OLANZAPINA AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 0,50 mg aspartam.
10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 1,00 mg aspartam.
15 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 1,50 mg aspartam.
20 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 2,00 mg aspartam.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 5,7 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C”
pe una dintre feţe şi cu „51” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 7 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „52” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo15 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 8,2 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „53” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate orodispersabile
2
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 9 mm) cu feţe plate și marginiteşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „54” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi:
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorărilor clinice în timpul tratamentului de întreţinere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări afective bipolare, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct.5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială de olanzapină recomandată este 10 mg/zi.
Episoade maniacale: Doza iniţială este 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
terapie asociată (vezi pct.5.1).
Prevenirea recurenţei în tulburările bipolare: Doza iniţială recomandată este 10 mg/zi. Pentru pacienţii
la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episodului maniacal, tratamentul de prevenire a
recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv,
tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar), cu tratament
suplimentar pentru tratamentul tulburărilor de dispoziţie, în funcţie de indicaţiile clinice.
În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal şi prevenirii recurenţei din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală într-un interval
care variază între 5-20 mg/zi. O creştere a dozei mai mare decât doza iniţială recomandată este
indicată numai după o reevaluare clinică corespunzătoare şi în general trebuie făcută la intervale care
să nu fie mai mici de 24 ore.
Olanzapina poate fi administrată independent de orarul meselor având în vedere că absorbţia nu este
influenţată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare
scăderea treptată a dozei.
Comprimatele orodispersabile de Olanzapina Aurobindo trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva
rapid în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), chiar înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu
viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei ca şi comprimatele
de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la
comprimatele de olanzapină.
Populații speciale
Vârstnici:
3
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare pentru pacienţii cu vârstă de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
Pentru astfel de pacienţi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (5 mg). În cazuri de
insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza de început trebuie să fie 5 mg
şi poate fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumători. Metabolismul olanzapinei poate fi modificat datorită fumatului. Se
recomandă monitorizarea clinică și dacă este necesar o creștere a dozei de olanzapină (a se vedea pct.
4.5)
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată creşterea dozei la astfel de pacienţi, aceasta
trebuie să se facă cu prudenţă.
În cazurile în care se consideră necesară creşterea dozei cu 2,5 mg, trebuie utilizate comprimate
filmate de 2,5 mg olanzapină. (vezi pct.4.5 şi pct.5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
informaţiilor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi, s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării lipidelor şi
prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 .Pacienţi cu
risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu psihoză asociată demenței și/sau
tulburărilor de comportament, deoarece s-a raportat creşterea mortalităţii şi a riscului de accident
vascular cerebral. În studiile clinice controlate cu placebo (cu durata de 6-12 săptămâni), la pacienţi
vârstnici (vârstă medie de 78 ani) cu psihoză asociată demenţei şi/sau tulburări de comportament
asociate demenţei, incidenţa deceselor a fost de două ori mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de respectiv 1,5%). Incidenţa mai
mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină (doza medie zilnică 4,4 mg) sau durata
tratamentului. Factorii de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ
vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu
pneumonie cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Cu toate acestea,
incidenţa deceselor a fost mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină decât la cei cărora s-a administrat
placebo independent de aceşti factori de risc.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
4
(1,3% faţă de respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau cărora li s-a administrat
placebo, care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc preexistenţi.
Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixt au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi
tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea
olanzapinei.
Boală Parkinson
Nu este recomandată utilizarea asocierii olanzapinei cu agonişti dopaminergici în tratamentul
psihozelor la pacienţi cu boală Parkinson. În studii clinice, s-a raportat foarte frecvent şi cu o frecvența
mai mare decât a utilizării placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi
pct.4.8) şi olanzapina nu a fost eficace în comparație cu placebo în tratamentul problemelor psihotice.
În aceste studii, a fost necesar ca iniţial pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de
medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi aceleaşi
doze pentru tratamentul bolii Parkinson pe parcursul studiului. Olanzapina s-a administrat iniţial în
doze de 2,5 mg/zi şi a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi pe baza aprecierii făcute de
investigator.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune în pericol viaţa asociată cu medicaţia antipsihotică. Au fost
raportări rare de cazuri cu SNM asociat cu olanzapina. Manifestările clinice ale SNM sunt:
hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi dovezi de instabilitate a sistemului
nervos vegetativ (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte
semne pot include creşterea concentraţiilor creatininfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome de SNM, sau prezintă
hipertermie inexplicabilă fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamntelor antipsihotice inclusiv a olanzapinei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puțin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsiotice, de exemplu măsurarea glicemiei la iniţierea terapiei, la 12 săptămâni de
la iniţiere şi apoi anual.
Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru
apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare
de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului
zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru detectarea modificărilor glicemiei. Greutatea corporală
trebuie monitorizată cu regularitate, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după
iniţierea tratamentului şi apoi trimestrial.
Alterări ale profilului lipidic
În studii clinice controlatecu placebo, s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct
de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare din medicamentele antipsihotice, inclusiv
olanzapina, trebuie monitorizaţi regulat pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în
concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea
terapiei, la 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu olanzapină şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Având în vedere că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile
clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea,
având în vedere că experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu afecţiuni concomitente este limitată,
se recomandă prudenţă la prescrierea pentru pacienţi cu hipertrofie de prostată sau ileus paralitic şi
afecţiuni înrudite.
5
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor hepatice, alanintransferaza (ALT), aspartattransferaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă și trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST
crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat hepatita (incluzând afectări hepatocelulare,
de colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare
medulară determinată de boli concomitente, de radioterapie sau de chimioterapie şi la pacienţii cu
afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. S-a raportat frecvent neutropenie când
olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
Când administrarea olanzapinei a fost întreruptă brusc, s-au raportat foarte rar ((>0,01% si QTcF]
≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment după evaluarea iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale
QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative
asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina este
prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QTc, în special la
pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
S-au raportat cazuri mai puțin frecvente (≥ 0,1% și < 1%) de asociere temporală a tratamentului cu
olanzapină cu tromboembolism venos. Nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între apariţia
tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii
cu schizofrenie prezintă des factori de risc dobândiţi pentru tromboembolism venos (TEV), trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Activitatea generală asupra SNC
Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puțin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat convulsii sau factori de risc
pentru convulsii în antecedente.
Dischinezie tardivă
În studii comparative, cu durata de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă statistic
semnificativă mai mică a dischineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de dischinezie tardivă creşte
odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne
sau simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. Este posibil ca aceste simptome să se agraveze în timp sau chiar să apară după
întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de cauză cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, au fost raportate cazuri de moarte subită de
cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional retrospectiv tip cohortă,
riscul de moarte subită de cauză cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă
de riscul pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În studiu, riscul în cazul olanzapinei a fost
comparabil cu riscul în cazul utilizării antipsihoticelor atipice incluse în analiza globală.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale prolactinemiei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanină: comprimatele orodispersabile de Olanzapina Aurobindo conţin aspartam, care este o
sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot să inducă sau să inhibe
specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, putând duce la reducerea
concentraţiilor de olanzapină. S-a observat numai o creştere uşoară până la moderată a clearance-ului
olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizare clinică şi,
dacă este necesar, trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
Fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, s-a dovedit a fi un inhibitor semnificativ al
metabolizării olanzapinei. Creşterea medie a C
max pentru olanzapină după administrarea de
fluvoxamină a fost 54% la femeile nefumătoare şi 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a
olanzapinei a fost 52% şi respectiv 108%. Trebuie avută în vedere o doză iniţială de olanzapină mai
mică la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice inhibitor CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina. O
reducere a dozei de olanzapină trebuie avută în vedere dacă este iniţiat tratamentul cu un inhibitor
CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei administrată pe cale orală de la 50% până la
60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau
cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Capacitatea olanzapinei de a influenţa alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele directe şi indirecte ale agoniştilor dopaminergici.
Olanzapina nu inhibă in vitro izoenzimele principale din CYP450 (exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De aceea nu sunt de aşteptat anumite interacţiuni aşa cum s-a verificat prin studii in vivo în care
s-a constatat că nu a fost influenţat metabolismul următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
7
(reprezentând în principal calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19).
S-a remarcat că olanzapina nu interacţionează cu litiu sau biperiden în cazul administrării
concomitente cu unul dintre acestea.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice de valproat nu au evidenţiat că ar fi necesară
modificarea dozelor de valproat după introducerea asocierii cu olanzapină.
Activitatea generală asupra SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau primesc tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă de olanzapină cu medicamente antiparkinsoniene, la pacienţi cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Interval QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe
medicul dacă rămân sau intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului cu olanzapină. Cu
toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii
decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
Copii nou-născuți expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al
treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) reflectată prin concentraţia la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de
olanzapină prezentă în cazul mamei (mg/kg).
Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (a se vedea cap. 5.3 pentru informații preclinice)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie să fie avertizați în cazul
folosirii utilajelor sau vehiculelor cu motor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţă, creştere ponderală, eozinofilie, creşteri ale
concentraţiilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor, leucopenie, neutropenie (vezi pct.
4.4), glicozurie, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism (vezi pct. 4.4),
dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice
8
ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie,
astenie, fatigabilitate, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza
crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tablel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificări ale investigaţiilor diagnostice remarcate în
raportările spontane şi în timpul studiilor clinice. Frecvenţa evenimentelor menţionate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere ponderală¹ Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar Apariţia sau
exacerbarea
diabetului
zaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Dischinezie6 Convulsii, care în
cele mai multe
cazuri au fost
raportate la cei care
aveau antecedente
de convulsii sau
factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Dischinezie
tardivă11
Amnezie11
DizartrieSindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
7,12
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie
/fibrilatie
ventriculară, Moarte
subită
11
(vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
9
Hipotensiune arterială
ortostatică10 Tromboembolism
(incluzând
embolism
pulmonar şi
tromboză venoasă
profundă) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând
constipaţie şi
xerostomie Distensie
abdominală9 Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
colestază sau
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9
Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară, retenţie
urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Sarcină, lăuzie și perioada perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă la
barbat
Libidou scăzut la
bărbaţi şi femei
Amenoree
Mărirea sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/Mărirea
de volum sânilor la
bărbaţiPriapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute ale
prolactinei
8 Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei 11
Creşterea Gamma Valori crescute ale
creatinfosfokinazei
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
10
Glutamiltransferazei10
Creşterea acidului
uric10
Cu frecvenţă
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct.4.6)
1 Creşterea ponderală clinic semnificativă a fost observată la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC) faţă de valorile iniţiale. După tratament de scurtă durată (durată medie de 47 zile),
creşterea poderală cu ≥ 7% faţă de greutatea corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%),
creşterea cu ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi cea cu ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%).
Creşterea ponderală cu ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă greutatea corporală iniţială a fost observată foarte
frecvent (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung cel puţin 48 săptămâni).
2Creşterile medii ale valorii lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi
trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale valorilor lipemiei.
3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
crescut până la valori mari (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la valori iniţiale limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au
fost foarte frecvente.
4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Au fost foarte frecvente modificările valorilor iniţiale ale
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la
valori mari (≥ 2,26 mmol/l).
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost statistic semnificativ diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale
tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, valorile prolactinemiei au depăşit limita superioară
a valorilor normale la aproximativ 30% din pacienţii trataţi cu olanzapină care au avut la momentul
iniţial valori normale ale prolactinemiei. La majoritatea acestor pacienţi creşterea a fost în general
uşoară şi a rămas sub dublul valorii limitei superioare a valorilor normale.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunere de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic în ceea ce priveşte
creşterea ponderală, glicemia, raportul colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridele, a crescut de-a
lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de
creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
În studii clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă mai mare a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea de olanzapină la acest grup
de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-a observat apariţia pneumoniei, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, s-a raportat agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare asocierea de valproat
cu olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi constituit de
concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus
la creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, a xerostomiei, a apetitului alimentar şi a creşterii ponderale.
De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină
asociată cu litiu sau divalproex, a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea
iniţială la 17,4% dintre pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul cu
olanzapină pe termen lung (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu psihoză
bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9%
dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii clinice comparative între adolescenţi şi adulţi, datele din studiile clinice
la adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţiile adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii
corporale (≥ 7%) pare să se manifeste mai frecvent în rândul adolescenţilor comparativ cu adulţii
supuşi unor expuneri comparabile. Magnitudinea creşterii greutăţii corporale şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de
lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Termenii de frecvenţă enumeraţi sunt definiţi după cum urmează: foarte frecvente (≥10%),
frecvente (≥1% şi <10%),
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere greutate
13, creştere a valorilor trigliceridelor14, apetitului alimentar
crescut.
Frecvente: Creşterea colesterolemiei
15
Tulburări ale sistemului nervos
12
Foarte frecvente: sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creştere a concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi
pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, creşterea valorilor plasmatice ale
prolactinei
16
13 După tratamentul de scurtă durată( durată mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de
greutatea corporală iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de greutatea
corporală iniţială a fost frecventă (7,1%) şi cea ≥ 25% a fost frecventă ( 2,5%). În cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% cu ≥ 15% şi 29,1%
cu ≥ 25% faţă de greutatea corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale, în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
crescut la valori mari (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute
(≥ 1,467 mmol/l).
15 Au fost observate frecvent modificări ale concetraţiilor plasmatice iniţiale de colesterol total în
condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l), care au crescut (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor
iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17
mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea prolactinemiei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele foarte frecvente de supradozaj (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, simptome extrapiramidale variate şi reducerea stării de conştienţă variind de la sedare la
comă.
Alte manifestări semnificative ale supradozajului, includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom
neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune
arterială, aritmii cardiace (<2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. Au fost cazuri
letale în urma supradozajului acut la doze de numai 450 mg, dar s-au raportat şi cazuri de supravieţuire
după supradozaj acut cu aproximativ 2 g de olanzapină administrată pe cale orală.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea vărsăturilor. Procedurile
standard pentru managementul supradozajului pot fi indicate (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat reduce biodisponibilitatea
olanzapinei administrate pe cale orală cu 50% până la 60%.
Trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în concordanţă cu starea
clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii. Nu trebuie utilizată epinefrină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu
13
activitate betaagonistă deoarece stimularea betaadrenergică poate agrava hipotensiunea arterială.
Monitorizarea cardiovasculară este necesară pentru a detecta posibilele aritmii. Supravegherea atentă
medicală şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxapine, codul ATC:
N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (K
i <100 nM) pentru
serotonină 5 HT
2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopaminici D1, D2, D3, D4, D5; receptori colinergici muscarinici
M1-M5; receptorii α
1adrenergici şi receptorii histaminici H1. Studiile privind comportamentul
animalelor cărora li s-a administrat olanzapină au indicat antagonism 5HT, dopaminergic şi colinergic,
corespunzând profilului legării de receptori. S-a demonstrat pe modele in vitro o afinitate mai mare a
olanzapinei pentru receptorii serotoninici 5HT
2 comparativ cu cei dopaminergici D2 şi pe modele in
vivo, mai mare pentru 5 HT
2 decât pentru D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina
reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp o
acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de
evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care
produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte
medicamente antipsihotice, olanzapina determină creşterea răspunsului într-un test "anxiolitic".
Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP), în care s-a administrat o doză unică (10 mg)
la voluntari sănătoşi, olanzapina a ocupat mai mult receptorii 5 HT
2A decât cei dopaminergici D2. În
plus, un studiu de imagistică (SPECT – tomografie computerizată cu emisie de foton unic), efectuat pe
pacienţi cu schizofrenie, a evidenţiat că pacienţii care răspund la tratamentul cu olanzapină au o
ocupare D
2 la nivel striat mai mică decât unii din pacienţii care răspund la alte antipsihotice şi
risperidonă, şi sunt asemănători cu pacienţii care răspund la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii clinice controlate cu placebo şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator, în care au fost incluşi 2900 pacienţi cu schizofrenie prezentând atât simptome pozitive cât
şi negative, olanzapina a fost asociată cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât ale
simptomelor negative cât şi a celor pozitive.
Într-un studiu multinaţional, dublu orb, comparativ, efectuat pentru schizofrenie, tulburare
shizoafectivă şi tulburări înrudite, în care au fost incluşi 1481 pacienţi cu grade variate de simptome
depresive asociate (media bazală a scorului de 16,6 pe Scala Montgomery-Asberg de apreciere a
Depresiei), o analiză prospectivă secundară faţă de situaţia bazală, pentru obiectivul final de
modificare a scorului privind dispoziţia, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0,001) în
favoarea olanzapinei (-6,0) faţă de haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episoade de manie sau episoade mixte de tulburare bipolară, olanzapina a manifestat
eficacitate superioară faţă de placebo şi valproat de semisodiu (divalproex), în reducerea simptomelor
de manie în cursul a 3 săptămâni. De asemenea, s-au demonstrat pentru olanzapină rezultate privind
eficacitatea acesteia, comparabile cu ale haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi în
remisie simptomatică din manie şi depresie la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de terapie asociată a
pacienţilor trataţi cu litiu sau valproat pentru minimum 2 săptămâni, adăugarea de olanzapină 10 mg
(terapie asociată cu litiu sau valproat) a dus după 6 săptămâni, la o reducere mai mare a simptomelor
de manie decât în cazul administrării de litiu sau valproat în monoterapie.
14
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de
manie care au intrat în remisiune după olanzapină şi care ulterior au fost randomizaţi să primească
olanzapină sau placebo, s-a constatat că olanzapina a fost statistic semnificativ superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte obiectivul final principal costând în recurenţa bipolară. De asemenea, s-a
evidenţiat că olanzapina prezintă avantaje semnificativ statistic faţă de placebo în ceea ce priveşte atât
prevenirea recurenţei în manie cât şi a recurenţei în depresie.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de
manie la care s-a obţinut remisiune cu asocierea olanzapinei cu litiu şi careau fost ulterior randomizaţi
numai pentru olanzapină sau litiu, olanzapina nu a fost statistic inferioară litiului în ceea ce priveşte
obiectivul final principal privind recurenţa bipolară (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p= 0,055).
Într-un studiu cu durata de 18 luni, cu terapie concomitentă la pacienţii cu episoade de manie sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină asociată cu un medicament stabilizator al dispoziţiei (litiu sau valproat),
asocierea pe termen lung a terapiei cu olanzapină şi litiu sau valproat, nu a fost statistic semnificativ
superioară terapiei numai cu litiu sau numai cu valproat, în ceea ce priveşte întârzierea apariţiei
recurenţei bipolare, definită în conformitate cu criteriile pentru sindrom (de diagnostic).
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la studii pe
termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate cu tulburări bipolare I (3
săptămâni),
şi implică mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată ca doze flexibile începând de la 2,5
şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ
mai mult în greutate comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de
repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4
şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate privind menţinerea
efectului sau siguranţa în administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informații pe siguranța pe
termen lung sunt în principal limitate la studii deschise, date necontrolate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatul filmat conţinând
olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile cu olanzapină
pot fi utilizate ca alternativă la tratamentul cu comprimate filmate conţinând olanzapină.
Absorbție
Olanzapina este bine absorbită după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Nu a fost determinată comparaţia
între biodisponibilitatea absolută în cazul administrării pe cale orală şi după administrarea pe cale
intravenoasă.
Distribuție
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi alfa
1-glicoproteina-acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin căi de conjugare şi oxidative. Metabolitul circulant
major este 10-N-glucuronid, care nu trece prin bariera hemato-encefalică. Citocromii P450-CYP1A2
şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea a doi metaboliţi: N- desmetil şi 2-hidroximetil, care exercită
in vivo acţiune farmacologică mai redusă decât olanzapina în studiile pe animale. Activitatea
farmacologică predominantă se realizează prin produsul parental olanzapina.
Eliminare
După administrare pe cale orală, media timpului de înjumătăţire prin eliminare pentru olanzapină la
oamenii sănătoşi variază în funcţie de vârstă şi sex.
15
La vârstnicii sănătoşi (65 ani şi peste) faţă de subiecţii care nu sunt vârstnici, media timpului de
înjumătăţire prin eliminare a fost prelungită (51,8 faţă de 33, 8 ore) şi clearance-ul a fost redus (17,5
faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocineticii remarcată la vârstnici s-a încadrat în intervalul
pentru nevârstnici. La 44 pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 ani, doze între 5 până la 20 mg/zi nu
au fost asociate cu niciun profil distinct de evenimente adverse.
La subiecţii femei faţă de bărbaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost într-un fel prelungit
(36,7 faţă de 32,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,9 faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, s-a evidenţiat că
olanzapina are un profil de siguranţă la paciente (n=467) asemănător celui de la pacienţi (n=869).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearanceul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu
s-a evidenţiat o diferenţă semnificativă a mediei timpului de înjumătăţire prin eliminare (37,7 faţă de
32,4 ore) sau clearance-ului (21,2 faţă de 25,0 l/oră). Un studiu privind echilibrul de masă, a evidenţiat
că aproximativ 57% din olanzapina radiomarcată se regăseşte în urină, în special sub formă de
metaboliţi.
Fumători
La pacienții fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, media timpului de înjumătăţire prin eliminare
(39,3 ore) a fost prelungită şi clearanceul (18,0 l/h) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi
nefumători (48,8 ore şi respectiv 14,1 l/oră).
La pacienții nefumători faţă de cei fumători (bărbaţi şi femei), media timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost crescută (38,6 faţă de 30,4 ore) şi clearance-ul a fost scăzut (18,6 faţă
de 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic pentru olanzapină este mai scăzut la vârstnici faţă de subiecţii tineri, la femei
faţă de bărbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, dimensiunea impactului vârstei, a sexului sau
al fumatului asupra clearance-ului olanzapinei şi al timpului de înjumătăţire al acesteia este mic
comparativ cu variabilitatea globală între indivizi.
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi subiecţi de tip caucazian, japonezi şi chinezi, nu au fost
diferenţe în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici la cele 3 tipuri de populaţie.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost mai mare cu aproximativ
27% la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare, au fost caracteristice pentru un
compus neurolepric puternic : hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Doza letală medie a fost aproximativ 210 mg/kg (la şoarece) şi 175 mg/kg (la şobolan).
Câinii au tolerat fără mortalitate doze unice orale de până la 100 mg/kg. Semnele clinice au inclus
sedare, ataxie, tremor, creşterea frecvenţei cardiace, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe,
dozele unice orale de până la 100 mg/kg au dus la stare de prostaţie, iar la doze mai mari la
semiconștienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni desfăşurate pe şoareci şi până la un an pe şobolani şi câini, efectele
predominante au fost: depresia SNC, efecte anticolinergice şi tulburări periferice hematologice. S-a
dezvoltat toleranţă la depresia SNC. Parametrii de creştere au fost reduşi la doze mari. Au fost efecte
16
reversibile, constând în creşterea concentraţiei prolactinei la femelele de şobolan, incluzând scăderea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi a glandelor mamare.
Toxicitate hematologică : efectele asupra parametrilor hematologici au fost constatate la fiecare
specie, incluzând reducerea leucocitelor circulante în relaţie cu doza la şoareci şi reducerea nespecifică
a leucocitelor circulante la şobolan; totuşi, nu au fost găsite dovezi privind citotoxicitatea asupra
măduvei osoase. Au apărut neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile la câţiva câini trataţi
cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] este de 12 până la 15 ori mai mare decât
doza de 12 mg administrată la om). La câinii cu citopenie, nu au existat efecte adverse asupra celulelor
progenitoare şi a proliferării lor în măduva osoasă.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu a avut efect teratogen. Sedarea a afectat performanţele funcţiei de reproducere la
şobolanii masculi. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori doza maximă la
om) şi parametrii reproducerii au fost influenţaţi la şobolanii trataţi cu 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă
pentru om). La puii femelelor de şobolan tratate cu olanzapină, s-au constatat întârzierea în
dezvoltarea fetală şi reducerea tranzitorie a nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
S-a constatat că olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, care
au inclus testele pentru mutaţii bacteriene şi testele in vitro şi in vivo pentru mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (SD 200) (E421)
Manitol (Manitol 35) (E421)
Polacrilin potasic
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Aspartam (E951)
Celuloză microcristalină (clasa 112)
Stearilfumarat de sodiu
Aromă de ananas (FL SD # 883) [conţine ingrediente aromatizante şi amidon modificat alimentar]
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Olanzapina Aurobindo 5 mg, 10 mg, 15 mg şi 20 mg comprimate orodispersabile sunt disponibile în
blistere PA-Al-PE-desicant-PE/Al-PE
17
Mărimi de ambalaj:
Blister: 1, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98 și 100 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6736/2014/01-11
6737/2014/01-11
6738/2014/01-11
6739/2014/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 0,50 mg aspartam.
10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 1,00 mg aspartam.
15 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 1,50 mg aspartam.
20 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 2,00 mg aspartam.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 5,7 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C”
pe una dintre feţe şi cu „51” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 7 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „52” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo15 mg comprimate orodispersabile
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 8,2 mm) cu feţe plate și margini teşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „53” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate orodispersabile
2
De culoare galbenă, rotunde (cu diametru de 9 mm) cu feţe plate și marginiteşite, marcate cu “C” pe
una dintre feţe şi cu „54” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi:
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorărilor clinice în timpul tratamentului de întreţinere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări afective bipolare, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct.5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială de olanzapină recomandată este 10 mg/zi.
Episoade maniacale: Doza iniţială este 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
terapie asociată (vezi pct.5.1).
Prevenirea recurenţei în tulburările bipolare: Doza iniţială recomandată este 10 mg/zi. Pentru pacienţii
la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episodului maniacal, tratamentul de prevenire a
recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv,
tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar), cu tratament
suplimentar pentru tratamentul tulburărilor de dispoziţie, în funcţie de indicaţiile clinice.
În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal şi prevenirii recurenţei din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală într-un interval
care variază între 5-20 mg/zi. O creştere a dozei mai mare decât doza iniţială recomandată este
indicată numai după o reevaluare clinică corespunzătoare şi în general trebuie făcută la intervale care
să nu fie mai mici de 24 ore.
Olanzapina poate fi administrată independent de orarul meselor având în vedere că absorbţia nu este
influenţată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare
scăderea treptată a dozei.
Comprimatele orodispersabile de Olanzapina Aurobindo trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva
rapid în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), chiar înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu
viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei ca şi comprimatele
de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la
comprimatele de olanzapină.
Populații speciale
Vârstnici:
3
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare pentru pacienţii cu vârstă de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
Pentru astfel de pacienţi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (5 mg). În cazuri de
insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza de început trebuie să fie 5 mg
şi poate fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumători. Metabolismul olanzapinei poate fi modificat datorită fumatului. Se
recomandă monitorizarea clinică și dacă este necesar o creștere a dozei de olanzapină (a se vedea pct.
4.5)
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată creşterea dozei la astfel de pacienţi, aceasta
trebuie să se facă cu prudenţă.
În cazurile în care se consideră necesară creşterea dozei cu 2,5 mg, trebuie utilizate comprimate
filmate de 2,5 mg olanzapină. (vezi pct.4.5 şi pct.5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
informaţiilor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi, s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării lipidelor şi
prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 .Pacienţi cu
risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu psihoză asociată demenței și/sau
tulburărilor de comportament, deoarece s-a raportat creşterea mortalităţii şi a riscului de accident
vascular cerebral. În studiile clinice controlate cu placebo (cu durata de 6-12 săptămâni), la pacienţi
vârstnici (vârstă medie de 78 ani) cu psihoză asociată demenţei şi/sau tulburări de comportament
asociate demenţei, incidenţa deceselor a fost de două ori mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de respectiv 1,5%). Incidenţa mai
mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină (doza medie zilnică 4,4 mg) sau durata
tratamentului. Factorii de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ
vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu
pneumonie cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Cu toate acestea,
incidenţa deceselor a fost mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină decât la cei cărora s-a administrat
placebo independent de aceşti factori de risc.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
4
(1,3% faţă de respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau cărora li s-a administrat
placebo, care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc preexistenţi.
Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixt au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi
tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea
olanzapinei.
Boală Parkinson
Nu este recomandată utilizarea asocierii olanzapinei cu agonişti dopaminergici în tratamentul
psihozelor la pacienţi cu boală Parkinson. În studii clinice, s-a raportat foarte frecvent şi cu o frecvența
mai mare decât a utilizării placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi
pct.4.8) şi olanzapina nu a fost eficace în comparație cu placebo în tratamentul problemelor psihotice.
În aceste studii, a fost necesar ca iniţial pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de
medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi aceleaşi
doze pentru tratamentul bolii Parkinson pe parcursul studiului. Olanzapina s-a administrat iniţial în
doze de 2,5 mg/zi şi a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi pe baza aprecierii făcute de
investigator.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune în pericol viaţa asociată cu medicaţia antipsihotică. Au fost
raportări rare de cazuri cu SNM asociat cu olanzapina. Manifestările clinice ale SNM sunt:
hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi dovezi de instabilitate a sistemului
nervos vegetativ (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte
semne pot include creşterea concentraţiilor creatininfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome de SNM, sau prezintă
hipertermie inexplicabilă fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamntelor antipsihotice inclusiv a olanzapinei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puțin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsiotice, de exemplu măsurarea glicemiei la iniţierea terapiei, la 12 săptămâni de
la iniţiere şi apoi anual.
Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru
apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare
de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului
zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru detectarea modificărilor glicemiei. Greutatea corporală
trebuie monitorizată cu regularitate, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după
iniţierea tratamentului şi apoi trimestrial.
Alterări ale profilului lipidic
În studii clinice controlatecu placebo, s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct
de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare din medicamentele antipsihotice, inclusiv
olanzapina, trebuie monitorizaţi regulat pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în
concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea
terapiei, la 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu olanzapină şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Având în vedere că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile
clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea,
având în vedere că experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu afecţiuni concomitente este limitată,
se recomandă prudenţă la prescrierea pentru pacienţi cu hipertrofie de prostată sau ileus paralitic şi
afecţiuni înrudite.
5
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor hepatice, alanintransferaza (ALT), aspartattransferaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă și trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST
crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat hepatita (incluzând afectări hepatocelulare,
de colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare
medulară determinată de boli concomitente, de radioterapie sau de chimioterapie şi la pacienţii cu
afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. S-a raportat frecvent neutropenie când
olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
Când administrarea olanzapinei a fost întreruptă brusc, s-au raportat foarte rar ((>0,01% si QTcF]
≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment după evaluarea iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale
QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative
asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina este
prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QTc, în special la
pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
S-au raportat cazuri mai puțin frecvente (≥ 0,1% și < 1%) de asociere temporală a tratamentului cu
olanzapină cu tromboembolism venos. Nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între apariţia
tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii
cu schizofrenie prezintă des factori de risc dobândiţi pentru tromboembolism venos (TEV), trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Activitatea generală asupra SNC
Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puțin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat convulsii sau factori de risc
pentru convulsii în antecedente.
Dischinezie tardivă
În studii comparative, cu durata de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă statistic
semnificativă mai mică a dischineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de dischinezie tardivă creşte
odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne
sau simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. Este posibil ca aceste simptome să se agraveze în timp sau chiar să apară după
întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de cauză cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, au fost raportate cazuri de moarte subită de
cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional retrospectiv tip cohortă,
riscul de moarte subită de cauză cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă
de riscul pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În studiu, riscul în cazul olanzapinei a fost
comparabil cu riscul în cazul utilizării antipsihoticelor atipice incluse în analiza globală.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale prolactinemiei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanină: comprimatele orodispersabile de Olanzapina Aurobindo conţin aspartam, care este o
sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot să inducă sau să inhibe
specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, putând duce la reducerea
concentraţiilor de olanzapină. S-a observat numai o creştere uşoară până la moderată a clearance-ului
olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizare clinică şi,
dacă este necesar, trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
Fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, s-a dovedit a fi un inhibitor semnificativ al
metabolizării olanzapinei. Creşterea medie a C
max pentru olanzapină după administrarea de
fluvoxamină a fost 54% la femeile nefumătoare şi 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a
olanzapinei a fost 52% şi respectiv 108%. Trebuie avută în vedere o doză iniţială de olanzapină mai
mică la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice inhibitor CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina. O
reducere a dozei de olanzapină trebuie avută în vedere dacă este iniţiat tratamentul cu un inhibitor
CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei administrată pe cale orală de la 50% până la
60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau
cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Capacitatea olanzapinei de a influenţa alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele directe şi indirecte ale agoniştilor dopaminergici.
Olanzapina nu inhibă in vitro izoenzimele principale din CYP450 (exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De aceea nu sunt de aşteptat anumite interacţiuni aşa cum s-a verificat prin studii in vivo în care
s-a constatat că nu a fost influenţat metabolismul următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
7
(reprezentând în principal calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19).
S-a remarcat că olanzapina nu interacţionează cu litiu sau biperiden în cazul administrării
concomitente cu unul dintre acestea.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice de valproat nu au evidenţiat că ar fi necesară
modificarea dozelor de valproat după introducerea asocierii cu olanzapină.
Activitatea generală asupra SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau primesc tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă de olanzapină cu medicamente antiparkinsoniene, la pacienţi cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Interval QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe
medicul dacă rămân sau intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului cu olanzapină. Cu
toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii
decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
Copii nou-născuți expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al
treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) reflectată prin concentraţia la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de
olanzapină prezentă în cazul mamei (mg/kg).
Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (a se vedea cap. 5.3 pentru informații preclinice)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie să fie avertizați în cazul
folosirii utilajelor sau vehiculelor cu motor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţă, creştere ponderală, eozinofilie, creşteri ale
concentraţiilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor, leucopenie, neutropenie (vezi pct.
4.4), glicozurie, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism (vezi pct. 4.4),
dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice
8
ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie,
astenie, fatigabilitate, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza
crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tablel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificări ale investigaţiilor diagnostice remarcate în
raportările spontane şi în timpul studiilor clinice. Frecvenţa evenimentelor menţionate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere ponderală¹ Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar Apariţia sau
exacerbarea
diabetului
zaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Dischinezie6 Convulsii, care în
cele mai multe
cazuri au fost
raportate la cei care
aveau antecedente
de convulsii sau
factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Dischinezie
tardivă11
Amnezie11
DizartrieSindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
7,12
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie
/fibrilatie
ventriculară, Moarte
subită
11
(vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
9
Hipotensiune arterială
ortostatică10 Tromboembolism
(incluzând
embolism
pulmonar şi
tromboză venoasă
profundă) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând
constipaţie şi
xerostomie Distensie
abdominală9 Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
colestază sau
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9
Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară, retenţie
urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Sarcină, lăuzie și perioada perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă la
barbat
Libidou scăzut la
bărbaţi şi femei
Amenoree
Mărirea sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/Mărirea
de volum sânilor la
bărbaţiPriapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute ale
prolactinei
8 Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei 11
Creşterea Gamma Valori crescute ale
creatinfosfokinazei
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
10
Glutamiltransferazei10
Creşterea acidului
uric10
Cu frecvenţă
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct.4.6)
1 Creşterea ponderală clinic semnificativă a fost observată la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC) faţă de valorile iniţiale. După tratament de scurtă durată (durată medie de 47 zile),
creşterea poderală cu ≥ 7% faţă de greutatea corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%),
creşterea cu ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi cea cu ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%).
Creşterea ponderală cu ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă greutatea corporală iniţială a fost observată foarte
frecvent (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung cel puţin 48 săptămâni).
2Creşterile medii ale valorii lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi
trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale valorilor lipemiei.
3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
crescut până la valori mari (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la valori iniţiale limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au
fost foarte frecvente.
4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Au fost foarte frecvente modificările valorilor iniţiale ale
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la
valori mari (≥ 2,26 mmol/l).
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost statistic semnificativ diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu
cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele
individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale
tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, valorile prolactinemiei au depăşit limita superioară
a valorilor normale la aproximativ 30% din pacienţii trataţi cu olanzapină care au avut la momentul
iniţial valori normale ale prolactinemiei. La majoritatea acestor pacienţi creşterea a fost în general
uşoară şi a rămas sub dublul valorii limitei superioare a valorilor normale.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunere de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic în ceea ce priveşte
creşterea ponderală, glicemia, raportul colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridele, a crescut de-a
lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de
creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
În studii clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă mai mare a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea de olanzapină la acest grup
de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-a observat apariţia pneumoniei, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, s-a raportat agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare asocierea de valproat
cu olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi constituit de
concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus
la creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, a xerostomiei, a apetitului alimentar şi a creşterii ponderale.
De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină
asociată cu litiu sau divalproex, a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea
iniţială la 17,4% dintre pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul cu
olanzapină pe termen lung (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu psihoză
bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9%
dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii clinice comparative între adolescenţi şi adulţi, datele din studiile clinice
la adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţiile adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii
corporale (≥ 7%) pare să se manifeste mai frecvent în rândul adolescenţilor comparativ cu adulţii
supuşi unor expuneri comparabile. Magnitudinea creşterii greutăţii corporale şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de
lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Termenii de frecvenţă enumeraţi sunt definiţi după cum urmează: foarte frecvente (≥10%),
frecvente (≥1% şi <10%),
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere greutate
13, creştere a valorilor trigliceridelor14, apetitului alimentar
crescut.
Frecvente: Creşterea colesterolemiei
15
Tulburări ale sistemului nervos
12
Foarte frecvente: sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creştere a concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi
pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, creşterea valorilor plasmatice ale
prolactinei
16
13 După tratamentul de scurtă durată( durată mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de
greutatea corporală iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de greutatea
corporală iniţială a fost frecventă (7,1%) şi cea ≥ 25% a fost frecventă ( 2,5%). În cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% cu ≥ 15% şi 29,1%
cu ≥ 25% faţă de greutatea corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale, în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
crescut la valori mari (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute
(≥ 1,467 mmol/l).
15 Au fost observate frecvent modificări ale concetraţiilor plasmatice iniţiale de colesterol total în
condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l), care au crescut (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor
iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17
mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea prolactinemiei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele foarte frecvente de supradozaj (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, simptome extrapiramidale variate şi reducerea stării de conştienţă variind de la sedare la
comă.
Alte manifestări semnificative ale supradozajului, includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom
neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune
arterială, aritmii cardiace (<2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. Au fost cazuri
letale în urma supradozajului acut la doze de numai 450 mg, dar s-au raportat şi cazuri de supravieţuire
după supradozaj acut cu aproximativ 2 g de olanzapină administrată pe cale orală.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea vărsăturilor. Procedurile
standard pentru managementul supradozajului pot fi indicate (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat reduce biodisponibilitatea
olanzapinei administrate pe cale orală cu 50% până la 60%.
Trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în concordanţă cu starea
clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii. Nu trebuie utilizată epinefrină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu
13
activitate betaagonistă deoarece stimularea betaadrenergică poate agrava hipotensiunea arterială.
Monitorizarea cardiovasculară este necesară pentru a detecta posibilele aritmii. Supravegherea atentă
medicală şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxapine, codul ATC:
N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (K
i <100 nM) pentru
serotonină 5 HT
2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopaminici D1, D2, D3, D4, D5; receptori colinergici muscarinici
M1-M5; receptorii α
1adrenergici şi receptorii histaminici H1. Studiile privind comportamentul
animalelor cărora li s-a administrat olanzapină au indicat antagonism 5HT, dopaminergic şi colinergic,
corespunzând profilului legării de receptori. S-a demonstrat pe modele in vitro o afinitate mai mare a
olanzapinei pentru receptorii serotoninici 5HT
2 comparativ cu cei dopaminergici D2 şi pe modele in
vivo, mai mare pentru 5 HT
2 decât pentru D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina
reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp o
acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de
evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care
produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte
medicamente antipsihotice, olanzapina determină creşterea răspunsului într-un test "anxiolitic".
Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP), în care s-a administrat o doză unică (10 mg)
la voluntari sănătoşi, olanzapina a ocupat mai mult receptorii 5 HT
2A decât cei dopaminergici D2. În
plus, un studiu de imagistică (SPECT – tomografie computerizată cu emisie de foton unic), efectuat pe
pacienţi cu schizofrenie, a evidenţiat că pacienţii care răspund la tratamentul cu olanzapină au o
ocupare D
2 la nivel striat mai mică decât unii din pacienţii care răspund la alte antipsihotice şi
risperidonă, şi sunt asemănători cu pacienţii care răspund la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii clinice controlate cu placebo şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator, în care au fost incluşi 2900 pacienţi cu schizofrenie prezentând atât simptome pozitive cât
şi negative, olanzapina a fost asociată cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât ale
simptomelor negative cât şi a celor pozitive.
Într-un studiu multinaţional, dublu orb, comparativ, efectuat pentru schizofrenie, tulburare
shizoafectivă şi tulburări înrudite, în care au fost incluşi 1481 pacienţi cu grade variate de simptome
depresive asociate (media bazală a scorului de 16,6 pe Scala Montgomery-Asberg de apreciere a
Depresiei), o analiză prospectivă secundară faţă de situaţia bazală, pentru obiectivul final de
modificare a scorului privind dispoziţia, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0,001) în
favoarea olanzapinei (-6,0) faţă de haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episoade de manie sau episoade mixte de tulburare bipolară, olanzapina a manifestat
eficacitate superioară faţă de placebo şi valproat de semisodiu (divalproex), în reducerea simptomelor
de manie în cursul a 3 săptămâni. De asemenea, s-au demonstrat pentru olanzapină rezultate privind
eficacitatea acesteia, comparabile cu ale haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi în
remisie simptomatică din manie şi depresie la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de terapie asociată a
pacienţilor trataţi cu litiu sau valproat pentru minimum 2 săptămâni, adăugarea de olanzapină 10 mg
(terapie asociată cu litiu sau valproat) a dus după 6 săptămâni, la o reducere mai mare a simptomelor
de manie decât în cazul administrării de litiu sau valproat în monoterapie.
14
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de
manie care au intrat în remisiune după olanzapină şi care ulterior au fost randomizaţi să primească
olanzapină sau placebo, s-a constatat că olanzapina a fost statistic semnificativ superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte obiectivul final principal costând în recurenţa bipolară. De asemenea, s-a
evidenţiat că olanzapina prezintă avantaje semnificativ statistic faţă de placebo în ceea ce priveşte atât
prevenirea recurenţei în manie cât şi a recurenţei în depresie.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de
manie la care s-a obţinut remisiune cu asocierea olanzapinei cu litiu şi careau fost ulterior randomizaţi
numai pentru olanzapină sau litiu, olanzapina nu a fost statistic inferioară litiului în ceea ce priveşte
obiectivul final principal privind recurenţa bipolară (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p= 0,055).
Într-un studiu cu durata de 18 luni, cu terapie concomitentă la pacienţii cu episoade de manie sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină asociată cu un medicament stabilizator al dispoziţiei (litiu sau valproat),
asocierea pe termen lung a terapiei cu olanzapină şi litiu sau valproat, nu a fost statistic semnificativ
superioară terapiei numai cu litiu sau numai cu valproat, în ceea ce priveşte întârzierea apariţiei
recurenţei bipolare, definită în conformitate cu criteriile pentru sindrom (de diagnostic).
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la studii pe
termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate cu tulburări bipolare I (3
săptămâni),
şi implică mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată ca doze flexibile începând de la 2,5
şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ
mai mult în greutate comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de
repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4
şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate privind menţinerea
efectului sau siguranţa în administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informații pe siguranța pe
termen lung sunt în principal limitate la studii deschise, date necontrolate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatul filmat conţinând
olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile cu olanzapină
pot fi utilizate ca alternativă la tratamentul cu comprimate filmate conţinând olanzapină.
Absorbție
Olanzapina este bine absorbită după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Nu a fost determinată comparaţia
între biodisponibilitatea absolută în cazul administrării pe cale orală şi după administrarea pe cale
intravenoasă.
Distribuție
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi alfa
1-glicoproteina-acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin căi de conjugare şi oxidative. Metabolitul circulant
major este 10-N-glucuronid, care nu trece prin bariera hemato-encefalică. Citocromii P450-CYP1A2
şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea a doi metaboliţi: N- desmetil şi 2-hidroximetil, care exercită
in vivo acţiune farmacologică mai redusă decât olanzapina în studiile pe animale. Activitatea
farmacologică predominantă se realizează prin produsul parental olanzapina.
Eliminare
După administrare pe cale orală, media timpului de înjumătăţire prin eliminare pentru olanzapină la
oamenii sănătoşi variază în funcţie de vârstă şi sex.
15
La vârstnicii sănătoşi (65 ani şi peste) faţă de subiecţii care nu sunt vârstnici, media timpului de
înjumătăţire prin eliminare a fost prelungită (51,8 faţă de 33, 8 ore) şi clearance-ul a fost redus (17,5
faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocineticii remarcată la vârstnici s-a încadrat în intervalul
pentru nevârstnici. La 44 pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 ani, doze între 5 până la 20 mg/zi nu
au fost asociate cu niciun profil distinct de evenimente adverse.
La subiecţii femei faţă de bărbaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost într-un fel prelungit
(36,7 faţă de 32,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,9 faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, s-a evidenţiat că
olanzapina are un profil de siguranţă la paciente (n=467) asemănător celui de la pacienţi (n=869).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearanceul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu
s-a evidenţiat o diferenţă semnificativă a mediei timpului de înjumătăţire prin eliminare (37,7 faţă de
32,4 ore) sau clearance-ului (21,2 faţă de 25,0 l/oră). Un studiu privind echilibrul de masă, a evidenţiat
că aproximativ 57% din olanzapina radiomarcată se regăseşte în urină, în special sub formă de
metaboliţi.
Fumători
La pacienții fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, media timpului de înjumătăţire prin eliminare
(39,3 ore) a fost prelungită şi clearanceul (18,0 l/h) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi
nefumători (48,8 ore şi respectiv 14,1 l/oră).
La pacienții nefumători faţă de cei fumători (bărbaţi şi femei), media timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost crescută (38,6 faţă de 30,4 ore) şi clearance-ul a fost scăzut (18,6 faţă
de 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic pentru olanzapină este mai scăzut la vârstnici faţă de subiecţii tineri, la femei
faţă de bărbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, dimensiunea impactului vârstei, a sexului sau
al fumatului asupra clearance-ului olanzapinei şi al timpului de înjumătăţire al acesteia este mic
comparativ cu variabilitatea globală între indivizi.
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi subiecţi de tip caucazian, japonezi şi chinezi, nu au fost
diferenţe în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici la cele 3 tipuri de populaţie.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost mai mare cu aproximativ
27% la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare, au fost caracteristice pentru un
compus neurolepric puternic : hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Doza letală medie a fost aproximativ 210 mg/kg (la şoarece) şi 175 mg/kg (la şobolan).
Câinii au tolerat fără mortalitate doze unice orale de până la 100 mg/kg. Semnele clinice au inclus
sedare, ataxie, tremor, creşterea frecvenţei cardiace, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe,
dozele unice orale de până la 100 mg/kg au dus la stare de prostaţie, iar la doze mai mari la
semiconștienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni desfăşurate pe şoareci şi până la un an pe şobolani şi câini, efectele
predominante au fost: depresia SNC, efecte anticolinergice şi tulburări periferice hematologice. S-a
dezvoltat toleranţă la depresia SNC. Parametrii de creştere au fost reduşi la doze mari. Au fost efecte
16
reversibile, constând în creşterea concentraţiei prolactinei la femelele de şobolan, incluzând scăderea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi a glandelor mamare.
Toxicitate hematologică : efectele asupra parametrilor hematologici au fost constatate la fiecare
specie, incluzând reducerea leucocitelor circulante în relaţie cu doza la şoareci şi reducerea nespecifică
a leucocitelor circulante la şobolan; totuşi, nu au fost găsite dovezi privind citotoxicitatea asupra
măduvei osoase. Au apărut neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile la câţiva câini trataţi
cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] este de 12 până la 15 ori mai mare decât
doza de 12 mg administrată la om). La câinii cu citopenie, nu au existat efecte adverse asupra celulelor
progenitoare şi a proliferării lor în măduva osoasă.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu a avut efect teratogen. Sedarea a afectat performanţele funcţiei de reproducere la
şobolanii masculi. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori doza maximă la
om) şi parametrii reproducerii au fost influenţaţi la şobolanii trataţi cu 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă
pentru om). La puii femelelor de şobolan tratate cu olanzapină, s-au constatat întârzierea în
dezvoltarea fetală şi reducerea tranzitorie a nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
S-a constatat că olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, care
au inclus testele pentru mutaţii bacteriene şi testele in vitro şi in vivo pentru mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (SD 200) (E421)
Manitol (Manitol 35) (E421)
Polacrilin potasic
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Aspartam (E951)
Celuloză microcristalină (clasa 112)
Stearilfumarat de sodiu
Aromă de ananas (FL SD # 883) [conţine ingrediente aromatizante şi amidon modificat alimentar]
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Olanzapina Aurobindo 5 mg, 10 mg, 15 mg şi 20 mg comprimate orodispersabile sunt disponibile în
blistere PA-Al-PE-desicant-PE/Al-PE
17
Mărimi de ambalaj:
Blister: 1, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98 și 100 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6736/2014/01-11
6737/2014/01-11
6738/2014/01-11
6739/2014/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
