RIDAXIN 3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ridaxin 1,5 mg capsule
Ridaxin 3 mg capsule
Ridaxin 4,5 mg capsule
Ridaxin 6 mg capsule
2. COMPOZIŢ IA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg, sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 2,4 mg.
Fiecare capsulă conţine riv astigmină 3 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 4,8 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 7,2 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 6 mg su b formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 9,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
1,5 mg
Capsule gelatinoase de culoare galbenă (cap şi corp), imprimate cu „RIVA 1,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
3 mg
Capsule gelatinoase de culoare portocaliu deschis (cap ş i corp), imprimate cu „RIVA 3,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare alb ă până la aproape albă.
4,5 mg
Capsule gelat inoase de culoare caramel (cap şi corp), imprim ate cu „RIVA 4,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
6 mg
Capsule gelatinoase de culoare po rtocaliu (cap) şi caramel (corp), imprim ate cu „RIVA 6,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Tr atament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer .
Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experien ţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţ ei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale . Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriz a
cu regularitate administrarea medicamentului de că tre pacient.
Rivastigmina trebuie admini strată de două ori pe zi , la masa de dimineaţ ă şi masa de seară. Capsulele
trebuie înghiţ ite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi
Stabilirea doze i
Doza iniţială este 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de t ratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg ş i apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe par cursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu: greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bol ii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile ad verse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioar e bine tolerat e sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţ inere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţ ine beneficiul terapeutic maxim ,
pac ienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată . Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de î ntreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare , beneficiu l clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat , mai ales la pacienţii
trataţ i cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere , ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s- a modificat în mod
favorabil tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în co nsiderare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Ră spunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat . Cu to ate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boal a Parkinson şi demenţă moderată . În mod similar , un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boal a Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat î n studii placebo- controlate cu o durat ă mai mare de 6 luni.
Reiniţ ierea tratamentului
Dacă tratamentul este înt rerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, s tabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatic ă
Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderat ă ş i insuficienţă hepatic ă uşoar ă până
la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de
tolera bilitatea individuală (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3).
Copii
R ivastigmin a nu este recomandată pentru utilizare la copii.
4.3 Contraindicaţ ii
3
Utilizarea acestu i medicament este contraindicată la pacienţ ii cu:
- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţ i carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii
utilizaţi în formulare,
- insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acest ei populaţii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, inci denţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
î ntrerupt pentru mai mult de câ teva zile , trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi , pent ru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţ iilor adverse (de exemplu vărsături) .
Stabilirea dozei: r eacţiile adverse ( de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Al zheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţi i cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creş terea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri , rivasti gmina a fost întrerupt ă (vezi pct 4.8).
Tulbură rile gastro -in testinale cum sunt greaţa şi v ărsăturile pot să apară în special la î ncep utul
tratamentului ş i/sau la creş terea dozei. Aceste reacţ ii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţ ii cu
boal a Alzheimer pot să scadă î n greutate. Inhibitorii de colinesterază, i nclusiv rivastigmina, au fost
asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţ i. În timpul tratamentului trebuie monitorizată
greutatea pacientului.
Î n cazul vărsăturilor severe asoci ate tratamentului cu rivastigmin ă, trebuie făcute ajustări adecvate al e
dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptur ă esofagian ă (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creş teri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină .
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţ ilor cu sindrom de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
R ivastigmina poate determina creşterea secreţ iei gastrice acide. Trebuie acţionat cu p rudenţă la
tratarea pacienţ ilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţ ii cu istoric de a stm bronşic sau bo li
pulmonar e obstructiv e.
Colinomime ticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive . Se recomandă
precauţie î n tratarea pa cienţilor predispuş i la astfel de boli.
N u a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii P arkinson, alte tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declin ul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (incluzând bradi chinezie, di sch inezie, tulburări de mers ) şi o incidenţă sau severitate
crescută a tremorului au fost observate l a pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruper i datorat e tremorului, 1,7% cu ri vastigmin ă compara tiv cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizare a clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Ca inhibitor de colinesteraz ă, rivastigmina poate potenţa , în timpul anesteziei, efectele miorelaxante lor
de tip succinilcolină . Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor . Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
4
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice ş i poate interfera cu acţiunea medicament elor anticolinergice.
N u s-a u observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmin ă şi digoxină, wa rfarină, diazepam sau
fluoxetină î n studiile la voluntari sănătoşi . Creşterea timpului de protrombină , indus ă de warfarin ă, nu
este afectat ă de administ rarea de rivastigmin ă. Nu a u fost observat e efecte imprevizibile asupra
conducerii intra cardiace după administrarea concomitent ă de digoxină ş i rivastigmin ă.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţ iunile cu alte medicament e sunt puţin probabile , deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea m ediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Pentru rivastigmin ă nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide . Nu au fost
observat e efecte asupra fertilităţii s au dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepur e, cu excepţ ia dozelor
care au produs toxicitate matern ă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creş tere a
timpului de gesta ţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcini i, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
La animale, rivastigmina se excr etă î n lapte. L a om, nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în
lapte . De aceea, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să al ăpteze.
4.7 Efecte a supra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus , rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la î nceputul tra tame ntului sau la creş terea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce sau de a folosi uti laje complexe a pacien ţilor cu demenţă , trata ţi cu
rivastigmină, trebuie evaluat ă periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţ ii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, încluzâ nd greaţă (38%) şi
v ărsături (23%) , în special î n timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat c ă femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţ ii adverse gastro -intestinale şi la scăderea î n greutate.
Urmă toarele reacţ ii adverse, prezentate în Tabelul 1 , au fost cumulate la pacienţi i cu demenţă
Alzheimer trata ţi cu rivastigmină .
Reacţ iile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind
urm ătoarea convenţ ie:
foarte frecvente ≥1/10
frecvente ≥1/100,<1/10
mai puţin frecvente ≥1/1000,<1/100
rare ≥1/10000, <1/1000
foarte rare <1/10000
cu frecvenţă
necunoscută
care nu poate fi estimată din datele disponibile
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
5
Frecvente Agitaţie
Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli
Frecvente Cefalee
Somnolenţ ă
Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (incluzând agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmie cardiacă (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Diaree
Frecvente Durere abdominală şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Rare Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate după utilizare a plasturilor transdermici ce
conţ in rivastigmină: anxietate, delir, febră ( frecvente).
Tabelul 2 indică reacţ iile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociat ă bo lii Parkinson, trataţi cu
rivastigmină.
Tabelul 2
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Anxietate
Agitaţie
6
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Cefalee
Agravarea bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Frecvente Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Hipersecreţie salivară
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Tulburări de mers
Tabelul 3 prezintă numărul şi procent ajul de pacienţi din studiul clinic de 24 de săptămâni , efectuat cu
rivastigmină , la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, cu reacţii adverse pre- definite, care pot
reflecta agravarea simptomelor parki nsoniene.
Tabel ul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simp tomelor parkinsoniene
la pacienţii cu demenţă asociat ă bolii
Parkinson
rivastigmină
n(%) Placebo
n(%)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremor
Cădere
Boala Parkinson ( agravare)
Hipersecre ţie salivară
Dischinezie
Parkinsonism
Hipochinezie
Tulburări de mişcare
Bradichinezie
Distonie
Tulburări de mers
Rigiditate musculară
Tulbur ări de ech ilibru
Rigiditate musculo-scheletică
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
7
Frisoane
Disfuncţie motorie
1 (0,3)
1 (0,3)
0
0
4.9 Supradoza j
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn sau simptom clinic
şi aproape toţi pacienţii implicaţ i au conti nuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apă rut, ele au inclus greaţă , vărsături ş i diaree, hipertensiune sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesteraz ă asupra ritmului cardiac, pot să apară
bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s -a semnal at ingerarea a 46 mg; după tratament ul de
întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 de ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un t imp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durat ă de
inhibare a acetilcolinesterazei d e aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazu rile de supradoza j
asimptomatic să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în urmă toarele 24 de ore. Î n
supradoza jul înso ţit de greaţă şi v ărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dac ă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse .
În supradoza jul masiv , poat e fi utiliza tă atropina. Se recomandă adminis trarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropina /kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţ i farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutic ă: anticolinesteraz ice, c odul ATC: N06DA03 .
Rivastigmina este un inhib itor al acetil- şi butirilcolinesterazei de tip carbamat, presupunându-se a
faci lita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integr i funcţ ional. Astfel rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitiv e mediat e colinergic ale demenţei asociat e bolii Alzheimer ş i bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sa le ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactive ază temporar enzimele. La voluntarii tiner i sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (A ChE) în LCR cu aproximativ 40% î n primele 1,5 ore după admin istrare.
Acti vitatea enzimei revine la valorile iniţiale dup ă aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer , inhi barea AChE î n LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doz ă testată. Inhibarea
activităţii buti rilcolinesterazei î n LCR la 14 pacienţi cu Alzheimer t rataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei .
Studii clinice privind demenţ a Alzheimer
Eficacitate a rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice care au fost evaluate la int ervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni .
Acestea includ ADAS -Cog (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţ elor), CIBIC -Plus (o
apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la
î nso ţitor ) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra
abilităţii pacientului de a desfăşura activităţ i al e vieţii zilnice precum igiena personală, hrănire ,
activitatea de a se îmbră ca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta
singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe etc).
Paci enţii studiaţ i au obţinut un scor MMSE (Mini -Mental State Examination – examinare a stării
psihice minimale ) cuprins înt re 10 şi 24.
8
În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate pentru pacienţi i cu răspuns relevant clinic ,
obţ inute din două studii cu doz e variabil e, extrase din trei studii pivot multicentri ce, pe parcursul a 26
de s ăptam âni , la pacienţ ii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat -severă. . În aceste studii ,
a meliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţ in 4 punct e ameliorare la testul ADAS -
Cog , ameliorare la testul CIBI -Plus sau cel puţ in 10% ameliorare la testul PDS.
Î n plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsu rilor. Defini ţia secundar ă a
r ă spunsului a necesitat o ameliorare de 4 punct e sau mai mare la testul ADAS -Cog, nici o agravare la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zil nică medie real ă pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul de administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei defini ţii , a fost de 9,3 mg.
Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezult atelor p entru diferi te me dicamente nu este validă .
Tabel 4
Pacienţi cu răspuns clinc semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6-12mg
n=473
Placebo
n=472
Rivastigmină
6-12mg
n=379
Placebo
n=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin
10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus ş i
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţ a asociată cu boala Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bol ii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu -orb, placebo- controlat, de 24 de s ăptămâni, şi faza sa de extensie
deschisă , cu durata de 24 de s ăpt ăm âni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE
(Mini -Mental S tate Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea a
două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament
de 6 luni, după cum se poate observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog , sistem de testare ce
măsoară ariile funcţi ei cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study -Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ a Bolii Alzheimer –
Impresia globală de schimbare a clini cianului).
Tabel 5
Demenţă asociată
bolii Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmina
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT+
RDO
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială
medie ± DS
23,8±10,2 24,3±10,5 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la
24 de săptămâni ± DS
2,1±8,2 -0,7±7,5 3,8±1,4 4,3±1,5
Diferenţa
tratamentului ajustat
2,88¹ Nu e cazul
Valoarea p
comparativ cu
<0,001¹ 0,007²
9
placebo
Populaţia ITT+
LOCF
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială
medie ± DS
24,0±10,3 24,5±10,6 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la
24 de săptămâni ± DS
2,5±8,4 -0,8±7,5 3,7±1,4 4,3±1,5
Diferenţa
tratamentului ajustat
3,54¹ Nu e cazul
Valoare p comparativ
cu placebo
<0,001¹ <0,001²
¹Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat . O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire .
²Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizâ nd testul van Elteren
ITT:Intent -To -Treat – Intenţie de a trata ; RDO: Retrieved Drop Outs – pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au reveni t; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată.
Deş i un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, d atele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar , un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţ ii vizuale (vezi Tabelul 6).
Tabel 6
Demenţă
asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia
ITT+ RDO
(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea
iniţială medie ±
DS
25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare
medie la 24
săptămâni± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Diferenţa
tratamentului
ajustat
4,27¹ 2,09¹
Valoare p
comparativ cu
placebo
0,002¹ 0,015¹
Pacienţi cu demenţă moderată
(MMSE 10-17)
Pacienţi cu demenţă medie
(MMSE 18-24)
ITT+populaţie
RDO
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea
iniţială medie ±
DS
32,6±10,4 33,7±10,3 20,6±7,9 20,7±7,9
Modificarea
medie la 24 de
săptămâni ±
DS
2,6±9,4 -1,8±7,2 1,9±7,7 -0,2±7,5
Diferenţa
tratamentului
ajustat
4,73¹ 2,14¹
Valoarea p 0,002¹ 0,010¹
10
comparativ cu
placebo
¹ Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori ş i ADAS-Cog iniţial drept covarit. O modificare
pozitivă indică ameliorare.
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Dr op Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorbţ ie
Rivastigmina se absoarbe rap id şi complet. Concentraţ ia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră . Ca urmare a interacţ iunii dintre rivas tigmină şi enzima sa „ţ intă”, creşterea biodisponibilităţ ii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decâ t era de aşteptat prin creş terea dozei. Biodisponibilitatea
absolut ă după o doz ă de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţ ia (t
max) cu 90 minute, scade Cmax şi creşte ASC cu aprox imativ 30%.
Distribu ţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Traversează rapid bariera
hematoencefalică ş i are un volum aparent de distribuţ ie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metaboli zare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timp ul de înjumătă ţire plasmatică aprox imativ 1
or ă), în principal prin hidroliz a mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitr o,
acest metabolit inhi bă într-o mică măsură acetilcolinesteraz a (90%) î n 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau m etabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boală Alzheimer.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studii le efectuate la pacienţ ii cu Alzheimer cu vârste cuprins e între 50 ş i 92 de ani au demonstrat că
biodi sponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Paci enţi cu insuficienţă hepatică
C
max a rivastigminei a fost cu aprox imativ 60% mai mare ş i ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
mare la pacienţi i cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoş i.
Pacienţi cu insuficienţă renală
C
max ş i A SC ale rivastigminei au fost de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
decât la subiecţii s ăn ăto şi; cu toate acestea, nu s- au înregistrat modificări ale C
max ş i A SC la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii le de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece ş i câin e au indicat numai efecte
asociate unei acţiune farmacologic e exagerat e. Nu a fost observat ă toxicitate specifică de organ . În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind ex punerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumit ă sensibilitate.
11
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo , cu excep ţia test ului de
aberaţi i cromozomial e ale limfocite lor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucle elor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la
doza maximă tolerat ă, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om .
Când s -a evaluat în funcţie de suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină ş i metaboliţii săi a fost
aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg pe zi; cu toate acestea,
comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traver sează placenta şi se excretă în lapte. Studii le cu doz e orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepu re nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
1,5 mg
Conţ inutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
C orp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
C ap
O xid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de imprimare , care conţine: Shelac, propilenglicol , oxid negru de fer (E 172).
3 mg , 4,5 mg, 6 mg
Conţ inutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
C orp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
C ap
O xid galben de fer (E 172)
12
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
Cerneală de imprimare , care conţine: Shelac, propilenglicol , oxid negru de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţ inutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a câte 14 capsule
Cutie cu 4 blistere din PVC/ Al a câte 14 capsule
Cutie cu 8 bli stere din PVC/ Al a câte 14 capsule
6.6 Precauţ ii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea C orp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
1,5 mg
2495/2010/ 01-02-03
3 mg
2496/2010/ 01-02-03
4,5 mg
2497/2010/ 01-02-03
6 mg
2498/2010/ 01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aut orizare - Martie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie , 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ridaxin 1,5 mg capsule
Ridaxin 3 mg capsule
Ridaxin 4,5 mg capsule
Ridaxin 6 mg capsule
2. COMPOZIŢ IA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg, sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 2,4 mg.
Fiecare capsulă conţine riv astigmină 3 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 4,8 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 7,2 mg.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 6 mg su b formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 9,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
1,5 mg
Capsule gelatinoase de culoare galbenă (cap şi corp), imprimate cu „RIVA 1,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
3 mg
Capsule gelatinoase de culoare portocaliu deschis (cap ş i corp), imprimate cu „RIVA 3,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare alb ă până la aproape albă.
4,5 mg
Capsule gelat inoase de culoare caramel (cap şi corp), imprim ate cu „RIVA 4,5 mg” cu cerneală neagră
pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
6 mg
Capsule gelatinoase de culoare po rtocaliu (cap) şi caramel (corp), imprim ate cu „RIVA 6,0 mg” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţ ii terapeutice
Tr atament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer .
Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experien ţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţ ei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale . Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriz a
cu regularitate administrarea medicamentului de că tre pacient.
Rivastigmina trebuie admini strată de două ori pe zi , la masa de dimineaţ ă şi masa de seară. Capsulele
trebuie înghiţ ite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi
Stabilirea doze i
Doza iniţială este 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de t ratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg ş i apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe par cursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu: greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bol ii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile ad verse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioar e bine tolerat e sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţ inere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţ ine beneficiul terapeutic maxim ,
pac ienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată . Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de î ntreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare , beneficiu l clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat , mai ales la pacienţii
trataţ i cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere , ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s- a modificat în mod
favorabil tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în co nsiderare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Ră spunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat . Cu to ate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boal a Parkinson şi demenţă moderată . În mod similar , un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boal a Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat î n studii placebo- controlate cu o durat ă mai mare de 6 luni.
Reiniţ ierea tratamentului
Dacă tratamentul este înt rerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, s tabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatic ă
Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderat ă ş i insuficienţă hepatic ă uşoar ă până
la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de
tolera bilitatea individuală (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3).
Copii
R ivastigmin a nu este recomandată pentru utilizare la copii.
4.3 Contraindicaţ ii
3
Utilizarea acestu i medicament este contraindicată la pacienţ ii cu:
- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţ i carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii
utilizaţi în formulare,
- insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acest ei populaţii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, inci denţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
î ntrerupt pentru mai mult de câ teva zile , trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi , pent ru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţ iilor adverse (de exemplu vărsături) .
Stabilirea dozei: r eacţiile adverse ( de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Al zheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţi i cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creş terea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri , rivasti gmina a fost întrerupt ă (vezi pct 4.8).
Tulbură rile gastro -in testinale cum sunt greaţa şi v ărsăturile pot să apară în special la î ncep utul
tratamentului ş i/sau la creş terea dozei. Aceste reacţ ii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţ ii cu
boal a Alzheimer pot să scadă î n greutate. Inhibitorii de colinesterază, i nclusiv rivastigmina, au fost
asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţ i. În timpul tratamentului trebuie monitorizată
greutatea pacientului.
Î n cazul vărsăturilor severe asoci ate tratamentului cu rivastigmin ă, trebuie făcute ajustări adecvate al e
dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptur ă esofagian ă (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creş teri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină .
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţ ilor cu sindrom de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
R ivastigmina poate determina creşterea secreţ iei gastrice acide. Trebuie acţionat cu p rudenţă la
tratarea pacienţ ilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţ ii cu istoric de a stm bronşic sau bo li
pulmonar e obstructiv e.
Colinomime ticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive . Se recomandă
precauţie î n tratarea pa cienţilor predispuş i la astfel de boli.
N u a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii P arkinson, alte tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declin ul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (incluzând bradi chinezie, di sch inezie, tulburări de mers ) şi o incidenţă sau severitate
crescută a tremorului au fost observate l a pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruper i datorat e tremorului, 1,7% cu ri vastigmin ă compara tiv cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizare a clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Ca inhibitor de colinesteraz ă, rivastigmina poate potenţa , în timpul anesteziei, efectele miorelaxante lor
de tip succinilcolină . Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor . Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
4
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice ş i poate interfera cu acţiunea medicament elor anticolinergice.
N u s-a u observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmin ă şi digoxină, wa rfarină, diazepam sau
fluoxetină î n studiile la voluntari sănătoşi . Creşterea timpului de protrombină , indus ă de warfarin ă, nu
este afectat ă de administ rarea de rivastigmin ă. Nu a u fost observat e efecte imprevizibile asupra
conducerii intra cardiace după administrarea concomitent ă de digoxină ş i rivastigmin ă.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţ iunile cu alte medicament e sunt puţin probabile , deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea m ediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Pentru rivastigmin ă nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide . Nu au fost
observat e efecte asupra fertilităţii s au dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepur e, cu excepţ ia dozelor
care au produs toxicitate matern ă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creş tere a
timpului de gesta ţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcini i, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
La animale, rivastigmina se excr etă î n lapte. L a om, nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în
lapte . De aceea, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să al ăpteze.
4.7 Efecte a supra capacităţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus , rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la î nceputul tra tame ntului sau la creş terea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce sau de a folosi uti laje complexe a pacien ţilor cu demenţă , trata ţi cu
rivastigmină, trebuie evaluat ă periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţ ii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, încluzâ nd greaţă (38%) şi
v ărsături (23%) , în special î n timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat c ă femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţ ii adverse gastro -intestinale şi la scăderea î n greutate.
Urmă toarele reacţ ii adverse, prezentate în Tabelul 1 , au fost cumulate la pacienţi i cu demenţă
Alzheimer trata ţi cu rivastigmină .
Reacţ iile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind
urm ătoarea convenţ ie:
foarte frecvente ≥1/10
frecvente ≥1/100,<1/10
mai puţin frecvente ≥1/1000,<1/100
rare ≥1/10000, <1/1000
foarte rare <1/10000
cu frecvenţă
necunoscută
care nu poate fi estimată din datele disponibile
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
5
Frecvente Agitaţie
Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli
Frecvente Cefalee
Somnolenţ ă
Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (incluzând agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmie cardiacă (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Diaree
Frecvente Durere abdominală şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Rare Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate după utilizare a plasturilor transdermici ce
conţ in rivastigmină: anxietate, delir, febră ( frecvente).
Tabelul 2 indică reacţ iile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociat ă bo lii Parkinson, trataţi cu
rivastigmină.
Tabelul 2
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Anxietate
Agitaţie
6
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Cefalee
Agravarea bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Frecvente Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Hipersecreţie salivară
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Tulburări de mers
Tabelul 3 prezintă numărul şi procent ajul de pacienţi din studiul clinic de 24 de săptămâni , efectuat cu
rivastigmină , la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, cu reacţii adverse pre- definite, care pot
reflecta agravarea simptomelor parki nsoniene.
Tabel ul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simp tomelor parkinsoniene
la pacienţii cu demenţă asociat ă bolii
Parkinson
rivastigmină
n(%) Placebo
n(%)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremor
Cădere
Boala Parkinson ( agravare)
Hipersecre ţie salivară
Dischinezie
Parkinsonism
Hipochinezie
Tulburări de mişcare
Bradichinezie
Distonie
Tulburări de mers
Rigiditate musculară
Tulbur ări de ech ilibru
Rigiditate musculo-scheletică
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
7
Frisoane
Disfuncţie motorie
1 (0,3)
1 (0,3)
0
0
4.9 Supradoza j
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn sau simptom clinic
şi aproape toţi pacienţii implicaţ i au conti nuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apă rut, ele au inclus greaţă , vărsături ş i diaree, hipertensiune sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesteraz ă asupra ritmului cardiac, pot să apară
bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s -a semnal at ingerarea a 46 mg; după tratament ul de
întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 de ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un t imp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durat ă de
inhibare a acetilcolinesterazei d e aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazu rile de supradoza j
asimptomatic să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în urmă toarele 24 de ore. Î n
supradoza jul înso ţit de greaţă şi v ărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dac ă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse .
În supradoza jul masiv , poat e fi utiliza tă atropina. Se recomandă adminis trarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropina /kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţ i farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutic ă: anticolinesteraz ice, c odul ATC: N06DA03 .
Rivastigmina este un inhib itor al acetil- şi butirilcolinesterazei de tip carbamat, presupunându-se a
faci lita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integr i funcţ ional. Astfel rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitiv e mediat e colinergic ale demenţei asociat e bolii Alzheimer ş i bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sa le ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactive ază temporar enzimele. La voluntarii tiner i sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (A ChE) în LCR cu aproximativ 40% î n primele 1,5 ore după admin istrare.
Acti vitatea enzimei revine la valorile iniţiale dup ă aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer , inhi barea AChE î n LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doz ă testată. Inhibarea
activităţii buti rilcolinesterazei î n LCR la 14 pacienţi cu Alzheimer t rataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei .
Studii clinice privind demenţ a Alzheimer
Eficacitate a rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice care au fost evaluate la int ervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni .
Acestea includ ADAS -Cog (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţ elor), CIBIC -Plus (o
apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la
î nso ţitor ) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra
abilităţii pacientului de a desfăşura activităţ i al e vieţii zilnice precum igiena personală, hrănire ,
activitatea de a se îmbră ca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta
singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe etc).
Paci enţii studiaţ i au obţinut un scor MMSE (Mini -Mental State Examination – examinare a stării
psihice minimale ) cuprins înt re 10 şi 24.
8
În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate pentru pacienţi i cu răspuns relevant clinic ,
obţ inute din două studii cu doz e variabil e, extrase din trei studii pivot multicentri ce, pe parcursul a 26
de s ăptam âni , la pacienţ ii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat -severă. . În aceste studii ,
a meliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţ in 4 punct e ameliorare la testul ADAS -
Cog , ameliorare la testul CIBI -Plus sau cel puţ in 10% ameliorare la testul PDS.
Î n plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsu rilor. Defini ţia secundar ă a
r ă spunsului a necesitat o ameliorare de 4 punct e sau mai mare la testul ADAS -Cog, nici o agravare la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zil nică medie real ă pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul de administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei defini ţii , a fost de 9,3 mg.
Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezult atelor p entru diferi te me dicamente nu este validă .
Tabel 4
Pacienţi cu răspuns clinc semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6-12mg
n=473
Placebo
n=472
Rivastigmină
6-12mg
n=379
Placebo
n=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin
10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus ş i
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţ a asociată cu boala Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bol ii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu -orb, placebo- controlat, de 24 de s ăptămâni, şi faza sa de extensie
deschisă , cu durata de 24 de s ăpt ăm âni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE
(Mini -Mental S tate Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea a
două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament
de 6 luni, după cum se poate observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog , sistem de testare ce
măsoară ariile funcţi ei cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study -Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ a Bolii Alzheimer –
Impresia globală de schimbare a clini cianului).
Tabel 5
Demenţă asociată
bolii Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmina
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT+
RDO
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială
medie ± DS
23,8±10,2 24,3±10,5 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la
24 de săptămâni ± DS
2,1±8,2 -0,7±7,5 3,8±1,4 4,3±1,5
Diferenţa
tratamentului ajustat
2,88¹ Nu e cazul
Valoarea p
comparativ cu
<0,001¹ 0,007²
9
placebo
Populaţia ITT+
LOCF
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială
medie ± DS
24,0±10,3 24,5±10,6 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la
24 de săptămâni ± DS
2,5±8,4 -0,8±7,5 3,7±1,4 4,3±1,5
Diferenţa
tratamentului ajustat
3,54¹ Nu e cazul
Valoare p comparativ
cu placebo
<0,001¹ <0,001²
¹Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat . O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire .
²Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizâ nd testul van Elteren
ITT:Intent -To -Treat – Intenţie de a trata ; RDO: Retrieved Drop Outs – pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au reveni t; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată.
Deş i un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, d atele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar , un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţ ii vizuale (vezi Tabelul 6).
Tabel 6
Demenţă
asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia
ITT+ RDO
(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea
iniţială medie ±
DS
25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare
medie la 24
săptămâni± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Diferenţa
tratamentului
ajustat
4,27¹ 2,09¹
Valoare p
comparativ cu
placebo
0,002¹ 0,015¹
Pacienţi cu demenţă moderată
(MMSE 10-17)
Pacienţi cu demenţă medie
(MMSE 18-24)
ITT+populaţie
RDO
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea
iniţială medie ±
DS
32,6±10,4 33,7±10,3 20,6±7,9 20,7±7,9
Modificarea
medie la 24 de
săptămâni ±
DS
2,6±9,4 -1,8±7,2 1,9±7,7 -0,2±7,5
Diferenţa
tratamentului
ajustat
4,73¹ 2,14¹
Valoarea p 0,002¹ 0,010¹
10
comparativ cu
placebo
¹ Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori ş i ADAS-Cog iniţial drept covarit. O modificare
pozitivă indică ameliorare.
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Dr op Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorbţ ie
Rivastigmina se absoarbe rap id şi complet. Concentraţ ia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră . Ca urmare a interacţ iunii dintre rivas tigmină şi enzima sa „ţ intă”, creşterea biodisponibilităţ ii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decâ t era de aşteptat prin creş terea dozei. Biodisponibilitatea
absolut ă după o doz ă de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţ ia (t
max) cu 90 minute, scade Cmax şi creşte ASC cu aprox imativ 30%.
Distribu ţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Traversează rapid bariera
hematoencefalică ş i are un volum aparent de distribuţ ie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metaboli zare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timp ul de înjumătă ţire plasmatică aprox imativ 1
or ă), în principal prin hidroliz a mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitr o,
acest metabolit inhi bă într-o mică măsură acetilcolinesteraz a (90%) î n 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau m etabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boală Alzheimer.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studii le efectuate la pacienţ ii cu Alzheimer cu vârste cuprins e între 50 ş i 92 de ani au demonstrat că
biodi sponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Paci enţi cu insuficienţă hepatică
C
max a rivastigminei a fost cu aprox imativ 60% mai mare ş i ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
mare la pacienţi i cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoş i.
Pacienţi cu insuficienţă renală
C
max ş i A SC ale rivastigminei au fost de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
decât la subiecţii s ăn ăto şi; cu toate acestea, nu s- au înregistrat modificări ale C
max ş i A SC la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii le de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece ş i câin e au indicat numai efecte
asociate unei acţiune farmacologic e exagerat e. Nu a fost observat ă toxicitate specifică de organ . În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind ex punerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumit ă sensibilitate.
11
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo , cu excep ţia test ului de
aberaţi i cromozomial e ale limfocite lor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucle elor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la
doza maximă tolerat ă, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om .
Când s -a evaluat în funcţie de suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină ş i metaboliţii săi a fost
aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg pe zi; cu toate acestea,
comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traver sează placenta şi se excretă în lapte. Studii le cu doz e orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepu re nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
1,5 mg
Conţ inutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
C orp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
C ap
O xid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de imprimare , care conţine: Shelac, propilenglicol , oxid negru de fer (E 172).
3 mg , 4,5 mg, 6 mg
Conţ inutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
C orp
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
C ap
O xid galben de fer (E 172)
12
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
Cerneală de imprimare , care conţine: Shelac, propilenglicol , oxid negru de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţ inutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a câte 14 capsule
Cutie cu 4 blistere din PVC/ Al a câte 14 capsule
Cutie cu 8 bli stere din PVC/ Al a câte 14 capsule
6.6 Precauţ ii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea C orp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
1,5 mg
2495/2010/ 01-02-03
3 mg
2496/2010/ 01-02-03
4,5 mg
2497/2010/ 01-02-03
6 mg
2498/2010/ 01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aut orizare - Martie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie , 2014
