RONYDAL 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ronydal 1 mg comprimate filmate
Ronydal 2 mg comprimate filmate
Ronydal 3 mg comprimate filmate
Ronydal 4 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rispe ridonă 1 mg.
Excipient : lactoză monohidrat 59 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 2 mg.
Excipient: lactoză m onohidrat 118 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 3 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 177 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 4 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 236 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „A” pe una dintr e
feţe, iar pe cealaltă faţă „51” cu o linie între „5” şi „1”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, marcate cu „A”
pe una dintre feţe, iar pe cealaltă faţă „52” cu o linie între „5” şi „2”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe de culoare galbenă, marcate cu „A” pe una
dintre feţe, iar pe cealaltă faţă „53” cu o linie între „5” şi „3”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe de culoare verde, marcate cu „A” pe una dintre
feţe, iar pe cealaltă faţă „54” cu o linie între „5” şi „3 ”.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Ronydal este indicat în tratamentul schizofreniei .
Ronydal este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate
boli i bipolare .
Ronydal este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice
şi unde există riscul de violenţă şi au toagresivitate.
Ronydal este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii
persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM- IV, în care
severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv,
in cluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un
specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt
bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de c omportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenia
Adulţi
Ronydal poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi .
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi de întreţinere mai mici .
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi
pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s -a evaluat siguranţa dozelor mai
mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate .
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi .
Copii şi adol escenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
Episoadele maniacale în boala bipolară
Adulţi
Ronydal trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă . Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de
1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într -un interval de la 1 la 6 mg pe zi
pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6
mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
3
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Ronydal trebuie evaluată şi
justificată regulat
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată .
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară,
datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Agresivitatea persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi
ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe z i, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele
eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi .
Ronydal nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea
continuării administrării trebuie reevaluată .
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârste cu prinse între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de dou ă zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie de 1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză
iniţială de 0,25 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de
0,25 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi
pentru majoritat ea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în
timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 0,75 mg o dată pe zi .
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Ronydal trebuie evaluată şi
ju stificată regulat.
Ronydal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare .
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei .
La pacienţii cu insuf icienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială
precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă .
Ronydal trebuie folosit cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi .
Mod de administrare
4
Ronydal este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia Ronydal.
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere,
incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea
recurenţe ale simptomelor psihotice şi s- a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt
acat isia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere
treptată a medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu Ronydal . De asemenea,
când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu
eliberare lentă la terapia cu Ronydal poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie
reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existente .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitatea generală
P acienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu
cei cărora li s- a administrat placebo într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv Ronydal. În studiile placebo- controlate privind Ronydal efectuate la
acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu Ronydal în
comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de
încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1) . Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au
decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100).
Folosirea concomitentă cu furosemid
În studiile controlate cu placebo privind Ronydal efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s -a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%;
vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapi e (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemid în monoterapie
(4,1%; vârsta medie 80 ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Folosirea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu
descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s-a
observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu
precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă
crescută a mortalităţii printre pacienţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţi i şi de aceea trebuie
evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă .
Evenimente adverse vasculare cerebrale (EAVC)
În studiile clinice controlate cu placebo la p acienţii vârstnici cu demenţă a existat o incidenţă
semnificativ mai mare (aproximativ d e trei ori mai mare) a
EAVC, cum sunt accident vascular
cerebral (inclusiv letal) şi atacuri ischemice tranzitorii (AIT) la pacienţii trataţi cu Ronydal în
comparaţie cu pacienţii cărora li s- a administrat placebo (intervalul de vârstă cuprins între 73 şi 97 de
ani, cu o medie de 85 de ani). Datele adunate din 6 studii controlate cu placebo efectuate predominant
la p acienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă au arătat că
EAVC (grave sau lipsite de gravitate,
5
combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96
(1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exc lus
pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţii
cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Riscul
EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu
trebuie trataţi cu risperidonă .
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării Ronydal la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în
parte. Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi
simptomele potenţialelor
EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă s au o amorţeală bruscă a feţei, braţelor
şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate
opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă .
Ronydal trebuie folosit numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă s au
autoagresivitate.
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului .
Hipotensiunea arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa -blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în
special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată
după punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului
antihipertensiv. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
cunoscute, de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare,
hipovolemie sau boli vasculare cerebrale, iar doza trebuie stabilită treptat conform recomandărilor
(vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere
a dozei.
Diskinezia tardivă/simptomele extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu
inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei.
Declanşarea simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne
sau simptome ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice s -a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipotermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetat ivă, alterarea conştienţei şi
concentraţii plasmatice crescute ale creatin -fosfokinazei. Semne suplimentare includ mioglobinuria
(rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor
antipsihoticelor, inclusiv a Ronydal .
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv Ronydal
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava
în c azul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi
fiind excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibil ităţi crescute poate include confuzie,
obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemia
6
În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu Ronydal a fost raportată hiperglicemia sau exacerbarea
unui diabet zaharat pre -existent. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacienţilor cu
diabet zaharat şi a pacienţilor cu factori de risc pentru producerea diabetului zaharat .
Hiperprolactinemia
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerea ză că prin intermediul prolactinei la om poate fi
stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nici o asociere netă cu administrarea de antipsihotice , se recomandă precauţie în
cazul utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la
pacienţii cu hiperprolactinemie pre -existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de
prolactină .
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice (hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte
aritmogene, şi în cazul folosirii concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de
prelungire a intervalului Q T.
Convulsii
Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot coborî teoretic pragul convulsiv .
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul tratamentului cu Ronydal datorită efectelor sale blocante alfa-
adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de Ronydal pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice
susţinute, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau
posibilitate de deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comprtament, aceştia
trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt
durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării
risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la co pii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC). În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile aşteptate ale
normelor adecvate vârstei . Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu
risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării
sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului
endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea
menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
7
Pentru recomandări specifice legate de dozare la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2
Excipienţi
Comprimatele filmate c onţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de in teracţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de
exemplu chinidina, disopiramida, procainamida), antia ritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona,
sotalolul), antidepresive triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina),
unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina ) şi
cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipocalce mie, hipomagneziemie),
bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite
medicamente, dar nu este exhaustivă .
Posibilitatea ca Ronyda l să afecteze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, datorită riscului crescut de
sedare.
R onydal poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această
asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie prescrisă
doza eficace minimă pentru fiecare tip de medic ament.
Ulterior punerii pe piaţă s -a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Ronydal nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valp roatului, digoxinei sau
topiramatului.
Potenţialul ca alte medicamente să afecteze Ronydal
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea,
efect inductor enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4 /glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi
sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevalueze dozajul Ronydal.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei,dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6,
cum este chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze dozajul Ronydal.
Verapamil, un inhibitor al CYP 3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei .
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta -blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu
afectează farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică. Cimetid ina şi ranitidina
cresc biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii active antipsihotice.
8
Eritromicina, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii active
antipsihotice.
Administrarea asociată de psihostimulante (de exemplu metilfenidat) şi Ronydal la copii şi adolescenţi
nu a alterat farmacocinetica şi eficacitatea Ronydal .
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se
administrează conc omitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Ronydal oral cu paliperidonă, deoarece paliperidona este
metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expunerea sumată la fracţiunea
activă antipsihotică.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la femeile gravide. Conform datelor ulterioare
punerii pe piaţă s -au observat simptome extrapiramidale reversibile la nou -născuţi în urma
administrării risperidonei în timpul ulti mului trimestru de sarcină la mamă. De aceea, nou -născuţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar s -au
descoperit alte tipuri de toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pe ntru om este
necunoscut . De aceea, Ronydal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar . Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie
făcută brusc.
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu
există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou- născuţilor. De aceea,
trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ronydal are influenţă minoră sau moderată asupra ca pacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibil itatea lor la produs .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM ) (incidenţa ≥10%) sunt:
parkinsonism, cefalee şi insomnie .
Mai jos se prezintă toate RAM care s- au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare puneri i pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi esti mată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Reacţii adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor prolactinei sangvinea, Creştere în greutate
Mai puţin frecvente Prelungirea QT pe electrocardiogramă, trasee electrocardiografice
anormale, creşterea glicemiei, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, scăderea numărului leucocitelor, creşterea
temperaturii corpului, creşterea numărului eozinofilelor, scăderea
valorilor hemoglobinei, creşterea valorilor creatin-fosfokinazei
sangvine
Rare Scăderea temperaturii corporale
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie
Mai puţin frecvente Bloc atrioventricular, bloc de ramură, fibrilaţie atrială, bradicardie
sinusală, palpitaţii
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Anemie, trombocitopenie
Rare Granulocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Parkinsonismb, cefalee
Frecvente Acatisieb, ameţeală, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare, letargie,
diskinezieb
Mai puţin frecvente Lipsa de răspuns la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă, scăderea
conştienţei, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu ,
dizartrie, tulburări ale atenţiei, hipersomnie, ameţeală posturală,
tulburări de echilibru, diskinezie tardivă, tulburări de vorbire,
coordonare anormală, hipoestezie
Rare Sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburări vasculare
cerebrale, ischemie cerebrală, tulburări motorii
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Conjunctivită, hiperemie oculară, secreţii oculare, tumefiere la nivel
ocular, uscăciunea ochilor, creşterea lacrimaţiei, fotofobie
Rare Acuitate vizuală redusă, oculogiraţie, glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Otalgie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere faringolaringiană
Mai puţin frecvente Wheezing, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară, tulburări
respiratorii, raluri, congestie de tract respirator, disfonie
Rare Sindromul de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, dureri abdominale, dispepsie,
xerostomie, disconfort gastric
Mai puţin frecvente Disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare Obstrucţie intestinală, pancreatită, umflarea buzelor, cheilită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Enuresis
Mai puţin frecvente Disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Mai puţin frecvente Edem angioneurotic, leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale pielii, alopecie, dermatită seboreică,
uscăciunea pielii, hiperkeratoză
Rare Mătreaţă
10
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Artralgie, dorsalgii, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente Slăbiciune musculară, mialgie, cervicalgii, artrită, postură anormală,
rigiditatea articulaţiilor, dureri toracice musculo-scheletice
Rare Rabdomioliză
Tulburări endocrine
Rare Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului alimentar, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Anorexie, polidipsie
Foarte rare Cetoacidoză diabetică
Cu frecvenţă
necunoscută
Intoxicaţie cu apă
Infecţii şi infestări
Frecvente Pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior,
infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente Sinuzită, infecţie virală, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită medie,
infecţii oculare, infecţie localizată, acarodermatită, infecţii ale tractului
respirator, cistită, onicomicoză
Rare Otită medie cronică
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie
facială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, fatigabilitate, edem periferic, astenia, dureri toracice
Mai puţin frecvente Edem facial, tulburări ale mersului, senzaţie de anormalitate, letargie,
sindrom pseudo-gripal, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare Edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere, senzaţie de
răceală periferică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Hipersensibilitate la substanţa activă
Cu frecvenţă
necunoscută
Şoc anafilactic
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Amenoree, disfuncţii sexuale, disfuncţii erectile, tulburări de ejaculare,
galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale, secreţii vaginale
Cu frecvenţă
necunoscută
Priapism
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
Mai puţin frecvente Stare de confuzie, manie, libidou scăzut, apatie, nervozitate
Rare Anorgasmie, aplatizare afectivă a Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări
menstruale, amenoree, galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate
musculo- scheletică, parkins onism, salivat în exces, rigiditate intermitentă,
bradikinezie, hipokinezie, facies în mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate
nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian , şi reflex glabelar anormal), acatisie
(acatisie, agitaţie, hiperkinez ie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor,
diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus),
distonie.
11
Distonia include distonie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii
musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia
limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian,
pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include tremor şi tremor
parkinsonian. Trebue să se remarce faptul că este inc lus un spectru mai larg de
simptome care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidona care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risp eridonei injectabile cu efect pe termen
lung ( risperidonă ), dar care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau
r isperidonă oral. Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau
calea de adm inistrare prin injectare a risperidonă.
Reacţii adverse suplimentare raportate pentru risperidonă, dar nu pentru risperidonă oral,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Investigaţii diagnostice
Scăderea în greutate, creşterea valorilor gamma-glutamiltransferazei, creşterea valorilor
serice ale enzimelor hepatice
Tulburări cardiace
Bradicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenie
Tulburări ale sistemului nervos
Parestezie, convulsii
Tulburări oculare
Blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tulburări gastro-intestinale
Dureri dentare, spasmul limbii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eczemă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul regiunii gluteale
Infecţii şi infestări
Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii, gastroenterită, abces subcutanat
Leziuni şi intoxicaţii
Căderi
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri
Tulburări psihice
Depresie
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care
prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară,
moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor.
Creşterea în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s- a administrat placebo sau Ronydal care
înde plinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă
12
mai mare semnificativ statistic a creşterii ponderale pentru Ronydal (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi
cu manie acută, incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în
grupurile Ronydal (2,5%) şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control
(3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de
comportament disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3
kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între
5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12- 16 ani, această magnitudine a creşterii
ponderale de la 3 la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe
an.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu
o frecvenţă de 1,4%, res pectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s -au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel
puţin două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţ ii ale tractului
urinar, edem periferic, letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani)
şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis.
4.9 Supradozaj
Simp tome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială
şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s -a u raportat prelungirea intervalului QT şi
convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de Ronydal oral şi
paroxetină .
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor
medicam ente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie
avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai
puţin de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil
şi trebuie să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util
orice aritmie posibilă.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru r isperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat,
prin a dministrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor
13
extrapiramidale grave, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală
permanentă şi monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanismul de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate cu
receptorii serotoninergici 5- HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa
1- adrenergici şi, cu afinitate mai mică , la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi
alpha
2- adrenergici. Risperidona nu are afini tate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un
antagonist D
2 puternic , care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei , ea
determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei decât
a ntipsihoticele clasice. Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce
incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi
afective ale schizofreniei .
Efectele farmacodinam ice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii,
cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile
DSM -IV pentru schizofr enie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat
creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona
a fost superioară faţă de placebo în scorul total al Scalei de punctare psi hiatrică succintă (BPRS). Într-
un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi
16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ
(PANSS). Într -un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci
doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu
doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de
1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într -un studiu clinic comparativ al dozelor de 4
săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o
dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva
măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (r educere >20% în scorul total
PANSS). Într -un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau
predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4
săptămâni în urma medica ţiei antipsihotice, li s-a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2
la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor. Pacienţii cărora li s -a
administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive în acest interval
de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoadele maniacale în boala bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala
bipolară I a fos t demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele trei
studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii
şi 2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic
final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de
punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în
general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul
total YMRS de la valoarea iniţială la valoarea finală l a săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare
pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi
14
o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s-a menţinut de -a lungul perioadei de 9
săptăm âni de întreţinere a tratamentului. Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat
o îmbunătăţire continuă şi a fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi
care au îndeplinit criteriile DSM- IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni, risperidona
în doz e de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost
superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într -un
al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe
zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau
carbamaz epinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O
posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance- ului risperidonei şi
9- hidroxi -risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi
9- hidroxi -risperidonă . Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într -o analiză post -hoc ,
risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în
monoterapie în reducere a scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivi tatea şi
tulburările afective, s -a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de
0,5, 1, şi 2 mg pe zi. Două studii clini ce cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în
intervalul 0,5 până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate
semnificativă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină con sistenţă în tratarea
agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie
comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-
Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risper idonei a fost independent de scorul Examinării minime
a stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale
risperidonei, de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară
sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Tulburările de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost
demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu v ârste
cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM -IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi
funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
risperidona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/ kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe
subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour Rating Form (N -CBRF) la
săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9 -hidroxi -risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
a risperidonei (vezi Biotransformarea şi Eliminarea ).
15
Absorbţia
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr -un comprimat este de 94% (VC=10%) în
comparaţie cu soluţia. Absorbţi a nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată
în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într -o zi la majoritatea
pacienţilor. Concentraţia constantă a 9 -hidroxi -risperidonei este atinsă în 4 -5 zile de administrare a
dozei.
Distribuţia
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1- 2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată
de albumină şi alfa
1- acid glicoproteină. Legătura risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%;
cea a metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77% .
Biotransformarea şi eliminarea
Risperidona este metabolizată de CYP 2D6 în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate
farmacologică similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9 -hidroxi -risperidona formează fracţiunea
antipsihotică activă. CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6
transformă rapid risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o
transformă mult m ai lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi
concentraţii mai mari de 9 -hidroxi -risperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei
şi a 9- hidroxi -risperidonei asociate (adică, fracţiunea antipsihotică a ctivă), după administrare de doze
unice şi repetate, este similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP 2D6 .
O altă cale metabolică a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile i n vitro pe microzomii hepatici
umani au arătat că risperidona la o con centraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP 1A2, CYP 2A6,
CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o sâptămână după administrarea orală
a risperidonei , 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9- hidroxi-
risperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi . După
administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9- hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
Liniaritatea
Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu dozele în intervalul terapeutic de
dozaj.
Vârstnicii, insuficienţa hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice ac tive mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală s- au observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari şi o reducere a
clearance- ului fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
fracţiunii libere de risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sexu l, rasa şi fumatul
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant nici un efect evident al genului, rasei şi
fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
16
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi
sexual, au fost prezente efecte dependente de doză în tractul genital masculin şi feminin şi la nivelul
glandele mamare. Aceste efecte erau legate de nivelurile crescute de prolactină serică, rezultate din
acţiunea blocan tă a risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D
2. În plus, studiile pe culturi de
ţesut sugerează că la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină.
Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu
risperidonă au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi
asupra greutăţii la naştere ca şi a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la
risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul
administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii
la pui. Risperidona nu a fost genotoxică într -o baterie de teste. În st udiile de carcinogenitate a
risperidonei pe cale orală la şobolani şi şoareci s- au observat creşteri ale adenoamelor de glandă
pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan), şi adenoamelor glandelor mamare
(ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor
dopaminergici D
2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de
tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo , modelele anim ale arată că
dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere
teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
C eluloză m icrocristalină (PH 101)
Celuloză microcristalină (PH 102)
S tearat de magneziu
D ioxid de s iliciu coloidal anhidru
Film
Opadry White Y -1 -7000, care conţine: hipromeloză 5CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400.
Opadry orange 03B53576, car e conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid
galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172) .
Opadry yellow 03B52852, care conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400,
galben de chinolină (E104).
Opadry green 03B51373, care conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400,
galben de chinolină (E104), indigotină (E132 ).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PE -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj s ă fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ronydal 1 mg: 2460/2010 /01-02
Ronydal 2 mg: 2461/2010/01- 02
Ronydal 3 mg: 2462/2010/01- 02
Ronydal 4 mg: 2463/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 20 10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ronydal 1 mg comprimate filmate
Ronydal 2 mg comprimate filmate
Ronydal 3 mg comprimate filmate
Ronydal 4 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rispe ridonă 1 mg.
Excipient : lactoză monohidrat 59 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 2 mg.
Excipient: lactoză m onohidrat 118 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 3 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 177 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine risperidonă 4 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 236 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „A” pe una dintr e
feţe, iar pe cealaltă faţă „51” cu o linie între „5” şi „1”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, marcate cu „A”
pe una dintre feţe, iar pe cealaltă faţă „52” cu o linie între „5” şi „2”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe de culoare galbenă, marcate cu „A” pe una
dintre feţe, iar pe cealaltă faţă „53” cu o linie între „5” şi „3”.
Comprimate filmate, sub formă de capsulă, biconvexe de culoare verde, marcate cu „A” pe una dintre
feţe, iar pe cealaltă faţă „54” cu o linie între „5” şi „3 ”.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Ronydal este indicat în tratamentul schizofreniei .
Ronydal este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate
boli i bipolare .
Ronydal este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice
şi unde există riscul de violenţă şi au toagresivitate.
Ronydal este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii
persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM- IV, în care
severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv,
in cluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un
specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt
bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de c omportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenia
Adulţi
Ronydal poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi .
Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg. În
continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi de întreţinere mai mici .
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi
pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s -a evaluat siguranţa dozelor mai
mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate .
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi .
Copii şi adol escenţi
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
Episoadele maniacale în boala bipolară
Adulţi
Ronydal trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă . Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de
1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într -un interval de la 1 la 6 mg pe zi
pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6
mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
3
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Ronydal trebuie evaluată şi
justificată regulat
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă
precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată .
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară,
datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Agresivitatea persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi
ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe z i, dar nu la intervale mai mici de două zile.
Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele
eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi .
Ronydal nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea
continuării administrării trebuie reevaluată .
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârste cu prinse între 5 şi 18 ani
Pentru subiecţi cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de dou ă zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie de 1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză
iniţială de 0,25 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de
0,25 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi
pentru majoritat ea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în
timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 0,75 mg o dată pe zi .
Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Ronydal trebuie evaluată şi
ju stificată regulat.
Ronydal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare .
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică
decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale
concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei .
La pacienţii cu insuf icienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială
precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă .
Ronydal trebuie folosit cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi .
Mod de administrare
4
Ronydal este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia Ronydal.
Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării
dozelor mari de medicamente antipsihotice s- au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere,
incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea
recurenţe ale simptomelor psihotice şi s- a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt
acat isia, distonia şi diskinezia).
Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere
treptată a medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu Ronydal . De asemenea,
când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu
eliberare lentă la terapia cu Ronydal poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie
reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existente .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Mortalitatea generală
P acienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu
cei cărora li s- a administrat placebo într -o meta -analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv Ronydal. În studiile placebo- controlate privind Ronydal efectuate la
acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu Ronydal în
comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de
încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1) . Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au
decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100).
Folosirea concomitentă cu furosemid
În studiile controlate cu placebo privind Ronydal efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s -a
observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%;
vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75- 97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în
monoterapi e (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70- 96) sau cu furosemid în monoterapie
(4,1%; vârsta medie 80 ani, intervalul de vârstă 67- 90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu
furosemid plus risperidonă s -a observat în două din cele patru studii clinice. Folosirea concomitentă a
risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu
descoperiri asemănătoare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s-a
observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu
precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament
concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă
crescută a mortalităţii printre pacienţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă.
Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţi i şi de aceea trebuie
evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă .
Evenimente adverse vasculare cerebrale (EAVC)
În studiile clinice controlate cu placebo la p acienţii vârstnici cu demenţă a existat o incidenţă
semnificativ mai mare (aproximativ d e trei ori mai mare) a
EAVC, cum sunt accident vascular
cerebral (inclusiv letal) şi atacuri ischemice tranzitorii (AIT) la pacienţii trataţi cu Ronydal în
comparaţie cu pacienţii cărora li s- a administrat placebo (intervalul de vârstă cuprins între 73 şi 97 de
ani, cu o medie de 85 de ani). Datele adunate din 6 studii controlate cu placebo efectuate predominant
la p acienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă au arătat că
EAVC (grave sau lipsite de gravitate,
5
combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96
(1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exc lus
pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţii
cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Riscul
EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în
comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu
trebuie trataţi cu risperidonă .
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării Ronydal la pacienţii cu demenţă,
luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în
parte. Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi
simptomele potenţialelor
EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă s au o amorţeală bruscă a feţei, braţelor
şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate
opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă .
Ronydal trebuie folosit numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă s au
autoagresivitate.
Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului .
Hipotensiunea arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa -blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în
special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată
după punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului
antihipertensiv. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
cunoscute, de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare,
hipovolemie sau boli vasculare cerebrale, iar doza trebuie stabilită treptat conform recomandărilor
(vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere
a dozei.
Diskinezia tardivă/simptomele extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu
inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei.
Declanşarea simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne
sau simptome ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu antipsihotice s -a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipotermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetat ivă, alterarea conştienţei şi
concentraţii plasmatice crescute ale creatin -fosfokinazei. Semne suplimentare includ mioglobinuria
(rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor
antipsihoticelor, inclusiv a Ronydal .
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv Ronydal
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava
în c azul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom
neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi
fiind excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibil ităţi crescute poate include confuzie,
obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemia
6
În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu Ronydal a fost raportată hiperglicemia sau exacerbarea
unui diabet zaharat pre -existent. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacienţilor cu
diabet zaharat şi a pacienţilor cu factori de risc pentru producerea diabetului zaharat .
Hiperprolactinemia
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerea ză că prin intermediul prolactinei la om poate fi
stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a
fost demonstrată nici o asociere netă cu administrarea de antipsihotice , se recomandă precauţie în
cazul utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Ronydal trebuie folosit cu precauţie la
pacienţii cu hiperprolactinemie pre -existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de
prolactină .
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice (hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte
aritmogene, şi în cazul folosirii concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de
prelungire a intervalului Q T.
Convulsii
Ronydal trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care
pot coborî teoretic pragul convulsiv .
Priapism
Priapismul poate apărea în timpul tratamentului cu Ronydal datorită efectelor sale blocante alfa-
adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de Ronydal pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice
susţinute, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau
posibilitate de deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comprtament, aceştia
trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt
durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării
risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la co pii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC). În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile aşteptate ale
normelor adecvate vârstei . Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu
risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii.
Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării
sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului
endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea
menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină.
Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
7
Pentru recomandări specifice legate de dozare la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2
Excipienţi
Comprimatele filmate c onţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de in teracţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu
medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de
exemplu chinidina, disopiramida, procainamida), antia ritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona,
sotalolul), antidepresive triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina),
unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina ) şi
cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipocalce mie, hipomagneziemie),
bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite
medicamente, dar nu este exhaustivă .
Posibilitatea ca Ronyda l să afecteze alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, datorită riscului crescut de
sedare.
R onydal poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această
asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie prescrisă
doza eficace minimă pentru fiecare tip de medic ament.
Ulterior punerii pe piaţă s -a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Ronydal nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valp roatului, digoxinei sau
topiramatului.
Potenţialul ca alte medicamente să afecteze Ronydal
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similare se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea,
efect inductor enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4 /glicoproteina P (P -gp) sunt introduşi
sau excluşi din tratament, medicul trebuie să reevalueze dozajul Ronydal.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei,dar mai
puţin în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6,
cum este chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într -un mod similar. Când
adminstrarea concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze dozajul Ronydal.
Verapamil, un inhibitor al CYP 3A4 şi P -gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei .
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta -blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu
afectează farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică. Cimetid ina şi ranitidina
cresc biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii active antipsihotice.
8
Eritromicina, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii active
antipsihotice.
Administrarea asociată de psihostimulante (de exemplu metilfenidat) şi Ronydal la copii şi adolescenţi
nu a alterat farmacocinetica şi eficacitatea Ronydal .
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se
administrează conc omitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Ronydal oral cu paliperidonă, deoarece paliperidona este
metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expunerea sumată la fracţiunea
activă antipsihotică.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la femeile gravide. Conform datelor ulterioare
punerii pe piaţă s -au observat simptome extrapiramidale reversibile la nou -născuţi în urma
administrării risperidonei în timpul ulti mului trimestru de sarcină la mamă. De aceea, nou -născuţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar s -au
descoperit alte tipuri de toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pe ntru om este
necunoscut . De aceea, Ronydal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar . Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie
făcută brusc.
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s -a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi -risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu
există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou- născuţilor. De aceea,
trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ronydal are influenţă minoră sau moderată asupra ca pacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte
sensibil itatea lor la produs .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM ) (incidenţa ≥10%) sunt:
parkinsonism, cefalee şi insomnie .
Mai jos se prezintă toate RAM care s- au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare puneri i pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi esti mată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Reacţii adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor prolactinei sangvinea, Creştere în greutate
Mai puţin frecvente Prelungirea QT pe electrocardiogramă, trasee electrocardiografice
anormale, creşterea glicemiei, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, scăderea numărului leucocitelor, creşterea
temperaturii corpului, creşterea numărului eozinofilelor, scăderea
valorilor hemoglobinei, creşterea valorilor creatin-fosfokinazei
sangvine
Rare Scăderea temperaturii corporale
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie
Mai puţin frecvente Bloc atrioventricular, bloc de ramură, fibrilaţie atrială, bradicardie
sinusală, palpitaţii
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Anemie, trombocitopenie
Rare Granulocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Agranulocitoză
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Parkinsonismb, cefalee
Frecvente Acatisieb, ameţeală, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare, letargie,
diskinezieb
Mai puţin frecvente Lipsa de răspuns la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă, scăderea
conştienţei, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu ,
dizartrie, tulburări ale atenţiei, hipersomnie, ameţeală posturală,
tulburări de echilibru, diskinezie tardivă, tulburări de vorbire,
coordonare anormală, hipoestezie
Rare Sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburări vasculare
cerebrale, ischemie cerebrală, tulburări motorii
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Conjunctivită, hiperemie oculară, secreţii oculare, tumefiere la nivel
ocular, uscăciunea ochilor, creşterea lacrimaţiei, fotofobie
Rare Acuitate vizuală redusă, oculogiraţie, glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Otalgie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere faringolaringiană
Mai puţin frecvente Wheezing, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară, tulburări
respiratorii, raluri, congestie de tract respirator, disfonie
Rare Sindromul de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, dureri abdominale, dispepsie,
xerostomie, disconfort gastric
Mai puţin frecvente Disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare Obstrucţie intestinală, pancreatită, umflarea buzelor, cheilită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Enuresis
Mai puţin frecvente Disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Mai puţin frecvente Edem angioneurotic, leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale pielii, alopecie, dermatită seboreică,
uscăciunea pielii, hiperkeratoză
Rare Mătreaţă
10
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Artralgie, dorsalgii, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente Slăbiciune musculară, mialgie, cervicalgii, artrită, postură anormală,
rigiditatea articulaţiilor, dureri toracice musculo-scheletice
Rare Rabdomioliză
Tulburări endocrine
Rare Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului alimentar, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Anorexie, polidipsie
Foarte rare Cetoacidoză diabetică
Cu frecvenţă
necunoscută
Intoxicaţie cu apă
Infecţii şi infestări
Frecvente Pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior,
infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente Sinuzită, infecţie virală, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită medie,
infecţii oculare, infecţie localizată, acarodermatită, infecţii ale tractului
respirator, cistită, onicomicoză
Rare Otită medie cronică
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie
facială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, fatigabilitate, edem periferic, astenia, dureri toracice
Mai puţin frecvente Edem facial, tulburări ale mersului, senzaţie de anormalitate, letargie,
sindrom pseudo-gripal, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare Edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere, senzaţie de
răceală periferică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Hipersensibilitate la substanţa activă
Cu frecvenţă
necunoscută
Şoc anafilactic
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Amenoree, disfuncţii sexuale, disfuncţii erectile, tulburări de ejaculare,
galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale, secreţii vaginale
Cu frecvenţă
necunoscută
Priapism
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
Mai puţin frecvente Stare de confuzie, manie, libidou scăzut, apatie, nervozitate
Rare Anorgasmie, aplatizare afectivă a Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări
menstruale, amenoree, galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate
musculo- scheletică, parkins onism, salivat în exces, rigiditate intermitentă,
bradikinezie, hipokinezie, facies în mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate
nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian , şi reflex glabelar anormal), acatisie
(acatisie, agitaţie, hiperkinez ie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor,
diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus),
distonie.
11
Distonia include distonie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii
musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia
limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian,
pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include tremor şi tremor
parkinsonian. Trebue să se remarce faptul că este inc lus un spectru mai larg de
simptome care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidona care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risp eridonei injectabile cu efect pe termen
lung ( risperidonă ), dar care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau
r isperidonă oral. Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau
calea de adm inistrare prin injectare a risperidonă.
Reacţii adverse suplimentare raportate pentru risperidonă, dar nu pentru risperidonă oral,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Investigaţii diagnostice
Scăderea în greutate, creşterea valorilor gamma-glutamiltransferazei, creşterea valorilor
serice ale enzimelor hepatice
Tulburări cardiace
Bradicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenie
Tulburări ale sistemului nervos
Parestezie, convulsii
Tulburări oculare
Blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tulburări gastro-intestinale
Dureri dentare, spasmul limbii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eczemă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul regiunii gluteale
Infecţii şi infestări
Infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii, gastroenterită, abces subcutanat
Leziuni şi intoxicaţii
Căderi
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri
Tulburări psihice
Depresie
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s -au raportat cazuri foarte rare de
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care
prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară,
moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor.
Creşterea în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s- a administrat placebo sau Ronydal care
înde plinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într -un
grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă
12
mai mare semnificativ statistic a creşterii ponderale pentru Ronydal (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într -un grup de studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi
cu manie acută, incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în
grupurile Ronydal (2,5%) şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control
(3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de
comportament disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3
kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între
5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12- 16 ani, această magnitudine a creşterii
ponderale de la 3 la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe
an.
Informaţii suplimentare la grupurile speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu
o frecvenţă de 1,4%, res pectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s -au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel
puţin două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţ ii ale tractului
urinar, edem periferic, letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
S -au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani)
şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi:
somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator
superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis.
4.9 Supradozaj
Simp tome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor
farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială
şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s -a u raportat prelungirea intervalului QT şi
convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de Ronydal oral şi
paroxetină .
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor
medicam ente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie
avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de
cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai
puţin de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil
şi trebuie să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util
orice aritmie posibilă.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru r isperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat,
prin a dministrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor
13
extrapiramidale grave, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală
permanentă şi monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanismul de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate cu
receptorii serotoninergici 5- HT
2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa
1- adrenergici şi, cu afinitate mai mică , la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi
alpha
2- adrenergici. Risperidona nu are afini tate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un
antagonist D
2 puternic , care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei , ea
determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei decât
a ntipsihoticele clasice. Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce
incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi
afective ale schizofreniei .
Efectele farmacodinam ice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii,
cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile
DSM -IV pentru schizofr enie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat
creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona
a fost superioară faţă de placebo în scorul total al Scalei de punctare psi hiatrică succintă (BPRS). Într-
un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi
16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ
(PANSS). Într -un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci
doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu
doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de
1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într -un studiu clinic comparativ al dozelor de 4
săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o
dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva
măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (r educere >20% în scorul total
PANSS). Într -un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau
predominant criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4
săptămâni în urma medica ţiei antipsihotice, li s-a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2
la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor. Pacienţii cărora li s -a
administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive în acest interval
de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoadele maniacale în boala bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala
bipolară I a fos t demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM -IV. În cele trei
studii, s -a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii
şi 2 mg într -un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic
final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de
punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în
general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul
total YMRS de la valoarea iniţială la valoarea finală l a săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare
pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi
14
o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s-a menţinut de -a lungul perioadei de 9
săptăm âni de întreţinere a tratamentului. Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat
o îmbunătăţire continuă şi a fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi
care au îndeplinit criteriile DSM- IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni, risperidona
în doz e de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost
superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într -un
al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe
zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau
carbamaz epinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O
posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance- ului risperidonei şi
9- hidroxi -risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi
9- hidroxi -risperidonă . Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într -o analiză post -hoc ,
risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în
monoterapie în reducere a scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivi tatea şi
tulburările afective, s -a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de
pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de
0,5, 1, şi 2 mg pe zi. Două studii clini ce cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în
intervalul 0,5 până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate
semnificativă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină con sistenţă în tratarea
agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie
comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE -AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-
Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risper idonei a fost independent de scorul Examinării minime
a stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale
risperidonei, de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară
sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Tulburările de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost
demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu v ârste
cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM -IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi
funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii,
risperidona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/ kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe
subscala Probleme de comportament a Nisonger -Child Behaviour Rating Form (N -CBRF) la
săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona este metabolizată în 9 -hidroxi -risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
a risperidonei (vezi Biotransformarea şi Eliminarea ).
15
Absorbţia
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr -un comprimat este de 94% (VC=10%) în
comparaţie cu soluţia. Absorbţi a nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată
în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într -o zi la majoritatea
pacienţilor. Concentraţia constantă a 9 -hidroxi -risperidonei este atinsă în 4 -5 zile de administrare a
dozei.
Distribuţia
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1- 2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată
de albumină şi alfa
1- acid glicoproteină. Legătura risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%;
cea a metabolitului activ, 9 -hidroxi -risperidonă, este de 77% .
Biotransformarea şi eliminarea
Risperidona este metabolizată de CYP 2D6 în 9- hidroxi-risperidonă, care are o activitate
farmacologică similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9 -hidroxi -risperidona formează fracţiunea
antipsihotică activă. CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6
transformă rapid risperidona în 9- hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o
transformă mult m ai lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi
concentraţii mai mari de 9 -hidroxi -risperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei
şi a 9- hidroxi -risperidonei asociate (adică, fracţiunea antipsihotică a ctivă), după administrare de doze
unice şi repetate, este similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP 2D6 .
O altă cale metabolică a risperidonei este N -dezalchilarea. Studiile i n vitro pe microzomii hepatici
umani au arătat că risperidona la o con centraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP 1A2, CYP 2A6,
CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o sâptămână după administrarea orală
a risperidonei , 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9- hidroxi-
risperidona reprezintă 35- 45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi . După
administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9- hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
Liniaritatea
Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu dozele în intervalul terapeutic de
dozaj.
Vârstnicii, insuficienţa hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice ac tive mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală s- au observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari şi o reducere a
clearance- ului fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
fracţiunii libere de risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9 -hidroxi -risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sexu l, rasa şi fumatul
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant nici un efect evident al genului, rasei şi
fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
16
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi
sexual, au fost prezente efecte dependente de doză în tractul genital masculin şi feminin şi la nivelul
glandele mamare. Aceste efecte erau legate de nivelurile crescute de prolactină serică, rezultate din
acţiunea blocan tă a risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D
2. În plus, studiile pe culturi de
ţesut sugerează că la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină.
Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu
risperidonă au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi
asupra greutăţii la naştere ca şi a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la
risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul
administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii
la pui. Risperidona nu a fost genotoxică într -o baterie de teste. În st udiile de carcinogenitate a
risperidonei pe cale orală la şobolani şi şoareci s- au observat creşteri ale adenoamelor de glandă
pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan), şi adenoamelor glandelor mamare
(ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor
dopaminergici D
2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de
tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo , modelele anim ale arată că
dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere
teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
C eluloză m icrocristalină (PH 101)
Celuloză microcristalină (PH 102)
S tearat de magneziu
D ioxid de s iliciu coloidal anhidru
Film
Opadry White Y -1 -7000, care conţine: hipromeloză 5CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400.
Opadry orange 03B53576, car e conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid
galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172) .
Opadry yellow 03B52852, care conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400,
galben de chinolină (E104).
Opadry green 03B51373, care conţine: hipromeloză 6CP, dioxid de titan (E171), macrogol 400,
galben de chinolină (E104), indigotină (E132 ).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PE -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj s ă fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ronydal 1 mg: 2460/2010 /01-02
Ronydal 2 mg: 2461/2010/01- 02
Ronydal 3 mg: 2462/2010/01- 02
Ronydal 4 mg: 2463/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 20 10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2014
