PROTOXID DE AZOT MESSER 100%
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Protoxid de azot Messer 100% gaz medicinal, lichefiat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Protoxid de azot 100% (v/v).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gaz medicinal, lichefiat.
Gaz incolor cu gust şi miros uşor dulceag. Protoxidul de azot este incolor şi în forma lichefiată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
În mod obişnuit, protoxidul de azot se utilizează sub formă de amestec cu oxigenul:
în anestezie şi/sau pentru iniţierea anesteziei. Se utilizează ca anestezic de bază în asociere cu
anestezice inhalatorii (cum sunt halotan, enfluran, isofluran, sevofluran, desfluran), anestezice
intravenoase (cum sunt tiopental, propofol), opioide şi/sau relaxante musculare.
pentru analgezie/sedare în toate situaţiile în care debutul analgeziei/sedării trebuie să fie rapid şi
durata de acţiune scurtă.
Protoxidul de azot este indicat pentru utilizare la adulţi şi copii cu vârsta de peste 1 lună.
4.2 Doze şi mod de administrare
Protoxidul de azot trebuie administrat numai de către personal calificat, instruit în vederea
administrării acestui medicament prin utilizarea aparaturii adecvate. Protoxidul de azot necesită
transformare în stare gazoasă înaintea administrării împreună cu aerul inhalat, utilizând, de preferinţă,
aparatura specifică (de exemplu cateter nazal sau mască facială). Protoxidul de azot trebuie administrat
numai în cazul în care se dispune de echipament adecvat pentru asigurarea imediată a unei căi
respiratorii libere şi pentru a se iniţia resuscitarea cardiopulmonară de urgenţă, dacă este necesar.
Doze
Anestezie generală
Protoxidul de azot ca anestezic unic nu este, de obicei, suficient de puternic pentru efectuarea
anesteziei în intervenţii chirurgicale şi, ca urmare, trebuie combinat cu alte anestezice, atunci când este
utilizat în anestezia generală.
Când se utilizează în anestezia generală, protoxidul de azot este utilizat, în mod normal, în concentraţii
cuprinse între 35 – 70%, în amestec cu oxigenul şi cu alte anestezice, dacă este necesar (vezi pct. 4.1).
Concentraţia de oxigen aspirată nu trebuie să fie mai mică de 30%. La pacienţii cu oxigenare alveolară
compromisă, concentraţia oxigenului aspirată trebuie crescută.
2
Protoxidul de azot nu trebuie administrat în concentraţii mai mari de 70%, astfel încât să poată fi
asigurată o fracţie sigură de oxigen.
Protoxidul de azot are efect aditiv când este asociat cu majoritatea celorlalte anestezice (vezi pct. 4.5).
Efectele protoxidului de azot administrat în monoterapie nu depind de vârsta pacientului, dar când se
administrează concomitent cu alte anestezice, amestecul are, de obicei, un efect crescut asupra
pacienţilor vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
După anestezia generală cu protoxid de azot, există un risc bine-cunoscut de hipoxie (hipoxie de
difuzie). Prin urmare, se recomandă administrarea de oxigen suplimentar şi monitorizarea saturaţiei în
oxigen până la trezirea pacientului.
Analgezie, sedare conştientă
Protoxidul de azot în concentraţii de până la 50 - 60% provoacă analgezie, sedare şi anxioliză, dar, de
obicei, fără a influenţa gradul de conştienţă sau capacitatea de a răspunde la comenzile verbale. În mod
normal, respiraţia, circulaţia şi reflexele de protecţie sunt menţinute la aceste concentraţii.
Protoxidul de azot prezintă efecte analgezice şi sedative dependente de doză şi determină efecte
dependente de doză asupra funcţiilor cognitive.
Copii şi adolescenţi
Efectul protoxidului de azot în monoterapie nu este dependent de vârstă; dozele sunt aceleaşi ca la
adulţi.
Datele privind utilizarea protoxidului de azot la nou-născuţi sunt limitate şi nu susţin utilizarea
acestuia la nou-născuţi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Protoxidul de azot trebuie administrat prin inhalare (fie prin respiraţia spontană a pacientului, fie prin
ventilaţie controlată).
Protoxidul de azot trebuie administrat în asociere cu oxigen, folosindu-se aparatură specială, care să
poată furniza un amestec de protoxid de azot şi oxigen. Aceasta trebuie să includă un sistem de
monitorizare şi de avertizare privind concentraţia de oxigen, astfel încât să nu se administreze un
amestec gazos hipoxemic (FiO
2 <30%).
Protoxidul de azot nu trebuie administrat timp de peste 12 ore în mod continuu sau repetat, fără
monitorizarea efectelor hematologice (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
În timpul inhalării protoxidului de azot, bulele de gaz (emboli gazoşi) şi spaţiile închise umplute cu
gaz se pot mări datorită difuzibilităţii crescute a protoxidului de azot. Prin urmare, utilizarea
protoxidului de azot este contraindicată în următoarele condiţii:
la pacienţi care prezintă simptome de pneumotorax sau embolie gazoasă,
după scufundări (cu riscul inerent al apariţiei bolii de decompresie),
după efectuarea circulaţiei extracorporeale prin utilizarea aparatului cord-pulmon,
în cazul unui traumatism cranian sever,
după injectare intraoculară de gaz (de exemplu SF6, C3F8), din cauza riscului de creştere a
presiunii oculare, care poate provoca leziuni oculare.
În plus, protoxidul de azot nu trebuie administrat la pacienţi cu următoarele boli/simptome/tulburări:
pacienţi cu semne de obstrucţie intestinală (ileus), din cauza riscului de dilataţie abdominală
suplimentară.
3
confuzie accentuată, alterarea stării de conştienţă sau alte semne care ar putea fi legate de
creşterea presiunii intracraniene, deoarece protoxidul de azot poate produce creşterea ulterioară
a acesteia.
afectarea stării de conştienţă şi/sau a capacităţii de cooperare, în cazul în care protoxidul de azot
este utilizat pentru analgezie, din cauza riscului de inhibare a reflexelor de protecţie.
la pacienţi cu deficit de vitamină B12 diagnosticat dar netratat (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu deficit pulmonar sever, insuficienţă cardiacă sau afectare severă a funcţiilor cardiace
(de exemplu după o intervenţie chirurgicală cardiacă), protoxidul de azot trebuie utilizat cu prudenţă,
iar statusul pulmonar şi cardiovascular al pacienţilor trebuie strict monitorizat în timpul tratamentului.
Efectul de deprimare miocardică uşoară poate provoca deteriorarea ulterioară a funcţiei cardiace.
Se impune prudenţă specială în tratamentul pacienţilor care manifestă disconfort la nivelul urechii,
având în vedere faptul că presiunea la nivelul urechii medii creşte în timpul tratamentului cu protoxid
de azot.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat pe perioade îndelungate de timp, de exemplu pentru sedare în
cadrul terapiei intensive, din cauza riscului posibil de afectare a vitaminei B
12 (un co-factor al
metionin-sintetazei). Protoxidul de azot afectează metabolismul vitaminei B
12 şi folatului. De
asemenea, inhibă metionin-sintetaza, care contribuie la transformarea homocisteinei în metionină.
Inhibiţia acestei enzime afectează/reduce formarea timidinei, care reprezintă o parte importantă a
formării ADN-ului. Inhibiţia formării metioninei de către protoxidul de azot poate duce la apariţia
unor defecte şi la scăderea formării de mielină, afectând, în acest mod, măduva spinării. Efectul asupra
sintezei ADN-ului explică influenţa protoxidului de azot asupra formării sângelui (profiluri
hematologice de tip megaloblastic şi leucopenie), care poate duce, în cele din urmă, la
neuropatie/mielopatie (o degenerare combinată, subacută, a măduvei spinării) şi la afectare fetală,
observate în studiile la animale.
Măsurarea concentraţiilor serice de vitamină B
12 trebuie avută în vedere înaintea utilizării protoxidului
de azot în scop anestezic la pacienţii cu risc de deficit de vitamină B
12. Persoanele cu risc includ
vârstnicii, persoanele cu dietă inadecvată sau vegetariană şi cele cu antecedente de anemie. La aceşti
pacienţi vitamina B
12 trebuie suplimentată înainte ca protoxidul de azot să poată fi administrat (vezi
pct. 4.3).
Concentraţiile mai mari de protoxid de azot (>50%) pot afecta reflexele de protecţie şi starea de
conştienţă. Concentraţiile peste 60-70% pot provoca deseori pierderea stării de conştienţă, iar
riscul afectării reflexelor de protecţie este mărit.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat în timpul intervenţiilor chirurgicale cu laser la nivelul căilor
respiratorii, din cauza riscului combustiei explozive.
După o anestezie generală în care s-au utilizat concentraţii mari de protoxid de azot, există un risc
bine-cunoscut de hipoxie (hipoxie de difuzie), provocată nu numai de amestecul de gaz la nivel
alveolar, dar şi de răspunsul reflex la hipoxie, hipercapnie şi hipoventilaţie. După anestezie generală se
recomandă administrarea suplimentară de oxigen şi monitorizarea saturării cu oxigen prin
pulsoximetrie, până la trezirea pacientului.
Pacientul trebuie atenţionat să nu bea alcool etilic înaintea administrării de protoxid de azot, deoarece
alcoolul amplifică efectele narcoticelor.
Expunerea cronică la concentraţii scăzute de protoxid de azot a fost implicată în apariţia unui risc
posibil pentru sănătate. În acest moment nu se ştie exact dacă există legături cauzale între expunerea
cronică la concentraţii mici de protoxid de azot şi orice afecţiune, nici nu este posibilă excluderea
completă a posibilităţii unei conexiuni între expunerea cronică şi riscul apariţiei tumorilor sau altor
4
afecţiuni cronice, afectării fertilităţii, avortului spontan şi/sau malformaţiilor fetale. În prezent există
valori igienice limită sub care (chiar şi în cazul expunerii cronice) nu se consideră că există riscuri
pentru sănătate. Valoarea limită pentru un mediu nepericulos în ceea ce priveşte protoxidul de azot
este considerată a fi în prezent o valoare medie pe parcursul unui ciclu de lucru de opt ore, şi anume
sub 25-100 ppm (valoarea medie ponderată în timp (valoarea MPT) este sub 25 - 100 ppm = 0,0025-
0,01%).
Obiectivul trebuie să fie un bun mediu de lucru cu concentraţii de protoxid de azot cât mai scăzute
posibil, în conformitate cu reglementările locale.
Există un risc general de dependenţă când se utilizează protoxidul de azot.
În studiile la animale, administrarea asociată a protoxidului de azot şi a ketaminei a dus la o creştere a
neurotoxicităţii în comparaţie cu administrarea numai a uneia dintre substanţe (vezi pct. 4.5 şi 5.3). Nu
se cunoaşte relevanţa acestor date obţinute la animale pentru utilizarea medicală la om.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea la nou-născuţi (înainte de termen sau la termen).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocierea cu anestezice/sedative şi analgezice:
Protoxidul de azot interacţionează în mod aditiv cu alte anestezice inhalatorii. De asemenea
interacţionează cu anestezice intravenoase şi/sau alte substanţe active care afectează sistemul nervos
central (de exemplu opioide, benzodiazepine şi alte medicamente psihomimetice).
Administrarea asociată a protoxidului de azot cu alte anestezice inhalatorii determină creşterea
absorbţiei acestor gaze (efect gazos secundar). Aceste interacţiuni au efecte clinice clare, reducând
necesitatea administrării altor medicamente asociate cu protoxidul de azot. Administrarea asociată
determină, de obicei, deprimare cardiovasculară şi respiratorie mai mică şi ameliorează/accelerează
revenirea din anestezie.
Utilizarea dozelor mari de opiode, cum este fentanilul, împreună cu protoxidul de azot poate duce la
scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac.
Protoxidul de azot potenţează efectul metotrexatului asupra metabolismului folaţilor.
În studiile la animale, administrarea asociată a protoxidului de azot şi a ketaminei a dus la creşterea
neurotoxicităţii, în comparaţie cu administrarea numai a uneia dintre substanţe (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
Nu se cunoaşte relevanţa acestor date obţinute la animale pentru utilizarea medicală la om.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate privind administrarea pe termen scurt a protoxidului de azot în timpul sarcinii la om
sugerează că nu există un risc crescut de malformaţii congenitale. În cazuri rare, protoxidul de azot
poate induce deprimare respiratorie la nou-născut.
În studiile la animale s-au observat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după expunerea
cronică la concentraţii mari de protoxid de azot (vezi pct. 5.3).
În timpul sarcinii, Protoxid de azot Messer 100% trebuie utilizat numai dacă acest lucru este strict
indicat. Administrarea prelungită sau frecventă trebuie evitată. Dacă este utilizat imediat înaintea
momentului naşterii, nou-născutul trebuie monitorizat în vederea identificării semnelor de deprimare
respiratorie.
Alăptarea
5
Cu toate că nu sunt disponibile date privind excreţia protoxidului de azot în laptele uman, pe baza
eliminării rapide a acestuia din circulaţie prin schimb pulmonar şi a solubilităţii scăzute în sânge şi
ţesuturi, este puţin probabilă ingestia orală semnificativă la sugar, odată cu laptele. Nu este necesară
întreruperea alăptării după administrarea pe termen scurt.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la influenţa protoxidului de azot asupra fertilităţii. În studiile
de fertilitate pe termen lung la şoarece, protoxidul de azot a demonstrat tulburări reversibile ale
spermatogenezei, dar nu se cunoaşte relevanţa acestor date asupra utilizării la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Protoxidul de azot are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
deoarece afectează funcţiile cognitive şi psihomotorii. Se elimină rapid după oprirea administrării. Cu
toate acestea, ca măsură suplimentară de siguranţă, conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau alte
activităţi solicitante din punct de vedere al funcţiilor psihomotorii trebuie evitate pentru o perioadă
rezonabilă de timp de la expunere. Înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii
trebuie să revină la starea mentală iniţială, confirmată de medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe. Grupele de
frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
6
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10,000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
megaloblastică1,
leucopenie1
Tulburări psihice Euforie1,2,
agitaţie1,2 Anxietate
1,2,
halucinaţii1,2
Tulburări ale
sistemului nervos Vertij1,2,
cefalee1,2 Neuropatie
1,
mielopatie1
Tulburări
acustice şi
vestibulare Senzaţie de
presiune la
nivelul urechii
medii
1,2
Tulburări
cardiace Bradicardie1,2
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă1,2,
vărsături2
Senzaţie de
balonare
(flatulenţă),
volum crescut
de gaz la nivel
intestinal
1,2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Ameţeli2, 3,
senzaţie de
intoxicaţie
2, 3. Hipertermie
malignă
1
1 Când protoxidul de azot este utilizat ca parte a anesteziei generale. 2 Când protoxidul de azot este utilizat ca parte a analgeziei. 3 Când protoxidul de azot este administrat în monoterapie.
În cazul deficitului de vitamină B
12 suspectat sau confirmat, sau în cazul în care apar simptome
compatibile cu afectarea metionin-sintetazei, trebuie administrat tratament de substituţie cu vitamină
B
12 pentru a reduce la minimum riscul apariţiei semnelor/simptomelor adverse asociate cu inhibiţia
metionin-sintetazei, cum sunt leucopenie, anemie megaloblastică, mielopatie sau neuropatie (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele supradozajului cu protoxid de azot sunt deficitul de oxigen (hipoxia), deprimarea
cardiovasculară, agitaţia şi somnolenţa până la pierderea stării de conştienţă.
De asemenea, în urma inhalării excepţional de prelungite (mai mult de 6 ore în continuu) s-a observat
toxicitate neurologică şi modificări megaloblastice la nivelul măduvei osoase.
7
Abordare terapeutică
Dacă apare hipoxemie în urma concentraţiei excesive de protoxid de azot, concentraţia trebuie redusă
sau administrarea trebuie întreruptă. Conţinutul de oxigen trebuie crescut sau ajustat astfel încât
pacientul să recupereze o saturaţie în oxigen adecvată.
Dacă în timpul utilizării protoxidului de azot în concentraţii analgezice, pacientul prezintă semne de
scădere a stării de vigilenţă, nu răspunde în mod adecvat la comenzi verbale sau demonstrează, în
orice alt mod, semne de sedare pronunţată, administrarea trebuie întreruptă şi pacientul trebuie să
respire „aer proaspăt” şi/sau trebuie să i se administreze suplimentar oxigen, dacă este necesar.
Se recomandă monitorizarea prin pulsoximetrie până când pacientul revine la starea de conştienţă şi nu
mai este hipoxic. Pacientului nu mai trebuie să i se administreze protoxid de azot până la revenirea
completă a stării de conştienţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Anestezice generale, alte anestezice generale, codul ATC: N01AX13.
Mecanism de acţiune
Datele disponibile indică faptul că protoxidul de azot are atât efecte directe cât şi indirecte asupra
transmisiei mai multor neurotransmiţători la nivelul creierului şi măduvei spinării. Se presupune că
efectul său asupra sistemului endorfinelor la nivelul SNC este unul dintre mecanismele centrale care
stau la baza efectelor analgezice. Rezultatele au arătat, de asemenea, că protoxidul de azot afectează
activitatea noradrenalinei la nivelul cornului posterior al măduvei spinării şi, în oarecare măsură,
efectele sale analgezice depind de inhibiţia spinală.
Efecte farmacodinamice
Protoxidul de azot este un gaz cu efecte analgezice puternice şi efecte narcotice uşoare. Protoxidul de
azot are efecte dependente de doză asupra funcţiilor senzoriale şi cognitive, care încep de la
concentraţii de 15%. Concentraţiile care depăşesc 60 - 70% provoacă pierderea stării de conştienţă.
Protoxidul de azot are proprietăţi analgezice dependente de doză care sunt perceptibile din punct de
vedere clinic la concentraţii de aproximativ 20% la finalul expirului.
Celelalte efecte farmacodinamice depind deseori de medicamentele administrate concomitent.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Protoxidul de azot este administrat prin inhalare. Absorbţia depinde de gradientul de presiune dintre
gazul inhalat şi sângele care trece prin secţiunile alveolare ventilate.
Distribuţie
Distribuţia în diferite ţesuturi ale organismului este dependentă de solubilitatea protoxidului de azot în
aceste ţesuturi. Solubilitatea scăzută în sânge şi în alte ţesuturi generează un echilibru rapid între
concentraţia de protoxid de azot inhalat şi expirat. Protoxidul de azot determină saturaţia rapidă a
sângelui şi atinge echilibrul mai rapid decât alte anestezice inhalatorii disponibile în prezent.
Metabolizare şi eliminare
Protoxidul de azot nu este metabolizat, ci se elimină nemodificat prin expiraţie. Eliminarea depinde de
fluxul de sânge pulmonar şi ventilaţia alveolară. Timpul de eliminare după oprirea administrării
protoxidului de azot corespunde timpului de saturaţie. Din cauza solubilităţii sale scăzute în sânge şi în
alte ţesuturi, atât absorbţia cât şi eliminarea sunt rapide.
8
Cantităţi mici de protoxid de azot sunt eliminate prin piele şi tractul intestinal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice privind evaluarea siguranţei farmacologice, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu
au evidenţiat niciun alt risc special pentru om, cu excepţia celor descrise deja la punctele privind
datele clinice sau cele menţionate mai jos.
S-a demonstrat că expunerea continuă, prelungită, la protoxid de azot 15 - 50% induce neuropatie la
liliacul de fructe, porc şi maimuţă. Administrarea asociată a protoxidului de azot şi ketaminei în decurs
de 3 ore la şobolan a determinat neurotoxicitate crescută comparativ cu administrarea numai a unei
substanţe.
S-au observat efecte teratogene ale protoxidului de azot la şobolan, după expunere prelungită la
concentraţii mari. La femele de şobolan gestante, expuse la concentraţii mari de protoxid de azot pe
perioade prelungite, s-a demonstrat o frecvenţă mai mare a avorturilor, scăderea greutăţii fetale,
malformaţii la nivelul coastelor şi vertebrelor şi inversarea poziţiei anatomice normale a unor organe
interne (situs inversus).
În studiile pe termen lung privind fertilitatea la şobolani masculi expuşi la protoxid de azot 20% s-a
demonstrat disfuncţia reversibilă a spermatogenezei după 14 zile.
Protoxidul de azot inactivează vitamina B
12, o coenzimă a metionin-sintetazei, implicată în formarea
metioninei. În cadrul acestei reacţii, vitamina B
12 are rol de acceptor al unui grup metil transportat de
N
5-metil-THF. Ca urmare, inactivarea vitaminei B12 afectează rezervele disponibile de tetrahidrofolat
(THF), necesare pentru transferul unităţilor C
1 (aşa cum se întâmplă în cazul sintezei ADN-ului şi în
alte procese de metilare). Acesta este un posibil mecanism care stă la baza efectelor observate asupra
funcţiei de reproducere şi fertilităţii.
Reacţiile adverse descrise mai sus au fost observate la doze mari administrate în mod continuu, care
nu sunt reprezentative pentru utilizarea clinică pe termen scurt a protoxidului de azot la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Natura oxidantă a protoxidului de azot trebuie avută în vedere, în special când protoxidul de azot este
utilizat în tratamentul cu aerosoli, împreună cu agenţi oxidanţi sau cu medicamente uşor oxidabile.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte gaze medicinale, cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Recipientul trebuie păstrat într-o zonă bine ventilată, rezervată pentru gaze medicinale.
A se păstra la temperaturi sub 50C.
A nu se expune butelia la lumină solară în exces şi la modificări de temperatură.
9
A se asigura că nu există surse de căldură sau flăcări în apropierea recipientului.
A nu se fuma în apropierea recipientului.
A se asigura că nu se păstrează produse foarte inflamabile în apropierea recipientului.
A se manipula cu atenţie. A se asigura că buteliile cu gaz nu prezintă pericol de cădere sau nu
sunt expuse la lovituri.
A se păstra buteliile cu gaz în poziţie verticală; buteliile cu gaz cu baze convexe trebuie păstrate
în poziţie verticală într-o cutie.
Buteliile cu gaz care conţin un alt tip de gaz sau gaze cu o compoziţie diferită trebuie păstrate
separat.
A se păstra separat buteliile pline şi goale.
Ventilele sunt prevăzute cu un disc de siguranţă pentru a preveni explozia buteliei în cazul în
care presiunea din interiorul cilindrului devine prea mare. Discul de siguranţă se poate defecta
dacă temperatura este prea mare. Acest lucru va duce la eliberarea întregului conţinut al buteliei.
În acest caz, nu pătrundeţi în zona de depozitare şi ventilaţi bine zona până când aceasta este
autorizată pentru utilizare de către un expert.
A se păstra şi transporta cu ventilele închise şi, acolo unde sunt utilizate, cu capacul şi
învelitoarea de protecţie aplicate pe butelie.
Transportul trebuie efectuat în conformitate cu reglementările internaţionale privind transportul
bunurilor periculoase.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Protoxid de azot Messer este ambalat în butelii cu gaz fabricate din oţel. Calota buteliei cu gaz este
marcată cu albastru (protoxid de azot). Corpul buteliei cu gaz este de culoare albă (gaz medicinal).
Capacitatea [l] de apă
a recipientului
Capacităţi [kg] ale
protoxidului de azot
lichid Cantitate echivalentă
de protoxid de azot în
formă gazoasă în m
3 la
1 atm şi 15°C
0,4 0,3 0,162
2 1,5 0,54
10 7,5 4,05
27 20 10,8
40 30 16,2
50 37,5 20,25
Baterie 8 x 50 300 162,0
Baterie 14 x 40 420 226,8
Baterie 12 x 50 450 243,0
Baterie 14 x 50 525 283,5
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Compatibilităţi
Protoxidul de azot medicinal trebuie amestecat numai cu aer, oxigen medicinal şi anestezice de
inhalare halogenate (cum sunt halotan, enfluran, isofluran, sevofluran, desfluran).
Pentru tratamentul medical trebuie utilizate numai butelii cu gaz umplute iniţial de către
producător.
A se utiliza numai aparatura destinată pentru a fi utilizată cu gazul medicinal.
Pentru aplicarea gazului în timpul unui tratament, buteliile trebuie menţinute în poziţie verticală.
Protoxidul de azot poate provoca aprinderea spontană a materialelor incandescente sau cu
combustie lentă; prin urmare se interzice fumatul sau prezenţa unei flăcări deschise în
vecinătatea unei butelii cu gaz.
10
Protoxidul de azot este un gaz netoxic care întreţine focul. Este mai greu decât aerul. În asociere
cu gaze sau vapori anestezici inflamabili poate forma amestecuri explozive, chiar şi în absenţa
oxigenului.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat în timpul operaţiilor cu laser la nivelul căilor respiratorii.
Există risc de sufocare dacă protoxidul de azot este eliberat necontrolat, având în vedere faptul
că N
2O este mai greu decât aerul.
Toată tubulatura şi ventilele trebuie protejate de contactul cu ulei sau grăsime, precum şi cu
loţiuni, geluri sau substanţe de curăţat.
A se închide bine butelia după utilizare. A se depresuriza regulatorul sau racordul.
A se asigura menţinerea unei presiuni reziduale de 10 bar în interiorul buteliei pentru a se evita
contaminarea şi a se asigura capacitatea de reumplere a buteliei.
Protoxidul de azot trebuie utilizat numai în condiţiile în care se asigură o ventilaţie adecvată şi/sau
structuri de degajare a vaporilor, pentru a se evita concentraţiile gazoase crescute de protoxid de azot
în aerul înconjurător. Calitatea aerului trebuie să se conformeze reglementărilor locale, iar expunerea
la protoxidul de azot la locul de muncă trebuie să fie inferioară limitelor de igienă determinate la nivel
naţional.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Messer Romania Gaz SRL
Str. Delea Veche nr. 24, Corp A, Etaj 2, 3
RO-024102 Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5614/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Protoxid de azot Messer 100% gaz medicinal, lichefiat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Protoxid de azot 100% (v/v).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gaz medicinal, lichefiat.
Gaz incolor cu gust şi miros uşor dulceag. Protoxidul de azot este incolor şi în forma lichefiată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
În mod obişnuit, protoxidul de azot se utilizează sub formă de amestec cu oxigenul:
în anestezie şi/sau pentru iniţierea anesteziei. Se utilizează ca anestezic de bază în asociere cu
anestezice inhalatorii (cum sunt halotan, enfluran, isofluran, sevofluran, desfluran), anestezice
intravenoase (cum sunt tiopental, propofol), opioide şi/sau relaxante musculare.
pentru analgezie/sedare în toate situaţiile în care debutul analgeziei/sedării trebuie să fie rapid şi
durata de acţiune scurtă.
Protoxidul de azot este indicat pentru utilizare la adulţi şi copii cu vârsta de peste 1 lună.
4.2 Doze şi mod de administrare
Protoxidul de azot trebuie administrat numai de către personal calificat, instruit în vederea
administrării acestui medicament prin utilizarea aparaturii adecvate. Protoxidul de azot necesită
transformare în stare gazoasă înaintea administrării împreună cu aerul inhalat, utilizând, de preferinţă,
aparatura specifică (de exemplu cateter nazal sau mască facială). Protoxidul de azot trebuie administrat
numai în cazul în care se dispune de echipament adecvat pentru asigurarea imediată a unei căi
respiratorii libere şi pentru a se iniţia resuscitarea cardiopulmonară de urgenţă, dacă este necesar.
Doze
Anestezie generală
Protoxidul de azot ca anestezic unic nu este, de obicei, suficient de puternic pentru efectuarea
anesteziei în intervenţii chirurgicale şi, ca urmare, trebuie combinat cu alte anestezice, atunci când este
utilizat în anestezia generală.
Când se utilizează în anestezia generală, protoxidul de azot este utilizat, în mod normal, în concentraţii
cuprinse între 35 – 70%, în amestec cu oxigenul şi cu alte anestezice, dacă este necesar (vezi pct. 4.1).
Concentraţia de oxigen aspirată nu trebuie să fie mai mică de 30%. La pacienţii cu oxigenare alveolară
compromisă, concentraţia oxigenului aspirată trebuie crescută.
2
Protoxidul de azot nu trebuie administrat în concentraţii mai mari de 70%, astfel încât să poată fi
asigurată o fracţie sigură de oxigen.
Protoxidul de azot are efect aditiv când este asociat cu majoritatea celorlalte anestezice (vezi pct. 4.5).
Efectele protoxidului de azot administrat în monoterapie nu depind de vârsta pacientului, dar când se
administrează concomitent cu alte anestezice, amestecul are, de obicei, un efect crescut asupra
pacienţilor vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
După anestezia generală cu protoxid de azot, există un risc bine-cunoscut de hipoxie (hipoxie de
difuzie). Prin urmare, se recomandă administrarea de oxigen suplimentar şi monitorizarea saturaţiei în
oxigen până la trezirea pacientului.
Analgezie, sedare conştientă
Protoxidul de azot în concentraţii de până la 50 - 60% provoacă analgezie, sedare şi anxioliză, dar, de
obicei, fără a influenţa gradul de conştienţă sau capacitatea de a răspunde la comenzile verbale. În mod
normal, respiraţia, circulaţia şi reflexele de protecţie sunt menţinute la aceste concentraţii.
Protoxidul de azot prezintă efecte analgezice şi sedative dependente de doză şi determină efecte
dependente de doză asupra funcţiilor cognitive.
Copii şi adolescenţi
Efectul protoxidului de azot în monoterapie nu este dependent de vârstă; dozele sunt aceleaşi ca la
adulţi.
Datele privind utilizarea protoxidului de azot la nou-născuţi sunt limitate şi nu susţin utilizarea
acestuia la nou-născuţi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Protoxidul de azot trebuie administrat prin inhalare (fie prin respiraţia spontană a pacientului, fie prin
ventilaţie controlată).
Protoxidul de azot trebuie administrat în asociere cu oxigen, folosindu-se aparatură specială, care să
poată furniza un amestec de protoxid de azot şi oxigen. Aceasta trebuie să includă un sistem de
monitorizare şi de avertizare privind concentraţia de oxigen, astfel încât să nu se administreze un
amestec gazos hipoxemic (FiO
2 <30%).
Protoxidul de azot nu trebuie administrat timp de peste 12 ore în mod continuu sau repetat, fără
monitorizarea efectelor hematologice (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
În timpul inhalării protoxidului de azot, bulele de gaz (emboli gazoşi) şi spaţiile închise umplute cu
gaz se pot mări datorită difuzibilităţii crescute a protoxidului de azot. Prin urmare, utilizarea
protoxidului de azot este contraindicată în următoarele condiţii:
la pacienţi care prezintă simptome de pneumotorax sau embolie gazoasă,
după scufundări (cu riscul inerent al apariţiei bolii de decompresie),
după efectuarea circulaţiei extracorporeale prin utilizarea aparatului cord-pulmon,
în cazul unui traumatism cranian sever,
după injectare intraoculară de gaz (de exemplu SF6, C3F8), din cauza riscului de creştere a
presiunii oculare, care poate provoca leziuni oculare.
În plus, protoxidul de azot nu trebuie administrat la pacienţi cu următoarele boli/simptome/tulburări:
pacienţi cu semne de obstrucţie intestinală (ileus), din cauza riscului de dilataţie abdominală
suplimentară.
3
confuzie accentuată, alterarea stării de conştienţă sau alte semne care ar putea fi legate de
creşterea presiunii intracraniene, deoarece protoxidul de azot poate produce creşterea ulterioară
a acesteia.
afectarea stării de conştienţă şi/sau a capacităţii de cooperare, în cazul în care protoxidul de azot
este utilizat pentru analgezie, din cauza riscului de inhibare a reflexelor de protecţie.
la pacienţi cu deficit de vitamină B12 diagnosticat dar netratat (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu deficit pulmonar sever, insuficienţă cardiacă sau afectare severă a funcţiilor cardiace
(de exemplu după o intervenţie chirurgicală cardiacă), protoxidul de azot trebuie utilizat cu prudenţă,
iar statusul pulmonar şi cardiovascular al pacienţilor trebuie strict monitorizat în timpul tratamentului.
Efectul de deprimare miocardică uşoară poate provoca deteriorarea ulterioară a funcţiei cardiace.
Se impune prudenţă specială în tratamentul pacienţilor care manifestă disconfort la nivelul urechii,
având în vedere faptul că presiunea la nivelul urechii medii creşte în timpul tratamentului cu protoxid
de azot.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat pe perioade îndelungate de timp, de exemplu pentru sedare în
cadrul terapiei intensive, din cauza riscului posibil de afectare a vitaminei B
12 (un co-factor al
metionin-sintetazei). Protoxidul de azot afectează metabolismul vitaminei B
12 şi folatului. De
asemenea, inhibă metionin-sintetaza, care contribuie la transformarea homocisteinei în metionină.
Inhibiţia acestei enzime afectează/reduce formarea timidinei, care reprezintă o parte importantă a
formării ADN-ului. Inhibiţia formării metioninei de către protoxidul de azot poate duce la apariţia
unor defecte şi la scăderea formării de mielină, afectând, în acest mod, măduva spinării. Efectul asupra
sintezei ADN-ului explică influenţa protoxidului de azot asupra formării sângelui (profiluri
hematologice de tip megaloblastic şi leucopenie), care poate duce, în cele din urmă, la
neuropatie/mielopatie (o degenerare combinată, subacută, a măduvei spinării) şi la afectare fetală,
observate în studiile la animale.
Măsurarea concentraţiilor serice de vitamină B
12 trebuie avută în vedere înaintea utilizării protoxidului
de azot în scop anestezic la pacienţii cu risc de deficit de vitamină B
12. Persoanele cu risc includ
vârstnicii, persoanele cu dietă inadecvată sau vegetariană şi cele cu antecedente de anemie. La aceşti
pacienţi vitamina B
12 trebuie suplimentată înainte ca protoxidul de azot să poată fi administrat (vezi
pct. 4.3).
Concentraţiile mai mari de protoxid de azot (>50%) pot afecta reflexele de protecţie şi starea de
conştienţă. Concentraţiile peste 60-70% pot provoca deseori pierderea stării de conştienţă, iar
riscul afectării reflexelor de protecţie este mărit.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat în timpul intervenţiilor chirurgicale cu laser la nivelul căilor
respiratorii, din cauza riscului combustiei explozive.
După o anestezie generală în care s-au utilizat concentraţii mari de protoxid de azot, există un risc
bine-cunoscut de hipoxie (hipoxie de difuzie), provocată nu numai de amestecul de gaz la nivel
alveolar, dar şi de răspunsul reflex la hipoxie, hipercapnie şi hipoventilaţie. După anestezie generală se
recomandă administrarea suplimentară de oxigen şi monitorizarea saturării cu oxigen prin
pulsoximetrie, până la trezirea pacientului.
Pacientul trebuie atenţionat să nu bea alcool etilic înaintea administrării de protoxid de azot, deoarece
alcoolul amplifică efectele narcoticelor.
Expunerea cronică la concentraţii scăzute de protoxid de azot a fost implicată în apariţia unui risc
posibil pentru sănătate. În acest moment nu se ştie exact dacă există legături cauzale între expunerea
cronică la concentraţii mici de protoxid de azot şi orice afecţiune, nici nu este posibilă excluderea
completă a posibilităţii unei conexiuni între expunerea cronică şi riscul apariţiei tumorilor sau altor
4
afecţiuni cronice, afectării fertilităţii, avortului spontan şi/sau malformaţiilor fetale. În prezent există
valori igienice limită sub care (chiar şi în cazul expunerii cronice) nu se consideră că există riscuri
pentru sănătate. Valoarea limită pentru un mediu nepericulos în ceea ce priveşte protoxidul de azot
este considerată a fi în prezent o valoare medie pe parcursul unui ciclu de lucru de opt ore, şi anume
sub 25-100 ppm (valoarea medie ponderată în timp (valoarea MPT) este sub 25 - 100 ppm = 0,0025-
0,01%).
Obiectivul trebuie să fie un bun mediu de lucru cu concentraţii de protoxid de azot cât mai scăzute
posibil, în conformitate cu reglementările locale.
Există un risc general de dependenţă când se utilizează protoxidul de azot.
În studiile la animale, administrarea asociată a protoxidului de azot şi a ketaminei a dus la o creştere a
neurotoxicităţii în comparaţie cu administrarea numai a uneia dintre substanţe (vezi pct. 4.5 şi 5.3). Nu
se cunoaşte relevanţa acestor date obţinute la animale pentru utilizarea medicală la om.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea la nou-născuţi (înainte de termen sau la termen).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocierea cu anestezice/sedative şi analgezice:
Protoxidul de azot interacţionează în mod aditiv cu alte anestezice inhalatorii. De asemenea
interacţionează cu anestezice intravenoase şi/sau alte substanţe active care afectează sistemul nervos
central (de exemplu opioide, benzodiazepine şi alte medicamente psihomimetice).
Administrarea asociată a protoxidului de azot cu alte anestezice inhalatorii determină creşterea
absorbţiei acestor gaze (efect gazos secundar). Aceste interacţiuni au efecte clinice clare, reducând
necesitatea administrării altor medicamente asociate cu protoxidul de azot. Administrarea asociată
determină, de obicei, deprimare cardiovasculară şi respiratorie mai mică şi ameliorează/accelerează
revenirea din anestezie.
Utilizarea dozelor mari de opiode, cum este fentanilul, împreună cu protoxidul de azot poate duce la
scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac.
Protoxidul de azot potenţează efectul metotrexatului asupra metabolismului folaţilor.
În studiile la animale, administrarea asociată a protoxidului de azot şi a ketaminei a dus la creşterea
neurotoxicităţii, în comparaţie cu administrarea numai a uneia dintre substanţe (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
Nu se cunoaşte relevanţa acestor date obţinute la animale pentru utilizarea medicală la om.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate privind administrarea pe termen scurt a protoxidului de azot în timpul sarcinii la om
sugerează că nu există un risc crescut de malformaţii congenitale. În cazuri rare, protoxidul de azot
poate induce deprimare respiratorie la nou-născut.
În studiile la animale s-au observat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după expunerea
cronică la concentraţii mari de protoxid de azot (vezi pct. 5.3).
În timpul sarcinii, Protoxid de azot Messer 100% trebuie utilizat numai dacă acest lucru este strict
indicat. Administrarea prelungită sau frecventă trebuie evitată. Dacă este utilizat imediat înaintea
momentului naşterii, nou-născutul trebuie monitorizat în vederea identificării semnelor de deprimare
respiratorie.
Alăptarea
5
Cu toate că nu sunt disponibile date privind excreţia protoxidului de azot în laptele uman, pe baza
eliminării rapide a acestuia din circulaţie prin schimb pulmonar şi a solubilităţii scăzute în sânge şi
ţesuturi, este puţin probabilă ingestia orală semnificativă la sugar, odată cu laptele. Nu este necesară
întreruperea alăptării după administrarea pe termen scurt.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la influenţa protoxidului de azot asupra fertilităţii. În studiile
de fertilitate pe termen lung la şoarece, protoxidul de azot a demonstrat tulburări reversibile ale
spermatogenezei, dar nu se cunoaşte relevanţa acestor date asupra utilizării la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Protoxidul de azot are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
deoarece afectează funcţiile cognitive şi psihomotorii. Se elimină rapid după oprirea administrării. Cu
toate acestea, ca măsură suplimentară de siguranţă, conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau alte
activităţi solicitante din punct de vedere al funcţiilor psihomotorii trebuie evitate pentru o perioadă
rezonabilă de timp de la expunere. Înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii
trebuie să revină la starea mentală iniţială, confirmată de medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe. Grupele de
frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
Foarte rare (< 1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
6
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10,000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
megaloblastică1,
leucopenie1
Tulburări psihice Euforie1,2,
agitaţie1,2 Anxietate
1,2,
halucinaţii1,2
Tulburări ale
sistemului nervos Vertij1,2,
cefalee1,2 Neuropatie
1,
mielopatie1
Tulburări
acustice şi
vestibulare Senzaţie de
presiune la
nivelul urechii
medii
1,2
Tulburări
cardiace Bradicardie1,2
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă1,2,
vărsături2
Senzaţie de
balonare
(flatulenţă),
volum crescut
de gaz la nivel
intestinal
1,2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Ameţeli2, 3,
senzaţie de
intoxicaţie
2, 3. Hipertermie
malignă
1
1 Când protoxidul de azot este utilizat ca parte a anesteziei generale. 2 Când protoxidul de azot este utilizat ca parte a analgeziei. 3 Când protoxidul de azot este administrat în monoterapie.
În cazul deficitului de vitamină B
12 suspectat sau confirmat, sau în cazul în care apar simptome
compatibile cu afectarea metionin-sintetazei, trebuie administrat tratament de substituţie cu vitamină
B
12 pentru a reduce la minimum riscul apariţiei semnelor/simptomelor adverse asociate cu inhibiţia
metionin-sintetazei, cum sunt leucopenie, anemie megaloblastică, mielopatie sau neuropatie (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele supradozajului cu protoxid de azot sunt deficitul de oxigen (hipoxia), deprimarea
cardiovasculară, agitaţia şi somnolenţa până la pierderea stării de conştienţă.
De asemenea, în urma inhalării excepţional de prelungite (mai mult de 6 ore în continuu) s-a observat
toxicitate neurologică şi modificări megaloblastice la nivelul măduvei osoase.
7
Abordare terapeutică
Dacă apare hipoxemie în urma concentraţiei excesive de protoxid de azot, concentraţia trebuie redusă
sau administrarea trebuie întreruptă. Conţinutul de oxigen trebuie crescut sau ajustat astfel încât
pacientul să recupereze o saturaţie în oxigen adecvată.
Dacă în timpul utilizării protoxidului de azot în concentraţii analgezice, pacientul prezintă semne de
scădere a stării de vigilenţă, nu răspunde în mod adecvat la comenzi verbale sau demonstrează, în
orice alt mod, semne de sedare pronunţată, administrarea trebuie întreruptă şi pacientul trebuie să
respire „aer proaspăt” şi/sau trebuie să i se administreze suplimentar oxigen, dacă este necesar.
Se recomandă monitorizarea prin pulsoximetrie până când pacientul revine la starea de conştienţă şi nu
mai este hipoxic. Pacientului nu mai trebuie să i se administreze protoxid de azot până la revenirea
completă a stării de conştienţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Anestezice generale, alte anestezice generale, codul ATC: N01AX13.
Mecanism de acţiune
Datele disponibile indică faptul că protoxidul de azot are atât efecte directe cât şi indirecte asupra
transmisiei mai multor neurotransmiţători la nivelul creierului şi măduvei spinării. Se presupune că
efectul său asupra sistemului endorfinelor la nivelul SNC este unul dintre mecanismele centrale care
stau la baza efectelor analgezice. Rezultatele au arătat, de asemenea, că protoxidul de azot afectează
activitatea noradrenalinei la nivelul cornului posterior al măduvei spinării şi, în oarecare măsură,
efectele sale analgezice depind de inhibiţia spinală.
Efecte farmacodinamice
Protoxidul de azot este un gaz cu efecte analgezice puternice şi efecte narcotice uşoare. Protoxidul de
azot are efecte dependente de doză asupra funcţiilor senzoriale şi cognitive, care încep de la
concentraţii de 15%. Concentraţiile care depăşesc 60 - 70% provoacă pierderea stării de conştienţă.
Protoxidul de azot are proprietăţi analgezice dependente de doză care sunt perceptibile din punct de
vedere clinic la concentraţii de aproximativ 20% la finalul expirului.
Celelalte efecte farmacodinamice depind deseori de medicamentele administrate concomitent.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Protoxidul de azot este administrat prin inhalare. Absorbţia depinde de gradientul de presiune dintre
gazul inhalat şi sângele care trece prin secţiunile alveolare ventilate.
Distribuţie
Distribuţia în diferite ţesuturi ale organismului este dependentă de solubilitatea protoxidului de azot în
aceste ţesuturi. Solubilitatea scăzută în sânge şi în alte ţesuturi generează un echilibru rapid între
concentraţia de protoxid de azot inhalat şi expirat. Protoxidul de azot determină saturaţia rapidă a
sângelui şi atinge echilibrul mai rapid decât alte anestezice inhalatorii disponibile în prezent.
Metabolizare şi eliminare
Protoxidul de azot nu este metabolizat, ci se elimină nemodificat prin expiraţie. Eliminarea depinde de
fluxul de sânge pulmonar şi ventilaţia alveolară. Timpul de eliminare după oprirea administrării
protoxidului de azot corespunde timpului de saturaţie. Din cauza solubilităţii sale scăzute în sânge şi în
alte ţesuturi, atât absorbţia cât şi eliminarea sunt rapide.
8
Cantităţi mici de protoxid de azot sunt eliminate prin piele şi tractul intestinal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice privind evaluarea siguranţei farmacologice, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu
au evidenţiat niciun alt risc special pentru om, cu excepţia celor descrise deja la punctele privind
datele clinice sau cele menţionate mai jos.
S-a demonstrat că expunerea continuă, prelungită, la protoxid de azot 15 - 50% induce neuropatie la
liliacul de fructe, porc şi maimuţă. Administrarea asociată a protoxidului de azot şi ketaminei în decurs
de 3 ore la şobolan a determinat neurotoxicitate crescută comparativ cu administrarea numai a unei
substanţe.
S-au observat efecte teratogene ale protoxidului de azot la şobolan, după expunere prelungită la
concentraţii mari. La femele de şobolan gestante, expuse la concentraţii mari de protoxid de azot pe
perioade prelungite, s-a demonstrat o frecvenţă mai mare a avorturilor, scăderea greutăţii fetale,
malformaţii la nivelul coastelor şi vertebrelor şi inversarea poziţiei anatomice normale a unor organe
interne (situs inversus).
În studiile pe termen lung privind fertilitatea la şobolani masculi expuşi la protoxid de azot 20% s-a
demonstrat disfuncţia reversibilă a spermatogenezei după 14 zile.
Protoxidul de azot inactivează vitamina B
12, o coenzimă a metionin-sintetazei, implicată în formarea
metioninei. În cadrul acestei reacţii, vitamina B
12 are rol de acceptor al unui grup metil transportat de
N
5-metil-THF. Ca urmare, inactivarea vitaminei B12 afectează rezervele disponibile de tetrahidrofolat
(THF), necesare pentru transferul unităţilor C
1 (aşa cum se întâmplă în cazul sintezei ADN-ului şi în
alte procese de metilare). Acesta este un posibil mecanism care stă la baza efectelor observate asupra
funcţiei de reproducere şi fertilităţii.
Reacţiile adverse descrise mai sus au fost observate la doze mari administrate în mod continuu, care
nu sunt reprezentative pentru utilizarea clinică pe termen scurt a protoxidului de azot la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Natura oxidantă a protoxidului de azot trebuie avută în vedere, în special când protoxidul de azot este
utilizat în tratamentul cu aerosoli, împreună cu agenţi oxidanţi sau cu medicamente uşor oxidabile.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte gaze medicinale, cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Recipientul trebuie păstrat într-o zonă bine ventilată, rezervată pentru gaze medicinale.
A se păstra la temperaturi sub 50C.
A nu se expune butelia la lumină solară în exces şi la modificări de temperatură.
9
A se asigura că nu există surse de căldură sau flăcări în apropierea recipientului.
A nu se fuma în apropierea recipientului.
A se asigura că nu se păstrează produse foarte inflamabile în apropierea recipientului.
A se manipula cu atenţie. A se asigura că buteliile cu gaz nu prezintă pericol de cădere sau nu
sunt expuse la lovituri.
A se păstra buteliile cu gaz în poziţie verticală; buteliile cu gaz cu baze convexe trebuie păstrate
în poziţie verticală într-o cutie.
Buteliile cu gaz care conţin un alt tip de gaz sau gaze cu o compoziţie diferită trebuie păstrate
separat.
A se păstra separat buteliile pline şi goale.
Ventilele sunt prevăzute cu un disc de siguranţă pentru a preveni explozia buteliei în cazul în
care presiunea din interiorul cilindrului devine prea mare. Discul de siguranţă se poate defecta
dacă temperatura este prea mare. Acest lucru va duce la eliberarea întregului conţinut al buteliei.
În acest caz, nu pătrundeţi în zona de depozitare şi ventilaţi bine zona până când aceasta este
autorizată pentru utilizare de către un expert.
A se păstra şi transporta cu ventilele închise şi, acolo unde sunt utilizate, cu capacul şi
învelitoarea de protecţie aplicate pe butelie.
Transportul trebuie efectuat în conformitate cu reglementările internaţionale privind transportul
bunurilor periculoase.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Protoxid de azot Messer este ambalat în butelii cu gaz fabricate din oţel. Calota buteliei cu gaz este
marcată cu albastru (protoxid de azot). Corpul buteliei cu gaz este de culoare albă (gaz medicinal).
Capacitatea [l] de apă
a recipientului
Capacităţi [kg] ale
protoxidului de azot
lichid Cantitate echivalentă
de protoxid de azot în
formă gazoasă în m
3 la
1 atm şi 15°C
0,4 0,3 0,162
2 1,5 0,54
10 7,5 4,05
27 20 10,8
40 30 16,2
50 37,5 20,25
Baterie 8 x 50 300 162,0
Baterie 14 x 40 420 226,8
Baterie 12 x 50 450 243,0
Baterie 14 x 50 525 283,5
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Compatibilităţi
Protoxidul de azot medicinal trebuie amestecat numai cu aer, oxigen medicinal şi anestezice de
inhalare halogenate (cum sunt halotan, enfluran, isofluran, sevofluran, desfluran).
Pentru tratamentul medical trebuie utilizate numai butelii cu gaz umplute iniţial de către
producător.
A se utiliza numai aparatura destinată pentru a fi utilizată cu gazul medicinal.
Pentru aplicarea gazului în timpul unui tratament, buteliile trebuie menţinute în poziţie verticală.
Protoxidul de azot poate provoca aprinderea spontană a materialelor incandescente sau cu
combustie lentă; prin urmare se interzice fumatul sau prezenţa unei flăcări deschise în
vecinătatea unei butelii cu gaz.
10
Protoxidul de azot este un gaz netoxic care întreţine focul. Este mai greu decât aerul. În asociere
cu gaze sau vapori anestezici inflamabili poate forma amestecuri explozive, chiar şi în absenţa
oxigenului.
Protoxidul de azot nu trebuie utilizat în timpul operaţiilor cu laser la nivelul căilor respiratorii.
Există risc de sufocare dacă protoxidul de azot este eliberat necontrolat, având în vedere faptul
că N
2O este mai greu decât aerul.
Toată tubulatura şi ventilele trebuie protejate de contactul cu ulei sau grăsime, precum şi cu
loţiuni, geluri sau substanţe de curăţat.
A se închide bine butelia după utilizare. A se depresuriza regulatorul sau racordul.
A se asigura menţinerea unei presiuni reziduale de 10 bar în interiorul buteliei pentru a se evita
contaminarea şi a se asigura capacitatea de reumplere a buteliei.
Protoxidul de azot trebuie utilizat numai în condiţiile în care se asigură o ventilaţie adecvată şi/sau
structuri de degajare a vaporilor, pentru a se evita concentraţiile gazoase crescute de protoxid de azot
în aerul înconjurător. Calitatea aerului trebuie să se conformeze reglementărilor locale, iar expunerea
la protoxidul de azot la locul de muncă trebuie să fie inferioară limitelor de igienă determinate la nivel
naţional.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Messer Romania Gaz SRL
Str. Delea Veche nr. 24, Corp A, Etaj 2, 3
RO-024102 Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5614/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
