DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml gel intestinal
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml gel intestinal conţine levodopa 20 mg şi carbidopa 5 mg.
100 ml gel intestinal conţin levodopa 2000 mg şi carbidopa 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel intestinal.
Gel aproape alb spre slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson avansate, care răspunde la levodopa, cu fluctuaţii motorii severe şi
hiperkinezie/diskinezie, atunci când terapia cu asocieri de medicamente disponibile pentru boala
Parkinson nu a dat rezultate satisfăcătoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Duodopa este un gel intestinal cu administrare continuă. Pentru administrarea pe termen îndelungat,
gelul intestinal trebuie administrat cu ajutorul unei pompe portabile, direct în duoden sau în porţiunea
superioară a jejunului, printr-un tub permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, cu un
tub extern transabdominal şi un tub intestinal intern. Alternativ, se poate lua în considerare o gastro-
jejunostomie efectuată sub control radiologic, în cazul în care gastrostomia endoscopică percutană nu
este recomandată dintr-un anumit motiv. Stabilirea dispozitivului transabdominal şi ajustarea dozei
trebuie efectuate în cooperare cu o clinică neurologică.
Pentru a stabili dacă pacientul răspunde favorabil la această metodă de tratament înainte de
introducerea unui tub jejunal (PEG-J) permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, se
utilizează un tub nazoduodenal/nazojejunal temporar. În cazul în care medicul consideră că acest test
nu este necesar, se poate renunţa la etapa de testare nazojejunală şi tratamentul poate fi început direct
cu amplasarea PEG-J. Doza trebuie ajustată individual pentru obţinerea unui răspuns clinic optim,
ceea ce înseamnă maximizarea timpului funcţional ON în timpul zilei prin minimalizarea numărului şi
duratei episoadelor OFF (bradikinezie) şi minimalizarea timpului ON cu diskinezie invalidantă. A se
vedea recomandările de la Doze.
Se recomandă ca Duodopa să fie administrat iniţial ca monoterapie. Dacă este necesar, se poate
administra concomitent şi altă medicaţie pentru boala Parkinson. Pentru administrarea de Duodopa se
2
va utiliza doar pompa CADD-legacy 1400 (CE 0473). Un manual cu instrucţiunile de utilizare pentru
pompa portabilă este furnizat împreună cu pompa.
Tratamentul cu Duodopa utilizând un tub permanent poate fi întrerupt în orice moment prin retragerea
tubului, permiţând rănii să se vindece. În acest caz tratamentul trebuie continuat cu medicamente
administrate oral care conţin levodopa/carbidopa.
Doze
Doza totală zilnică de Duodopa include trei doze ajustate individual: doza bolus de dimineaţă,
doza continuă de întreţinere şi doze bolus suplimentare, administrate de-a lungul a aproximativ
16 ore.
Casetele cu medicament sunt pentru o singură utilizare şi nu trebuie utilizate mai mult de 16 ore, chiar
dacă o parte din medicament rămâne neutilizată. A nu se reutiliza o casetă deschisă.
Spre sfârşitul perioadei de păstrare, gelul poate deveni uşor gălbui. Acest lucru nu influenţează
concentraţia medicamentului sau tratamentul.
Doza de dimineaţă: doza bolus de dimineaţă este administrată cu ajutorul pompei pentru a atinge
rapid nivelul terapeutic (în 10-30 de minute). Doza se calculează pe baza dozei de levodopa
administrată pacientului în dimineaţa precedentă, la care se adaugă volumul de umplere a tubului. În
general, doza totală de dimineaţă este de 5-10 ml, corespunzător la 100-200 mg levodopa. Se
recomandă ca doza totală de dimineaţă să nu depăşească 15 ml (300 mg levodopa).
Doza continuă de întreţinere: doza de întreţinere este ajustabilă în etape de 2 mg/oră (0,1 ml/oră).
Doza trebuie calculată în funcţie de doza totală de levodopa administrată în ziua precedentă. Atunci
când terapia asociată este întreruptă, doza de Duodopa trebuie ajustată. Ajustarea dozei continue de
întreținere se face individual. Doza trebuie menţinută într-un interval de 1-10 ml/oră (20-200 mg
levodopa/oră) şi uzual este de 2-6 ml/oră (40-120 mg levodopa/oră). În cazuri excepţionale poate fi
necesară o doză mai mare.
Exemplu:
Doza zilnică de Duodopa : 1640 mg pe zi
Doza bolus de dimineaţă: 140 mg = 7 ml (excluzând volumul de umplere a tubului intestinal)
Doza continuă de întreţinere: 1500 mg pe zi
1500 mg pe zi: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa pe zi.
Doza calculată pentru 16 ore : 75 ml/16 ore = 4,7 ml/oră.
Dozele bolus suplimentare: se vor administra în cazul în care este necesar, dacă pacientul devine
hipokinetic pe parcursul zilei. Doza suplimentară trebuie ajustată individual, în mod normal fiind de
0,5-2 ml. În cazuri rare, poate fi necesară o doză mai mare. Dacă necesarul de doze suplimentare
depășește 5 pe zi, doza de întreţinere trebuie crescută.
După stabilirea dozei iniţiale, pe parcursul următoarelor săptămâni se vor face ajustări fine ale dozei
bolus de dimineaţă, ale dozei de întreţinere şi ale dozelor suplimentare.
Duodopa poate fi administrat în timpul nopţii dacă există o recomandare medicală justificată.
Monitorizarea tratamentului: o deteriorare bruscă a răspunsului la tratament cu fluctuaţii motorii
recurente, trebuie să ridice suspiciunea ca partea distală a tubului să se fi deplasat din duoden/jejun în
stomac. Localizarea tubului se va face cu raze X, iar repoziţionarea capătului tubului în duoden/jejun
se face sub control radiologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Nu există date relevante pentru utilizarea Duodopa la copii şi adolescenţi pentru indicaţia tratamentul
bolii Parkinson, în stadiu avansat, care răspunde la levodopa, cu fluctuaţii motorii severe şi
hiperkinezie/diskinezie.
Vârstnici:
3
Experienţa utilizării combinaţiei levodopa/carbidopa la pacienţii vârstnici este considerabilă. Dozele
pentru toţi pacienţii, inclusiv pentru vârstnici, sunt ajustate individual.
Insuficienţă hepatică/renală:
Nu există studii cu privire la farmacocinetica carbidopa și levodopa la pacienți cu insuficiență hepatică
sau renală. Doza de Duodopa este individualizată prin ajustare pentru un efect optim (care corespunde
la expunerile plasmatice optime individuale de levodopa și carbidopa); prin urmare, efectele potențiale
ale insuficienței hepatice sau renale asupra expunerii la levodopa și carbidopa sunt luate în calcul
indirect pentru stabilirea ajustării dozei. Ajustarea dozelor trebuie efectuată cu precauție la pacienții cu
insuficiență renală și hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în cazul în care este necesară reducerea bruscă a dozei sau dacă
devine necesară întreruperea tratamentului cu Duodopa, în special la pacienţii trataţi cu antipsihotice
(a se vedea pct. 4.4 ).
În cazurile de demenţă suspectată sau diagnosticată, cu prag de confuzie scăzut, pompa pacientului
trebuie manipulată doar de către personalul medical specializat sau de o persoană care îngrijește
pacientul, capabilă să utilizeze pompa.
Pentru utilizare, caseta se ataşează la pompa portabilă şi sistemul se conectează la tubul nazoduodenal
sau la tubul duodenal/jejunal pentru administrare, conform instrucţiunilor furnizate.
4.3 Contraindicaţii
Duodopa este contraindicat la pacienţii care au:
- hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;;
- glaucom cu unghi închis;
- insuficienţă cardiacă severă;
- aritmie cardiacă severă;
- accident vascular cerebral acut;
- este contraindicată utilizarea inhibitorilor MAO neselectivi şi inhibitorilor MAO de tip A
selectivi concomitent cu Duodopa. Tratamentul cu aceşti inhibitori trebuie întrerupt cu cel puţin
două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Duodopa. Duodopa poate fi administrat
concomitent cu inhibitori MAO cu selectivitate pentru MAO de tip B, în dozele stabilite de
către deţinătorul autorizaţie de punere pe piaţă (de exemplu clorhidrat de selegilină) (vezi pct.
4.5).
- afecţiuni în care medicamentele adrenergice sunt contraindicate, de exemplu feocromocitom,
hipertiroidism şi sindrom Cushing.
Deoarece levodopa poate activa melanomul malign, Duodopa nu trebuie utilizat la pacienţii cu leziuni
tegumentare suspecte, nediagnosticate sau cu antecedente de melanom.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Unele din atenţionările şi precauţiile de mai jos sunt generale pentru levodopa, prin urmare sunt
valabile şi pentru Duodopa:
- Duodopa nu este indicat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse de către
medicamente;
- la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, tulburări renale,
hepatice sau endocrine, la cei cu antecedente de ulcer gastro-duodenal sau convulsii, Duodopa
trebuie administrat cu precauţie;
- la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, care au aritmii atriale nodale sau ventriculare
reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenție în perioada de ajustare a
dozei iniţiale;
4
- toţi pacienţii aflaţi în tratament cu Duodopa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
apariţia tulburărilor psihice, a depresiei cu tendinţe de suicid şi a altor tulburări psihice. Pacienţii
cu psihoze în antecedente sau în prezent trebuie atent monitorizaţi;
- administrarea concomitentă a antipsihoticelor blocante ale receptorilor dopaminergici, în special
a antagoniştilor de receptori D
2, trebuie făcută cu precauţie, pacientul fiind atent monitorizat în
ceea ce priveşte scăderea efectului antiparkinsonian sau agravarea simptomelor parkinsoniene,
vezi pct. 4.5;
- pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cronic pot fi trataţi cu precauţie cu Duodopa, cu condiţia
ca presiunea intraoculară să fie bine controlată şi pacienţii atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
modificările presiunii intraoculare;
- Duodopa poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, Duodopa trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent şi alte medicamente care pot
determina hipotensiune arterială ortostatică, vezi pct. 4.5;
- levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu
boală Parkinson, astfel încât este necesară o atenţie sporită în cazul conducerii de autovehicule
sau a folosirii de utilaje (vezi pct. 4.7);
- în cazul în care medicaţia anti-parkinsoniană a fost întreruptă brusc a fost raportată apariţia unui
sindrom complex, similar sindromului neuroleptic malign (SNM), ce include următoarele
simptome: rigiditate musculară, febră, tulburări neuro-psihice (de exemplu agitaţie, confuzie,
comă) şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei. Rar a fost observată
rabdomioliza secundară sindromului neuroleptic malign sau diskinezie severă la pacienţii cu
boală Parkinson. De aceea, pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când dozele de
levodopa/carbidopa sunt reduse brusc sau este întreruptă administrarea, în special dacă pacienţii
sunt trataţi concomitent cu medicamente antipsihotice; nu s-a raportat nici SNM şi nici
rabdomioliză asociate tratamentului cu Duodopa.
- pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienţi trebuie avertizaţi că simptomele
comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa
patologică de jocurile de noroc, libidoul crescut şi hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de
a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv temporare şi
permanente pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente
dopaminergice conţinând levodopa, inclusiv Duodopa. Dacă apar astfel de simptome, se
recomandă reevaluarea tratamentului.
- Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boală Parkinson au un risc mai mare de apariţie
a melanomului faţă de populaţia generală. Nu se cunoaşte dacă riscul crescut observat este
determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum sunt medicamentele utilizate pentru
tratamentul bolii Parkinson. De aceea, atunci când se utilizează Duodopa pentru orice indicație,
pacienţii şi furnizorii de servicii medicale sunt sfătuiţi să monitorizeze în mod regulat pacienţii
din punctul de vedere a apariţiei melanomului. Ideal, ar trebui efectuate examene cutanate
periodice de către persoane calificate corespunzător ( de exemplu dermatologi).
- dacă este necesară efectuarea unei anestezii generale, tratamentul cu Duodopa poate fi continuat
atât timp cât pacientului i se permite administrarea pe cale orală de lichide şi medicamente.
Dacă tratamentul cu Duodopa trebuie întrerupt temporar, reluarea tratamentului se va face cu
aceeaşi doză ca cea utilizată anterior, imediat ce este posibil
ă administrarea orală de lichide;
- este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Duodopa, prin scăderea acesteia, pentru a evita
diskinezia indusă de levodopa;
- evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală este
recomandată în cazul tratamentului de lungă durată cu Duodopa;
- Duodopa conţine hidrazină, un produs de degradare al carbidopa, care poate fi genotoxic şi
posibil carcinogen. Doza medie zilnică recomandată este de 100 ml, conţinând 2 g levodopa şi
0,5 g carbidopa. Doza maximă zilnică recomandată este de 200 ml. Aceasta include hidrazina
până la o expunere medie de 4 mg pe zi, cu un maxim de 8 mg pe zi. Semnificaţia clinică a
acestei expuneri la hidrazină nu este cunoscută.
- intervenţiile chirurgicale anterioare, la nivelul etajului abdominal superior pot determina
dificultăţi în efectuarea gastrostomiei sau jejunostomiei;
- complicaţiile raportate în studii clinice includ bezoar, ileus, leziune/ulcer la locul de implant,
hemoragii intestinale, ischemie intestinală, obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală,
5
pancreatită, peritonită, pneumoperitoneu şi infecţii ale plăgii post-operatorii. Bezoarurile sunt
concrețiuni de produse alimentare nedigerate reţinute în tractul intestinal. Cele mai multe
bezoaruri se întâlnesc în stomac, dar bezoarurile pot fi întâlnite și în altă parte a tractului
intestinal. Durerea abdominală poate fi un simptom al complicațiilor enumerate mai sus. Unele
evenimente pot duce la efecte grave, cum sunt necesitatea unei intervenţiii chirurgicale de
urgenţă și/sau deces. Pacienții trebuie sfătuiți să anunțe medicul dacă apare oricare dintre
simptomele asociate cu evenimentele menţionate mai sus.
- capacitatea scăzută de manevrare a sistemului (pompă, dispozitivele de conectare ale tubului)
poate duce la apariţia de complicaţii. În astfel de cazuri, pacienţii trebuie asistaţi de o persoană
(de exemplu: asistentă medicală, asistentă care acordă îngrijire la domiciliu, rudă apropiată);
- o înrăutăţire bruscă sau treptată a bradikineziei poate indica o obstrucţie a dispozitivului din
orice cauză şi trebuie verificat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu Duodopa. Următoarele interacţiuni sunt cele cunoscute
pentru combinaţia levodopa/carbidopa.
Se recomandă prudenţă în cazul asocierii Duodopa cu următoarele medicamente :
Antihipertensive
În cazul administrării concomitente a levodopei cu un inhibitor al decarboxilazei, la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu antihipertensive, a fost raportată apariţia hipotensiunii arteriale posturale
simptomatice. Poate fi necesară ajustarea dozelor de antihipertensiv.
Antidepresive
Rar au fost raportate reacţii adverse, inclusiv hipertensiune arterială şi diskinezie, în cazul asocierii
antidepresivelor triciclice cu medicamente care conţin combinaţia carbidopa/levodopa.
Anticolinergice
Anticolinergicele pot acţiona sinergic cu levodopa pentru scăderea tremorului. Totuşi, administrarea
asociată a acestor medicamente poate exacerba mişcările involuntare anormale. De asemenea,
anticolinergicele pot scădea efectele levodopei prin întârzierea absorbţiei acesteia. Poate fi necesară o
ajustare a dozei de Duodopa.
Inhibitori de COMT (tolcaponă, entacaponă)
Administrarea concomitentă cu inhibitori de COMT (catecol-O-metil tranferează) poate creşte
biodisponibilitatea levodopei. Poate fi necesară ajustarea dozei de Duodopa.
Alte medicamente
Antagoniştii receptorilor de dopamină (unele antipsihotice, de exemplu fenotiazinele, butirfenonele,
risperidona şi antiemeticele, de exemplu metoclopramid), benzodiazepinele, izoniazida, fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopei. Pacienţii cărora li se administrează aceste
medicamente concomitent cu Duodopa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte scăderea
răspunsului terapeutic.
Duodopa poate fi administrat concomitent cu doza recomandată de inhibitor MAO, care este selectiv
pentru MAO de tip B (de exemplu clorhidrat de selegilină). Reducerea dozei de levodopa poate fi
necesară atunci când se adaugă un inhibitor MAO selectiv de tip B.
Utilizarea concomitentă de selegilină şi levodopa-carbidopa a fost asociată cu hipotensiune arterială
ortostatică severă.
Amantadina are efect sinergic cu levodopa şi poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse la levodopa.
Poate fi necesară o ajustare a dozei de Duodopa.
6
Simpatomimeticele pot creşte evenimentele adverse cardiovasculare induse de administrarea
levodopei.
Levodopa poate forma chelaţi cu fierul la nivelul tractului gastrointestinal, ducând la scăderea
absorbţiei levodopei.
Deoarece absorbţia levodopei se realizează prin mecanism competitiv cu anumiţi aminoacizi, la
pacienţii care urmează o dietă bogată în proteine absorbţia levodopei poate fi modificată.
Nu a fost studiat efectul administrării concomitente a antiacidelor cu Duodopa asupra
biodisponibilităţii levodopei.
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
Sarcină
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea levodopa/carbidopa la femeile gravide sau aceste
date sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct 5.3). Duodopa nu se recomandă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează contraceptive, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru
făt.
Alăptare
Levodopa şi posibil metaboliţii levodopei sunt excretați în laptele matern. Există dovezi că lactaţia
este suprimată în timpul tratamentului cu levodopa.
Nu se cunoaşte în ce măsură carbidopa sau metaboliţii ei se excretă în laptele matern. Studiile la
animale au demonstrat excreţia carbidopa în laptele matern.
Nu sunt date suficiente referitoare la efectul levodopa/carbidopa sau a metaboliţilor lor la nou născuţi/
sugari. În timpul tratamentului cu Duodopa alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiile preclinice cu carbidopa sau levodopa, administrate separat, nu au fost observate reacții
adverse asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la animale utilizând
combinația de levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Duodopa poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Levodopa şi carbidopa pot determina apariţia ameţelilor şi a hipotensiunii arteriale ortostatice.
Astfel, este necesară prudenţă în cazul activităţilor de conducere a vehiculelor şi a folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Duodopa şi care manifestă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a
somnului, până la remiterea completă a acestor episoade şi a somnolenţei, trebuie sfătuiţi să evite
conducerea vehiculelor sau efectuarea unor activităţi (de exemplu folosirea utilajelor) la care afectarea
stării de vigilenţă i-ar putea supune pe ei sau pe alţii la riscuri de vătămare gravă sau de deces, vezi şi
pct. 4.4.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse în legătură cu medicamentul întâlnite frecvent la utilizarea sistemului Duodopa
includ greaţa şi dischinezia.
Reacţiile adverse legate de dispozitiv şi procedură care au apar frecvent la utilizarea sistemului
Duodopa includ dureri abdominale, complicaţii induse de inserţia dispozitivului, ţesut de granulaţie
excesiv, eritem la nivelul inciziei, infecție postoperatorie a plăgii, scurgeri după procedură, dureri
determinate de procedură și reacții la nivelul locului proceduri.
7
Cele mai multe dintre aceste reacții adverse au fost raportate în studii clinice în perioada de început, ca
urmare a procedurii de gastrostomie endoscopică percutană și au avut loc în primele 28 de zile.
Reacţii adverse raportate la Duodopa
Siguranța Duodopa a fost comparată cu forma de administrare orală standard de levodopa/carbidopa
(100 mg/25 mg), la un total de 71 de pacienți cu boală Parkinson avansată care au participat la un
studiu activ controlat, randomizat, dublu-orb, double-dummy (cu mascare a formei farmaceutice), pe o
perioadă de 12 săptămâni. Informații suplimentare privind siguranța au fost colectate într-o studiu
deschis, la 354 de pacienţi cu boala Parkinson avansată, cu o durată de 12 luni și în studii deschise de
evaluare extensivă.
În toate studiile a fost efectuată o analiză pentru pacienţii trataţi cu Duodopa, indiferent de modelul
studiului (dublu-orb sau deschis), pentru a permite o sinteză a reacțiilor adverse legate de medicament.
O altă analiză a fost efectuată în toate studiile la pacienții la care s-a administrat Duodopa sau gel
placebo printr-o gastrostomie endoscopică percutană cu tub jejunal (PEG-J) pentru a permite o sinteză
a reacțiilor adverse legate de procedură și dispozitiv, indiferent de modelul de studiu (dublu-orb sau
deschis).
Reacțiile adverse în legătură cu medicamentul, procedura și dispozitivul, bazate pe frecvențe de
tratament emergente, indiferent de cauzalitatea atribuită, în plus față de reacțiile adverse identificate în
perioada de folosire a Duodopa de după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul 1.
Tabel 1. Date privind reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecvente
a
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Reacțiile adverse în legătură cu medicamentul
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
Trombo-
citopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scădere în
greutate Creştere în
greutate,
Creștere a
concentraţiilor
plasmatice ale
aminoacizilor
(creștere a
concentraţiilor
plasmatice ale
acidului
metilmalonic),
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
homocisteinei,
Scădere a
apetitului
alimentar,
8
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Deficit de
vitamina B6,
Deficit de
vitamina B12,
Tulburări
psihice Anxietate,
Depresie,
Insomnie Vise anormale,
Agitaţie,
Stare
confuzională,
Halucinaţii,
Comportament
impulsiv
c,
Tulburări
psihotice,
Episoade de
somn cu
instalare
bruscă,
Tulburări ale
somnului. Sinucidere,
Demență,
Dezorientare,
Stare euforică,
Frică,
Creştere a
libidoului (vezi
pct 4.4)
Coşmaruri
Tentativă de
sinucidere Gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului
nervos Dischinezie,
Boală
Parkinson Ameţeli
Distonie,
Cefalee,
Hipoestezie,
Fenomen
„on-
off”,,
Parestezie,
Polineuropatie,
Somnolenţă,
Sincopă,
Tremor Ataxie,
Convulsii,
Tulburări de
mers
Tulburări
oculare Blefarospasm,
Diplopie,
Neuropatie
optică
ischemică,
Vedere
înceţoşată
Tulburări
cardiace Frecvenţă
cardiacă
neregulată,
Palpitaţii
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipertensiune
arterială,
Hipotensiune
arterială Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi Dispnee,
Durere
orofaringiană, Durere toracică,
Disfonie,
Respiraţie
anormală
9
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
mediastinale Pneumonie de
aspiraţie
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
Constipație Distensie
abdominală,
Diaree,
Xerostomie,
Disgeuzie,
Dispepsie,
Disfagie,
Flatulenţă,
Vărsături Sialoree Bruxism,
Modificare de
culoare a
salivei,
Glosodinie,
Sughiţ
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită de
contact,
Hiperhidroză,
Edem periferic,
Prurit,
Erupție
cutanată
tranzitorie Alopecie,
Eritem,
Urticarie Modificare de
culoare a
transpirației,
Melanom
malign (vezi
pct. 4.4),
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare,
Durere la
nivelul gâtului
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Incontinenţă
urinară,
Retenţie
urinară
Cromaturie Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilitate,
Durere,
Astenie Stare generală
de rău
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii ale
procedurii Cădere
Reacțiile adverse în legătură cu procedura și dispozitivul
Infecţii şi
infestaţii Infecţii ale
plăgii
postoperator Celulită la
nivelul inciziei,
Infecţie după
procedură Abces
postoperator
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale Disconfort
abdominal,
Durere la
nivelul
abdomenului
superior,
Peritonită, Bezoar (vezi pct.
4.4),
Colită
ischemică,
Ischemie gastro-
intestinală,
Obstrucţie Perforaţie
gastrică,
Perforaţie
gastro-
intestinală,
Ischemie a
intestinului
10
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Pneumo-
peritoneu gastro-
intestinală,
Pancreatită,
Hemoragie a
intestinului
subţire,
Ulcer al
intestinului
subţire,
Perforație a
intestinului gros subţire,
Perforaţie a
intestinului
subţire
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Ţesut de
granulaţie în
exces
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Complicaţii
ale inserţiei
dispozitivului
d Dislocare a
dispozitivului,
Ocluzie a
dispozitivului
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii ale
procedurii Eritem la
nivelui
inciziei,
Scurgeri după
procedură,
Durere
determinată de
procedură,
Reacţie la
nivelul locului
procedurii Complicaţii ale
stomei gastro-
intestinale,
Durere la
nivelul inciziei,
Ileus post
intervenţie
chirurgicală,
Complicaţii
post procedură,
Disconfort post
procedură,
Hemoragie
post procedură
a Reacții adverse observate în studii clinice. Frecvențele atribuite reflectă frecvențele evenimentelor adverse și
sunt atribuite de către investigator indiferent de cauzalitate.
b Reacții adverse observate cu Duodopa pentru care estimarea frecvențelor nu a fost disponibilă. Frecvențele
atribuite sunt bazate pe date istorice pentru levodopa/carbidopa, formă orală.
c Tulburări legate de controlul impulsurilor: la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente
dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Duodopa, pot să apară dependenţa patologică de jocurile de noroc,
libidou crescut şi hipersexualitate, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv
sau apetit alimentar compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”).
d Complicaţii ale inserţiei dispozitivului au fost raportate ca reacţii adverse frecvente pentru ambele tuburi,
nazojejunal şi PEG-J. Această reacție adversă a fost raportată concomitent cu 1 sau mai multe dintre următoarele
reacții adverse pentru NJ: durere orofaringiană, distensie abdominală, dureri abdominale, disconfort abdominal,
durere, iritație în gât, leziuni gastro-intestinale, hemoragii esofagiene, anxietate, disfagie, si vărsături. Pentru
PEG-J, această reacție adversă a fost raportată concomitent cu 1 sau mai multe dintre următoarele reacții
adverse: dureri abdominale, disconfort abdominal, distensie abdominală, flatulență, sau pneumoperitoneu. Alte
reacții adverse non grave care au fost raportate concomitent cu complicații ale inserției dispozitivului includ
disconfort abdominal, dureri la nivelul abdomenului superior, ulcer duodenal, hemoragie cauzată de ulcerul
duodenal, duodenită erozivă, gastrită erozivă, hemoragie gastro-intestinală, peritonită, pneumoperitoneu, ulcer al
intestinul subțire.
11
Dislocarea tubului intestinal înapoi în stomac sau o obstrucție a dispozitivului duce la reapariția
fluctuațiilor motorii.
Următoarele reacții adverse (prezentate conform termenilor MedDRA) au fost observate cu levodopa/
carbidopa sub forma farmaceutică cu administrare orală și pot să apară şi la Duodopa:
Tabel 2. Reacţii adverse observate la levodopa/carbidopa sub forma farmaceutică cu
administrare orală
Clasificarea MedDRA pe
aparate, organe şi sisteme Rare
(≥1/10000 şi 1/100000 şi 1/10000)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie hemolitică Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos Trismus
Sindrom neuroleptic malign (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare Sindrom Horner
Midriază
Crize oculogire
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem
Purpură Henoch-Schönlein
Rezultate de laborator
Valori de laborator: următoarele valori anormale ale investigaţiilor de laborator au fost raportate în
timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa şi, prin urmare, trebuie luate în calcul la pacienţii trataţi cu
Duodopa: creştere a uremiei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT), creştere a concentraţiei plasmatice a LDH, creştere a
bilirubinemiei, creştere a glicemiei, creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
acidului uric şi test Coombs pozitiv, scădere a valorilor hemoglobinei şi hematocritului. A fost
raportată prezenţa leucocitelor, bacteriilor și sângelui în urină. Levodopa/carbidopa şi, de asemenea,
Duodopa poate determina un rezultat fals pozitiv, în cazul determinării cetonei urinare cu benzile de
testare; această reacţie nu este modificată prin fierberea probei de urină. Utilizarea metodelor
glucozoxidazei poate duce la un rezultat fals negativ pentru glucozurie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cele mai evidente simptome clinice ale supradozajului cu levodopa/carbidopa sunt distonia şi
diskinezia. Blefarospasmul poate fi un semn iniţial de supradozaj.
Tratamentul supradozajului acut cu Duodopa este în general acelaşi cu cel utilizat în cazul
supradozajului acut cu levodopa: totuşi, piridoxina nu antagonizează acţiunea Duodopa. Se recomandă
monitorizarea electrocardiografică şi observarea atentă a pacientului pentru a preveni dezvoltarea
aritmiei cardiace; dacă este necesar se va administra tratament antiaritmic adecvat. Se va lua în
considerare şi posibilitatea ca pacientul să fi utilizat concomitent cu Duodopa şi alte medicamente.
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri în care a fost utilizată dializa în abordarea terapeutică a
supradozajului cu Duodopa, astfel încât rolul acesteia în tratamentul supradozajului nu este cunoscut.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agenţi dopaminergici, dopamină şi
derivaţi de dopamină, combinaţii (levodopa şi carbidopa), cod ATC: N04BA02.
Mecanism de acţiune:
Duodopa conţine o combinaţie de levodopa şi carbidopa (în raport de 4:1), sub formă de gel intestinal
pentru administrare intestinală continuă, utilizată în fazele avansate de boală Parkinson, cu fluctuaţii
motorii severe şi hiperkinezie/diskinezie. Levodopa este un precursor metabolic al dopaminei care
înlătură simptomele bolii Parkinson după decarboxilarea la dopamină la nivelul creierului. Carbidopa,
care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă decarboxilarea extracerebrală a levodopei, ceea
ce înseamnă că o cantitate mai mare de levodopa devine disponibilă pentru a fi transportată la nivelul
creierului şi transformată în dopamină. În absenţa administrării simultane de carbidopa, ar fi necesare
cantităţi mult prea mari de levodopa pentru a obţine efectul dorit.
Administrarea intestinală a dozelor individualizate de Duodopa menţine concentraţiile plasmatice ale
levodopa la un nivel constant, în limitele ferestrei terapeutice individuale.
Efecte farmacodinamice:
Terapia intestinală cu Duodopa reduce fluctuaţiile motorii şi scade timpul “Off” pentru pacienţii cu
boală Parkinson avansată, cărora li s-a administrat tratament oral cu levodopa/
inhibitor de
decarboxilază, timp de mai mulţi ani. Fluctuaţiile motorii şi hiperkinezia/diskinezia sunt reduse
datorită concentrațiilor plasmatice mai puțin variabile decât în cazul administrării orale de
carbidopa/levodopa, ceea ce permite tratamentul într-o fereastră terapeutică mai îngustă.. Efectele
terapeutice asupra fluctuaţiilor motorii şi a hiperkineziei/diskineziei sunt obţinute, în general, în prima
zi de tratament.
Eficacitate şi siguranţă clinică:
Eficacitatea Duodopa a fost confirmată în două studii cu protocol identic, multicentrice, de Fază 3, cu
durată de 12 săptămâni, randomizate, dublu-orb, double-dummy (mascare a formei farmaceutice),
controlate activ, cu grupuri paralele, cu scopul de a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea
Duodopa comparativ cu forma farmaceutică comprimate care conţin levodopa/carbidopa 100 mg/25
mg.
Studiile au fost efectuate la pacienţi cu boală Parkinson avansată, care au răspuns la terapia cu
levodopa şi care aveau fluctuaţii motorii persistente în ciuda tratamentului optimizat cu
levodopa/carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală şi alte medicamente antiparkinsoniene
disponibile; în studii au fost incluşi 71 pacienţi. Rezultatele celor două studii au fost combinate şi s-a
elaborat o singură analiză de studiu.
Criteriul principal de evaluare privind eficacitatea, modificarea timpului "Off" normalizat (valoarea
iniţială faţă de valoarea la evaluarea finală) bazată pe datele Jurnalului Bolii Parkinson utilizând ultima
informaţie raportată, a demonstrat o diferenţă medie semnificativă statistic utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS) în favoarea grupului de tratament Duodopa (Tabelul 4).
Rezultatele cu privire la criteriul principal de evaluare au fost susținute de analiza unui Model Mixt de
Măsurători Repetate (MMMR), care a examinat modificarea față de valoarea iniţială la fiecare vizită
de după iniţierea studiului. Această analiză a timpului "Off" a demonstrat în Săptămâna 4 o
îmbunătăţire semnificativă statistic mai mare în grupul de tratament cu Duodopa faţă de grupul de
tratament cu Levodopa/Carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală, iar ameliorarea s-a
dovedit a fi semnificativă statistic în Săptămâna 8, 10 și 12.
Pe baza datelor din Jurnalul Bolii Parkinson, această modificare a timpului "off" a fost asociată cu o
diferenţă medie semnificativă statistic utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) faţă de valoarea
iniţială în media zilnică a timpului "On" normalizat, fără dischinezie deranjantă, între grupul de
tratament Duodopa și grupul de control activ. Valorile iniţiale au fost colectate cu trei zile înainte de
randomizare și după 28 de zile de tratament oral standardizat.
13
Tabel 3. Modificări faţă de valoarea iniţială la finalul urmăririi în studiu a timpului "Off" şi a timpului
"On" fără dischinezie deranjantă
Grup de tratament N Valoare
iniţială
medie (DS)
(ore) Valoare la
final
(DS)
(ore) Modificarea
medie
LS(ES)
(ore) Diferenţa
medie
LS(ES)
(ore) Valoare
p
Parametru principal
Timp "Off"
Control activ a
31 6,90 (2,06) 4,95
(2,04)
–2,14 (0,66)
Duodopa 35 6,32 (1,72) 3,05
(2,52) –4,04 (0,65) –1,91 (0,57) 0,0015
Parametru secundar
Timp "On" fără
dischinezie deranjantă
Control activ
31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62 2,24 (0,76)
Duodopa 35 8,70 (2,01) 11,95
(2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059
DS= deviaţie standard; ES = eroare standard a. Control activ - levodopa/carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală comprimate 100/25 mg
Pentru Indexul Total al Chestionarului Bolii Parkinson (PDQ-39), Evaluare clinică scor global (CGI-I)
și scorul Scalei de evaluare a bolii Parkinson unitare (UPDRS) partea II (activităţi cotidiene), analizele
altor criterii de evaluare secundare privind eficacitatea, în ordinea ierarhică a procedurii de testare, au
demonstrat rezultate semnificative statistic pentru Duodopa în comparație cu
levodopa /carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală. În săptămâna 12, Indexul total PDQ-39
a arătat o scădere faţă de valoarea iniţială de 10,9 puncte. Alte criterii de evaluare secundare, scorul
UPDRS partea a III-a, Indexul total EQ-5D și scorul total ZBI, nu au întrunit o semnificaţie statistică
pe baza procedurii de testare ierarhice.
A fost efectuat un studiu de fază 3, multicentric, deschis, cu un singur braţ, pentru a evalua pe termen
lung, mai mult de 12 luni, siguranţa şi tolerabilitatea Duodopa la 354 de pacienţi. Populația țintă a fost
reprezentată de pacienţi cu boală Parkinson forma avansată care au răspuns la terapia cu levodopa și
care aveau fluctuații motorii chiar dacă aveau tratament optimizat cu medicamente disponibile pentru
boala Parkinson. Timpul mediu normalizat "Off" zilnic s-a modificat cu – 4,44 ore la final faţă de
valorile inițiale (6,77 ore la momentul iniţial şi 2,32 ore la finalul urmăririi în studiu), cu o creștere
corespunzătoare a timpului “On” fără dischinezie de 4,8 ore.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa Duodopa la pacienţii cu vârsta sub 18 ani şi nu se recomandă utilizarea
Duodopa la pacienții cu vârsta sub 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Duodopa se administrează printr-un tub inserat direct în duoden sau jejun. Levodopa se absoarbe rapid
şi eficace din intestin printr-un sistem de transport pentru aminoacizi de mare capacitate.
Biodisponibilitatea absolută a levodopei din forma farmaceutică cu administrare orală comprimate cu
eliberare imediată care conţin combinaţia levodopa/carbidopa este raportată a fi 84-99%. O analiză a
farmacocineticii la populaţia dintr-un studiu încrucişat a arătat că Duodopa are o biodisponibilitate a
levodopei comparabilă cu cea obţinută după administrarea orală de comprimate care conţin combinaţia
levodopa/carbidopa (100 mg/25 mg).
Într-un studiu de fază 1, efectuat cu Duodopa, administrarea intrajejunală a Duodopa
a atins rapid
concentrații plasmatice terapeutice de levodopa și a menținut concentrațiile plasmatice ale levodopa
constante de-a lungul administrării intestinale. După oprirea administrării, concentrațiile plasmatice de
levodopa au scăzut rapid (figura 1). Variabilitatea legată de subiect a concentrațiilor plasmatice ale
14
levodopa, începând din a doua oră şi până la a 16-a oră după inițierea administrării intestinale a fost
scăzută (13%).
Figura 1. Concentraţii plasmatice (medie ± deviaţie standard) comparativ cu Profilul Timpului pentru
Levodopa la administrarea intestinală de Duodopa timp de 16 ore.
Într-un studiu de Fază 3, controlat activ, dublu orb, efectuat cu Duodopa, variabilitatea legată de
subiect a concentraţiilor plasmatice ale levodopa a fost mai mică la pacienţii trataţi cu Duodopa (21%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu
levodopa/carbidopa 100 mg/25 mg comprimate cu administrare orală
supra-încapsulate (67%).
Distribuţie
Levodopa administrată în asociere cu carbidopa, un inhibitor al decarboxilazei, determină creşterea
biodisponibilităţii şi scade clearence-ul pentru levodopa. Clearence-ul şi volumul de distribuţie pentru
levodopa este de 0,3 l/oră/kg şi respectiv de 0,9-1,6 l/kg, atunci când este administrată în asociere cu
un inhibitor al decarboxilazei. Raportul de partiționare pentru levodopa între eritrocite și plasmă este
de aproximativ 1. Legarea levodopei de proteinele plasmatice este neglijabilă
(aproximativ 10%-30%).
Levodopa este transportată în creier prin mecanismul de transport pentru aminoacizi cu lanţ lung
neutri.
Carbidopa se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 36%. Carbidopa nu
traversează bariera hemato-encefalică.
Metabolizare şi eliminare
Atunci când se administrează în asociere cu carbidopa, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru levodopa este de aproximativ 1,5 ore. Levodopa se elimină complet prin
metabolizare, iar metaboliţii formaţi se elimină în principal prin urină. Se cunosc 4 căi metabolice,
dar
levodopa este eliminată în principal prin metabolizare de către decarboxilaza aminoacizilor aromatici
(DAAA) și de enzimele catecol-O-metil-transferaze (COMT). Alte căi de metabolizare sunt
transaminare și oxidare. Decarboxilarea levodopa la dopamină de către DAAA este calea enzimatică
majoră atunci când nu este administrat concomitent niciun inhibitor al enzimei decarboxilază. Când
levodopa este administrată în asociere cu carbidopa, decarboxilaza este inhibată, astfel încât
metabolizarea pe calea catecol- O–metil-transferazei (COMT) devine dominantă.
Metilarea- O
levodopa de către COMT formează 3-O-metildopa.Carbidopa este metabolizată în doi metaboliți
principali (acidul α-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionic și acidul α-metil-3,4-
dihidroxifenilpropionic). Aceşti 2 metaboliți sunt eliminați în principal în urină în formă nemodificată
sau ca glucuronoconjugați. Se consideră că 30% din totalul dozei de carbidopa se excretă pe cale
renală în formă nemodificată. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al carbidopa este de
aproximativ 2 ore.
15
Relaţia farmacocinetică-farmacodinamie
Variaţiile reduse ale concentraţiilor plasmatice de levodopa reduc fluctuaţiile răspunsului la tratament.
Doza necesară de levodopa variază considerabil în boala Parkinson avansată şi este important ca doza
individuală să fie ajustată pe baza răspunsului clinic. Dezvoltarea toleranţei în timp nu a fost observată
pentru Duodopa.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. Studiile preclinice privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la
iepuri, au evidenţiat faptul că levodopa administrată atât în monoterapie cât şi în asociere cu carbidopa
determină apariţia de malformaţii scheletice şi viscerale.
Hidrazina este un produs de degradare al carbidopei. În studiile efectuate la animale, s-a arătat că
hidrazina are toxicitate sistemică importantă, în special în cazul expunerii prin inhalare. Aceste studii
au arătat că hidrazina este hepatotoxică, are toxicitate asupra SNC (deşi aceasta nu a fost observată
după administrarea pe cale orală) şi are efect atât genotoxic cât şi carcinogen (vezi şi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză sodică
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalaj sigilat: 15 săptămâni
După deschidere: A se utiliza imediat. După ce se scoate de la frigider, medicamentul trebuie utilizat
în decurs de 16 ore. A se arunca orice cantitate rămasă neutilizată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8 ºC).
A se păstra caseta în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 casete din plastic tare pentru protecţie, a câte 100 ml gel intestinal, în pungă PVC.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Casetele sunt pentru utilizare unică.
A nu se reutiliza casetele deschise.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Casetele folosite/goale trebuie returnate la farmacie pentru distrugere.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AbbVie Deutschland GmbH& Co. KG
Mainzer Straβe 81
65189 Wiesbaden
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7217/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml gel intestinal
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml gel intestinal conţine levodopa 20 mg şi carbidopa 5 mg.
100 ml gel intestinal conţin levodopa 2000 mg şi carbidopa 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel intestinal.
Gel aproape alb spre slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson avansate, care răspunde la levodopa, cu fluctuaţii motorii severe şi
hiperkinezie/diskinezie, atunci când terapia cu asocieri de medicamente disponibile pentru boala
Parkinson nu a dat rezultate satisfăcătoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Duodopa este un gel intestinal cu administrare continuă. Pentru administrarea pe termen îndelungat,
gelul intestinal trebuie administrat cu ajutorul unei pompe portabile, direct în duoden sau în porţiunea
superioară a jejunului, printr-un tub permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, cu un
tub extern transabdominal şi un tub intestinal intern. Alternativ, se poate lua în considerare o gastro-
jejunostomie efectuată sub control radiologic, în cazul în care gastrostomia endoscopică percutană nu
este recomandată dintr-un anumit motiv. Stabilirea dispozitivului transabdominal şi ajustarea dozei
trebuie efectuate în cooperare cu o clinică neurologică.
Pentru a stabili dacă pacientul răspunde favorabil la această metodă de tratament înainte de
introducerea unui tub jejunal (PEG-J) permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană, se
utilizează un tub nazoduodenal/nazojejunal temporar. În cazul în care medicul consideră că acest test
nu este necesar, se poate renunţa la etapa de testare nazojejunală şi tratamentul poate fi început direct
cu amplasarea PEG-J. Doza trebuie ajustată individual pentru obţinerea unui răspuns clinic optim,
ceea ce înseamnă maximizarea timpului funcţional ON în timpul zilei prin minimalizarea numărului şi
duratei episoadelor OFF (bradikinezie) şi minimalizarea timpului ON cu diskinezie invalidantă. A se
vedea recomandările de la Doze.
Se recomandă ca Duodopa să fie administrat iniţial ca monoterapie. Dacă este necesar, se poate
administra concomitent şi altă medicaţie pentru boala Parkinson. Pentru administrarea de Duodopa se
2
va utiliza doar pompa CADD-legacy 1400 (CE 0473). Un manual cu instrucţiunile de utilizare pentru
pompa portabilă este furnizat împreună cu pompa.
Tratamentul cu Duodopa utilizând un tub permanent poate fi întrerupt în orice moment prin retragerea
tubului, permiţând rănii să se vindece. În acest caz tratamentul trebuie continuat cu medicamente
administrate oral care conţin levodopa/carbidopa.
Doze
Doza totală zilnică de Duodopa include trei doze ajustate individual: doza bolus de dimineaţă,
doza continuă de întreţinere şi doze bolus suplimentare, administrate de-a lungul a aproximativ
16 ore.
Casetele cu medicament sunt pentru o singură utilizare şi nu trebuie utilizate mai mult de 16 ore, chiar
dacă o parte din medicament rămâne neutilizată. A nu se reutiliza o casetă deschisă.
Spre sfârşitul perioadei de păstrare, gelul poate deveni uşor gălbui. Acest lucru nu influenţează
concentraţia medicamentului sau tratamentul.
Doza de dimineaţă: doza bolus de dimineaţă este administrată cu ajutorul pompei pentru a atinge
rapid nivelul terapeutic (în 10-30 de minute). Doza se calculează pe baza dozei de levodopa
administrată pacientului în dimineaţa precedentă, la care se adaugă volumul de umplere a tubului. În
general, doza totală de dimineaţă este de 5-10 ml, corespunzător la 100-200 mg levodopa. Se
recomandă ca doza totală de dimineaţă să nu depăşească 15 ml (300 mg levodopa).
Doza continuă de întreţinere: doza de întreţinere este ajustabilă în etape de 2 mg/oră (0,1 ml/oră).
Doza trebuie calculată în funcţie de doza totală de levodopa administrată în ziua precedentă. Atunci
când terapia asociată este întreruptă, doza de Duodopa trebuie ajustată. Ajustarea dozei continue de
întreținere se face individual. Doza trebuie menţinută într-un interval de 1-10 ml/oră (20-200 mg
levodopa/oră) şi uzual este de 2-6 ml/oră (40-120 mg levodopa/oră). În cazuri excepţionale poate fi
necesară o doză mai mare.
Exemplu:
Doza zilnică de Duodopa : 1640 mg pe zi
Doza bolus de dimineaţă: 140 mg = 7 ml (excluzând volumul de umplere a tubului intestinal)
Doza continuă de întreţinere: 1500 mg pe zi
1500 mg pe zi: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa pe zi.
Doza calculată pentru 16 ore : 75 ml/16 ore = 4,7 ml/oră.
Dozele bolus suplimentare: se vor administra în cazul în care este necesar, dacă pacientul devine
hipokinetic pe parcursul zilei. Doza suplimentară trebuie ajustată individual, în mod normal fiind de
0,5-2 ml. În cazuri rare, poate fi necesară o doză mai mare. Dacă necesarul de doze suplimentare
depășește 5 pe zi, doza de întreţinere trebuie crescută.
După stabilirea dozei iniţiale, pe parcursul următoarelor săptămâni se vor face ajustări fine ale dozei
bolus de dimineaţă, ale dozei de întreţinere şi ale dozelor suplimentare.
Duodopa poate fi administrat în timpul nopţii dacă există o recomandare medicală justificată.
Monitorizarea tratamentului: o deteriorare bruscă a răspunsului la tratament cu fluctuaţii motorii
recurente, trebuie să ridice suspiciunea ca partea distală a tubului să se fi deplasat din duoden/jejun în
stomac. Localizarea tubului se va face cu raze X, iar repoziţionarea capătului tubului în duoden/jejun
se face sub control radiologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Nu există date relevante pentru utilizarea Duodopa la copii şi adolescenţi pentru indicaţia tratamentul
bolii Parkinson, în stadiu avansat, care răspunde la levodopa, cu fluctuaţii motorii severe şi
hiperkinezie/diskinezie.
Vârstnici:
3
Experienţa utilizării combinaţiei levodopa/carbidopa la pacienţii vârstnici este considerabilă. Dozele
pentru toţi pacienţii, inclusiv pentru vârstnici, sunt ajustate individual.
Insuficienţă hepatică/renală:
Nu există studii cu privire la farmacocinetica carbidopa și levodopa la pacienți cu insuficiență hepatică
sau renală. Doza de Duodopa este individualizată prin ajustare pentru un efect optim (care corespunde
la expunerile plasmatice optime individuale de levodopa și carbidopa); prin urmare, efectele potențiale
ale insuficienței hepatice sau renale asupra expunerii la levodopa și carbidopa sunt luate în calcul
indirect pentru stabilirea ajustării dozei. Ajustarea dozelor trebuie efectuată cu precauție la pacienții cu
insuficiență renală și hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în cazul în care este necesară reducerea bruscă a dozei sau dacă
devine necesară întreruperea tratamentului cu Duodopa, în special la pacienţii trataţi cu antipsihotice
(a se vedea pct. 4.4 ).
În cazurile de demenţă suspectată sau diagnosticată, cu prag de confuzie scăzut, pompa pacientului
trebuie manipulată doar de către personalul medical specializat sau de o persoană care îngrijește
pacientul, capabilă să utilizeze pompa.
Pentru utilizare, caseta se ataşează la pompa portabilă şi sistemul se conectează la tubul nazoduodenal
sau la tubul duodenal/jejunal pentru administrare, conform instrucţiunilor furnizate.
4.3 Contraindicaţii
Duodopa este contraindicat la pacienţii care au:
- hipersensibilitate la levodopa, carbidopa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;;
- glaucom cu unghi închis;
- insuficienţă cardiacă severă;
- aritmie cardiacă severă;
- accident vascular cerebral acut;
- este contraindicată utilizarea inhibitorilor MAO neselectivi şi inhibitorilor MAO de tip A
selectivi concomitent cu Duodopa. Tratamentul cu aceşti inhibitori trebuie întrerupt cu cel puţin
două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Duodopa. Duodopa poate fi administrat
concomitent cu inhibitori MAO cu selectivitate pentru MAO de tip B, în dozele stabilite de
către deţinătorul autorizaţie de punere pe piaţă (de exemplu clorhidrat de selegilină) (vezi pct.
4.5).
- afecţiuni în care medicamentele adrenergice sunt contraindicate, de exemplu feocromocitom,
hipertiroidism şi sindrom Cushing.
Deoarece levodopa poate activa melanomul malign, Duodopa nu trebuie utilizat la pacienţii cu leziuni
tegumentare suspecte, nediagnosticate sau cu antecedente de melanom.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Unele din atenţionările şi precauţiile de mai jos sunt generale pentru levodopa, prin urmare sunt
valabile şi pentru Duodopa:
- Duodopa nu este indicat pentru tratamentul reacţiilor extrapiramidale induse de către
medicamente;
- la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, tulburări renale,
hepatice sau endocrine, la cei cu antecedente de ulcer gastro-duodenal sau convulsii, Duodopa
trebuie administrat cu precauţie;
- la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, care au aritmii atriale nodale sau ventriculare
reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenție în perioada de ajustare a
dozei iniţiale;
4
- toţi pacienţii aflaţi în tratament cu Duodopa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
apariţia tulburărilor psihice, a depresiei cu tendinţe de suicid şi a altor tulburări psihice. Pacienţii
cu psihoze în antecedente sau în prezent trebuie atent monitorizaţi;
- administrarea concomitentă a antipsihoticelor blocante ale receptorilor dopaminergici, în special
a antagoniştilor de receptori D
2, trebuie făcută cu precauţie, pacientul fiind atent monitorizat în
ceea ce priveşte scăderea efectului antiparkinsonian sau agravarea simptomelor parkinsoniene,
vezi pct. 4.5;
- pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cronic pot fi trataţi cu precauţie cu Duodopa, cu condiţia
ca presiunea intraoculară să fie bine controlată şi pacienţii atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
modificările presiunii intraoculare;
- Duodopa poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, Duodopa trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent şi alte medicamente care pot
determina hipotensiune arterială ortostatică, vezi pct. 4.5;
- levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu
boală Parkinson, astfel încât este necesară o atenţie sporită în cazul conducerii de autovehicule
sau a folosirii de utilaje (vezi pct. 4.7);
- în cazul în care medicaţia anti-parkinsoniană a fost întreruptă brusc a fost raportată apariţia unui
sindrom complex, similar sindromului neuroleptic malign (SNM), ce include următoarele
simptome: rigiditate musculară, febră, tulburări neuro-psihice (de exemplu agitaţie, confuzie,
comă) şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei. Rar a fost observată
rabdomioliza secundară sindromului neuroleptic malign sau diskinezie severă la pacienţii cu
boală Parkinson. De aceea, pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când dozele de
levodopa/carbidopa sunt reduse brusc sau este întreruptă administrarea, în special dacă pacienţii
sunt trataţi concomitent cu medicamente antipsihotice; nu s-a raportat nici SNM şi nici
rabdomioliză asociate tratamentului cu Duodopa.
- pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienţi trebuie avertizaţi că simptomele
comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa
patologică de jocurile de noroc, libidoul crescut şi hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de
a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv temporare şi
permanente pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente
dopaminergice conţinând levodopa, inclusiv Duodopa. Dacă apar astfel de simptome, se
recomandă reevaluarea tratamentului.
- Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boală Parkinson au un risc mai mare de apariţie
a melanomului faţă de populaţia generală. Nu se cunoaşte dacă riscul crescut observat este
determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum sunt medicamentele utilizate pentru
tratamentul bolii Parkinson. De aceea, atunci când se utilizează Duodopa pentru orice indicație,
pacienţii şi furnizorii de servicii medicale sunt sfătuiţi să monitorizeze în mod regulat pacienţii
din punctul de vedere a apariţiei melanomului. Ideal, ar trebui efectuate examene cutanate
periodice de către persoane calificate corespunzător ( de exemplu dermatologi).
- dacă este necesară efectuarea unei anestezii generale, tratamentul cu Duodopa poate fi continuat
atât timp cât pacientului i se permite administrarea pe cale orală de lichide şi medicamente.
Dacă tratamentul cu Duodopa trebuie întrerupt temporar, reluarea tratamentului se va face cu
aceeaşi doză ca cea utilizată anterior, imediat ce este posibil
ă administrarea orală de lichide;
- este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Duodopa, prin scăderea acesteia, pentru a evita
diskinezia indusă de levodopa;
- evaluarea periodică a funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală este
recomandată în cazul tratamentului de lungă durată cu Duodopa;
- Duodopa conţine hidrazină, un produs de degradare al carbidopa, care poate fi genotoxic şi
posibil carcinogen. Doza medie zilnică recomandată este de 100 ml, conţinând 2 g levodopa şi
0,5 g carbidopa. Doza maximă zilnică recomandată este de 200 ml. Aceasta include hidrazina
până la o expunere medie de 4 mg pe zi, cu un maxim de 8 mg pe zi. Semnificaţia clinică a
acestei expuneri la hidrazină nu este cunoscută.
- intervenţiile chirurgicale anterioare, la nivelul etajului abdominal superior pot determina
dificultăţi în efectuarea gastrostomiei sau jejunostomiei;
- complicaţiile raportate în studii clinice includ bezoar, ileus, leziune/ulcer la locul de implant,
hemoragii intestinale, ischemie intestinală, obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală,
5
pancreatită, peritonită, pneumoperitoneu şi infecţii ale plăgii post-operatorii. Bezoarurile sunt
concrețiuni de produse alimentare nedigerate reţinute în tractul intestinal. Cele mai multe
bezoaruri se întâlnesc în stomac, dar bezoarurile pot fi întâlnite și în altă parte a tractului
intestinal. Durerea abdominală poate fi un simptom al complicațiilor enumerate mai sus. Unele
evenimente pot duce la efecte grave, cum sunt necesitatea unei intervenţiii chirurgicale de
urgenţă și/sau deces. Pacienții trebuie sfătuiți să anunțe medicul dacă apare oricare dintre
simptomele asociate cu evenimentele menţionate mai sus.
- capacitatea scăzută de manevrare a sistemului (pompă, dispozitivele de conectare ale tubului)
poate duce la apariţia de complicaţii. În astfel de cazuri, pacienţii trebuie asistaţi de o persoană
(de exemplu: asistentă medicală, asistentă care acordă îngrijire la domiciliu, rudă apropiată);
- o înrăutăţire bruscă sau treptată a bradikineziei poate indica o obstrucţie a dispozitivului din
orice cauză şi trebuie verificat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu Duodopa. Următoarele interacţiuni sunt cele cunoscute
pentru combinaţia levodopa/carbidopa.
Se recomandă prudenţă în cazul asocierii Duodopa cu următoarele medicamente :
Antihipertensive
În cazul administrării concomitente a levodopei cu un inhibitor al decarboxilazei, la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu antihipertensive, a fost raportată apariţia hipotensiunii arteriale posturale
simptomatice. Poate fi necesară ajustarea dozelor de antihipertensiv.
Antidepresive
Rar au fost raportate reacţii adverse, inclusiv hipertensiune arterială şi diskinezie, în cazul asocierii
antidepresivelor triciclice cu medicamente care conţin combinaţia carbidopa/levodopa.
Anticolinergice
Anticolinergicele pot acţiona sinergic cu levodopa pentru scăderea tremorului. Totuşi, administrarea
asociată a acestor medicamente poate exacerba mişcările involuntare anormale. De asemenea,
anticolinergicele pot scădea efectele levodopei prin întârzierea absorbţiei acesteia. Poate fi necesară o
ajustare a dozei de Duodopa.
Inhibitori de COMT (tolcaponă, entacaponă)
Administrarea concomitentă cu inhibitori de COMT (catecol-O-metil tranferează) poate creşte
biodisponibilitatea levodopei. Poate fi necesară ajustarea dozei de Duodopa.
Alte medicamente
Antagoniştii receptorilor de dopamină (unele antipsihotice, de exemplu fenotiazinele, butirfenonele,
risperidona şi antiemeticele, de exemplu metoclopramid), benzodiazepinele, izoniazida, fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopei. Pacienţii cărora li se administrează aceste
medicamente concomitent cu Duodopa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte scăderea
răspunsului terapeutic.
Duodopa poate fi administrat concomitent cu doza recomandată de inhibitor MAO, care este selectiv
pentru MAO de tip B (de exemplu clorhidrat de selegilină). Reducerea dozei de levodopa poate fi
necesară atunci când se adaugă un inhibitor MAO selectiv de tip B.
Utilizarea concomitentă de selegilină şi levodopa-carbidopa a fost asociată cu hipotensiune arterială
ortostatică severă.
Amantadina are efect sinergic cu levodopa şi poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse la levodopa.
Poate fi necesară o ajustare a dozei de Duodopa.
6
Simpatomimeticele pot creşte evenimentele adverse cardiovasculare induse de administrarea
levodopei.
Levodopa poate forma chelaţi cu fierul la nivelul tractului gastrointestinal, ducând la scăderea
absorbţiei levodopei.
Deoarece absorbţia levodopei se realizează prin mecanism competitiv cu anumiţi aminoacizi, la
pacienţii care urmează o dietă bogată în proteine absorbţia levodopei poate fi modificată.
Nu a fost studiat efectul administrării concomitente a antiacidelor cu Duodopa asupra
biodisponibilităţii levodopei.
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
Sarcină
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea levodopa/carbidopa la femeile gravide sau aceste
date sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct 5.3). Duodopa nu se recomandă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează contraceptive, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru
făt.
Alăptare
Levodopa şi posibil metaboliţii levodopei sunt excretați în laptele matern. Există dovezi că lactaţia
este suprimată în timpul tratamentului cu levodopa.
Nu se cunoaşte în ce măsură carbidopa sau metaboliţii ei se excretă în laptele matern. Studiile la
animale au demonstrat excreţia carbidopa în laptele matern.
Nu sunt date suficiente referitoare la efectul levodopa/carbidopa sau a metaboliţilor lor la nou născuţi/
sugari. În timpul tratamentului cu Duodopa alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiile preclinice cu carbidopa sau levodopa, administrate separat, nu au fost observate reacții
adverse asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la animale utilizând
combinația de levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Duodopa poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Levodopa şi carbidopa pot determina apariţia ameţelilor şi a hipotensiunii arteriale ortostatice.
Astfel, este necesară prudenţă în cazul activităţilor de conducere a vehiculelor şi a folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Duodopa şi care manifestă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a
somnului, până la remiterea completă a acestor episoade şi a somnolenţei, trebuie sfătuiţi să evite
conducerea vehiculelor sau efectuarea unor activităţi (de exemplu folosirea utilajelor) la care afectarea
stării de vigilenţă i-ar putea supune pe ei sau pe alţii la riscuri de vătămare gravă sau de deces, vezi şi
pct. 4.4.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse în legătură cu medicamentul întâlnite frecvent la utilizarea sistemului Duodopa
includ greaţa şi dischinezia.
Reacţiile adverse legate de dispozitiv şi procedură care au apar frecvent la utilizarea sistemului
Duodopa includ dureri abdominale, complicaţii induse de inserţia dispozitivului, ţesut de granulaţie
excesiv, eritem la nivelul inciziei, infecție postoperatorie a plăgii, scurgeri după procedură, dureri
determinate de procedură și reacții la nivelul locului proceduri.
7
Cele mai multe dintre aceste reacții adverse au fost raportate în studii clinice în perioada de început, ca
urmare a procedurii de gastrostomie endoscopică percutană și au avut loc în primele 28 de zile.
Reacţii adverse raportate la Duodopa
Siguranța Duodopa a fost comparată cu forma de administrare orală standard de levodopa/carbidopa
(100 mg/25 mg), la un total de 71 de pacienți cu boală Parkinson avansată care au participat la un
studiu activ controlat, randomizat, dublu-orb, double-dummy (cu mascare a formei farmaceutice), pe o
perioadă de 12 săptămâni. Informații suplimentare privind siguranța au fost colectate într-o studiu
deschis, la 354 de pacienţi cu boala Parkinson avansată, cu o durată de 12 luni și în studii deschise de
evaluare extensivă.
În toate studiile a fost efectuată o analiză pentru pacienţii trataţi cu Duodopa, indiferent de modelul
studiului (dublu-orb sau deschis), pentru a permite o sinteză a reacțiilor adverse legate de medicament.
O altă analiză a fost efectuată în toate studiile la pacienții la care s-a administrat Duodopa sau gel
placebo printr-o gastrostomie endoscopică percutană cu tub jejunal (PEG-J) pentru a permite o sinteză
a reacțiilor adverse legate de procedură și dispozitiv, indiferent de modelul de studiu (dublu-orb sau
deschis).
Reacțiile adverse în legătură cu medicamentul, procedura și dispozitivul, bazate pe frecvențe de
tratament emergente, indiferent de cauzalitatea atribuită, în plus față de reacțiile adverse identificate în
perioada de folosire a Duodopa de după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul 1.
Tabel 1. Date privind reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecvente
a
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Reacțiile adverse în legătură cu medicamentul
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
Trombo-
citopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scădere în
greutate Creştere în
greutate,
Creștere a
concentraţiilor
plasmatice ale
aminoacizilor
(creștere a
concentraţiilor
plasmatice ale
acidului
metilmalonic),
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
homocisteinei,
Scădere a
apetitului
alimentar,
8
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Deficit de
vitamina B6,
Deficit de
vitamina B12,
Tulburări
psihice Anxietate,
Depresie,
Insomnie Vise anormale,
Agitaţie,
Stare
confuzională,
Halucinaţii,
Comportament
impulsiv
c,
Tulburări
psihotice,
Episoade de
somn cu
instalare
bruscă,
Tulburări ale
somnului. Sinucidere,
Demență,
Dezorientare,
Stare euforică,
Frică,
Creştere a
libidoului (vezi
pct 4.4)
Coşmaruri
Tentativă de
sinucidere Gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului
nervos Dischinezie,
Boală
Parkinson Ameţeli
Distonie,
Cefalee,
Hipoestezie,
Fenomen
„on-
off”,,
Parestezie,
Polineuropatie,
Somnolenţă,
Sincopă,
Tremor Ataxie,
Convulsii,
Tulburări de
mers
Tulburări
oculare Blefarospasm,
Diplopie,
Neuropatie
optică
ischemică,
Vedere
înceţoşată
Tulburări
cardiace Frecvenţă
cardiacă
neregulată,
Palpitaţii
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipertensiune
arterială,
Hipotensiune
arterială Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi Dispnee,
Durere
orofaringiană, Durere toracică,
Disfonie,
Respiraţie
anormală
9
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
mediastinale Pneumonie de
aspiraţie
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
Constipație Distensie
abdominală,
Diaree,
Xerostomie,
Disgeuzie,
Dispepsie,
Disfagie,
Flatulenţă,
Vărsături Sialoree Bruxism,
Modificare de
culoare a
salivei,
Glosodinie,
Sughiţ
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită de
contact,
Hiperhidroză,
Edem periferic,
Prurit,
Erupție
cutanată
tranzitorie Alopecie,
Eritem,
Urticarie Modificare de
culoare a
transpirației,
Melanom
malign (vezi
pct. 4.4),
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare,
Durere la
nivelul gâtului
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Incontinenţă
urinară,
Retenţie
urinară
Cromaturie Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilitate,
Durere,
Astenie Stare generală
de rău
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii ale
procedurii Cădere
Reacțiile adverse în legătură cu procedura și dispozitivul
Infecţii şi
infestaţii Infecţii ale
plăgii
postoperator Celulită la
nivelul inciziei,
Infecţie după
procedură Abces
postoperator
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale Disconfort
abdominal,
Durere la
nivelul
abdomenului
superior,
Peritonită, Bezoar (vezi pct.
4.4),
Colită
ischemică,
Ischemie gastro-
intestinală,
Obstrucţie Perforaţie
gastrică,
Perforaţie
gastro-
intestinală,
Ischemie a
intestinului
10
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
organe şi
sisteme Foarte
frecventea
(≥ 1/10)
Frecvente
a
(≥ 1/100 şi<
1/10)
Mai puţin
frecventeb
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
b
(≥1/10,000 şi
<1/1000)
Frecvenţă
necunoscută
După
punerea pe
piaţă
Pneumo-
peritoneu gastro-
intestinală,
Pancreatită,
Hemoragie a
intestinului
subţire,
Ulcer al
intestinului
subţire,
Perforație a
intestinului gros subţire,
Perforaţie a
intestinului
subţire
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Ţesut de
granulaţie în
exces
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Complicaţii
ale inserţiei
dispozitivului
d Dislocare a
dispozitivului,
Ocluzie a
dispozitivului
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii ale
procedurii Eritem la
nivelui
inciziei,
Scurgeri după
procedură,
Durere
determinată de
procedură,
Reacţie la
nivelul locului
procedurii Complicaţii ale
stomei gastro-
intestinale,
Durere la
nivelul inciziei,
Ileus post
intervenţie
chirurgicală,
Complicaţii
post procedură,
Disconfort post
procedură,
Hemoragie
post procedură
a Reacții adverse observate în studii clinice. Frecvențele atribuite reflectă frecvențele evenimentelor adverse și
sunt atribuite de către investigator indiferent de cauzalitate.
b Reacții adverse observate cu Duodopa pentru care estimarea frecvențelor nu a fost disponibilă. Frecvențele
atribuite sunt bazate pe date istorice pentru levodopa/carbidopa, formă orală.
c Tulburări legate de controlul impulsurilor: la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente
dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Duodopa, pot să apară dependenţa patologică de jocurile de noroc,
libidou crescut şi hipersexualitate, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv
sau apetit alimentar compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”).
d Complicaţii ale inserţiei dispozitivului au fost raportate ca reacţii adverse frecvente pentru ambele tuburi,
nazojejunal şi PEG-J. Această reacție adversă a fost raportată concomitent cu 1 sau mai multe dintre următoarele
reacții adverse pentru NJ: durere orofaringiană, distensie abdominală, dureri abdominale, disconfort abdominal,
durere, iritație în gât, leziuni gastro-intestinale, hemoragii esofagiene, anxietate, disfagie, si vărsături. Pentru
PEG-J, această reacție adversă a fost raportată concomitent cu 1 sau mai multe dintre următoarele reacții
adverse: dureri abdominale, disconfort abdominal, distensie abdominală, flatulență, sau pneumoperitoneu. Alte
reacții adverse non grave care au fost raportate concomitent cu complicații ale inserției dispozitivului includ
disconfort abdominal, dureri la nivelul abdomenului superior, ulcer duodenal, hemoragie cauzată de ulcerul
duodenal, duodenită erozivă, gastrită erozivă, hemoragie gastro-intestinală, peritonită, pneumoperitoneu, ulcer al
intestinul subțire.
11
Dislocarea tubului intestinal înapoi în stomac sau o obstrucție a dispozitivului duce la reapariția
fluctuațiilor motorii.
Următoarele reacții adverse (prezentate conform termenilor MedDRA) au fost observate cu levodopa/
carbidopa sub forma farmaceutică cu administrare orală și pot să apară şi la Duodopa:
Tabel 2. Reacţii adverse observate la levodopa/carbidopa sub forma farmaceutică cu
administrare orală
Clasificarea MedDRA pe
aparate, organe şi sisteme Rare
(≥1/10000 şi 1/100000 şi 1/10000)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie hemolitică Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos Trismus
Sindrom neuroleptic malign (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare Sindrom Horner
Midriază
Crize oculogire
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem
Purpură Henoch-Schönlein
Rezultate de laborator
Valori de laborator: următoarele valori anormale ale investigaţiilor de laborator au fost raportate în
timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa şi, prin urmare, trebuie luate în calcul la pacienţii trataţi cu
Duodopa: creştere a uremiei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT), creştere a concentraţiei plasmatice a LDH, creştere a
bilirubinemiei, creştere a glicemiei, creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
acidului uric şi test Coombs pozitiv, scădere a valorilor hemoglobinei şi hematocritului. A fost
raportată prezenţa leucocitelor, bacteriilor și sângelui în urină. Levodopa/carbidopa şi, de asemenea,
Duodopa poate determina un rezultat fals pozitiv, în cazul determinării cetonei urinare cu benzile de
testare; această reacţie nu este modificată prin fierberea probei de urină. Utilizarea metodelor
glucozoxidazei poate duce la un rezultat fals negativ pentru glucozurie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cele mai evidente simptome clinice ale supradozajului cu levodopa/carbidopa sunt distonia şi
diskinezia. Blefarospasmul poate fi un semn iniţial de supradozaj.
Tratamentul supradozajului acut cu Duodopa este în general acelaşi cu cel utilizat în cazul
supradozajului acut cu levodopa: totuşi, piridoxina nu antagonizează acţiunea Duodopa. Se recomandă
monitorizarea electrocardiografică şi observarea atentă a pacientului pentru a preveni dezvoltarea
aritmiei cardiace; dacă este necesar se va administra tratament antiaritmic adecvat. Se va lua în
considerare şi posibilitatea ca pacientul să fi utilizat concomitent cu Duodopa şi alte medicamente.
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri în care a fost utilizată dializa în abordarea terapeutică a
supradozajului cu Duodopa, astfel încât rolul acesteia în tratamentul supradozajului nu este cunoscut.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agenţi dopaminergici, dopamină şi
derivaţi de dopamină, combinaţii (levodopa şi carbidopa), cod ATC: N04BA02.
Mecanism de acţiune:
Duodopa conţine o combinaţie de levodopa şi carbidopa (în raport de 4:1), sub formă de gel intestinal
pentru administrare intestinală continuă, utilizată în fazele avansate de boală Parkinson, cu fluctuaţii
motorii severe şi hiperkinezie/diskinezie. Levodopa este un precursor metabolic al dopaminei care
înlătură simptomele bolii Parkinson după decarboxilarea la dopamină la nivelul creierului. Carbidopa,
care nu traversează bariera hemato-encefalică, inhibă decarboxilarea extracerebrală a levodopei, ceea
ce înseamnă că o cantitate mai mare de levodopa devine disponibilă pentru a fi transportată la nivelul
creierului şi transformată în dopamină. În absenţa administrării simultane de carbidopa, ar fi necesare
cantităţi mult prea mari de levodopa pentru a obţine efectul dorit.
Administrarea intestinală a dozelor individualizate de Duodopa menţine concentraţiile plasmatice ale
levodopa la un nivel constant, în limitele ferestrei terapeutice individuale.
Efecte farmacodinamice:
Terapia intestinală cu Duodopa reduce fluctuaţiile motorii şi scade timpul “Off” pentru pacienţii cu
boală Parkinson avansată, cărora li s-a administrat tratament oral cu levodopa/
inhibitor de
decarboxilază, timp de mai mulţi ani. Fluctuaţiile motorii şi hiperkinezia/diskinezia sunt reduse
datorită concentrațiilor plasmatice mai puțin variabile decât în cazul administrării orale de
carbidopa/levodopa, ceea ce permite tratamentul într-o fereastră terapeutică mai îngustă.. Efectele
terapeutice asupra fluctuaţiilor motorii şi a hiperkineziei/diskineziei sunt obţinute, în general, în prima
zi de tratament.
Eficacitate şi siguranţă clinică:
Eficacitatea Duodopa a fost confirmată în două studii cu protocol identic, multicentrice, de Fază 3, cu
durată de 12 săptămâni, randomizate, dublu-orb, double-dummy (mascare a formei farmaceutice),
controlate activ, cu grupuri paralele, cu scopul de a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea
Duodopa comparativ cu forma farmaceutică comprimate care conţin levodopa/carbidopa 100 mg/25
mg.
Studiile au fost efectuate la pacienţi cu boală Parkinson avansată, care au răspuns la terapia cu
levodopa şi care aveau fluctuaţii motorii persistente în ciuda tratamentului optimizat cu
levodopa/carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală şi alte medicamente antiparkinsoniene
disponibile; în studii au fost incluşi 71 pacienţi. Rezultatele celor două studii au fost combinate şi s-a
elaborat o singură analiză de studiu.
Criteriul principal de evaluare privind eficacitatea, modificarea timpului "Off" normalizat (valoarea
iniţială faţă de valoarea la evaluarea finală) bazată pe datele Jurnalului Bolii Parkinson utilizând ultima
informaţie raportată, a demonstrat o diferenţă medie semnificativă statistic utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS) în favoarea grupului de tratament Duodopa (Tabelul 4).
Rezultatele cu privire la criteriul principal de evaluare au fost susținute de analiza unui Model Mixt de
Măsurători Repetate (MMMR), care a examinat modificarea față de valoarea iniţială la fiecare vizită
de după iniţierea studiului. Această analiză a timpului "Off" a demonstrat în Săptămâna 4 o
îmbunătăţire semnificativă statistic mai mare în grupul de tratament cu Duodopa faţă de grupul de
tratament cu Levodopa/Carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală, iar ameliorarea s-a
dovedit a fi semnificativă statistic în Săptămâna 8, 10 și 12.
Pe baza datelor din Jurnalul Bolii Parkinson, această modificare a timpului "off" a fost asociată cu o
diferenţă medie semnificativă statistic utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) faţă de valoarea
iniţială în media zilnică a timpului "On" normalizat, fără dischinezie deranjantă, între grupul de
tratament Duodopa și grupul de control activ. Valorile iniţiale au fost colectate cu trei zile înainte de
randomizare și după 28 de zile de tratament oral standardizat.
13
Tabel 3. Modificări faţă de valoarea iniţială la finalul urmăririi în studiu a timpului "Off" şi a timpului
"On" fără dischinezie deranjantă
Grup de tratament N Valoare
iniţială
medie (DS)
(ore) Valoare la
final
(DS)
(ore) Modificarea
medie
LS(ES)
(ore) Diferenţa
medie
LS(ES)
(ore) Valoare
p
Parametru principal
Timp "Off"
Control activ a
31 6,90 (2,06) 4,95
(2,04)
–2,14 (0,66)
Duodopa 35 6,32 (1,72) 3,05
(2,52) –4,04 (0,65) –1,91 (0,57) 0,0015
Parametru secundar
Timp "On" fără
dischinezie deranjantă
Control activ
31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62 2,24 (0,76)
Duodopa 35 8,70 (2,01) 11,95
(2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059
DS= deviaţie standard; ES = eroare standard a. Control activ - levodopa/carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală comprimate 100/25 mg
Pentru Indexul Total al Chestionarului Bolii Parkinson (PDQ-39), Evaluare clinică scor global (CGI-I)
și scorul Scalei de evaluare a bolii Parkinson unitare (UPDRS) partea II (activităţi cotidiene), analizele
altor criterii de evaluare secundare privind eficacitatea, în ordinea ierarhică a procedurii de testare, au
demonstrat rezultate semnificative statistic pentru Duodopa în comparație cu
levodopa /carbidopa forma farmaceutică cu administrare orală. În săptămâna 12, Indexul total PDQ-39
a arătat o scădere faţă de valoarea iniţială de 10,9 puncte. Alte criterii de evaluare secundare, scorul
UPDRS partea a III-a, Indexul total EQ-5D și scorul total ZBI, nu au întrunit o semnificaţie statistică
pe baza procedurii de testare ierarhice.
A fost efectuat un studiu de fază 3, multicentric, deschis, cu un singur braţ, pentru a evalua pe termen
lung, mai mult de 12 luni, siguranţa şi tolerabilitatea Duodopa la 354 de pacienţi. Populația țintă a fost
reprezentată de pacienţi cu boală Parkinson forma avansată care au răspuns la terapia cu levodopa și
care aveau fluctuații motorii chiar dacă aveau tratament optimizat cu medicamente disponibile pentru
boala Parkinson. Timpul mediu normalizat "Off" zilnic s-a modificat cu – 4,44 ore la final faţă de
valorile inițiale (6,77 ore la momentul iniţial şi 2,32 ore la finalul urmăririi în studiu), cu o creștere
corespunzătoare a timpului “On” fără dischinezie de 4,8 ore.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa Duodopa la pacienţii cu vârsta sub 18 ani şi nu se recomandă utilizarea
Duodopa la pacienții cu vârsta sub 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Duodopa se administrează printr-un tub inserat direct în duoden sau jejun. Levodopa se absoarbe rapid
şi eficace din intestin printr-un sistem de transport pentru aminoacizi de mare capacitate.
Biodisponibilitatea absolută a levodopei din forma farmaceutică cu administrare orală comprimate cu
eliberare imediată care conţin combinaţia levodopa/carbidopa este raportată a fi 84-99%. O analiză a
farmacocineticii la populaţia dintr-un studiu încrucişat a arătat că Duodopa are o biodisponibilitate a
levodopei comparabilă cu cea obţinută după administrarea orală de comprimate care conţin combinaţia
levodopa/carbidopa (100 mg/25 mg).
Într-un studiu de fază 1, efectuat cu Duodopa, administrarea intrajejunală a Duodopa
a atins rapid
concentrații plasmatice terapeutice de levodopa și a menținut concentrațiile plasmatice ale levodopa
constante de-a lungul administrării intestinale. După oprirea administrării, concentrațiile plasmatice de
levodopa au scăzut rapid (figura 1). Variabilitatea legată de subiect a concentrațiilor plasmatice ale
14
levodopa, începând din a doua oră şi până la a 16-a oră după inițierea administrării intestinale a fost
scăzută (13%).
Figura 1. Concentraţii plasmatice (medie ± deviaţie standard) comparativ cu Profilul Timpului pentru
Levodopa la administrarea intestinală de Duodopa timp de 16 ore.
Într-un studiu de Fază 3, controlat activ, dublu orb, efectuat cu Duodopa, variabilitatea legată de
subiect a concentraţiilor plasmatice ale levodopa a fost mai mică la pacienţii trataţi cu Duodopa (21%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu
levodopa/carbidopa 100 mg/25 mg comprimate cu administrare orală
supra-încapsulate (67%).
Distribuţie
Levodopa administrată în asociere cu carbidopa, un inhibitor al decarboxilazei, determină creşterea
biodisponibilităţii şi scade clearence-ul pentru levodopa. Clearence-ul şi volumul de distribuţie pentru
levodopa este de 0,3 l/oră/kg şi respectiv de 0,9-1,6 l/kg, atunci când este administrată în asociere cu
un inhibitor al decarboxilazei. Raportul de partiționare pentru levodopa între eritrocite și plasmă este
de aproximativ 1. Legarea levodopei de proteinele plasmatice este neglijabilă
(aproximativ 10%-30%).
Levodopa este transportată în creier prin mecanismul de transport pentru aminoacizi cu lanţ lung
neutri.
Carbidopa se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 36%. Carbidopa nu
traversează bariera hemato-encefalică.
Metabolizare şi eliminare
Atunci când se administrează în asociere cu carbidopa, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru levodopa este de aproximativ 1,5 ore. Levodopa se elimină complet prin
metabolizare, iar metaboliţii formaţi se elimină în principal prin urină. Se cunosc 4 căi metabolice,
dar
levodopa este eliminată în principal prin metabolizare de către decarboxilaza aminoacizilor aromatici
(DAAA) și de enzimele catecol-O-metil-transferaze (COMT). Alte căi de metabolizare sunt
transaminare și oxidare. Decarboxilarea levodopa la dopamină de către DAAA este calea enzimatică
majoră atunci când nu este administrat concomitent niciun inhibitor al enzimei decarboxilază. Când
levodopa este administrată în asociere cu carbidopa, decarboxilaza este inhibată, astfel încât
metabolizarea pe calea catecol- O–metil-transferazei (COMT) devine dominantă.
Metilarea- O
levodopa de către COMT formează 3-O-metildopa.Carbidopa este metabolizată în doi metaboliți
principali (acidul α-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionic și acidul α-metil-3,4-
dihidroxifenilpropionic). Aceşti 2 metaboliți sunt eliminați în principal în urină în formă nemodificată
sau ca glucuronoconjugați. Se consideră că 30% din totalul dozei de carbidopa se excretă pe cale
renală în formă nemodificată. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al carbidopa este de
aproximativ 2 ore.
15
Relaţia farmacocinetică-farmacodinamie
Variaţiile reduse ale concentraţiilor plasmatice de levodopa reduc fluctuaţiile răspunsului la tratament.
Doza necesară de levodopa variază considerabil în boala Parkinson avansată şi este important ca doza
individuală să fie ajustată pe baza răspunsului clinic. Dezvoltarea toleranţei în timp nu a fost observată
pentru Duodopa.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. Studiile preclinice privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la
iepuri, au evidenţiat faptul că levodopa administrată atât în monoterapie cât şi în asociere cu carbidopa
determină apariţia de malformaţii scheletice şi viscerale.
Hidrazina este un produs de degradare al carbidopei. În studiile efectuate la animale, s-a arătat că
hidrazina are toxicitate sistemică importantă, în special în cazul expunerii prin inhalare. Aceste studii
au arătat că hidrazina este hepatotoxică, are toxicitate asupra SNC (deşi aceasta nu a fost observată
după administrarea pe cale orală) şi are efect atât genotoxic cât şi carcinogen (vezi şi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză sodică
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalaj sigilat: 15 săptămâni
După deschidere: A se utiliza imediat. După ce se scoate de la frigider, medicamentul trebuie utilizat
în decurs de 16 ore. A se arunca orice cantitate rămasă neutilizată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8 ºC).
A se păstra caseta în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 casete din plastic tare pentru protecţie, a câte 100 ml gel intestinal, în pungă PVC.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Casetele sunt pentru utilizare unică.
A nu se reutiliza casetele deschise.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Casetele folosite/goale trebuie returnate la farmacie pentru distrugere.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AbbVie Deutschland GmbH& Co. KG
Mainzer Straβe 81
65189 Wiesbaden
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7217/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
