MUCOSOLVAN MAX 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mucosolvan Max 75 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de ambroxol 75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase tari alungite, formate din cap roşu - opac şi corp portocaliu – opac; capul
este inscripţionat cu "MUC01" în alb, iar corpul este inscripţionat cu simbolul companiei
Boehringer Ingelheim. Capsulele conţin pelete rotunde, alb-gălbui, cu suprafaţă lucioasă şi
netedă, amestecate cu o cantitate mică de pulbere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mucosolvan Max este indicat ca secretolitic în tratamentul afecţiunilor bronşice acute şi episoadelor
de acutizare ale bronhopneumopatiei sau ale altor afecţiuni bronhopulmonare cronice asociate cu
secreţie anormală de mucus şi afectare a transportului mucusului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mucosolvan Max este rezervat tratamentului la adulţi.
Doze
Doza recomandată este de 75 mg clorhidrat de ambroxol (1 capsulă cu eliberare prelungită
Mucosolvan Max), o dată pe zi.
Capsulele nu trebuie deschise sau mestecate, trebuie înghiţite întregi, cu mult lichid.
Capsulele cu eliberare prelungită care câteodată se regăsesc în fecale, au eliberat substanţa activă în
timpul pasajului prin tractul digestiv şi nu prezintă semnificaţie clinică.
Mod de administrare
Mucosolvan Max poate fi administrat cu sau fără alimente, cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de ambroxol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
enumerați la pct. 6.
2
Administrarea acestui medicament este contraindicată dacă aveţi afecţiuni ereditare rare care pot
determina o incompatibilitate cu unul dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au existat raportări privind reacţii cutanate severe, cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA), asociate cu administrarea clorhidratului de ambroxol. Dacă sunt prezente simptome sau
semne de erupţie cutanată progresivă (uneori asociate cu vezicule sau leziuni mucoase), tratamentul cu
clorhidratului de ambroxol trebuie întrerupt imediat şi se va solicita asistenţă medicală.
În caz de insuficienţă renală sau afecţiune hepatică severă, Mucosolvan Max trebuie utilizat numai la
recomandarea medicului.
În cazul insuficienţei renale severe, este de aşteptat acumularea metaboliţilor de ambroxol formaţi la
nivel hepatic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni cu alte medicamente, care să fie relevante din punct de vedere clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Clorhidratul de ambroxol traversează bariera fetoplacentară. Studiile non-clinice nu au indicat efecte
dăunătoare directe sau indirecte privitor la sarcină, dezvoltare embrionară/fetală, naştere sau
dezvoltare postnatală.
Experienţa clinică după a 28 a săptămână de sarcină nu a evidenţiat efecte dăunătoare asupra fătului.
Totuşi, trebuie respectate măsurile uzuale de precauţie privind administrarea medicamentelor în timpul
sarcinii. De aceea, în special în primul trimestru de sarcină nu se recomandă utilizarea Mucosolvan
Max.
Alăptarea
Clorhidratul de ambroxolul se excretă în lapte. Deşi nu este de aşteptat apariţia de efecte dăunătoare la
sugarii alăptaţi la sân, nu se recomandă administrarea Mucosolvan Max mamelor care alăptează.
Fertilitate
Studiile nonclinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privitoare la fertilitate
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date după punerea pe piaţă privind apariţia unui efect asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii privind influenţa asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă.
3
Mai puţin frecvente: diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii adverse cutanate severe (inclusiv eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi pustuloză
exantematică generalizată acută)
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic, angioedem şi prurit
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent nu au fost descrise efecte datorate supradozajului la om. Pe baza raportărilor unor
cazuri de supradozaj accidental sau/şi din erori în administrare, simptomele observate sunt similare cu
reacţiile adverse cunoscute ale Mucosolvan Max la doze recomandate şi dacă apar, trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: mucolitice, codul ATC: R05CB06.
Clorhidratul de ambroxol, substanţa activă a Mucosolvan Max, s-a demonstrat că măreşte secreţia la
nivelul tractului respirator. Creşte secreţia de surfactant la nivel pulmonar şi creşte activitatea ciliară.
Aceste acţiuni au drept rezultat ameliorarea secreţiei şi transportului mucusului (clearance mucociliar).
Îmbunătăţirea clearance-ului mucociliar a fost dovedită în studii de farmacologie clinică. Stimularea
secreţiei şi a clearance-ului mucociliar facilitează expectoraţia şi uşureză tusea.
La pacienţii care suferă de BPOC, tratamentul pe termen lung (6 luni) cu Mucosolvan (Mucosolvan
Max capsule 75 mg) a dus la o reducere semnificativă a exacerbărilor , fapt ce a devenit evident după
2 luni de tratament.. Pacienţii din grupul de tratament cu Mucosolvan au avut semnificativ mai puţine
zile de boală si zile când au avut nevoie de tratament cu antibiotice. Tratamentul cu Mucosolvan Max
induce o îmbunătăţire statistic semnificativa a simptomelor (expectoraţie dificilă, tuse, dispnee semne
identificate în urma auscultației pulmonare) comparativ cu placebo
A fost observat un efect anestezic local la testul ochiului de iepure care poate fi explicat prin
proprietăţile de blocare a canalelor de sodiu. S-a demonstrat in vitro că clorhidratul de ambroxol
blochează canalele de sodiu de la nivel neuronal; legarea a fost reversibilă şi dependentă de doză.
In vitro s-a demonstrat că eliberarea de citokine din sânge dar şi din celulele mononucleare şi
polimorfonucleare care delimitează ţesuturi a fost redusă semnificativ de clorhidratul de ambroxol.
În studii clinice la pacienţi cu angină, durerile faringeale şi roşeaţa au fost diminuate în mod
semnificativ.
4
Aceste proprietăţi farmacologice sunt în concordanţă cu observaţiile suplimentare din studii clinice
privind eficacitatea administrării clorhidratului de ambroxol pentru simptome ale tractului respirator
superior, care conduc la calmarea rapidă a durerii şi a disconfortului legat de durere în sfera ORL după
inhalare.
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de ambroxol şi a antibioticelor (amoxicilină, cefuroximă,
eritromicină) duce la o creştere a concentraţiei de antibiotice în ţesutul pulmonar (secreţiile
bronhopulmonare şi spută).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clorhidratul de ambroxol este rapid şi complet absorbit după administrarea orală de forme
farmaceutice al căror mecanism de cedare/eliberare este nemodificat, dependent de doză. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge la aproximativ 1 până la 2.5 ore după administrarea formelor
farmaceutice cu cedare imediată şi după o medie de 6,5 ore după administrarea orală a formelor
farmaceutice cu eliberare prelungită/modificată. Biodisponibilitatea absolută după administrarea unui
comprimat de 30 mg a fost de 79%. S-a arătat că biodisponibilitate relativă a capsulelor cu eliberare
prelungită a fost de 95% prin comparaţie cu o doză zilnică totală de 60 mg (30 mg de două ori pe zi)
administrate sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Distribuţia clorhidratului de ambroxol din sânge către ţesuturi este rapidă şi pronunţată, cea mai mare
concentraţie în substanţă activă fiind la nivel pulmonar. Volumul de distribuţie după administrare orală
a fost estimat la 552 l. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90% la doze terapeutice.
Metabolism şi eliminare
Circa 30% din doza de substanţă administrată oral este metabolizată la trecerea prin primul pasaj
hepatic/metabolic. Altfel, clorhidratul de ambroxol este metabolizat primar în ficat prin glucuronidare
şi o mică porţiune în acid dibromantranilic (aproximativ 10% din doză), cu excepţia unor metaboliţi
minori. Studii pe microzomi din celule hepatice umane au arătat că CYP3A4 este izoforma
predominantă responsabilă pentru metabolizarea clorhidratului de ambroxol în acid dibromantranilic.
După 3 zile de administrare orală, aproximativ 6% din doză se regăseşte ca atare, în timp ce
aproximativ 26% din doză se regăseşte într-o formă comjugată în urină. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a clorhidratului de ambroxol este de aproximativ 10 ore. Eliminarea totală
are o medie de 660 ml/min, în timp ce clearance-ul renal reprezintă circa 8% din clearance-ul total.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţi cu insuficienţă hepatică, eliminarea clorhidratului de ambroxol este redusă, rezultând
concentraţii plasmetice mai mari de 1,3 până la 2 ori. Din cauza concentraţiilor terapeutice mari, nu
este necesară o modificare a dozei.
Alte grupe de pacienţi:
Nu s-a dovedit că vârsta şi sexul afectează proprietăţile farmacocinetice ale ambroxolului în mod
semnificativ din punct de vedere clinic şi din această cauză nu este necesară o modificare a dozei.
Nu s-a dovedit că alimentele influenţează biodisponibilitatea clorhidratului de ambroxol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Clorhidratul de ambroxol are un nivel scăzut al toxicităţii acute.
După administrarea de doze orale de 150 mg/kg/zi (şoarece, 4 săptămâni), 50 mg/kg/zi (şobolan, 52 şi
78 săptămâni), 40 mg/kg/zi (iepure, 26 săptămâni) şi 10 mg/kg/zi (cîine, 52 săptămâni) produsul s-a
5
încadrat în categoria dozelor fără efect advers (“no observed adverse effect level – NOAEL”). Pentru
ambroxol nu a fost găsit nici un organ ţintă, din punct de vedere toxicologic.
În studii de patru săptămâni cu doze toxice repetate de clorhidrat de ambroxol administrat intravenos
la şobolani (4, 14 şi 64 mg/kg/zi) şi la căini (45, 90 şi 120 mg/kg/zi (în perfuzii la 3 ore/zi)) nu a
dovedit apariţia de efecte toxice grave locale sau sistemice, inclusiv histopatologice. Toate efectele
adverse au fost reversibile.
Nu s-a dovedit că clorhidratul de ambroxol poate fi embriotoxic sau teratogen în studii cu doze
administrate oral de până la 3.000 mg/kg/zi la şobolan şi de până la 200 mg/kg/zi la iepure. La doze de
până la 500 mg/kg/zi nu a fost afectată fertilitatea şobolanilor masculi sau femele.
Nivelul dozei fără efect advers (“NOAEL”) în timpul perioadei de dezvoltare peri- şi postnatală a fost
de 50 mg/kg, în timp ce doza de 500 mg/kg a fost uşor toxică pentru femelele şi puii de câine, aşa cum
a rezultat prin observarea întârzierii creşterii în greutatea corporală şi în reducerea dimensiunilor.
Clorhidratul de ambroxol nu prezintă proprietăţi mutagene, conform studiilor de genotoxicitate in vitro
(testul Ames şi testul aberaţiilor cromozomiale) şi in vivo (testul pe micronuclei).
Clorhidratul de ambroxol nu a evidenţiat un potenţial cancerigen în studiile la şoarece (50, 200 şi 800
mg/kg/zi) şi şobolan (65, 250 şi 1000 mg/kg/zi), după ce au fost supuşi unei diete 105 şi respectiv 116
săptămâni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulă
Crospovidonă
Ceară Carnauba
Alcool stearilic
Stearat de magneziu.
Cap
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Gelatină.
Corp
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Gelatină.
Cerneală de inscripţionare
Shellac
Alcool n-butilic
Dioxid de titan
Alcool izopropilic
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
6
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
.Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7323/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mucosolvan Max 75 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de ambroxol 75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase tari alungite, formate din cap roşu - opac şi corp portocaliu – opac; capul
este inscripţionat cu "MUC01" în alb, iar corpul este inscripţionat cu simbolul companiei
Boehringer Ingelheim. Capsulele conţin pelete rotunde, alb-gălbui, cu suprafaţă lucioasă şi
netedă, amestecate cu o cantitate mică de pulbere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mucosolvan Max este indicat ca secretolitic în tratamentul afecţiunilor bronşice acute şi episoadelor
de acutizare ale bronhopneumopatiei sau ale altor afecţiuni bronhopulmonare cronice asociate cu
secreţie anormală de mucus şi afectare a transportului mucusului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mucosolvan Max este rezervat tratamentului la adulţi.
Doze
Doza recomandată este de 75 mg clorhidrat de ambroxol (1 capsulă cu eliberare prelungită
Mucosolvan Max), o dată pe zi.
Capsulele nu trebuie deschise sau mestecate, trebuie înghiţite întregi, cu mult lichid.
Capsulele cu eliberare prelungită care câteodată se regăsesc în fecale, au eliberat substanţa activă în
timpul pasajului prin tractul digestiv şi nu prezintă semnificaţie clinică.
Mod de administrare
Mucosolvan Max poate fi administrat cu sau fără alimente, cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de ambroxol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
enumerați la pct. 6.
2
Administrarea acestui medicament este contraindicată dacă aveţi afecţiuni ereditare rare care pot
determina o incompatibilitate cu unul dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au existat raportări privind reacţii cutanate severe, cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA), asociate cu administrarea clorhidratului de ambroxol. Dacă sunt prezente simptome sau
semne de erupţie cutanată progresivă (uneori asociate cu vezicule sau leziuni mucoase), tratamentul cu
clorhidratului de ambroxol trebuie întrerupt imediat şi se va solicita asistenţă medicală.
În caz de insuficienţă renală sau afecţiune hepatică severă, Mucosolvan Max trebuie utilizat numai la
recomandarea medicului.
În cazul insuficienţei renale severe, este de aşteptat acumularea metaboliţilor de ambroxol formaţi la
nivel hepatic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni cu alte medicamente, care să fie relevante din punct de vedere clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Clorhidratul de ambroxol traversează bariera fetoplacentară. Studiile non-clinice nu au indicat efecte
dăunătoare directe sau indirecte privitor la sarcină, dezvoltare embrionară/fetală, naştere sau
dezvoltare postnatală.
Experienţa clinică după a 28 a săptămână de sarcină nu a evidenţiat efecte dăunătoare asupra fătului.
Totuşi, trebuie respectate măsurile uzuale de precauţie privind administrarea medicamentelor în timpul
sarcinii. De aceea, în special în primul trimestru de sarcină nu se recomandă utilizarea Mucosolvan
Max.
Alăptarea
Clorhidratul de ambroxolul se excretă în lapte. Deşi nu este de aşteptat apariţia de efecte dăunătoare la
sugarii alăptaţi la sân, nu se recomandă administrarea Mucosolvan Max mamelor care alăptează.
Fertilitate
Studiile nonclinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privitoare la fertilitate
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date după punerea pe piaţă privind apariţia unui efect asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii privind influenţa asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă.
3
Mai puţin frecvente: diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii adverse cutanate severe (inclusiv eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi pustuloză
exantematică generalizată acută)
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic, angioedem şi prurit
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent nu au fost descrise efecte datorate supradozajului la om. Pe baza raportărilor unor
cazuri de supradozaj accidental sau/şi din erori în administrare, simptomele observate sunt similare cu
reacţiile adverse cunoscute ale Mucosolvan Max la doze recomandate şi dacă apar, trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: mucolitice, codul ATC: R05CB06.
Clorhidratul de ambroxol, substanţa activă a Mucosolvan Max, s-a demonstrat că măreşte secreţia la
nivelul tractului respirator. Creşte secreţia de surfactant la nivel pulmonar şi creşte activitatea ciliară.
Aceste acţiuni au drept rezultat ameliorarea secreţiei şi transportului mucusului (clearance mucociliar).
Îmbunătăţirea clearance-ului mucociliar a fost dovedită în studii de farmacologie clinică. Stimularea
secreţiei şi a clearance-ului mucociliar facilitează expectoraţia şi uşureză tusea.
La pacienţii care suferă de BPOC, tratamentul pe termen lung (6 luni) cu Mucosolvan (Mucosolvan
Max capsule 75 mg) a dus la o reducere semnificativă a exacerbărilor , fapt ce a devenit evident după
2 luni de tratament.. Pacienţii din grupul de tratament cu Mucosolvan au avut semnificativ mai puţine
zile de boală si zile când au avut nevoie de tratament cu antibiotice. Tratamentul cu Mucosolvan Max
induce o îmbunătăţire statistic semnificativa a simptomelor (expectoraţie dificilă, tuse, dispnee semne
identificate în urma auscultației pulmonare) comparativ cu placebo
A fost observat un efect anestezic local la testul ochiului de iepure care poate fi explicat prin
proprietăţile de blocare a canalelor de sodiu. S-a demonstrat in vitro că clorhidratul de ambroxol
blochează canalele de sodiu de la nivel neuronal; legarea a fost reversibilă şi dependentă de doză.
In vitro s-a demonstrat că eliberarea de citokine din sânge dar şi din celulele mononucleare şi
polimorfonucleare care delimitează ţesuturi a fost redusă semnificativ de clorhidratul de ambroxol.
În studii clinice la pacienţi cu angină, durerile faringeale şi roşeaţa au fost diminuate în mod
semnificativ.
4
Aceste proprietăţi farmacologice sunt în concordanţă cu observaţiile suplimentare din studii clinice
privind eficacitatea administrării clorhidratului de ambroxol pentru simptome ale tractului respirator
superior, care conduc la calmarea rapidă a durerii şi a disconfortului legat de durere în sfera ORL după
inhalare.
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de ambroxol şi a antibioticelor (amoxicilină, cefuroximă,
eritromicină) duce la o creştere a concentraţiei de antibiotice în ţesutul pulmonar (secreţiile
bronhopulmonare şi spută).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clorhidratul de ambroxol este rapid şi complet absorbit după administrarea orală de forme
farmaceutice al căror mecanism de cedare/eliberare este nemodificat, dependent de doză. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge la aproximativ 1 până la 2.5 ore după administrarea formelor
farmaceutice cu cedare imediată şi după o medie de 6,5 ore după administrarea orală a formelor
farmaceutice cu eliberare prelungită/modificată. Biodisponibilitatea absolută după administrarea unui
comprimat de 30 mg a fost de 79%. S-a arătat că biodisponibilitate relativă a capsulelor cu eliberare
prelungită a fost de 95% prin comparaţie cu o doză zilnică totală de 60 mg (30 mg de două ori pe zi)
administrate sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Distribuţia clorhidratului de ambroxol din sânge către ţesuturi este rapidă şi pronunţată, cea mai mare
concentraţie în substanţă activă fiind la nivel pulmonar. Volumul de distribuţie după administrare orală
a fost estimat la 552 l. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90% la doze terapeutice.
Metabolism şi eliminare
Circa 30% din doza de substanţă administrată oral este metabolizată la trecerea prin primul pasaj
hepatic/metabolic. Altfel, clorhidratul de ambroxol este metabolizat primar în ficat prin glucuronidare
şi o mică porţiune în acid dibromantranilic (aproximativ 10% din doză), cu excepţia unor metaboliţi
minori. Studii pe microzomi din celule hepatice umane au arătat că CYP3A4 este izoforma
predominantă responsabilă pentru metabolizarea clorhidratului de ambroxol în acid dibromantranilic.
După 3 zile de administrare orală, aproximativ 6% din doză se regăseşte ca atare, în timp ce
aproximativ 26% din doză se regăseşte într-o formă comjugată în urină. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a clorhidratului de ambroxol este de aproximativ 10 ore. Eliminarea totală
are o medie de 660 ml/min, în timp ce clearance-ul renal reprezintă circa 8% din clearance-ul total.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţi cu insuficienţă hepatică, eliminarea clorhidratului de ambroxol este redusă, rezultând
concentraţii plasmetice mai mari de 1,3 până la 2 ori. Din cauza concentraţiilor terapeutice mari, nu
este necesară o modificare a dozei.
Alte grupe de pacienţi:
Nu s-a dovedit că vârsta şi sexul afectează proprietăţile farmacocinetice ale ambroxolului în mod
semnificativ din punct de vedere clinic şi din această cauză nu este necesară o modificare a dozei.
Nu s-a dovedit că alimentele influenţează biodisponibilitatea clorhidratului de ambroxol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Clorhidratul de ambroxol are un nivel scăzut al toxicităţii acute.
După administrarea de doze orale de 150 mg/kg/zi (şoarece, 4 săptămâni), 50 mg/kg/zi (şobolan, 52 şi
78 săptămâni), 40 mg/kg/zi (iepure, 26 săptămâni) şi 10 mg/kg/zi (cîine, 52 săptămâni) produsul s-a
5
încadrat în categoria dozelor fără efect advers (“no observed adverse effect level – NOAEL”). Pentru
ambroxol nu a fost găsit nici un organ ţintă, din punct de vedere toxicologic.
În studii de patru săptămâni cu doze toxice repetate de clorhidrat de ambroxol administrat intravenos
la şobolani (4, 14 şi 64 mg/kg/zi) şi la căini (45, 90 şi 120 mg/kg/zi (în perfuzii la 3 ore/zi)) nu a
dovedit apariţia de efecte toxice grave locale sau sistemice, inclusiv histopatologice. Toate efectele
adverse au fost reversibile.
Nu s-a dovedit că clorhidratul de ambroxol poate fi embriotoxic sau teratogen în studii cu doze
administrate oral de până la 3.000 mg/kg/zi la şobolan şi de până la 200 mg/kg/zi la iepure. La doze de
până la 500 mg/kg/zi nu a fost afectată fertilitatea şobolanilor masculi sau femele.
Nivelul dozei fără efect advers (“NOAEL”) în timpul perioadei de dezvoltare peri- şi postnatală a fost
de 50 mg/kg, în timp ce doza de 500 mg/kg a fost uşor toxică pentru femelele şi puii de câine, aşa cum
a rezultat prin observarea întârzierii creşterii în greutatea corporală şi în reducerea dimensiunilor.
Clorhidratul de ambroxol nu prezintă proprietăţi mutagene, conform studiilor de genotoxicitate in vitro
(testul Ames şi testul aberaţiilor cromozomiale) şi in vivo (testul pe micronuclei).
Clorhidratul de ambroxol nu a evidenţiat un potenţial cancerigen în studiile la şoarece (50, 200 şi 800
mg/kg/zi) şi şobolan (65, 250 şi 1000 mg/kg/zi), după ce au fost supuşi unei diete 105 şi respectiv 116
săptămâni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulă
Crospovidonă
Ceară Carnauba
Alcool stearilic
Stearat de magneziu.
Cap
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Gelatină.
Corp
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Gelatină.
Cerneală de inscripţionare
Shellac
Alcool n-butilic
Dioxid de titan
Alcool izopropilic
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
6
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
.Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7323/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
