CILOSTAZOL GALENICA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cilostazol Galenica 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine cilostazol 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Cilostazol Galenica 100 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate rotunde, de culoare
albă, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi un diametrul de aproximativ 8 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cilostazol Galenica este indicat la pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare
de repaus şi nu manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II
F ontaine) pentru prelungirea distanţelor maxime de mers parcurse fără dureri.
Cilostazol Galenica este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care
modificările stilului de viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub
supraveghere] ) şi alte forme terapeutice adecvate nu au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de
claudicaţie intermitentă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol Galenica trebuie
administrat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S -a arătat că
administrarea de cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime
(C
max) ale cilostazol ului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse.
2
Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei
intermitente (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Medicul trebuie să reevalueze paci entul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea
tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s- au ameliorat.
Pacienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de v iaţă
(renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum
sunt tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează
concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de prote ază, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de
exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu există recomandări speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol
este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile
pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat
extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă renală severă: clearance- ul creatininei ≤ 25 ml/min.
• Insuficienţă hepatică moderată sau severă.
• Insuficienţă cardiacă congestivă.
• Sarcină .
• Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele şase luni ], retinopatie diabetică
proliferativă, hipertensiune arterială controlată terapeutic insuficient) .
• Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie
ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a intervalului
QTc .
• Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente.
• Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare
sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, hepa rină, warfarină,
acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban) .
• Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau
intervenţie coronariană în ultimele 6 luni.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utili zare
Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită cu precauţie avându-se în vedere şi alte opţiuni de
tratament, cum este revascularizarea.
3
Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau
hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociat ă cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea
anginei pectorale.
Pe durata tratamentului cu ci lostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care pot avea
risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de
exemplu pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea de cilostazol este contraindicată la
pacienţii cu angină pectorală instabilă, sau infarct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni,
sau antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).
Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ect opie atrială sau ventriculară şi la
pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial.
Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a
echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul reti nei, administrarea de cilostazol
trebuie oprită. Vezi pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazol ului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc
crescut de hemoragi e în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii
invazive minore, cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o
intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol
trebuie oprit cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre
pacienţi şi-au revenit după întreruperea administrării de cilostazol. Totuşi, unele cazuri de
pancitopenie şi anemie aplastică au avut consecinţe letale.
Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a a pariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie
avertizaţi să raporteze fără întârziere orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea
sugera, de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei
hemo leucograme complete î n cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice alte semne
clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi
clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
În cazul pacienţilor la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau
CYP2C19, s -a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol . În astfel de cazuri, se
recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii).
Se recomandă prudenţă în administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu
potenţial de scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu alte medicament e care inhibă
agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai agregării plachetare
Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într -un studiu clinic efectuat cu subiecţi
sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi , timp de cinci zile , nu a avut
ca urm are prelungirea timpului de sângerare.
4
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurtă durată (< 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu
23- 25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu adminis trarea AAS în
monoterapie.
Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la
pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat
concomitent placebo şi doze echivalente de AAS.
Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare
Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de
trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial acti vată (aPTT). Toţi
subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu
clopidogrel în monoterapie , iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun
efect suplimentar semnificativ asupra dura tei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul
administrării de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La
anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu
cilosta zol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai
multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3).
O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopid ogrel,
AAS şi cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale , cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s -a observat nicio inhibare a metaboli zării warfarinei şi
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trata ţi atât cu cilostazol cât şi cu un medicament
anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării.
Tratamentul cu cilostazol est e contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar
două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)
Inhibitori ai enzimelor citocromului P -450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP , în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într-o
măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în
inhibarea agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea
CYP3A4. Met abolitul 4`-trans -hidroxi, a cărui efic acitate reprezintă o cincime din cea exercitată de
cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care
inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau
CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar
putea avea capacitatea de a potenţa reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi
concomitent cu inhib itori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de
două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o
creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 34% în cazul administrării
concomitente cu eritromicina. Conform acest or date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de
două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de
exemplu, claritromicină ).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca
urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazol ului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului
dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi. Pe baza ASC, activitatea
5
farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în
în cazul administrării concomitente cu ketoconazo l şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare
o creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro,
şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 19% în cazul administrării
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg c u 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazol ului. Conform
acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii
cilostazol ului este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat
creşterea ASC a cilostazolului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi
o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4` -trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică
totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza
recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu
omeprazol.
Substrat uri pentru enzimele citocromului P -450
S -a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatin ei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) şi a acidului său β-hidr oxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitent e de
cilostazol cu substraturi pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisaprid ă,
halofantrină, pimozidă , derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concom itente
cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin ă, atorvastatin ă şi lovastatin ă.
Inductori ai enzimelor citocromului P -450
Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoin a, rifampicina şi
sunătoare a) asupra far macocineticii cilostazol ului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplachetar
se poate modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu
inductori CYP3A4 şi CYP2C19.
În studiile clinice, s -a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.
Alte interacţiuni posibile
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenţial de scăde re a tensiun ii arterial e, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravid e. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut. Cilostazol Galenica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaşte
dacă cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou- născutului
alăptat , în condiţiile în care mama este tratată cu cilostazol, utilizarea Cilostazol Galenica nu este
recomandată în timpul alăptării.
6
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale nu s -a evidenţiat niciun efect al cilostazol ui cu privire la afectarea
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a c onduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cilostazol Galenica poate cauza ameţeli şi , prin urmare , pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu
prudenţă înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre
subiecţi), diaree şi scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost , de obicei,
de intensitate uşoară până la moderată şi au fost atenuate uneori prin reduc erea dozei.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în
tabelul de mai jos.
Frecvenţele sunt clasificate conform următoarei convenţii :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100)
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
C u frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Se consideră că reacţiile adverse observate în perioada ulterioară punerii p e piaţă a medicamentului
sunt cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Frecvente Echimoză
Mai puţin frecvente Anemie
Rare Timp de sângerare prelungit, trombocitemie
Cu frecvenţă
necunoscut ă
Tendinţă de sângerare, trombocitopenie,
granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie,
pancitopenie, anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţie alergică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie
Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Insomnie, vise nefireşti
Cu frecvenţă
necunoscută
Pareză, hipoestezie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii,
extrasistole ventriculare
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă
cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară,
tahicardie ventriculară, sincopă
7
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie gastro-
intestinală, hemoragie nespecificată, hipotensiune
arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie
pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la
nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Rinită, faringită
Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse
Cu frecvenţă
necunoscută
Pneumonie interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale
Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente Gastrită
Tulburări
hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Cu frecvenţă
necunoscută
Eczemă, erupţii cutanate, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală
Cu frecvenţă
necunoscută
Hematurie, polakiurie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Frecvente Durere toracică, astenie
Mai puţin frecvente Frisoane, stare generală de rău
Cu frecvenţă
necunoscută
Febră, durere
Investigaţii
diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric,
creştere a uremiei, creştere a creatininemiei
O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării de
cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante
ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină.
Sing urul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacienţii trataţi
cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi
diareea (ambele 1,1%).
Cilostazol ca şi substanţă activă poate implica un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat
ca urma re a administrării concomitente cu orice alt medicament care are acelaşi potenţial.
Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii cu diabet zaharat.
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s -a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi
palpitaţii.
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt pub licate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele şi simptomele pot fi
anticipate ca fiind cefalee severă, d iaree, tahicardie şi, posibil , aritmii cardiace.
Pacienţii trebuie menţinuţi sub observaţie şi este necesară administrarea unui tratament simptomatic.
Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric, după caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina,
codul ATC: B01AC23.
Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo ( în care au fost expuşi la cilostazol
1634 pacienţi ), s-a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea de efort fizic , determinată pe
baza modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei
Iniţiale în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de
săptămâni de tratament cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s -a u înregistrat creşteri ale valorilor
DAC medii între 60,4 şi 129,1 metri şi , în acelaşi timp, creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între
47,3 şi 93,6 metri.
O meta -analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nouă studii a
indicat existenţa unei ameliorări totale absolute post -referinţă la o valoare semn ificativă de 42 m în
ceea ce priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două
ori pe zi, faţă de ameliorarea observată la pacienţii la care s -a administrat placebo. Aceasta corespunde
unei ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la pacienţii cu
diabet zaharat comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat .
Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind
demonstrat şi în studi i de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul
gleznei a fost măsurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă
proliferarea celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor muscul are netede umane in vitro, şi
inhibă reacţia de eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF -4 la nivelul
trombocitelor umane.
Studiile efectuate la animale şi la om ( in vivo şi ex vivo ) au evidenţiat faptul că cilostazol ul determină
i nhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi
agreganţi (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om efectul
de inhibare durează până la 12 ore, iar după oprire a administrării de cilostazol, recuperarea agregării se
produce în decurs de 48- 96 de ore, fără rebound cu hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor
plasmatice circulante au fost examinate la pacienţii trataţi cu cilostazol. După 12 săptămâni,
compara tiv cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a
trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) şi o creştere a HDL -colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).
Un studiu clinic de fază IV, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru
evaluarea efectelor cilostazol ului pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În total, 1439
de pacienţi cu claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau li s-a
9
administrat placebo, pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata
evenimentelor de deces observate în decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe
baza curbelor Kaplan -Meier, la un timp median de administrare a medicam entului din studiu de 18
luni, a fost de 5,6% ( IÎ 95% cuprins între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% ( IÎ 95% cuprins
între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme
privind siguranţa.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală
vasculară periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile.
Valorile C
max
ale cilostazolului şi ale metaboliţilor săi circulanţi principali cresc sub -proporţional ,
odată cu creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC a cilostazolului şi metaboliţilor săi creşte aproximativ
proporţional cu doza.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol est e de 10,5 ore. Există doi
metaboliţi majori, un dihidro- cilostazol şi un 4’-trans -hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari. Metabolitul dihidro are o acţiune de antiagregare
plachetară de 4 -7 ori mai puternică decât substanţa originară, iar metabolitul 4’ -trans -hidroxi este de
cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC) ale metaboliţilor dihidro şi
4` -trans -hidroxi reprezintă aproximativ 41% şi , respectiv , aproximativ 12% din concentraţiile
plasmatice ale cilostazolului.
Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale
urinară. Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom ului P-450:
CYP3A4, într -o măsură mai redusă CYP2C19 şi într -o măsură şi mai redusă CYP1A2.
Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin
materii le fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol nemodificat nu e ste excretată prin urină, şi
sub 2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro- cilostazol. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub forma metabolitului 4’ -trans -hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată sub
formă de metaboliţi, niciu nul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată.
Cilostazolul se leagă în proporţie de 95- 98% de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolitul dihidro şi metabolitul 4’ -trans -hidroxi se leagă de proteine le plasmatice în proporţie de
97,4% şi, respectiv, 66%.
Nu există dovezi în sensul unui efect inductor al cilostazol ului asupra enzimelor microzomale
hepatice.
Farmacocinetica cilostazol ului şi a metaboliţilor săi nu a fost modificată semnificativ de vârsta sau
sexul subiecţilor sănăt oşi, cu vârst a cuprins ă între 50 şi 80 de ani.
La subiecţii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar C
max
şi ASC au fost cu 29% şi , respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Valorile C
max şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% şi , respectiv, 47% mai mici la subiecţii
cu disfuncţii renale severe , comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C
max şi ASC ale
metabolitului 4’ -trans -hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă
renală severă. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei
<25 ml/min (vezi pct. 4.3).
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţ ă hepatică moderată până la severă, şi având
în vedere că cilostazol ul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie
utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cilostazolul şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprimă
degradarea AMP ciclic, determinând astfel o concentraţie crescut ă a AMPc într -o varietate de ţesuturi,
inclusiv la nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotr ope şi
vasodilatatoare, cilostazol ul a cauzat leziuni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost
observate la şobolan sau la maimuţă, şi sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi
la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire a acestui interval după administrarea de cilostazol sau a
metaboliţilor săi.
Studiile de mutagenitate efectuate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genelor bacteriene,
repararea ADN -ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifer e şi aberaţii cromozomiale in
vivo la nivelul măduvei osoase la şoarece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de
hamster chinezesc, cilostazol ul a determinat o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei
aberaţiilor cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studiilor de
carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la şobolan cu doze or ale (alimentare) de până la
500 mg/kg şi zi iar la şoarece cu doze de până la 1000 mg/kg şi zi.
Greutatea fet uşilor a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazol ul a fost administrat în
timpul gestaţiei. În plus, s -a observat o creştere a dimensiunii f etusului, cu anomalii externe, viscerale
şi scheletice la concentraţii mai mari ale doze lor. La concentraţii m ai mici ale dozelor s -a observat
retard de osificare. Expunerea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă
crescută a puilor născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a
retardului de osificare a sternului a fost observată la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Carmeloză calcică
Hipromeloză 5/6 cP
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabili tate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti e con ţinând 56 comprimate , în blistere din PVC/Al.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezi duurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
11
Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să
aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALENICA S.A.
4 Eleftherias Str.
145 64 Kifi ssia
Grecia
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6598/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cilostazol Galenica 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine cilostazol 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Cilostazol Galenica 100 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate rotunde, de culoare
albă, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi un diametrul de aproximativ 8 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cilostazol Galenica este indicat la pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare
de repaus şi nu manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II
F ontaine) pentru prelungirea distanţelor maxime de mers parcurse fără dureri.
Cilostazol Galenica este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care
modificările stilului de viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub
supraveghere] ) şi alte forme terapeutice adecvate nu au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de
claudicaţie intermitentă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol Galenica trebuie
administrat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S -a arătat că
administrarea de cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime
(C
max) ale cilostazol ului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse.
2
Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei
intermitente (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Medicul trebuie să reevalueze paci entul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea
tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s- au ameliorat.
Pacienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de v iaţă
(renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum
sunt tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează
concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de prote ază, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de
exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu există recomandări speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol
este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile
pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat
extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă renală severă: clearance- ul creatininei ≤ 25 ml/min.
• Insuficienţă hepatică moderată sau severă.
• Insuficienţă cardiacă congestivă.
• Sarcină .
• Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele şase luni ], retinopatie diabetică
proliferativă, hipertensiune arterială controlată terapeutic insuficient) .
• Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie
ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a intervalului
QTc .
• Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente.
• Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare
sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, hepa rină, warfarină,
acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban) .
• Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau
intervenţie coronariană în ultimele 6 luni.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utili zare
Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită cu precauţie avându-se în vedere şi alte opţiuni de
tratament, cum este revascularizarea.
3
Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau
hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociat ă cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea
anginei pectorale.
Pe durata tratamentului cu ci lostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care pot avea
risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de
exemplu pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea de cilostazol este contraindicată la
pacienţii cu angină pectorală instabilă, sau infarct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni,
sau antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).
Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ect opie atrială sau ventriculară şi la
pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial.
Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a
echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul reti nei, administrarea de cilostazol
trebuie oprită. Vezi pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazol ului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc
crescut de hemoragi e în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii
invazive minore, cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o
intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol
trebuie oprit cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre
pacienţi şi-au revenit după întreruperea administrării de cilostazol. Totuşi, unele cazuri de
pancitopenie şi anemie aplastică au avut consecinţe letale.
Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a a pariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie
avertizaţi să raporteze fără întârziere orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea
sugera, de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei
hemo leucograme complete î n cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice alte semne
clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi
clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
În cazul pacienţilor la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau
CYP2C19, s -a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol . În astfel de cazuri, se
recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii).
Se recomandă prudenţă în administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu
potenţial de scăde re a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu alte medicament e care inhibă
agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai agregării plachetare
Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într -un studiu clinic efectuat cu subiecţi
sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi , timp de cinci zile , nu a avut
ca urm are prelungirea timpului de sângerare.
4
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurtă durată (< 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu
23- 25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu adminis trarea AAS în
monoterapie.
Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la
pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat
concomitent placebo şi doze echivalente de AAS.
Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare
Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de
trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial acti vată (aPTT). Toţi
subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu
clopidogrel în monoterapie , iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun
efect suplimentar semnificativ asupra dura tei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul
administrării de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La
anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu
cilosta zol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai
multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3).
O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopid ogrel,
AAS şi cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale , cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s -a observat nicio inhibare a metaboli zării warfarinei şi
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trata ţi atât cu cilostazol cât şi cu un medicament
anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării.
Tratamentul cu cilostazol est e contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar
două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)
Inhibitori ai enzimelor citocromului P -450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP , în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într-o
măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în
inhibarea agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea
CYP3A4. Met abolitul 4`-trans -hidroxi, a cărui efic acitate reprezintă o cincime din cea exercitată de
cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care
inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau
CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar
putea avea capacitatea de a potenţa reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi
concomitent cu inhib itori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de
două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o
creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o
creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 34% în cazul administrării
concomitente cu eritromicina. Conform acest or date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de
două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de
exemplu, claritromicină ).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca
urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazol ului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului
dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi. Pe baza ASC, activitatea
5
farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în
în cazul administrării concomitente cu ketoconazo l şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare
o creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro,
şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4` -trans -hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol ului creşte cu 19% în cazul administrării
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg c u 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazol ului. Conform
acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii
cilostazol ului este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat
creşterea ASC a cilostazolului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi
o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4` -trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică
totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza
recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu
omeprazol.
Substrat uri pentru enzimele citocromului P -450
S -a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatin ei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) şi a acidului său β-hidr oxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitent e de
cilostazol cu substraturi pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisaprid ă,
halofantrină, pimozidă , derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concom itente
cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin ă, atorvastatin ă şi lovastatin ă.
Inductori ai enzimelor citocromului P -450
Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoin a, rifampicina şi
sunătoare a) asupra far macocineticii cilostazol ului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplachetar
se poate modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu
inductori CYP3A4 şi CYP2C19.
În studiile clinice, s -a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.
Alte interacţiuni posibile
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenţial de scăde re a tensiun ii arterial e, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar , cu tahicardie reflexă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravid e. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut. Cilostazol Galenica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaşte
dacă cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou- născutului
alăptat , în condiţiile în care mama este tratată cu cilostazol, utilizarea Cilostazol Galenica nu este
recomandată în timpul alăptării.
6
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale nu s -a evidenţiat niciun efect al cilostazol ui cu privire la afectarea
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a c onduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cilostazol Galenica poate cauza ameţeli şi , prin urmare , pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu
prudenţă înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre
subiecţi), diaree şi scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost , de obicei,
de intensitate uşoară până la moderată şi au fost atenuate uneori prin reduc erea dozei.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în
tabelul de mai jos.
Frecvenţele sunt clasificate conform următoarei convenţii :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100)
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
C u frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Se consideră că reacţiile adverse observate în perioada ulterioară punerii p e piaţă a medicamentului
sunt cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Frecvente Echimoză
Mai puţin frecvente Anemie
Rare Timp de sângerare prelungit, trombocitemie
Cu frecvenţă
necunoscut ă
Tendinţă de sângerare, trombocitopenie,
granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie,
pancitopenie, anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţie alergică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie
Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli
Mai puţin frecvente Insomnie, vise nefireşti
Cu frecvenţă
necunoscută
Pareză, hipoestezie
Tulburări oculare Cu frecvenţă
necunoscută
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii,
extrasistole ventriculare
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă
cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară,
tahicardie ventriculară, sincopă
7
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie gastro-
intestinală, hemoragie nespecificată, hipotensiune
arterială ortostatică
Cu frecvenţă
necunoscută
Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie
pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la
nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Frecvente Rinită, faringită
Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse
Cu frecvenţă
necunoscută
Pneumonie interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale
Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente Gastrită
Tulburări
hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Cu frecvenţă
necunoscută
Eczemă, erupţii cutanate, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală
Cu frecvenţă
necunoscută
Hematurie, polakiurie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Frecvente Durere toracică, astenie
Mai puţin frecvente Frisoane, stare generală de rău
Cu frecvenţă
necunoscută
Febră, durere
Investigaţii
diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric,
creştere a uremiei, creştere a creatininemiei
O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării de
cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante
ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină.
Sing urul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacienţii trataţi
cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi
diareea (ambele 1,1%).
Cilostazol ca şi substanţă activă poate implica un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat
ca urma re a administrării concomitente cu orice alt medicament care are acelaşi potenţial.
Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii cu diabet zaharat.
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s -a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi
palpitaţii.
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt pub licate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele şi simptomele pot fi
anticipate ca fiind cefalee severă, d iaree, tahicardie şi, posibil , aritmii cardiace.
Pacienţii trebuie menţinuţi sub observaţie şi este necesară administrarea unui tratament simptomatic.
Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric, după caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antitrombotici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina,
codul ATC: B01AC23.
Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo ( în care au fost expuşi la cilostazol
1634 pacienţi ), s-a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea de efort fizic , determinată pe
baza modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei
Iniţiale în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de
săptămâni de tratament cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s -a u înregistrat creşteri ale valorilor
DAC medii între 60,4 şi 129,1 metri şi , în acelaşi timp, creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între
47,3 şi 93,6 metri.
O meta -analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nouă studii a
indicat existenţa unei ameliorări totale absolute post -referinţă la o valoare semn ificativă de 42 m în
ceea ce priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două
ori pe zi, faţă de ameliorarea observată la pacienţii la care s -a administrat placebo. Aceasta corespunde
unei ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la pacienţii cu
diabet zaharat comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat .
Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind
demonstrat şi în studi i de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul
gleznei a fost măsurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă
proliferarea celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor muscul are netede umane in vitro, şi
inhibă reacţia de eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF -4 la nivelul
trombocitelor umane.
Studiile efectuate la animale şi la om ( in vivo şi ex vivo ) au evidenţiat faptul că cilostazol ul determină
i nhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi
agreganţi (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om efectul
de inhibare durează până la 12 ore, iar după oprire a administrării de cilostazol, recuperarea agregării se
produce în decurs de 48- 96 de ore, fără rebound cu hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor
plasmatice circulante au fost examinate la pacienţii trataţi cu cilostazol. După 12 săptămâni,
compara tiv cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a
trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) şi o creştere a HDL -colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).
Un studiu clinic de fază IV, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru
evaluarea efectelor cilostazol ului pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În total, 1439
de pacienţi cu claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau li s-a
9
administrat placebo, pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata
evenimentelor de deces observate în decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe
baza curbelor Kaplan -Meier, la un timp median de administrare a medicam entului din studiu de 18
luni, a fost de 5,6% ( IÎ 95% cuprins între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% ( IÎ 95% cuprins
între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme
privind siguranţa.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală
vasculară periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile.
Valorile C
max
ale cilostazolului şi ale metaboliţilor săi circulanţi principali cresc sub -proporţional ,
odată cu creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC a cilostazolului şi metaboliţilor săi creşte aproximativ
proporţional cu doza.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol est e de 10,5 ore. Există doi
metaboliţi majori, un dihidro- cilostazol şi un 4’-trans -hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari. Metabolitul dihidro are o acţiune de antiagregare
plachetară de 4 -7 ori mai puternică decât substanţa originară, iar metabolitul 4’ -trans -hidroxi este de
cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC) ale metaboliţilor dihidro şi
4` -trans -hidroxi reprezintă aproximativ 41% şi , respectiv , aproximativ 12% din concentraţiile
plasmatice ale cilostazolului.
Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale
urinară. Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom ului P-450:
CYP3A4, într -o măsură mai redusă CYP2C19 şi într -o măsură şi mai redusă CYP1A2.
Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin
materii le fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol nemodificat nu e ste excretată prin urină, şi
sub 2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro- cilostazol. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub forma metabolitului 4’ -trans -hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată sub
formă de metaboliţi, niciu nul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată.
Cilostazolul se leagă în proporţie de 95- 98% de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolitul dihidro şi metabolitul 4’ -trans -hidroxi se leagă de proteine le plasmatice în proporţie de
97,4% şi, respectiv, 66%.
Nu există dovezi în sensul unui efect inductor al cilostazol ului asupra enzimelor microzomale
hepatice.
Farmacocinetica cilostazol ului şi a metaboliţilor săi nu a fost modificată semnificativ de vârsta sau
sexul subiecţilor sănăt oşi, cu vârst a cuprins ă între 50 şi 80 de ani.
La subiecţii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar C
max
şi ASC au fost cu 29% şi , respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Valorile C
max şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% şi , respectiv, 47% mai mici la subiecţii
cu disfuncţii renale severe , comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C
max şi ASC ale
metabolitului 4’ -trans -hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă
renală severă. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei
<25 ml/min (vezi pct. 4.3).
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţ ă hepatică moderată până la severă, şi având
în vedere că cilostazol ul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie
utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cilostazolul şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprimă
degradarea AMP ciclic, determinând astfel o concentraţie crescut ă a AMPc într -o varietate de ţesuturi,
inclusiv la nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotr ope şi
vasodilatatoare, cilostazol ul a cauzat leziuni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost
observate la şobolan sau la maimuţă, şi sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi
la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire a acestui interval după administrarea de cilostazol sau a
metaboliţilor săi.
Studiile de mutagenitate efectuate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genelor bacteriene,
repararea ADN -ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifer e şi aberaţii cromozomiale in
vivo la nivelul măduvei osoase la şoarece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de
hamster chinezesc, cilostazol ul a determinat o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei
aberaţiilor cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studiilor de
carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la şobolan cu doze or ale (alimentare) de până la
500 mg/kg şi zi iar la şoarece cu doze de până la 1000 mg/kg şi zi.
Greutatea fet uşilor a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazol ul a fost administrat în
timpul gestaţiei. În plus, s -a observat o creştere a dimensiunii f etusului, cu anomalii externe, viscerale
şi scheletice la concentraţii mai mari ale doze lor. La concentraţii m ai mici ale dozelor s -a observat
retard de osificare. Expunerea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă
crescută a puilor născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a
retardului de osificare a sternului a fost observată la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Carmeloză calcică
Hipromeloză 5/6 cP
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabili tate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti e con ţinând 56 comprimate , în blistere din PVC/Al.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezi duurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
11
Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să
aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALENICA S.A.
4 Eleftherias Str.
145 64 Kifi ssia
Grecia
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6598/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
