TOPOGYNE 400 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topogyne 400 micrograme, Comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine misoprostol 400 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu un diametru de 11 mm şi o grosime de 4,4 mm, având
marcat „M400” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, medicamentul antiprogesteronic mifepristonă şi analogul prostaglandinic
misoprostol pot fi prescrise şi administrate doar în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1. Indicaţii terapeutice
Întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie, prin administrare secvenţială în
asociere cu mifepristonă, până la 49 de zile de amenoree (vezi pct. 4.2.).
Misoprostol este indicat la adulţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Misoprostol se administrează sub formă de doză orală unică de 400 micrograme la 36 până la 48 de
ore după administrarea unei doze orale unice de 600 mg mifepristonă. Informaţii despre dozele de
mifepristonă sunt disponibile în informaţiile despre medicament ale mifepristonei.
Vărsăturile care se produc în mai puţin de 30 de minute de la administrare pot duce la scăderea
eficacităţii misoprostolului: în acest caz se recomandă administrarea orală a unui alt comprimat de 400
micrograme misoprostol.
2
Copii şi adolescenţi
Doar date limitate sunt disponibile privind utilizarea misoprostolului la adolescenţi.
Mod de administrare
Comprimatele de misoprostol sunt doar pentru uz oral şi nu trebuie administrate pe nici o altă cale de
administrare.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la misoprostol sau la alte prostaglandine sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Sarcină neconfirmată prin examen ecografic sau teste biologice
- Sarcină ectopică suspectă
- Contraindicaţie pentru mifepristonă
- Sarcină după a 49-a zi de amenoree
Întrucât misoprostol se utilizează în asociere cu mifepristona, se recomandă a se consulta şi
contraindicaţiile pentru mifepristonă.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În absenţa studiilor specifice, administrarea asociată, secvenţială de mifepristonă şi misoprostol nu
este recomandată la paciente cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
Atenţionări
Din cauza proprietăţilor abortive, misoprostol nu trebuie utilizat niciodată la o femeie cu o sarcină în
evoluţie pe care doreşte să o ducă la termen complet.
Vârsta sarcinii trebuie stabilită pe baza întrebărilor adresate pacientei şi a examenului clinic efectuat.
Se recomandă întotdeauna ecografia uterină.
Misoprostol TREBUIE UTILIZAT doar pe cale orală:
- la o doză de maxim 400 micrograme
- după o administrare prealabilă de 600 mg mifepristonă
- în intervalul de 36 până la 48 de ore după administrarea de mifepristonă
Utilizarea unui regim de tratament în afara specificaţiilor creşte TOATE riscurile asociate
metodei.
Această metodă necesită participarea activă a pacientei, care trebuie informată asupra cerinţelor
metodei:
- necesitatea de a combina tratamentul cu mifepristonă, care se va administra cu 36 până la 48 de
ore înainte de administrarea acestui medicament,
3
- necesitatea unei vizite de control în decurs de 14 până la 21 de zile de la administrarea
mifepristonei, pentru a verifica expulzia completă,
- posibilul eşec al metodei, determinând întreruperea sarcinii printr-o a doua procedură de
întrerupere a sarcinii.
Din cauza posibilelor efecte acute ale misoprostolului, pacientele trebuie să primească informații
complete cu privire la semnele şi simptomele probabile pe care le pot prezenta şi trebuie să aibă acces
direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
În cazul unei sarcini apărute în prezenţa unui dispozitiv intrauterin in situ, acest dispozitiv trebuie
înlăturat înainte de administrarea mifepristonei/misoprostolului.
Riscuri asociate metodei:
Eficacitatea metodei de întrerupere medicamentoasă a sarcinii scade:
- Atunci când regimul de administrare aprobat nu este aplicat cu stricteţe,
- La multipare
Eşecuri
Riscul non-neglijabil de continuare a sarcinii are loc în 1% dintre cazurile în care întreruperea
medicamentoasă a sarcinii s-a produs la mai puţin de 49 de zile de amenoree şi în urma
administrării orale. Acest risc face obligatorie vizita de urmărire pentru a verifica expulzia
completă.
În cazuri rare de expulzie incompletă, poate fi necesară o corectare chirurgicală.
Sângerări
Pacienta trebuie informată cu privire la producerea unei sângerări vaginale prelungite (în medie,
aproximativ 12 zile sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi abundentă.
Sângerarea se produce în aproape toate cazurile şi nu reprezintă sub nici o formă o dovadă a
expulziei complete.
Sângerările se pot produce foarte rapid după administrarea de misoprostol, iar uneori mai târziu:
- în 60% dintre cazuri, expulzia are loc în decurs de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- în 40% dintre cazuri, expulzia are loc în decurs de 24 până la 72 de ore de la administrarea
de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea de misoprostol (în aproximativ 3% dintre
cazuri). Acest lucru nu exclude vizita de control pentru a verifica expulzia completă şi dacă uterul
este gol.
Pacienta trebuie informată că nu trebuie să călătorească la mare distanţă de centrul care prescrie
tratamentul atât timp cât nu a fost consemnată expulzia completă. Pacienta va primi instrucţiuni
precise cu privire la persoana pe care trebuie să o contacteze şi instituţia căreia trebuie să i se
adreseze în cazul apariţiei oricăror probleme, în special în caz de sângerări vaginale excesive.
Acestea sunt sângerările care durează mai mult de 12 zile şi/sau care sunt mai abundente decât
sângerările menstruale normale.
O vizită de control trebuie să aibă loc în decursul unei perioade de 14 până la 21 de zile de la
administrarea mifepristonei pentru a se verifica prin mijloace adecvate (examen clinic, alături de
determinarea concentraţiei de beta-hCG sau ecografie) dacă expulzia a fost completă şi dacă
sângerarea vaginală s-a oprit. În caz de sângerare persistentă (chiar şi uşoară) după vizita de
control, încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Persistenţa sângerărilor vaginale în această fază poate însemna un avort incomplet sau o sarcină
ectopică nediagnosticată şi trebuie avut în vedere un tratament corespunzător.
Întrucât sângerarea abundentă care necesită chiuretaj hemostatic se produce în 0 până la 1,4%
dintre cazuri în timpul metodei medicamentoase de întrerupere a sarcinii, trebuie să se acorde o
atenție deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau cu anemie.
4
Decizia de a utiliza metoda medicamentoasă sau metoda chirurgicală trebuie luată prin consult de
specialitate, în funcţie de tipul de tulburare hemostatică şi de gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluție diagnosticată după vizita de control, pacientei i se va propune o a
doua metodă de întrerupere a sarcinii.
Infecţie
Cazuri grave (inclusiv fatale) de şoc toxic şi şoc septic în urma infecţiilor cu agenţi patogeni atipici
(Clostridium sordellii şi perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de
grup A) au fost raportate în cazul avortului medicamentos efectuat prin administrarea vaginală sau
bucală neautorizată a comprimatelor de misoprostol.
Clinicienii trebuie să ţină cont de aceste complicaţii potenţial fatale.
Teratogenitate
Pacientele care decid să continue sarcina după tratament trebuie informate asupra riscului de
teratogenitate. Acest risc este inerent din cauza obiectivului regimului de tratament cu
mifepristonă şi misoprostol şi este crescut atunci când se utilizează un alt regim decât cel
menţionat la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare. Expunerea fătului la misoprostol sau
mifepristonă creşte riscul de dezvoltare a sindromului Moebius şi/sau a sindromului de bridă
amniotică. Se va avea în vedere o a doua procedură de întrerupere a sarcinii. În cazul continuării
sarcinii, o monitorizare atentă prin examen ecografic trebuie efectuată în centre specializate.
Precauţii pentru utilizare
Risc cardiovascular
Au fost raportate accidente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic şi/sau spasm al arterelor
coronare şi hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale şi intramusculare a unei
doze ridicate de analog prostaglandinic, inclusiv misoprostol. Din acest motiv, pacientele cu factori de
risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu, vârstă peste 35 de ani și fumătoare cronice,
hiperlipidemie, diabet zaharat) sau boală cardiovasculară confirmată trebuie tratate cu prudenţă.
Aloimunizare Rh
Întreruperea medicamentoasă a sarcinii necesită determinarea factorului Rhesus şi, prin urmare,
prevenirea aloimunizării Rh, precum şi alte măsuri de ordin general care se iau, de obicei, în cadrul
oricărei întreruperi de sarcină.
Iniţierea contracepţiei după întreruperea medicamentoasă a sarcinii
În timpul studiilor clinice, s-au produs noi sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei.
Prin urmare, după confirmarea medicală a întreruperii sarcinii prin metoda medicamentoasă,, se
recomandă iniţierea imediată a contracepţiei.
Altele
Precauţiile referitoare la mifepristonă trebuie, de asemenea, respectate.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Misoprostol este metabolizat predominant pe calea sistemelor de oxidare a acizilor graşi şi nu a
demonstrat nici un efect advers asupra sistemului enzimatic oxidativ microzomal cu funcţie mixtă
(P450) hepatic.
O scădere a eficacităţii misoprostolului se poate produce, teoretic, din cauza proprietăţilor
antiprostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina
(acidul acetilsalicilic). Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă a AINS în ziua
administrării misoprostol nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau misoprostolului asupra
maturizării cervicale sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii
medicamentoase a sarcinii.
5
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea misoprostolului.
Antiacidele care conţin magneziu pot agrava diareea cauzată de misoprostol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea în sarcină a fost asociată cu defecte/malformaţii congenitale pentru sarcinile în evoluţie
expuse la mifepristonă şi misoprostol sau doar la misoprostol. Expunerea prenatală la misoprostol a
fost asociată cu sindrom Moebius (paralizie facială congenitală, cu sau fără malformaţii ale
membrelor) şi cu sindrom de bridă amniotică (deformări/amputații ale membrelor, în special picior
varus, acheirie, oligodactilie, gură de lup). Pacientele care au în vedere întreruperea pe cale
medicamentoasă a sarcinii trebuie informate complet în legătură cu riscurile pentru făt în cazul în care
se produce un eşec al avortului şi nu se doreşte o a doua procedură de întrerupere a sarcinii.
În consecinţă:
- Pacientele trebuie informate că, din cauza riscului de eşec al metodei medicamentoase de
întrerupere a sarcinii şi din cauza riscului pentru făt, vizita de control este obligatorie (vezi pct.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
- În cazul diagnosticării unui eşec al metodei la vizita de control (sarcină viabilă în evoluţie) şi dacă
pacienta este în continuare de acord, întreruperea sarcinii trebuie finalizată printr-o a doua
procedură de întrerupere a sarcinii.
- În cazul în care pacienta doreşte să continue sarcina, o monitorizare ecografică atentă a sarcinii, cu
o atenţie specială asupra membrelor, trebuie instituită într-un un centru specializat.
Alăptarea
Mifepristona este un medicament lipofil şi poate fi, teoretic, eliminat în laptele matern la om. Cu toate
acestea, nu sunt disponibile date. De asemenea, misoprostolul poate fi eliminat în laptele matern şi, în
consecinţă, pacientele trebuie să evite alăptarea în timpul administrării de mifepristonă şi misoprostol.
Fertilitatea
Misoprostol nu afectează fertilitatea. Este posibil ca o femeie să rămână din nou gravidă de îndată ce s-
a finalizat întreruperea sarcinii. Prin urmare, este important ca pacienta să fie informată asupra iniţierii
imediate a contracepţiei după confirmarea întreruperii sarcinii.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule. Pot apărea ameţeli
ca reacţie adversă. Trebuie să se ţină cont de această reacţie adversă posibilă atunci când se conduc
vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse asociate misoprostolului sunt, de obicei, o extensie a acţiunii farmacologice şi a
biodisponibilităţii medicamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt tulburările gastro-
intestinale, de exemplu, greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.
Categoriile de frecvenţă în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse sunt clasificate după cum
urmează:
Foarte frecvente ( 1/10)
Frecvente ( 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1 000 şi < 1/100)
Rare ( 1/10 000 şi < 1/1 000)
6
Foarte rare (< 1/10 000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- Infecţie în urma avortului. S-au raportat infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală
inflamatorie pelvină) la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- Cazuri foarte rare de şoc toxic şi şoc septic grav sau cu potenţial fatal (cauzate de Clostridium
sordellii sau perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de grup A), care
pot fi însoţite sau nu de febră sau alte simptome evidente de infecţie, au fost raportate în asociere cu
administrarea vaginală sau bucală neautorizată a comprimatelor de misoprostol. Clinicienii trebuie să
ţină cont de această complicaţie potenţial fatală (vezi pct. 4.4. – Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare).
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută:
- Anafilaxie, hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Cefalee
Tulburări vasculare
Au fost raportate evenimente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic şi/sau spasm al
arterelor coronare şi hipotensiune arterială severă) în principal în asociere cu administrarea vaginală
neautorizată a comprimatelor de misoprostol.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Greață, vărsături, diaree (aceste reacții gastro-intestinale fiind frecvent raportate în legătură cu
utilizarea prostaglandinelor).
Frecvente:
- crampe, uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente
- Hipersensibilitate: erupţii cutanate tranzitorii mai puţin frecvente (0,2%)
Rare
-Au fost de asemenea raportate cazuri izolate de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermidă toxică
Foarte rare
-Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută
- Dureri ale spatelui.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele următoare administrării
misoprostol.
Frecvente:
7
- Sângerări abundente se produc în aproximativ 5% din cazuri şi pot necesita chiuretaj hemostatic în
până la 1,4% din cazuri.
Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice
Rare:
- deces fetal, malformaţii congenitale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- Stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, amețeli, frisoane), febră.
4.9. Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic şi îngrijiri medicale corespunzătoare. În
urma unei doze masive de misoprostol de 12 mg au fost raportate hemoragie gastro-intestinală,
insuficienţă renală, rabdomioliză acută, hemoragie uterină şi deces .
Simptome asociate unui supradozaj de misoprostol: sedare, tremor, convulsii, dispnee, dureri
abdominale, diaree, febră, hemoragie, spasm al arterelor coronare, hipotensiune arterială şi
bradicardie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ginecologice, oxitocice – prostaglandine, codul ATC:
G02AD06
Misoprostol (un analog sintetic al prostaglandinei E
1) este utilizat în asociere cu mifepristona pentru
întreruperea sarcinilor la ≤ 49 de zile de amenoree.
În cazul unei întreruperi timpurii a sarcinii, asocierea de mifepristonă-misoprostol duce la o creştere a
ratei de succes până la aproximativ 95% din cazuri şi accelerează expulzia produsului de concepţie.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când se asociază 600 mg de mifepristonă cu
misoprostol 400 micrograme administrate pe cale orală, până la 49 de zile de amenoree.
La doza recomandată, misoprostolul induce contracţiile fibrelor musculare netede ale miometrului şi
relaxarea colului uterin. Proprietăţile uterotonice ale misoprostolului facilitează deschiderea colului
uterin şi expulzia resturilor intrauterine.
La doza recomandată, misoprostolul nu are efecte adverse cardiace, hepatice sau renale.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Misoprostol se absoarbe rapid în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime ale
metabolitului activ (acid misoprostolic) se obțin după aproximativ 30 de minute. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al acidului misoprostolic este cuprins între 20 şi 40 de minute.
Distribuţie
Acidul liber al misoprostolului se leagă în proporţie mai mică de 90% de proteinele plasmatice.
Misoprostol este metabolizat prin sistemele de oxidare ale acizilor graşi, prezente în mai multe organe
ale corpului uman.
8
Eliminare
În urma administrării orale de 3H-misoprostol, aproximativ 73% din radioactivitate se excretă în urină
şi aproximativ 15% în materiile fecale. Aproximativ 56% din radioactivitatea totală se elimină în
decurs de 8 ore prin urină.
Administrarea misoprostolului împreună cu alimente nu modifică biodisponibilitatea acidului
misoprostolic, dar reduce concentraţia plasmatică maximă din cauza unei rate mai scăzute de
absorbţie.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
La doze ridicate administrate repetat la şobolani şi iepuri, misoprostolul a fost feto- şi embriotoxic. Nu
s-a observat potenţial teratogen.
În studii cu doză unică şi repetată efectuate la câini, şobolani şi şoareci, la doze de mai multe ori mai
mari decât doza administrată la om, rezultatele toxicologice au fost în concordanţă cu efectele
farmacologice cunoscute ale prostaglandinelor de tip E, principalele simptome fiind diareea,
vărsăturile, midriaza, tremorul şi hiperpirexia.
Administrarea intrauterină, dar nu și cea intragastrică a misoprostolului la şobolani a înrăutăţit
semnificativ mortalitatea cauzată de infecţia uterină cu Clostridium sordellii şi a afectat clearance-ul
bacterian in vivo.
S-a demonstrat că misoprostolul modifică homeostazia calciului în neurocelulele de tip 2a şi contribuie
la o funcţie celulară anormală in vitro. Dezechilibrele homeostaziei calciului pot afecta dezvoltarea
neuronală timpurie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză,
Amidonglicolat de sodiu (tip A),
Ulei de ricin hidrogenat.
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
Blister din PVC/PCTFE-Alu: 1 an.
Blister din OPA-Alu-PVC/Alu: 2 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
Orice comprimat ţinut în afara blisterului sau care nu este utilizat imediat trebuie aruncat.
9
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu 1, 4, 16 sau 40 comprimate.
Comprimatele sunt ambalate în blistere perforate unidoză din PVC-PCTFE/Al sau OPA-Al-PVC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5466/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topogyne 400 micrograme, Comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine misoprostol 400 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu un diametru de 11 mm şi o grosime de 4,4 mm, având
marcat „M400” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, medicamentul antiprogesteronic mifepristonă şi analogul prostaglandinic
misoprostol pot fi prescrise şi administrate doar în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1. Indicaţii terapeutice
Întreruperea medicamentoasă a unei sarcini intrauterine în evoluţie, prin administrare secvenţială în
asociere cu mifepristonă, până la 49 de zile de amenoree (vezi pct. 4.2.).
Misoprostol este indicat la adulţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Misoprostol se administrează sub formă de doză orală unică de 400 micrograme la 36 până la 48 de
ore după administrarea unei doze orale unice de 600 mg mifepristonă. Informaţii despre dozele de
mifepristonă sunt disponibile în informaţiile despre medicament ale mifepristonei.
Vărsăturile care se produc în mai puţin de 30 de minute de la administrare pot duce la scăderea
eficacităţii misoprostolului: în acest caz se recomandă administrarea orală a unui alt comprimat de 400
micrograme misoprostol.
2
Copii şi adolescenţi
Doar date limitate sunt disponibile privind utilizarea misoprostolului la adolescenţi.
Mod de administrare
Comprimatele de misoprostol sunt doar pentru uz oral şi nu trebuie administrate pe nici o altă cale de
administrare.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la misoprostol sau la alte prostaglandine sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Sarcină neconfirmată prin examen ecografic sau teste biologice
- Sarcină ectopică suspectă
- Contraindicaţie pentru mifepristonă
- Sarcină după a 49-a zi de amenoree
Întrucât misoprostol se utilizează în asociere cu mifepristona, se recomandă a se consulta şi
contraindicaţiile pentru mifepristonă.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În absenţa studiilor specifice, administrarea asociată, secvenţială de mifepristonă şi misoprostol nu
este recomandată la paciente cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
Atenţionări
Din cauza proprietăţilor abortive, misoprostol nu trebuie utilizat niciodată la o femeie cu o sarcină în
evoluţie pe care doreşte să o ducă la termen complet.
Vârsta sarcinii trebuie stabilită pe baza întrebărilor adresate pacientei şi a examenului clinic efectuat.
Se recomandă întotdeauna ecografia uterină.
Misoprostol TREBUIE UTILIZAT doar pe cale orală:
- la o doză de maxim 400 micrograme
- după o administrare prealabilă de 600 mg mifepristonă
- în intervalul de 36 până la 48 de ore după administrarea de mifepristonă
Utilizarea unui regim de tratament în afara specificaţiilor creşte TOATE riscurile asociate
metodei.
Această metodă necesită participarea activă a pacientei, care trebuie informată asupra cerinţelor
metodei:
- necesitatea de a combina tratamentul cu mifepristonă, care se va administra cu 36 până la 48 de
ore înainte de administrarea acestui medicament,
3
- necesitatea unei vizite de control în decurs de 14 până la 21 de zile de la administrarea
mifepristonei, pentru a verifica expulzia completă,
- posibilul eşec al metodei, determinând întreruperea sarcinii printr-o a doua procedură de
întrerupere a sarcinii.
Din cauza posibilelor efecte acute ale misoprostolului, pacientele trebuie să primească informații
complete cu privire la semnele şi simptomele probabile pe care le pot prezenta şi trebuie să aibă acces
direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
În cazul unei sarcini apărute în prezenţa unui dispozitiv intrauterin in situ, acest dispozitiv trebuie
înlăturat înainte de administrarea mifepristonei/misoprostolului.
Riscuri asociate metodei:
Eficacitatea metodei de întrerupere medicamentoasă a sarcinii scade:
- Atunci când regimul de administrare aprobat nu este aplicat cu stricteţe,
- La multipare
Eşecuri
Riscul non-neglijabil de continuare a sarcinii are loc în 1% dintre cazurile în care întreruperea
medicamentoasă a sarcinii s-a produs la mai puţin de 49 de zile de amenoree şi în urma
administrării orale. Acest risc face obligatorie vizita de urmărire pentru a verifica expulzia
completă.
În cazuri rare de expulzie incompletă, poate fi necesară o corectare chirurgicală.
Sângerări
Pacienta trebuie informată cu privire la producerea unei sângerări vaginale prelungite (în medie,
aproximativ 12 zile sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi abundentă.
Sângerarea se produce în aproape toate cazurile şi nu reprezintă sub nici o formă o dovadă a
expulziei complete.
Sângerările se pot produce foarte rapid după administrarea de misoprostol, iar uneori mai târziu:
- în 60% dintre cazuri, expulzia are loc în decurs de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- în 40% dintre cazuri, expulzia are loc în decurs de 24 până la 72 de ore de la administrarea
de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea de misoprostol (în aproximativ 3% dintre
cazuri). Acest lucru nu exclude vizita de control pentru a verifica expulzia completă şi dacă uterul
este gol.
Pacienta trebuie informată că nu trebuie să călătorească la mare distanţă de centrul care prescrie
tratamentul atât timp cât nu a fost consemnată expulzia completă. Pacienta va primi instrucţiuni
precise cu privire la persoana pe care trebuie să o contacteze şi instituţia căreia trebuie să i se
adreseze în cazul apariţiei oricăror probleme, în special în caz de sângerări vaginale excesive.
Acestea sunt sângerările care durează mai mult de 12 zile şi/sau care sunt mai abundente decât
sângerările menstruale normale.
O vizită de control trebuie să aibă loc în decursul unei perioade de 14 până la 21 de zile de la
administrarea mifepristonei pentru a se verifica prin mijloace adecvate (examen clinic, alături de
determinarea concentraţiei de beta-hCG sau ecografie) dacă expulzia a fost completă şi dacă
sângerarea vaginală s-a oprit. În caz de sângerare persistentă (chiar şi uşoară) după vizita de
control, încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Persistenţa sângerărilor vaginale în această fază poate însemna un avort incomplet sau o sarcină
ectopică nediagnosticată şi trebuie avut în vedere un tratament corespunzător.
Întrucât sângerarea abundentă care necesită chiuretaj hemostatic se produce în 0 până la 1,4%
dintre cazuri în timpul metodei medicamentoase de întrerupere a sarcinii, trebuie să se acorde o
atenție deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau cu anemie.
4
Decizia de a utiliza metoda medicamentoasă sau metoda chirurgicală trebuie luată prin consult de
specialitate, în funcţie de tipul de tulburare hemostatică şi de gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluție diagnosticată după vizita de control, pacientei i se va propune o a
doua metodă de întrerupere a sarcinii.
Infecţie
Cazuri grave (inclusiv fatale) de şoc toxic şi şoc septic în urma infecţiilor cu agenţi patogeni atipici
(Clostridium sordellii şi perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de
grup A) au fost raportate în cazul avortului medicamentos efectuat prin administrarea vaginală sau
bucală neautorizată a comprimatelor de misoprostol.
Clinicienii trebuie să ţină cont de aceste complicaţii potenţial fatale.
Teratogenitate
Pacientele care decid să continue sarcina după tratament trebuie informate asupra riscului de
teratogenitate. Acest risc este inerent din cauza obiectivului regimului de tratament cu
mifepristonă şi misoprostol şi este crescut atunci când se utilizează un alt regim decât cel
menţionat la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare. Expunerea fătului la misoprostol sau
mifepristonă creşte riscul de dezvoltare a sindromului Moebius şi/sau a sindromului de bridă
amniotică. Se va avea în vedere o a doua procedură de întrerupere a sarcinii. În cazul continuării
sarcinii, o monitorizare atentă prin examen ecografic trebuie efectuată în centre specializate.
Precauţii pentru utilizare
Risc cardiovascular
Au fost raportate accidente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic şi/sau spasm al arterelor
coronare şi hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale şi intramusculare a unei
doze ridicate de analog prostaglandinic, inclusiv misoprostol. Din acest motiv, pacientele cu factori de
risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu, vârstă peste 35 de ani și fumătoare cronice,
hiperlipidemie, diabet zaharat) sau boală cardiovasculară confirmată trebuie tratate cu prudenţă.
Aloimunizare Rh
Întreruperea medicamentoasă a sarcinii necesită determinarea factorului Rhesus şi, prin urmare,
prevenirea aloimunizării Rh, precum şi alte măsuri de ordin general care se iau, de obicei, în cadrul
oricărei întreruperi de sarcină.
Iniţierea contracepţiei după întreruperea medicamentoasă a sarcinii
În timpul studiilor clinice, s-au produs noi sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei.
Prin urmare, după confirmarea medicală a întreruperii sarcinii prin metoda medicamentoasă,, se
recomandă iniţierea imediată a contracepţiei.
Altele
Precauţiile referitoare la mifepristonă trebuie, de asemenea, respectate.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Misoprostol este metabolizat predominant pe calea sistemelor de oxidare a acizilor graşi şi nu a
demonstrat nici un efect advers asupra sistemului enzimatic oxidativ microzomal cu funcţie mixtă
(P450) hepatic.
O scădere a eficacităţii misoprostolului se poate produce, teoretic, din cauza proprietăţilor
antiprostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina
(acidul acetilsalicilic). Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă a AINS în ziua
administrării misoprostol nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau misoprostolului asupra
maturizării cervicale sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii
medicamentoase a sarcinii.
5
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea misoprostolului.
Antiacidele care conţin magneziu pot agrava diareea cauzată de misoprostol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea în sarcină a fost asociată cu defecte/malformaţii congenitale pentru sarcinile în evoluţie
expuse la mifepristonă şi misoprostol sau doar la misoprostol. Expunerea prenatală la misoprostol a
fost asociată cu sindrom Moebius (paralizie facială congenitală, cu sau fără malformaţii ale
membrelor) şi cu sindrom de bridă amniotică (deformări/amputații ale membrelor, în special picior
varus, acheirie, oligodactilie, gură de lup). Pacientele care au în vedere întreruperea pe cale
medicamentoasă a sarcinii trebuie informate complet în legătură cu riscurile pentru făt în cazul în care
se produce un eşec al avortului şi nu se doreşte o a doua procedură de întrerupere a sarcinii.
În consecinţă:
- Pacientele trebuie informate că, din cauza riscului de eşec al metodei medicamentoase de
întrerupere a sarcinii şi din cauza riscului pentru făt, vizita de control este obligatorie (vezi pct.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
- În cazul diagnosticării unui eşec al metodei la vizita de control (sarcină viabilă în evoluţie) şi dacă
pacienta este în continuare de acord, întreruperea sarcinii trebuie finalizată printr-o a doua
procedură de întrerupere a sarcinii.
- În cazul în care pacienta doreşte să continue sarcina, o monitorizare ecografică atentă a sarcinii, cu
o atenţie specială asupra membrelor, trebuie instituită într-un un centru specializat.
Alăptarea
Mifepristona este un medicament lipofil şi poate fi, teoretic, eliminat în laptele matern la om. Cu toate
acestea, nu sunt disponibile date. De asemenea, misoprostolul poate fi eliminat în laptele matern şi, în
consecinţă, pacientele trebuie să evite alăptarea în timpul administrării de mifepristonă şi misoprostol.
Fertilitatea
Misoprostol nu afectează fertilitatea. Este posibil ca o femeie să rămână din nou gravidă de îndată ce s-
a finalizat întreruperea sarcinii. Prin urmare, este important ca pacienta să fie informată asupra iniţierii
imediate a contracepţiei după confirmarea întreruperii sarcinii.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule. Pot apărea ameţeli
ca reacţie adversă. Trebuie să se ţină cont de această reacţie adversă posibilă atunci când se conduc
vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse asociate misoprostolului sunt, de obicei, o extensie a acţiunii farmacologice şi a
biodisponibilităţii medicamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt tulburările gastro-
intestinale, de exemplu, greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.
Categoriile de frecvenţă în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse sunt clasificate după cum
urmează:
Foarte frecvente ( 1/10)
Frecvente ( 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1 000 şi < 1/100)
Rare ( 1/10 000 şi < 1/1 000)
6
Foarte rare (< 1/10 000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- Infecţie în urma avortului. S-au raportat infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală
inflamatorie pelvină) la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- Cazuri foarte rare de şoc toxic şi şoc septic grav sau cu potenţial fatal (cauzate de Clostridium
sordellii sau perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de grup A), care
pot fi însoţite sau nu de febră sau alte simptome evidente de infecţie, au fost raportate în asociere cu
administrarea vaginală sau bucală neautorizată a comprimatelor de misoprostol. Clinicienii trebuie să
ţină cont de această complicaţie potenţial fatală (vezi pct. 4.4. – Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare).
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută:
- Anafilaxie, hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Cefalee
Tulburări vasculare
Au fost raportate evenimente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic şi/sau spasm al
arterelor coronare şi hipotensiune arterială severă) în principal în asociere cu administrarea vaginală
neautorizată a comprimatelor de misoprostol.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Greață, vărsături, diaree (aceste reacții gastro-intestinale fiind frecvent raportate în legătură cu
utilizarea prostaglandinelor).
Frecvente:
- crampe, uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente
- Hipersensibilitate: erupţii cutanate tranzitorii mai puţin frecvente (0,2%)
Rare
-Au fost de asemenea raportate cazuri izolate de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermidă toxică
Foarte rare
-Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută
- Dureri ale spatelui.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele următoare administrării
misoprostol.
Frecvente:
7
- Sângerări abundente se produc în aproximativ 5% din cazuri şi pot necesita chiuretaj hemostatic în
până la 1,4% din cazuri.
Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice
Rare:
- deces fetal, malformaţii congenitale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- Stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, amețeli, frisoane), febră.
4.9. Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic şi îngrijiri medicale corespunzătoare. În
urma unei doze masive de misoprostol de 12 mg au fost raportate hemoragie gastro-intestinală,
insuficienţă renală, rabdomioliză acută, hemoragie uterină şi deces .
Simptome asociate unui supradozaj de misoprostol: sedare, tremor, convulsii, dispnee, dureri
abdominale, diaree, febră, hemoragie, spasm al arterelor coronare, hipotensiune arterială şi
bradicardie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ginecologice, oxitocice – prostaglandine, codul ATC:
G02AD06
Misoprostol (un analog sintetic al prostaglandinei E
1) este utilizat în asociere cu mifepristona pentru
întreruperea sarcinilor la ≤ 49 de zile de amenoree.
În cazul unei întreruperi timpurii a sarcinii, asocierea de mifepristonă-misoprostol duce la o creştere a
ratei de succes până la aproximativ 95% din cazuri şi accelerează expulzia produsului de concepţie.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când se asociază 600 mg de mifepristonă cu
misoprostol 400 micrograme administrate pe cale orală, până la 49 de zile de amenoree.
La doza recomandată, misoprostolul induce contracţiile fibrelor musculare netede ale miometrului şi
relaxarea colului uterin. Proprietăţile uterotonice ale misoprostolului facilitează deschiderea colului
uterin şi expulzia resturilor intrauterine.
La doza recomandată, misoprostolul nu are efecte adverse cardiace, hepatice sau renale.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Misoprostol se absoarbe rapid în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime ale
metabolitului activ (acid misoprostolic) se obțin după aproximativ 30 de minute. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al acidului misoprostolic este cuprins între 20 şi 40 de minute.
Distribuţie
Acidul liber al misoprostolului se leagă în proporţie mai mică de 90% de proteinele plasmatice.
Misoprostol este metabolizat prin sistemele de oxidare ale acizilor graşi, prezente în mai multe organe
ale corpului uman.
8
Eliminare
În urma administrării orale de 3H-misoprostol, aproximativ 73% din radioactivitate se excretă în urină
şi aproximativ 15% în materiile fecale. Aproximativ 56% din radioactivitatea totală se elimină în
decurs de 8 ore prin urină.
Administrarea misoprostolului împreună cu alimente nu modifică biodisponibilitatea acidului
misoprostolic, dar reduce concentraţia plasmatică maximă din cauza unei rate mai scăzute de
absorbţie.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
La doze ridicate administrate repetat la şobolani şi iepuri, misoprostolul a fost feto- şi embriotoxic. Nu
s-a observat potenţial teratogen.
În studii cu doză unică şi repetată efectuate la câini, şobolani şi şoareci, la doze de mai multe ori mai
mari decât doza administrată la om, rezultatele toxicologice au fost în concordanţă cu efectele
farmacologice cunoscute ale prostaglandinelor de tip E, principalele simptome fiind diareea,
vărsăturile, midriaza, tremorul şi hiperpirexia.
Administrarea intrauterină, dar nu și cea intragastrică a misoprostolului la şobolani a înrăutăţit
semnificativ mortalitatea cauzată de infecţia uterină cu Clostridium sordellii şi a afectat clearance-ul
bacterian in vivo.
S-a demonstrat că misoprostolul modifică homeostazia calciului în neurocelulele de tip 2a şi contribuie
la o funcţie celulară anormală in vitro. Dezechilibrele homeostaziei calciului pot afecta dezvoltarea
neuronală timpurie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză,
Amidonglicolat de sodiu (tip A),
Ulei de ricin hidrogenat.
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
Blister din PVC/PCTFE-Alu: 1 an.
Blister din OPA-Alu-PVC/Alu: 2 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
Orice comprimat ţinut în afara blisterului sau care nu este utilizat imediat trebuie aruncat.
9
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu 1, 4, 16 sau 40 comprimate.
Comprimatele sunt ambalate în blistere perforate unidoză din PVC-PCTFE/Al sau OPA-Al-PVC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5466/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
