une i
p erio ad ei d e t r a ta men t d e 2 4 să p tă mân i. A ce ste a i n cl ud ADAS -C og ( A lz h eim er’ s D is ea se A sse ssm en t
S ca le – C ogniti v e s ubs cale (S ca la d e e valu are a bol ii
A lz h ei mer – Subs cala c ogni tiv ă), ev alu are a
f uncţi ei c ogni tive p e b az a p erfo rm an ţel or) ş i AD CS-C G IC ( A lz heim er’ s D is ea se C oope rati ve S tu d y-
C li n ic ia n’s G loba l I m pre ssio n of C hang e (S tu d iu l c oop era ti v a l bol ii A lz heim er – Anal iz a
m od if ică ril or p erce put e d e c li n ic ia n), o ev alu are g loba lă c u prin zăt oa re a p ac ie n tu lu i d e c ătr e m ed ic
9
in cl uzâ n d in fo rm aţi i d e l a î n so ţit or), pre c u m şi AD CS-AD L ( A lz h ei mer’ s D is ea se C oope ra ti v e S tu d y –
A cti vitie s o f D ail y L iv in g (S tu d iu l c oope ra ti v a l bol ii A lz h eim er – Acti vi tă ţi c oti dien e), o ev alu are
î n to cm ită d e î n so ţit or a a c ti v ită ţil or d in via ţa d e z i c u z i, i nclu zâ n d igi en a p ers on ală, hră n ir e a ,
ac ti vi ta te a d e a s e î m brăca , acti vită ţi c a sn ic e c um a r f i c u m părăt urile , păstr a re a c a p aci tă ţii d e a s e
o rie nta s ingu r î n îm prej urim i, prec um şi i
m plica re a î n a cti v ită ţi l e g ate d e f in a n ţe ) . R ez u lta te le s tudi ulu i
d e 2 4 să pt ăm ân i p en tr u cele t re i i nstr u m en te d e e valu are s un t ce ntr a liz ate î n ta belu l 2.
Tabelul 2
Populație ITT- LOCF
Rivastigmină
plasturi
transdermici 9,5
mg/24 ore
N=251
Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Pla
cebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=248)
27,0 ± 10,3
- 0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
- 0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo
(n=247)
50,1 ± 16,3
- 0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
- 0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
- 2,3 ± 9,4
*p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1 Pe b az a AN COV A cu tr a ta m en tu l ş i ţa ra c a f a ct ori ş i v al oa re a i ni ţia lă d re p t c o v ariat . M od ific ă ril e
ADAS -C og n egati ve in d ic ă î m bunăt ăţi re . M odi fică ril e AD CS-AD L po ziti v e i ndi că î m bunătă ţi r e .
2 Pe b az a b lo că rii te stu lu i C M H ( te stu lu i v an Elte re n ) p en tr u ţa ră . S co ru rile A DCS-C G IC < 4 i ndic ă
î m bunătăţi re .
R ez u lta te le p en tr u pac ie nţ ii c u ră spuns r ele van t c li nic d in s tu di ul p la cebo cont rol at, d e 2 4 s ăp tă mân i,
s unt p reze ntate în ta b el ul 3 . A m eli o ra re a r e le vantă c li ni c a f o st d efi ni tă a p rio ri p rin ce l puţi n 4 punct e
a m eli o ra re la s ca la ADAS -C og , fă ră în ră u tă ţi re l a A DC S-C G IC ş i f ă ră î n ră ut ăţi r e l a ADC S-ADL.
Tab elu l 3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (% )
Rivastigmina
plasturi transdermici
9, 5 mg/2 4 ore
N = 251
Rivastigmina capsule
12 m g/z i
N = 2 56
Placebo
10
Ameliorare de cel puţin
4 p unc te la s cal a ADA S-C og
făr ă î nră ută ţir e la ADCS -
CG IC şi ADCS -ADL
Valoare p c om para ti v c u p lace b o
17,4
0,037*
19,0
0,004*
10,5
*p< 0,0 5 co m parati v c u p la ce bo
D upă c u m s ug ereaz ă m od ela re a c o m parti m ent ală , 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au p re ze ntat o
e xpune re s im ila ră c u c ea fu rn iz at d e o doză o ra lă d e 1 2 mg/ zi.
S tu diu cont ro la t a cti v , cu c om pa ra to r, de 4 8 să p tă m âni
P ac ie nţ ii i m pli ca ţi î n s tu di ul c ont rol at a c ti v , cu c om parat or, au obţi nut u n s co r i n iţi al M M SE d e 1 0 -2 4 .
S tu d iu l a f o st c once put p en tr u a c o m para e fic ac it a te a pl astu rel ui tr a n sd erm ic 13, 3 mg/ 24 h cu
e fic a cita te a p la stu rel ui t r a n sd erm ic 9 ,5 mg/24 h, p e d ura ta une i eta pe de t r a ta men t d ubl u-o rb , de 4 8
s ă p tă mân i, la p ac ie n ţii c u bo ala A lz h ei mer, ca re a u d em ons tr a t u n d ec li n f unc ţi on al ş i c ogni tiv d upă o
eta pă i n iţi a lă d e t r a ta m en t de sc h is ,
de 24-4 8 să pt ăm ân i, c u a dm in is tr a re a une i d oze i d e î n tr e ţi nere d e
9 ,5 mg/24 h plasturi transdermici . D ec li nul f unc ţi ona l a f o st e v al uat d e i nv esti gat or, ia r d ec li nu l
c ogni tiv a f o st d efini t c a o sc ăd ere a s c o ru lu i M M SE c u >
2 punct e f a ţă de v iz it a a nt erio ară s a u o
s că dere de >
3 punc te f a ţă de v alo are a i n iţa lă . E fic ac it a te a a f o st s ta bil it ă c u u til iz a re a ADAS -C og
( A lz hei mer’ s D is eas e A ss essm en t S cal e – C ognitive s u b scal e (S cala d e e val uare a boli i A lz heim er –
S ubs cala c ogn iti v ă), ev alu are a f unc ţi e i c ogni tive p e b az a p erfo rm an ţel or) ş i AD CS-IADL ( Alz hei mer’ s
D is ea se C oope ra ti ve S tu d y – I nstr u m en ta l A cti vi tie s o f D ail y L iv in g (S tu d iu Coop era ti v a l B olii
A lz e h eim er – A cti v ită ţi a le vi eţi i z il ni ce )) , cee a c e i m plic ă a cti vită ţi d e a dm i
nis tr a re a f in an ţe lo r,
p re g ăti re a m esel or, cu m părăt uri, ca pac it a te a d e o rie ntare î n îm prej urim i, pos ib ilit ate a d e a f i lă sa t
n esupr av egh eat . R ez ult ate le d e 4 8 să p tă mân i p en tr u ce le d ouă instr u m en te d e e v alu are s unt s in tet iz ate
î n T ab elu l 4.
Tab elu l 4
Po p ula ţie /V iz it ă
Rivastigmină
15 cm 2
N = 265
Rivastigmină
10 cm 2
N = 271
Rivastigmină 15
cm 2
Rivastigmi
nă 10 cm 2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial
264 34,4 268 34,9
DO-
săpt ăm âna
48
Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial
265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48
Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
11
IÎ – interval de încredere.
DLSM – d if e re nţa c elo r m ai m ic i p ătr a te .
LO CF – Ulti m a obs erv aţi e e fe ct uat ă.
Punc ta je ADAS -c og : O d if e re n ţă n eg ati vă a D LSM i n d ic ă o îm bunătă ţi r e m ai m are l a a dm in is tr a re a
Rivastigmină 1
5 c m2
co m parati v c u Rivastigmină 10 c m2.
Punc ta je A DCS-IAD L: O d if e re nţă pozi ti v ă a D LSM i n d ic ă o îm bună tăţi r e m ai m are la
ad m in is tr a re a Rivastigmină 15 c m2
co m parati v c u Rivastigmină 10 cm2.
N e ste num ăru l d e p ac ie nţ i c u o ev alu are l a m om en tu l in iţi a l ( ul tim a e v alu are î n e ta p a ini ţia lă desc h is ă )
şi c u m in im um o e val uare după mom en tu l in iţi a l ( p entr u LO CF).
DL SM , IÎ 9 5% ş i v alo are p se b aze az ă p e m od elu l A NC OV A ( a n aliz a c ov aria ţi e i) aj usta t î n f unc ţi e d e
ţară ş i punc taj ul i n iţia l ADAS -c og .
* p< 0,0 5
S urs a : S tu d iu l D 2340 -T ab el ul 1 1 -6 şi
T ab elu l
1 1 -7
Agen ţi a E uropea nă a M ed ic a m en tu lu i a ac ord at o d erog are d e l a obl ig aţi a d e de pune re a r e z u lta tel or
s tu di il o r e fe ct uate c u Rivastigmină la t oate s ubg ru pel e d e c opi i ş i a d ol esce nţi î n tr a ta men tu l d em enţ ei
A lz heim er ( v ez i p ct. 4 .2 pentr u in fo rm aţi i p riv in d utili z a re a la c opi i ş i a dole sce nţi) .
5.2 Propriet ăţi farmacocinet ice
A bso rb ţie
A bso rb ţia r i v asti g m in ei d in rivastigmină plasturi transdermici este l en tă . D upă p rim a doză , conce ntra ţi il e
p la sm atic e d ete cta bile s unt obs erv at e d upă un interval d e 0 ,5 -1 oră . C
max e
ste a ti n să d upă 10-1 6 ore .
D upă a ti n gere a v al orii m ax im e, conce ntr a ţi il e p la sm atic e s c ad lent d e-a l ungul i n te rv al ulu i ră m as d in
p erio ad a d e a pl ic a re d e 2 4 ore . La doze r e p eta te ( p recu m în s tare a de ech ili b ru ), d upă c e p la stu re le
t r a n sd erm ic a n te ri o r e ste în lo cuit c u unul nou, conc en tr a ţii le pl asm atic e s ca d in i
ţi a l le nt î n m ed ie ti m p
d e a prox im ati v 4 0 minut e, pân ă c ân d ab so rb ţi a d in plastu rel e tr a n sd erm ic nou a plic a t de vin e m ai
r a p id ă d ec ât e li m in area , ia r c onc en tr a ţii le pl asm atic e î n ce p să c rea sc ă ia r a ti ng ân d u n nou punct m ax im
d upă a p roxi mati v 8 ore . L a s ta re a d e e ch ili b ru , conc en tr a ţii le m in im e s unt d e a p roxi mati v 50% d in
c once ntra ţi il e m ax im e, sp re d eo se b ir e d e a d m in is tr a re a o ra lă , î n ca re c onc en tr a ţi il e s c ad, p ra ctic, la
ze ro în tr e d oze . D eşi m ai puţ i
n pronunţat ă d ec ât î n c azul f o rm ei f a rm ace utic e o ra le , expune re a l a
r iv asti g m in ă ( C
m ax ş
i A SC ) a c re sc u t m ai m ult d ec ât p ropor ţion al, cu u n fact or d e 2 ,6 şi 4 ,9 l a t r e cer ea
d e l a 4 ,6 mg/24 ore l a 9 ,5 mg/24 ore , re sp ecti v l a 1 3 ,3 m g/24h . In d ic ele d e fl u ct uaţie (IF) , o măsu ră a
d ife re n ţe i re la ti v e d in tr e c once ntr a ţia m ax im ă ş i c ea m in im ă ((C
max -
C
m in )
/C
m ed ie )
, a f o st d e 0 ,5 8
p entr u Rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici , de 0 ,7 7 pentr u Rivastigmină 9,5 mg/24 şi
0 ,7 2 pen tr u
Rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici , dem ons tr â n d astf e l o fl u ctu aţi e m ult
m ai m ică î ntre c once ntr a ţia m in im ă ş i ce a m ax im ă d ecâ t î n caz u l f o rm ulă rii o ra le ( IF = 3 ,9 6 (6 mg/ zi)
ş i 4 ,1 5 (1 2 mg/zi)).
Ca ntita te a d e r iv a sti gm in ă e li bera tă p e p arc u rs u l a 2 4 o re d e c ătr e p la stu re le t r a n sd erm ic ( m g/24 ore )
n u poat e f i d ir e c t ec hiv ala tă c u ca ntit a te a ( m g) d e r iv asti gm in ă c onţi nută d e ca psu lă , în cee a c e p riv eşte
c once ntr a ţi il e p la sm atic e p ro d use în tr -u n int erv al d e 2 4 o re .
V aria bilit a te a in te rin d iv id ua lă la d oză uni că a p ara m etr il or fa rm ac oci netic i a i r iv asti gm in ei ( c o re la ţi
c u d oza /k g) a f o st d e 4 3% ( C
m ax )
ş i 49% (A SC
0-2 4 h)
în u rm a a d m in is tr ă rii t r a n sd erm ic e c o m para ti v
c u
74% ş i, r esp ec ti v , 10 3% , în u rm a a d m in is tr ă rii fo rm ei o ra le . V aria bi lit a te a i n te rin d iv id ua lă în cad ru l
unui s tu d iu la s ta re a de ech ili b ru priv in d dem en ţa A lz hei mer a f o st d e m ax im 4 5% ( C
m ax )
ş i 4 3 %
( A SC
0-2 4 h)
în u rm a u til izăr ii p la stu rel ui t r a n sde rm ic ş i d e 7 1% ş i, r e sp ecti v,7 3 % , în urm a
a d m in is tr ă rii f orm ei o rale .
S -a obs erv at o r ela ţi e î n tre e xpune re a la s ubs tanţa a c ti v ă l a s ta re a d e ec hilibru (riv asti gm in ă ş i
m eta bol it u l N AP22 6 -9 0 ) ş i g re u ta te a c o rpor ală l a p a cie nţii c u dem enţ ă A lz heim er. F aţ ă d e u n p ac ie n t
c u o g re u ta te d e 6 5 kg , con cen tr a ţii le d e r iv asti gm in ă l a s ta re a d e ec hilib ru la u n p acie nt c u o g re u ta te
d e 3 5 kg vor f i a pro ap e d ub le , î n t im p ce p entr u un p acie n t c u o g re ut ate d e 1 00 kg , conce ntra ţi il e vo r
12
fi a p ro ap e l a j u m ăta te . E fe ctu l g re ută ţii c o rpor ale a supr a e xpune rii la s ub sta nţa a ctiv ă r eco mand ă
ac ord are a une i a te nţ ii s p ecia le p a cie nţilor c u o g re u ta te f o arte m ic ă în tim pul c re şte rii d oze i ( v ez i
p ct.4 .4 ).
E xpune re a ( A SC
∞ )
l a r iv asti gm in ă ( ş i m eta bol it u l N AP266 -9 0 ) a f o st m ax im ă at unc i câ nd plastu rel e
t r a n sd erm ic s -a a plica t p e p a rte a s upe rio ară a s p at elu i, p e p ie pt s au pe b ra ţ ş i a p roxi mati v c u 20 -30 %
m ai s căz ută c â n d s -a a pl ic a t p e a bd om en sa u pe c o ap să .
N u a e xis ta t n ic io ac um ula re r e le va ntă d e r iv a sti g m in ă s a u meta bolit N AP22 6 -9 0 în pl asm ă l a p acie nţii
c u b oala A lz hei mer, c u exce pţi a f a ptu lu i c ă v alo ril e c onc entr a ţie i pl asm atic e a u fo st m ai m ari î n c ea d e - a
d oua z i a t r a ta m entu lu i c u plasturi transdermici d ec ât î n prim a z i.
D is trib uţi e
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3 ,4 ore d upă î nd epă rta re a p la stu re lu i tra n sd erm ic . E li m in are a a f o st l im ita tă d e
r a ta d e a bso rbţi e ( c in etic ă f li p- flop) , cee a c e e xplic ă ti m pu l d e î n ju m ătă ţi re t
½ m
ai l ung î n urm a a plic ă rii
pl astu rel ui tr a n sd erm ic (3 ,4 ore ) c o m para ti v c u ad m in is tr a re a o ra lă s a u in tra v en oa să ( 1 ,4 pâ nă l a 1 ,7 ore ).
M eta bolizar ea s e f ace în prin cip al p rin hid roli ză m ed ia tă d e c oli n este raz ă la m eta bolitu l N AP22 6 -9 0 . In
v itr o , ace st m eta boli t p re
z in tă o inhi bare m in im ă a a cet ilc oli n este raz ei ( < 10% ). P e b az a d ate lo r o bţi nute
d in s tu d iil e in v it r o şi l a a nim ale , iz oe nzi mele p rin cip ale a le c it o cro m ulu i P 450 sunt m in im i m pl icat e î n
m eta b oliz a re a ri v a sti g m in e i. C le a ra n ce -u l pl asm atic t o ta l a l riv a sti g m in ei a f o st d e a prox im ati v 130 l/oră
d upă o doză d e 0 ,2 mg a d m in is tra tă i n tr a ve nos ş i s cad e la 7 0 l/o ră d upă o doză d e 2 ,7 mg a dm in is tr a tă
i n tr a ve nos , ceea ce c ore spunde une i f a rm a
co cin eti c i n eli n ia re , supr apro por ţi ona le a r iv a sti g m in e i d ato rit ă
s at ură rii e li m in ării s a le .
Ra por tu l A SC
∞ m
eta bol it -p ărin te a f o st d e a p roxi mativ 0 ,7 în u rm a a pl ic ă rii p la stu rel ui t r a n sd erm ic
c o m parati v c u 3,5 î n u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , i nd icâ nd că s -a p ro d us o m etabol izar e m ult m ai r ed usă
d upă t ra ta m en tu l d erm ic f a ţă de c e l o ral . M ai pu ţin NA P226 -9 0 este f o rm at î n u rm a a pl ică rii
p la stu rel ui t r a n sde rm ic , proba bil d in ca u za a b se n ţe i m eta boli ză rii (p rim pasa j h epa tic ) p re sis te mic e,
s p re d eo se b ir e d e a d m in is tr a re a o ra lă .
E li m in are
R iv asti gm in ă n e m eta boli za tă s e g ă se şte î n ca ntit ăţi m in im e î n u rin ă; excreţia renală a metaboliţilor este
principala cale de eliminare î n u rm a u tili ză rii p la stu ril o r t r a n sd erm ic i. După administrarea o ra lă de 14C -
rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (> 90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
Persoane vârstnice
V ârs ta n u a a v ut n ic iu n im pa ct a supr a e xpun erii la ri v a sti g m in ă la p aci enţi i s u fe ri n d d e b oala A lz heim er
t r a ta ţi c u Rivastigmină plasturi transdermici.
Insuf icienţă hepatică
Nu s-a u efect uat s tu di i a supr a Rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul s ubi ecţil or c u i n su fic ie nţă
h ep atic ă. În u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , C
m ax a
r iv a sti g m in ei a f o st c u ap ro xim ati v 60% m ai m are ş i A SC
a r iv a sti g m in e i a f o st d e d ou ă o ri m ai m are l a p ac ie nţi i c u in su fic ie nţă h e p atic ă u şo ară s p re m ode ra tă
d ec ât l a s ubi ecţii s ă năt oşi.
I n su fic ie nţ ă re n ală
N u s-a u efect uat s tu di i c u Rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul s ubi ecţi lo r c u i n su fic ie nţă re nală . În
u rm a a d m in is tr ă rii o ra le , C
m ax ş
i A SC ale ri v a sti g m in ei a u fo st m ai m ult d ec ât d e d ouă o ri m ai m ari la
p acie nţi i c u Alz heim er c u in su fic ie nţă re nală m od era tă c o m para ti v c u subi ecţi i s ă năto şi; c u to ate ace ste a,
13
nu s -a u în re gis tr a t m od ifi c ă ri a le C
max ş
i A SC ale riv a sti g m in e i la p ac ie nţii c u Alz heim er c u i nsu fic ie nţ ă
r e na lă s e ve ră .
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tu d iil e d e t oxi cit a te d upă doze r e pe ta te a d m in is tr a te o ra l ş i t opi c l a ş o arece , ş obo lan, ie pur e, câin e ş i
c oba i a u i nd ic at num ai e fe cte a so ci ate une i a cţi uni fa rm aco log ic e e xa g era te . N u a f o st o b se rv at ă
t oxic it a te s p eci fic ă unui o rg an . D oza re a o ra lă ş i t opi că î n s tud iil e la a nim al e a f o st li mita tă di n ca uza
s e ns ib il it ă ţii m od ele lo r a nim al e utilizate .
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo , cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
N u s-a u ev id enţia t s e m ne d e ca rc inog en ita te î n s tu d ii le c u doze o ra le ş i t opi ce la ş o are ce ş i î n tr -un
s tu di u cu doze o ra le l a ş obo lan l a d oza m axim ă t ol era tă . E xpune re a la r iv asti gm in ă ş i m eta boliţ ii
ace ste ia a f o st a p roxi mati v e c h iv ale ntă c u expune re a l a o m î n c azul d ozel or c ele m ai m ari d e
r iv asti gm in ă c a p su le ş i plasturi transdermici .
La a n im ale , riv a sti g m in a t ra ve rs eaz ă p la ce nta ş i s e e xcre tă î n la pte . Stu di ile c u doze o ra le e fe ctu ate l a
f e m ele g e sta nte d e ş obo lan şi i epur e n u au in di ca t p ote nţi al te ra tog en în ce ea c e p ri v eşte r iv a sti g m in a. N u
s -a u efect ua t s tu di i s p e cif ic e d erm ato logi ce la a nim ale g esta nte .
P la stu rii t ra n sd erm ic i c u riv a sti g m in ă n u s-a u dov edi t f o to to xic i. În alte câte va s tu d ii d e t oxic ita te
d erm ato logi că, s-a obs erv at u n uşo r e fe ct i ri ta nt p e p ie le a a nim ale lo r d e l abo rat or, in clu siv a a n im ale lo r
m arto r. A ce st l u cru p oate i n d ic a u n p ote nţi a l a l Rivastigmină plasturi transdermici d e a d ete rm in a e ri te m
sub f orm e u şo are la p acie nţi. În u rm a a d m in is tr ă rii o c ula re la i epu re , în cad ru l s tu d iilo r p ri m are p riv in d
i ri ta ţi ile o cula re , r i v a sti g m in a
a d ete rm in at î n ro şir e a ş i e dem ul c on ju ncti v ei, opaci tă ţi c o rn ee ne ş i m io ză
c are a u p ers is ta t ti m p de 7 zil e . P rin urm are , p a cie ntu l/î n soţi to ru l tr e b uie s ă e vit e c onta ctu l c u oc hii d upă
m an ip ula re a p la stu re lu i ( v ez i p ct. 4 .4 ).
6 PR O PR IETĂŢI F A R M ACEUT IC E
6 .1 List a ex cip ie n ţil or
M atri ce:
- pol i [(2 -e tilhexil) acrilat, v inilace ta t]
- poli -isobut enă cu g reu ta te m olecu la ră m ed ie
- poli -isobut enă cu g reu ta te m olecu la ră m are
- di oxi d de silic iu col oidal anhidr u
- pa ra fi nă, lichid uşor
Î n velişul protec tor de suport :
- film din polie ster acoperit ă cu polietilenă /răşi nă t erm opl asti că/a lum ini u
Î n velişul protec tor de e libe ra re:
- fil m polie steri c, acope rit cu fl uoropoli mer
C ernea lă port ocalie pen tru i ns cri pţiona re
6.2 In com pat ib ili tăţ i
Pen tru a p re v eni int eracţiune a cu s tr aturil e ade ziv e al e pla st ur elui tr an sde rm ic, nu tr ebuie să se ap lice
c re m ă, l oţiune s au pudră pe zona de piele pe care s e v a ap lica m edicam entul .
6.3 Perioad a de va la b ili tat e
14
2 an i
6.4 Preca uţii s p ec ia le p en tr u p ăstrar e
A cest m ed icam ent nu nece sită cond iţii sp ec ia le de păstrare.
A se ţine plast ur ele tr ansde rm ic î n plic până în m om en tul utiliz ării .
6.5 Nat ura şi con ţinutul a mbala jului
Fi ecar e plic cu si ste m de î nchide re s e cu rizat pentr u copii e st e al cătui t di n m ate ri al m ultila minat din
hâ rtie/te re ft alat de po lietilen ă/a lum ini u/poliacril onitril. U n plic con ţine un plasturi transdermici.
Fi ecar e plasturi transdermici este p ro te jat de o f olie p rot ect oare d in fil m di n t ere ft alat de polie tilenă
s ilicona tă.
M edi cam entul este dispon ibi l î n cuti i car e con ţin 7, 30 sau 42 plicu ri şi î n a mba la je co lec tiv e car e
conţin 60, 84 s au 90 pli curi.
Es te posi bil ca nu t oate m ări m ile de am ba laj să fi e comerc ia liz ate.
6.6 Preca uţii s p ec ia le p en tr u e li m in are a rez iduur ilor
P las tur ii t ransder mic i u tili za ţi t rebu ie p li aţi î n două c u par te a ade ziv ă spr e i n ter ior , in troduş i î n pli cu l
or ig ina l ş i arunca ţi î n cond iţii d e s ig uran ţă , ne lăsându -s e l a î nde mân a ş i v ederea copiil or. O ric e p las tur i
tr ansder mic i u tili za ţi sau neutiliza ţi t rebu ie e li m ina ţi î n confor mita te c u cer in ţe le l oca le sau trebu ie
re turna ţi l a far maci e.
7 . DEŢINĂT ORU L AUT ORIZ AŢ IE I D E P U NERE PE P IAŢ Ă
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, Etaj 5, Spațiul 10, Sector 1, București, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORI ZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6570/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
6571/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PR IMEI A UTOR IZ Ă RI S A U A RE ÎN NOI RII AUTOR IZA ŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZU IRII T EX TULUI
Iunie 2014
