ETOPOSID ACCORD 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine etopozidă 20 mg.
Fiecare flacon de 5 ml conţine etopozidă 100 mg.
Fiecare flacon de 10 ml conţine etopozidă 200 mg.
Fiecare flacon de 12,5 ml conţine etopozidă 250 mg.
Fiecare flacon de 20 ml conţine etopozidă 400 mg.
Fiecare flacon de 25 ml conţine etopozidă 500 mg.
Fiecare flacon de 50 ml conţine etopozidă 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Alcool benzilic: 30 mg/ml
Etanol anhidru: 240,64 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Medicamentul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, practic lipsită de
particule.
pH: 3,0-4,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru
managementul:
carcinomului testicular rezistent non-seminal, în asociere cu alte medicamente
chimioterapice
carcinomului pulmonar cu celule mici, în asociere cu alte medicamente chimioterapice
leucemiei monoblastice acute (LMA M5) şi leucemiei mielomonoblastice acute (LMA
M4), atunci când terapia de inducţie standard nu a dat rezultate (în asociere cu alte
medicamente chimioterapice).
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul cu etopozidă trebuie iniţiat de către sau cu consultarea unui medic calificat, cu
experienţă în chimioterapia cancerului.
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat administrării
prin perfuzie intravenoasă lentă. Etopozida nu trebuie administrată prin injectare intravenoasă
rapidă.
Doze:
Adulţi
Doza de etopozidă recomandată este de 60-120 mg/m2 intravenos pe zi, timp de 5 zile
consecutive. Deoarece etopozida induce mielosupresie, tratamentul nu trebuie repetat la
intervale mai mici de 10 până la 20 de zile. În alte indicaţii decât cele hematologice,
tratamentul nu poate fi repetat la intervale mai mici de 21 de zile. Tratamentele repetate cu
etopozidă perfuzabilă nu trebuie administrate decât dacă mielosupresia a fost verificată, iar
numărul de elemente figurate ale sângelui este satisfăcător.
În general, se foloseşte frecvent o schemă de dozare cu 100 mg/m
2 timp de 5 zile sau
120 mg/m2 o dată la două zile, în zilele 1, 3 şi 5.
Doza de etopozidă necesară trebuie diluată fie cu o soluţie de glucoză 5%, fie cu o soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, pentru a obţine o concentraţie finală de 0,2-0,4 mg/ml de etopozidă
(adică 1 ml sau 2 ml de concentrat la 100 ml de diluant pentru a obţine concentraţia de
0,2 mg/ml, respectiv 0,4 mg/ml). Această soluţie se administrează prin perfuzie intravenoasă
cu durata minimă de 30 de minute şi maximă de 2 ore.
Precauţii pentru administrare:
A fost raportată hipotensiune arterială în urma administrării intravenoase rapide. Prin urmare,
se recomandă ca etopozida să fie administrată prin perfuzie cu durata cuprinsă între 30 şi 60
de minute. Este posibil să fie necesară o durată de administrare mai lungă, în funcţie de
toleranţa pacientului. La fel ca în cazul altor medicamente cu potenţial toxic, se recomandă
precauţie în manipularea şi prepararea etopozidei. Este posibil să apară reacţii cutanate
asociate cu expunerea neintenţionată la etopozidă. Se recomandă purtarea mănuşilor. Dacă
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă intră în contact cu pielea sau
mucoasele, spălaţi imediat pielea şi mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă.
Ajustarea dozelor:
Doza de etopozidă trebuie ajustată ţinând cont de efectele mielosupresoare ale altor
medicamente asociat, sau de efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care este
posibil să fi compromis rezervele medulare. Ciclurile de tratament cu etopozidă nu trebuie
începute dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1500 celule/mm
3 sau dacă numărul de
trombocite este mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care aceste valori sunt
cauzate de boala neoplazică.
Dozele care urmează după prima doză trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic
de 500 celule/mm
3 timp de peste 5 zile sau dacă această situaţie este asociată cu febră sau
infecţie, dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice altă
toxicitate de gradul 3 sau 4 sau dacă clearance-ul este sub 50 ml/min.
În cazul unei asocieri terapeutice, doza de etopozidă trebuie stabilită în conformitate cu
schema terapeutică relevantă.
Durata tratamentului este stabilită de către medic ţinând cont de maladia de fond, de asocierea
terapeutică administrată (dacă este relevantă), şi de circumstanţele terapeutice individuale.
Tratamentul cu etopozidă trebuie întrerupt dacă tumora nu răspunde la tratament şi/sau
progresează, sau dacă apar reacţii adverse intolerabile.
Injectarea paravenoasă trebuie evitată cu atenţie. Etopozida nu poate fi administrată prin
injectare intraarterială sau intracavitară.
3
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere ajustarea dozei iniţiale în funcţie de
clearance-ul creatininei.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza
> 50 100% din doză
15-50 75% din doză
Dozarea ulterioară va depinde de toleranţa pacientului şi de eficacitatea clinică. Nu sunt
disponibile date pentru pacienţii cu un clearance al creatininei < 15 ml/min, iar la aceşti
pacienţi trebuie avute în vedere reduceri suplimentare ale dozei.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Etopozida este contraindicată în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la etopozidă, la podofilotoxine sau derivaţi de podofilotoxine, sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Insuficienţă hepatică severă
Mielosupresie severă
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri vii
este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei cancerului. Medicii trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul cu
etopozidă poate provoca reacţii anafilactice manifestate prin frisoane, febră, eritem facial,
tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială, cu potenţial letal (vezi pct. 4.8).
Tratamentul este simptomatic. Perfuzia trebuie oprită şi trebuie administrate de către medic
medicamente presoare, corticosteroizi, antihistaminice sau soluţii de expansiune volemică.
Este posibil ca pe durata administrării să apară reacţii la locul de injectare.
Dacă etopozida se administrează intravenos, trebuie evitată cu atenţie injectarea paravenoasă.
Se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare, pentru a depista eventuala infiltrare
pe durata administrării medicamentului. În momentul de faţă nu există tratament specific
cunoscut pentru extravazare.
Este posibil să se producă mielosupresie severă, urmată de infecţie sau hemoragie.
Au fost raportate cazuri de mielosupresie letală după administrarea etopozidei. Pacienţii trataţi
cu etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru detectarea mielosupresiei, atât în
timpul tratamentului, cât şi după aceea. Supresia medulară limitatoare de doză este cea mai
semnificativă toxicitate asociată tratamentului cu etopozidă. Următoarele observaţii trebuie
făcute la începutul tratamentului şi înaintea fiecărei doze ult
erioare de etopozidă: valoarea
4
trombocitelor, hemoglobina, valoarea totală şi diferenţiată a leucocitelor. Dacă înainte de a
începe tratamentul cu etopozidă pacientul a făcut radioterapie sau chimioterapie, trebuie lăsat
un interval de timp adecvat care să permită recuperarea măduvei osoase.
După doza iniţială, dozele ulterioare trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic
de 500 celule/mm
3timp de peste 5 zile sau dacă este asociat cu febră sau infecţie, dacă
numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice altă toxicitate de
gradul 3 sau 4, sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Doza de etopozidă
trebuie ajustată ţinând cont de efectele mielosupresoare ale altor medicamente asociate, sau de
efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care este posibil să fi compromis rezervele
medulare.
Apariţia leucemiei acute, precedate sau nu de faza preleucemică, a fost raportată rar la
pacienţii trataţi cu etopozidă în asociere cu alte medicamente antineoplazice.
Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii predispozanţi asociaţi cu apariţia leucemiei
secundare. Au fost sugerate atât rolul schemelor de administrare, cât şi al dozelor cumulative
de etopozidă, însă nu au fost clar definite.
O anomalie a cromozomului 11q23 a fost observată în unele cazuri de leucemie secundară la
pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anormalitate a fost constatată şi
la pacienţii care au dezvoltat leucemie secundară după administrarea unor scheme terapeutice
care nu includeau epipodofilotoxine, precum şi leucemie apărută de novo. Altă caracteristică
asociată cu leucemia secundară la pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare a
fi o scurtă perioada de latenţă, cu o medie a mediana timpului până la dezvoltarea leucemiei de
aproximativ 32 de luni.
Medicii trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul cu etopozidă poate provoca reacţii
anafilactice manifestate prin frisoane, febră, eritem facial, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi
hipotensiune arterială, cu potenţial letal (vezi pct. 4.8). Tratamentul este simptomatic. Perfuzia
trebuie oprită imediat şi trebuie administrate de către medic a medicamentelor presoare,
corticosteroizilor, antihistaminicelor sau soluţiilor de expansiune volemică.
Înainte de începerea tratamentului cu etopozidă, trebuie controlate infecţiile bacteriene.
Perfuzia trebuie administrată lent, timp de 30-60 de minute, pentru a evita hipotensiunea
arterială sau bronhospasmul.
În toate cazurile în care se are în vedere utilizarea etopozidei în chimioterapie, medicul trebuie
să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse.
Majoritatea acestor reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt detectate precoce. Dacă se produc
reacţii severe, doza de medicament trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt, şi trebuie
luate măsurile de corecţie pe care medicul le consideră adecvate. Reluarea tratamentului cu
etopozidă trebuie abordată cu precauţie, ţinând cont de necesitatea administrării
medicamentului şi de posibilitatea ca toxicitatea să apară din nou.
La pacienţii cu valori scăzute ale albuminei serice, riscul de toxicitate provocată de etopozidă
poate fi crescut. Înainte de începerea tratamentului, trebuie verificate: numărul elementelor
figurate ale sângelui la nivel periferic (leucocite, trombocite
, hemoglobină), funcţia renală şi
funcţia hepatică, şi trebuie investigate funcţiile neurologice. În general, tratamentul cu
etopozidă trebuie administrat numai dacă ficatul şi rinichii pacientului funcţionează normal.
Dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală, funcţia renală şi cea hepatică trebuie
monitorizate cu regularitate, din cauza riscului de acumulare. În plus, tratamentul cu etopozidă
trebuie administrat numai dacă sistemul nervos periferic funcţionează normal.
Etopozida este mutagenă şi carcinogenă. Trebuie să se ţină cont de aceste aspecte atunci când
se administrează tratamentul pe termen lung.
5
Dat fiind potenţialul mutagen al etopozidei, pacienţii bărbaţi şi femei trebuie să utilizeze
mijloace de contracepţie eficace pe durata tratamentului şi timp de până la 6 luni după
tratament.
Dacă pacientul doreşte să aibă copii după tratament, se recomandă consilierea genetică.
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere
conservarea spermei în vederea procreării ulterioare (vezi pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost studiate în mod sistematic.
La pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă, au fost raportate reacţii anafilactice.
Excipient(ţi) de care medicul trebuie să ţină cont:
Etanol
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alcool etilic
(etanol)30,5%,care corespunde la 240,64 mg de etanol pe ml de concentrat, adică până la
1,2 mg de etanol pe flacon de 5 ml,echivalentul a 30 ml de bere sau12,55 ml de vin şi până la
3 mg de etanol pe flacon de 12,5 ml, echivalentul a 75 ml de bere sau 31,4 ml de vin.
Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie,
boli cerebrale organice, al femeilor gravide, al femeilor care alăptează şi al copiilor, printre
alţii. Este posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat.
Alcool benzilic
Din cauza prezenţei alcoolului benzilic, Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă nu trebuie administrat nou-născuţilor prematuri sau celor la termen. Poate provoca
reacţii toxice şi alergice la nou-născuţi şi la copiii cu vârsta sub 3 ani.
Polisorbat 80
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La
nou-născuţi, un sindrom care pune în pericol viaţa, manifestat prin insuficienţă hepatică,
colestază, insuficienţă renală, afectarea funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită a fost
asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care conţinea polisorbat 80.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a dozelor mari de ciclosporină (concentraţie serică>2000 ng/ml)
şi etopozidă cu administrare orală a determinat creşterea cu 80% a valorilor ASC ale
etopozidei şi reducerea cu 38% a clearance-ului, în comparaţie cu etopozida administrată în
monoterapie.
Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu reducerea clearance-ului total al
etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină sau fenobarbital este asociat cu creşterea clearance-ului
etopozidei şi reducerea eficacităţii acesteia.
Utilizarea anterioară sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresivă similară
cu a etopozidei poate determina efecte aditive sau sinergice.
Există un risc crescut de boală sistemică letală produsă de utilizarea vaccinului împotriva
febrei galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie (vezi
pct. 4.3).
In vitro, legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 97%. Fenilbutazona,
salicilatul sodic şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
6
Tratamentul concomitent cu warfarină poate determina creşterea raportului internaţional
normalizat (INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR.
Rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă a fost raportată în experimentele
preclinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida are potenţial nociv pentru făt când este administrată la femeile gravide. S-a
demonstrat că etopozida este teratogenă la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi bine
controlate la femeile gravide. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande evitarea
sarcinii. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă
în timp ce se află sub tratament, pacienta trebuie să fie informată cu privire la potenţialul
pericol la adresa fătului.
Dat fiind potenţialul mutagen al etopozidei, se impune contracepţia atât pentru bărbaţi, cât şi
pentru femei, pe durata tratamentului şi până la 6 luni după încheierea acestuia. Se recomandă
consultul genetic dacă pacientul doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă aceste medicamente sunt excretate în laptele matern. Deoarece numeroase
medicamente sunt excretate în laptele matern şi din cauza potenţialului de reacţii adverse
grave provocate de etopozidă la sugari, trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau a
tratamentului, ţinând cont de importanţa medicamentului pentru mamă.
Probabil că alcoolul benzilic este excretat în laptele matern şi poate fi absorbit pe cale orală de
sugar.
Fertilitatea:
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere
conservarea spermei în vederea procreării ulterioare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu etopozidă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Oboseala, somnolenţa, greaţa, vărsăturile şi reacţiile acute de hipersensibilitate pot
apărea din cauza scăderii tensiunii arteriale, putând afecta capacitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu etopozidă:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi<1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea
pe aparate, Foarte
frecvente Frecvente
(1/100
Mai puţin
frecvente Rare
(1/10 000 şi Foarte rare
(<1/10 00Cu
frecvenţă
7
sisteme şi
organe (1/10) şi<1/10)
(1/1 000
şi<1/100) <1/1 000) 0) necunoscut
ă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificat
e (incluzând
chisturi şi
polipi) Leucemie
acută
Tulburări
hematologic
e şi
limfatice Mielosupresie,
leucopenie,
trombocitopeni
e, neutropenie,
anemie
Tulburări
cardiace Infarct
miocardic,
aritmie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacţii de
tip
anafilactic,
adică febră,
frisoane,
tahicardie,
bronhospas
m, dispnee
şi hipotonie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie Hiperuricemi
e
Tulburări
ale
sistemului
nervos Ameţeală Neuropati
e
periferică Convulsii,
nevrită
optică,
cecitate
corticală
temporară,
neurotoxicită
ţi (de
exemplu,
somnolenţă,
oboseală)
Tulburări
oculare Pierderea
temporară a
vederii,
nevrită
optică
Tulburări
vasculare Hipotensiun
e sistolică
temporară în
urma
administrării
intravenoase
rapide,
hipertensiun
e arterială
Tulburări Fibroză
8
respiratorii,
toracice şi
mediastinal
e pulmonară,
pneumonită
interstiţială
Tulburări
gastro-
intestinale Durere
abdominală,
constipaţie,
greaţă şi
vărsături,
anorexie Mucozită
(inclusiv
stomatită şi
esofagitiă),
diaree Disfagie,
disgeuzie
Tulburări
hepatobiliar
e Hepatotoxicitat
e
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
pigmentare Erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie,
prurit Sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică,
reactivarea
dermatitei de
iradiere
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Astenie, stare
generală de rău Extravazare,
flebită
Toxicitate hematologică:
Efectul limitator de doză al etopozidei este mielosupresia. În mod normal, refacerea
măduvei osoase este completă până în ziua 20, şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Nadirul pentru granulocite şi trombocite tinde să fie atins la circa 10-14 zile de la
administrarea etopozidei, în funcţie de calea de administrare şi de schema terapeutică. Nadirul
tinde să fie atins mai devreme în cazul administrării intravenoase, în comparaţie cu
administrarea pe cale orală.
Leucopenia a fost raportată la 60-91% din pacienţi, leucopenia severă (< 1000/µl) la 7-17%
din pacienţi, trombocitopenia la 28-41% din pacienţi, trombocitopenia severă (< 50000/µl) la
4-20% din pacienţi. De asemenea, au fost raportate foarte frecvent febra şi infecţiile la
pacienţii neutropenici trataţi cu etopozidă.
Toxicitatea gastro-intestinală
Greaţa şi vărsăturile sunt principalele reacţii adverse gastro-intestinale şi apar la 31-43% din
pacienţii trataţi intravenos. Pierderea apetitului a fost observată la 10-13% din pacienţi.
Stomatita a fost observată la aproximativ 1-6% din pacienţi. Diareea a fost observată la 1-13%
din aceşti pacienţi.
Alopecia:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la
maximum 66% din pacienţi.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotensiune arterială:
9
Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la
pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale
electrocardiogramei. În mod normal, hipotensiunea arterială răspunde la oprirea administrării
perfuziei cu etopozidă şi/sau la alte măsuri de suport, după caz. Atunci când rezultă din viteza
de perfuzare, trebuie utilizat un debit mai mic. Nu a fost observată hipotensiunea arterială
tardivă.
Hipertensiune arterială:
În studiile clinice cu etopozidă injectabilă, a fost raportată hipertensiunea arterială. Dacă la
pacienţii trataţi cu Etoposid Accord apare hipertensiunea arterială semnificativă clinic, trebuie
iniţiat tratamentul de suport adecvat.
Reacţii alergice:
S-a raportat apariţia unor reacţii de tip anafilactic în timpul administrării intravenoase de
etopozidă sau imediat după aceasta. Rolul jucat de concentraţia sau viteza perfuziei în apariţia
reacţiilor de tip anafilactic este incert. De obicei, tensiunea arterială revine la normal în termen
de câteva ore de la întreruperea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea de la prima
doză de etopozidă.
Reacţii letale asociate cu bronhospasmul au fost raportate la administrarea etopozidei.
Eritemul facial a fost raportat la 2% din pacienţi, iar erupţiile cutanate tranzitorii la 3% din
pacienţi.
Complicaţii metabolice:
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat în urma utilizării etopozidei în
asociere cu alte medicamente chimioterapice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul:
AgenţiaNaţională a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În termen de una-două săptămâni, supradozajul poate induce mielosupresia severă. Dozele
totale de 2,4-3,5 g/m
2 de etopozidă administrată intravenos timp de 3 zile au determinat
apariţia mucozitei şi mielotoxicităţii. Acidoza metabolică şi cazuri severe de toxicitate
hepatică au fost raportate la pacienţi ce au primit doze mai mari decât cele recomandate. Nu
există antidot specific. Se va administra tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:antineoplazice – derivaţi de podofilotoxină; codul ATC: L01CB01
Etopozida este un derivat semisintetic de podofilotoxină. Se pare că principalul său efect are
loc în faza G
2 a ciclului celular. Au loc două reacţii diferite, dependente de doză: la
10
concentraţii mari (> 10 µg/ml), se observă liza celulelor aflate în stadiile incipiente ale
mitozei; la concentraţii scăzute (0,3-10 µg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Principalul
efect macromolecular pare a fi inhibarea sintezei ADN-ului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea prin perfuzie intravenoasă, concentraţia plasmatică a etopozidei scade
bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică al distribuţiei de 1,5 ore şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4-11 ore. Clearance-ul total este
de16-36 ml/minute/m
2şi este independent de doză, în intervalul de dozare de 100-
600 mg/m2.De asemenea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este independent de
doză în acest interval. Etopozida nu se acumulează în plasmă atunci când este administrată
zilnic, intravenos, în doză de 100 mg/m
2 timp de 4-6 zile. Volumele medii de distribuţie la
starea de echilibru variază între 7 şi 17 l/m2. Distribuţia în LCR este scăzută şi variabilă.
Studiile in vitro arată că etopozida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane
(97%).
Eliminarea etopozidei se face atât pe care renală, cât şi non-renală. În urma administrării
intravenoase de
3H-etopozidă (70-290 mg/m2), 42-67% din doză s-a găsit în urină şi 0-16% în
fecale. 8-35% din doză a fost excretată fără modificări în urină în termen de 24 de ore.
Principala cale de eliminare non-renală a etopozidei este metabolizarea.Mai puţin de 6% din
doza administrată se excretă în bilă. La adulţi, clearance-ul total al etopozidei se corelează cu
clearance-ul creatininei, concentraţii scăzute ale albuminei serice şi clearance-ul non-renal. La
copii, concentraţii crescute ale GPT s-au asociat cu scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Afectarea funcţiei hepatice sau renale poate creşte concentraţia de etopozidă în ţesuturi, din
cauza căilor de metabolizare şi eliminare.
5.3Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că etopozida este embriotoxică şi teratogenă în experimentele la şobolan şi
şoarece. Există rezultate certe din testele in vitro şi in vivo cu privire la mutaţiile genetice şi
cromozomiale produse de etopozidă. Aceste rezultate justifică suspiciunile de mutagenitate la
om. Nu s-au efectuat teste de carcinogenitate la animale. Etopozida este considerată un
medicament potenţial cancerigen, deoarece are efect nociv asupra ADN-ului şi are potenţial
mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Alcool benzilic
Polisorbat 80
Macrogol 300
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte
medicamente atunci când este administrat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
11
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 3 ani
După diluare:
Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml şi 0,4 mg/ml a
fost demonstrată în cazul diluării cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) şi cu soluţie de
glucoză (5% m/v)vtimp de maximum 96 de ore şi respectiv 48 de ore la temperatura de
20-25 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, timpul de păstrare a medicamentului diluat şi condiţiile anterioare utilizării
sunt responsabilitatea utilizatorului. Nu păstraţi medicamentul diluat în frigider (la temperaturi
de 2-8 °C), deoarece se poate produce precipitarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul în cutia de carton pentru a-l proteja de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este disponibil în flacoane de 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml sau 50 ml din
sticlă transparentă, cu dop din cauciuc acoperit cu Teflon şi sigiliu din Al tip flip-off.
Mărimea ambalajului:
1 flacon 5 ml
1 flacon 10 ml
1 flacon 12,5 ml
1 flacon 20 ml
1 flacon 25 ml
1 flacon 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizat în
conformitate cu instrucţiunile privind medicamentele citotoxice.
Dacă soluţia prezintă semne de precipitare sau conţine particule vizibile, soluţia trebuie
eliminată.
Înainte de utilizare, Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) sau cu soluţie de glucoză (5% m/v) până la
concentraţia de 0,2 mg/ml (adică 1 ml de concentrat la 100 ml de diluant), respectivpână la
0,4 mg/ml (adică 2 ml de concentrat la 100 ml de diluant). Concentraţia soluţiei diluate nu
trebuie să depăşească 0,4 mg/ml, din cauza riscului de precipitare.
Pentru informaţii referitoare la eliminarea deşeurilor şi siguranţă, consultaţi ghidurile privind
manipularea sigură a medicamentelor antineoplazice.
Trebuie evitat orice contact cu lichidul. În timpul preparării şi reconstituirii, trebuie utilizată o
tehnică aseptică strictă; măsurile de protecţie trebuie să includă mănuşi, mască, ochelari de
protecţie şi îmbrăcăminte de protecţie. Se recomandă utilizarea unei hote de laborator cu flux
de aer laminar vertical.
12
Pe durata administrării trebuie purtate mănuşi. Procedurile de eliminare a deşeurilor trebuie să
ţină cont de natura citotoxică a acestei substanţe.
Este recomandat ca femeile gravide să nu trebuie să manipuleze medicamentele
chimioterapice.
În caz de contact al etopozidei cu pielea, mucoasele sau ochii, spălaţi imediat zona afectată cu
apă din abundenţă. Săpunul poate fi folosit pentru spălarea pielii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6597/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine etopozidă 20 mg.
Fiecare flacon de 5 ml conţine etopozidă 100 mg.
Fiecare flacon de 10 ml conţine etopozidă 200 mg.
Fiecare flacon de 12,5 ml conţine etopozidă 250 mg.
Fiecare flacon de 20 ml conţine etopozidă 400 mg.
Fiecare flacon de 25 ml conţine etopozidă 500 mg.
Fiecare flacon de 50 ml conţine etopozidă 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Alcool benzilic: 30 mg/ml
Etanol anhidru: 240,64 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Medicamentul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, practic lipsită de
particule.
pH: 3,0-4,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru
managementul:
carcinomului testicular rezistent non-seminal, în asociere cu alte medicamente
chimioterapice
carcinomului pulmonar cu celule mici, în asociere cu alte medicamente chimioterapice
leucemiei monoblastice acute (LMA M5) şi leucemiei mielomonoblastice acute (LMA
M4), atunci când terapia de inducţie standard nu a dat rezultate (în asociere cu alte
medicamente chimioterapice).
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul cu etopozidă trebuie iniţiat de către sau cu consultarea unui medic calificat, cu
experienţă în chimioterapia cancerului.
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat administrării
prin perfuzie intravenoasă lentă. Etopozida nu trebuie administrată prin injectare intravenoasă
rapidă.
Doze:
Adulţi
Doza de etopozidă recomandată este de 60-120 mg/m2 intravenos pe zi, timp de 5 zile
consecutive. Deoarece etopozida induce mielosupresie, tratamentul nu trebuie repetat la
intervale mai mici de 10 până la 20 de zile. În alte indicaţii decât cele hematologice,
tratamentul nu poate fi repetat la intervale mai mici de 21 de zile. Tratamentele repetate cu
etopozidă perfuzabilă nu trebuie administrate decât dacă mielosupresia a fost verificată, iar
numărul de elemente figurate ale sângelui este satisfăcător.
În general, se foloseşte frecvent o schemă de dozare cu 100 mg/m
2 timp de 5 zile sau
120 mg/m2 o dată la două zile, în zilele 1, 3 şi 5.
Doza de etopozidă necesară trebuie diluată fie cu o soluţie de glucoză 5%, fie cu o soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, pentru a obţine o concentraţie finală de 0,2-0,4 mg/ml de etopozidă
(adică 1 ml sau 2 ml de concentrat la 100 ml de diluant pentru a obţine concentraţia de
0,2 mg/ml, respectiv 0,4 mg/ml). Această soluţie se administrează prin perfuzie intravenoasă
cu durata minimă de 30 de minute şi maximă de 2 ore.
Precauţii pentru administrare:
A fost raportată hipotensiune arterială în urma administrării intravenoase rapide. Prin urmare,
se recomandă ca etopozida să fie administrată prin perfuzie cu durata cuprinsă între 30 şi 60
de minute. Este posibil să fie necesară o durată de administrare mai lungă, în funcţie de
toleranţa pacientului. La fel ca în cazul altor medicamente cu potenţial toxic, se recomandă
precauţie în manipularea şi prepararea etopozidei. Este posibil să apară reacţii cutanate
asociate cu expunerea neintenţionată la etopozidă. Se recomandă purtarea mănuşilor. Dacă
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă intră în contact cu pielea sau
mucoasele, spălaţi imediat pielea şi mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă.
Ajustarea dozelor:
Doza de etopozidă trebuie ajustată ţinând cont de efectele mielosupresoare ale altor
medicamente asociat, sau de efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care este
posibil să fi compromis rezervele medulare. Ciclurile de tratament cu etopozidă nu trebuie
începute dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1500 celule/mm
3 sau dacă numărul de
trombocite este mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care aceste valori sunt
cauzate de boala neoplazică.
Dozele care urmează după prima doză trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic
de 500 celule/mm
3 timp de peste 5 zile sau dacă această situaţie este asociată cu febră sau
infecţie, dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice altă
toxicitate de gradul 3 sau 4 sau dacă clearance-ul este sub 50 ml/min.
În cazul unei asocieri terapeutice, doza de etopozidă trebuie stabilită în conformitate cu
schema terapeutică relevantă.
Durata tratamentului este stabilită de către medic ţinând cont de maladia de fond, de asocierea
terapeutică administrată (dacă este relevantă), şi de circumstanţele terapeutice individuale.
Tratamentul cu etopozidă trebuie întrerupt dacă tumora nu răspunde la tratament şi/sau
progresează, sau dacă apar reacţii adverse intolerabile.
Injectarea paravenoasă trebuie evitată cu atenţie. Etopozida nu poate fi administrată prin
injectare intraarterială sau intracavitară.
3
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere ajustarea dozei iniţiale în funcţie de
clearance-ul creatininei.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza
> 50 100% din doză
15-50 75% din doză
Dozarea ulterioară va depinde de toleranţa pacientului şi de eficacitatea clinică. Nu sunt
disponibile date pentru pacienţii cu un clearance al creatininei < 15 ml/min, iar la aceşti
pacienţi trebuie avute în vedere reduceri suplimentare ale dozei.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Etopozida este contraindicată în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la etopozidă, la podofilotoxine sau derivaţi de podofilotoxine, sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Insuficienţă hepatică severă
Mielosupresie severă
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri vii
este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei cancerului. Medicii trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul cu
etopozidă poate provoca reacţii anafilactice manifestate prin frisoane, febră, eritem facial,
tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială, cu potenţial letal (vezi pct. 4.8).
Tratamentul este simptomatic. Perfuzia trebuie oprită şi trebuie administrate de către medic
medicamente presoare, corticosteroizi, antihistaminice sau soluţii de expansiune volemică.
Este posibil ca pe durata administrării să apară reacţii la locul de injectare.
Dacă etopozida se administrează intravenos, trebuie evitată cu atenţie injectarea paravenoasă.
Se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare, pentru a depista eventuala infiltrare
pe durata administrării medicamentului. În momentul de faţă nu există tratament specific
cunoscut pentru extravazare.
Este posibil să se producă mielosupresie severă, urmată de infecţie sau hemoragie.
Au fost raportate cazuri de mielosupresie letală după administrarea etopozidei. Pacienţii trataţi
cu etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru detectarea mielosupresiei, atât în
timpul tratamentului, cât şi după aceea. Supresia medulară limitatoare de doză este cea mai
semnificativă toxicitate asociată tratamentului cu etopozidă. Următoarele observaţii trebuie
făcute la începutul tratamentului şi înaintea fiecărei doze ult
erioare de etopozidă: valoarea
4
trombocitelor, hemoglobina, valoarea totală şi diferenţiată a leucocitelor. Dacă înainte de a
începe tratamentul cu etopozidă pacientul a făcut radioterapie sau chimioterapie, trebuie lăsat
un interval de timp adecvat care să permită recuperarea măduvei osoase.
După doza iniţială, dozele ulterioare trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic
de 500 celule/mm
3timp de peste 5 zile sau dacă este asociat cu febră sau infecţie, dacă
numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice altă toxicitate de
gradul 3 sau 4, sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Doza de etopozidă
trebuie ajustată ţinând cont de efectele mielosupresoare ale altor medicamente asociate, sau de
efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care este posibil să fi compromis rezervele
medulare.
Apariţia leucemiei acute, precedate sau nu de faza preleucemică, a fost raportată rar la
pacienţii trataţi cu etopozidă în asociere cu alte medicamente antineoplazice.
Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii predispozanţi asociaţi cu apariţia leucemiei
secundare. Au fost sugerate atât rolul schemelor de administrare, cât şi al dozelor cumulative
de etopozidă, însă nu au fost clar definite.
O anomalie a cromozomului 11q23 a fost observată în unele cazuri de leucemie secundară la
pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anormalitate a fost constatată şi
la pacienţii care au dezvoltat leucemie secundară după administrarea unor scheme terapeutice
care nu includeau epipodofilotoxine, precum şi leucemie apărută de novo. Altă caracteristică
asociată cu leucemia secundară la pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare a
fi o scurtă perioada de latenţă, cu o medie a mediana timpului până la dezvoltarea leucemiei de
aproximativ 32 de luni.
Medicii trebuie să ţină cont de faptul că tratamentul cu etopozidă poate provoca reacţii
anafilactice manifestate prin frisoane, febră, eritem facial, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi
hipotensiune arterială, cu potenţial letal (vezi pct. 4.8). Tratamentul este simptomatic. Perfuzia
trebuie oprită imediat şi trebuie administrate de către medic a medicamentelor presoare,
corticosteroizilor, antihistaminicelor sau soluţiilor de expansiune volemică.
Înainte de începerea tratamentului cu etopozidă, trebuie controlate infecţiile bacteriene.
Perfuzia trebuie administrată lent, timp de 30-60 de minute, pentru a evita hipotensiunea
arterială sau bronhospasmul.
În toate cazurile în care se are în vedere utilizarea etopozidei în chimioterapie, medicul trebuie
să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse.
Majoritatea acestor reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt detectate precoce. Dacă se produc
reacţii severe, doza de medicament trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt, şi trebuie
luate măsurile de corecţie pe care medicul le consideră adecvate. Reluarea tratamentului cu
etopozidă trebuie abordată cu precauţie, ţinând cont de necesitatea administrării
medicamentului şi de posibilitatea ca toxicitatea să apară din nou.
La pacienţii cu valori scăzute ale albuminei serice, riscul de toxicitate provocată de etopozidă
poate fi crescut. Înainte de începerea tratamentului, trebuie verificate: numărul elementelor
figurate ale sângelui la nivel periferic (leucocite, trombocite
, hemoglobină), funcţia renală şi
funcţia hepatică, şi trebuie investigate funcţiile neurologice. În general, tratamentul cu
etopozidă trebuie administrat numai dacă ficatul şi rinichii pacientului funcţionează normal.
Dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală, funcţia renală şi cea hepatică trebuie
monitorizate cu regularitate, din cauza riscului de acumulare. În plus, tratamentul cu etopozidă
trebuie administrat numai dacă sistemul nervos periferic funcţionează normal.
Etopozida este mutagenă şi carcinogenă. Trebuie să se ţină cont de aceste aspecte atunci când
se administrează tratamentul pe termen lung.
5
Dat fiind potenţialul mutagen al etopozidei, pacienţii bărbaţi şi femei trebuie să utilizeze
mijloace de contracepţie eficace pe durata tratamentului şi timp de până la 6 luni după
tratament.
Dacă pacientul doreşte să aibă copii după tratament, se recomandă consilierea genetică.
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere
conservarea spermei în vederea procreării ulterioare (vezi pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost studiate în mod sistematic.
La pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă, au fost raportate reacţii anafilactice.
Excipient(ţi) de care medicul trebuie să ţină cont:
Etanol
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alcool etilic
(etanol)30,5%,care corespunde la 240,64 mg de etanol pe ml de concentrat, adică până la
1,2 mg de etanol pe flacon de 5 ml,echivalentul a 30 ml de bere sau12,55 ml de vin şi până la
3 mg de etanol pe flacon de 12,5 ml, echivalentul a 75 ml de bere sau 31,4 ml de vin.
Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie,
boli cerebrale organice, al femeilor gravide, al femeilor care alăptează şi al copiilor, printre
alţii. Este posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat.
Alcool benzilic
Din cauza prezenţei alcoolului benzilic, Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă nu trebuie administrat nou-născuţilor prematuri sau celor la termen. Poate provoca
reacţii toxice şi alergice la nou-născuţi şi la copiii cu vârsta sub 3 ani.
Polisorbat 80
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La
nou-născuţi, un sindrom care pune în pericol viaţa, manifestat prin insuficienţă hepatică,
colestază, insuficienţă renală, afectarea funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită a fost
asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care conţinea polisorbat 80.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a dozelor mari de ciclosporină (concentraţie serică>2000 ng/ml)
şi etopozidă cu administrare orală a determinat creşterea cu 80% a valorilor ASC ale
etopozidei şi reducerea cu 38% a clearance-ului, în comparaţie cu etopozida administrată în
monoterapie.
Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu reducerea clearance-ului total al
etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină sau fenobarbital este asociat cu creşterea clearance-ului
etopozidei şi reducerea eficacităţii acesteia.
Utilizarea anterioară sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresivă similară
cu a etopozidei poate determina efecte aditive sau sinergice.
Există un risc crescut de boală sistemică letală produsă de utilizarea vaccinului împotriva
febrei galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie (vezi
pct. 4.3).
In vitro, legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 97%. Fenilbutazona,
salicilatul sodic şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
6
Tratamentul concomitent cu warfarină poate determina creşterea raportului internaţional
normalizat (INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR.
Rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă a fost raportată în experimentele
preclinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida are potenţial nociv pentru făt când este administrată la femeile gravide. S-a
demonstrat că etopozida este teratogenă la şoarece şi şobolan. Nu există studii adecvate şi bine
controlate la femeile gravide. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande evitarea
sarcinii. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă
în timp ce se află sub tratament, pacienta trebuie să fie informată cu privire la potenţialul
pericol la adresa fătului.
Dat fiind potenţialul mutagen al etopozidei, se impune contracepţia atât pentru bărbaţi, cât şi
pentru femei, pe durata tratamentului şi până la 6 luni după încheierea acestuia. Se recomandă
consultul genetic dacă pacientul doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă aceste medicamente sunt excretate în laptele matern. Deoarece numeroase
medicamente sunt excretate în laptele matern şi din cauza potenţialului de reacţii adverse
grave provocate de etopozidă la sugari, trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau a
tratamentului, ţinând cont de importanţa medicamentului pentru mamă.
Probabil că alcoolul benzilic este excretat în laptele matern şi poate fi absorbit pe cale orală de
sugar.
Fertilitatea:
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere
conservarea spermei în vederea procreării ulterioare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu etopozidă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Oboseala, somnolenţa, greaţa, vărsăturile şi reacţiile acute de hipersensibilitate pot
apărea din cauza scăderii tensiunii arteriale, putând afecta capacitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu etopozidă:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi<1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea
pe aparate, Foarte
frecvente Frecvente
(1/100
Mai puţin
frecvente Rare
(1/10 000 şi Foarte rare
(<1/10 00Cu
frecvenţă
7
sisteme şi
organe (1/10) şi<1/10)
(1/1 000
şi<1/100) <1/1 000) 0) necunoscut
ă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificat
e (incluzând
chisturi şi
polipi) Leucemie
acută
Tulburări
hematologic
e şi
limfatice Mielosupresie,
leucopenie,
trombocitopeni
e, neutropenie,
anemie
Tulburări
cardiace Infarct
miocardic,
aritmie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacţii de
tip
anafilactic,
adică febră,
frisoane,
tahicardie,
bronhospas
m, dispnee
şi hipotonie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie Hiperuricemi
e
Tulburări
ale
sistemului
nervos Ameţeală Neuropati
e
periferică Convulsii,
nevrită
optică,
cecitate
corticală
temporară,
neurotoxicită
ţi (de
exemplu,
somnolenţă,
oboseală)
Tulburări
oculare Pierderea
temporară a
vederii,
nevrită
optică
Tulburări
vasculare Hipotensiun
e sistolică
temporară în
urma
administrării
intravenoase
rapide,
hipertensiun
e arterială
Tulburări Fibroză
8
respiratorii,
toracice şi
mediastinal
e pulmonară,
pneumonită
interstiţială
Tulburări
gastro-
intestinale Durere
abdominală,
constipaţie,
greaţă şi
vărsături,
anorexie Mucozită
(inclusiv
stomatită şi
esofagitiă),
diaree Disfagie,
disgeuzie
Tulburări
hepatobiliar
e Hepatotoxicitat
e
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
pigmentare Erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie,
prurit Sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică,
reactivarea
dermatitei de
iradiere
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Astenie, stare
generală de rău Extravazare,
flebită
Toxicitate hematologică:
Efectul limitator de doză al etopozidei este mielosupresia. În mod normal, refacerea
măduvei osoase este completă până în ziua 20, şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Nadirul pentru granulocite şi trombocite tinde să fie atins la circa 10-14 zile de la
administrarea etopozidei, în funcţie de calea de administrare şi de schema terapeutică. Nadirul
tinde să fie atins mai devreme în cazul administrării intravenoase, în comparaţie cu
administrarea pe cale orală.
Leucopenia a fost raportată la 60-91% din pacienţi, leucopenia severă (< 1000/µl) la 7-17%
din pacienţi, trombocitopenia la 28-41% din pacienţi, trombocitopenia severă (< 50000/µl) la
4-20% din pacienţi. De asemenea, au fost raportate foarte frecvent febra şi infecţiile la
pacienţii neutropenici trataţi cu etopozidă.
Toxicitatea gastro-intestinală
Greaţa şi vărsăturile sunt principalele reacţii adverse gastro-intestinale şi apar la 31-43% din
pacienţii trataţi intravenos. Pierderea apetitului a fost observată la 10-13% din pacienţi.
Stomatita a fost observată la aproximativ 1-6% din pacienţi. Diareea a fost observată la 1-13%
din aceşti pacienţi.
Alopecia:
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la
maximum 66% din pacienţi.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotensiune arterială:
9
Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la
pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale
electrocardiogramei. În mod normal, hipotensiunea arterială răspunde la oprirea administrării
perfuziei cu etopozidă şi/sau la alte măsuri de suport, după caz. Atunci când rezultă din viteza
de perfuzare, trebuie utilizat un debit mai mic. Nu a fost observată hipotensiunea arterială
tardivă.
Hipertensiune arterială:
În studiile clinice cu etopozidă injectabilă, a fost raportată hipertensiunea arterială. Dacă la
pacienţii trataţi cu Etoposid Accord apare hipertensiunea arterială semnificativă clinic, trebuie
iniţiat tratamentul de suport adecvat.
Reacţii alergice:
S-a raportat apariţia unor reacţii de tip anafilactic în timpul administrării intravenoase de
etopozidă sau imediat după aceasta. Rolul jucat de concentraţia sau viteza perfuziei în apariţia
reacţiilor de tip anafilactic este incert. De obicei, tensiunea arterială revine la normal în termen
de câteva ore de la întreruperea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea de la prima
doză de etopozidă.
Reacţii letale asociate cu bronhospasmul au fost raportate la administrarea etopozidei.
Eritemul facial a fost raportat la 2% din pacienţi, iar erupţiile cutanate tranzitorii la 3% din
pacienţi.
Complicaţii metabolice:
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat în urma utilizării etopozidei în
asociere cu alte medicamente chimioterapice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul:
AgenţiaNaţională a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În termen de una-două săptămâni, supradozajul poate induce mielosupresia severă. Dozele
totale de 2,4-3,5 g/m
2 de etopozidă administrată intravenos timp de 3 zile au determinat
apariţia mucozitei şi mielotoxicităţii. Acidoza metabolică şi cazuri severe de toxicitate
hepatică au fost raportate la pacienţi ce au primit doze mai mari decât cele recomandate. Nu
există antidot specific. Se va administra tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:antineoplazice – derivaţi de podofilotoxină; codul ATC: L01CB01
Etopozida este un derivat semisintetic de podofilotoxină. Se pare că principalul său efect are
loc în faza G
2 a ciclului celular. Au loc două reacţii diferite, dependente de doză: la
10
concentraţii mari (> 10 µg/ml), se observă liza celulelor aflate în stadiile incipiente ale
mitozei; la concentraţii scăzute (0,3-10 µg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Principalul
efect macromolecular pare a fi inhibarea sintezei ADN-ului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea prin perfuzie intravenoasă, concentraţia plasmatică a etopozidei scade
bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică al distribuţiei de 1,5 ore şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4-11 ore. Clearance-ul total este
de16-36 ml/minute/m
2şi este independent de doză, în intervalul de dozare de 100-
600 mg/m2.De asemenea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este independent de
doză în acest interval. Etopozida nu se acumulează în plasmă atunci când este administrată
zilnic, intravenos, în doză de 100 mg/m
2 timp de 4-6 zile. Volumele medii de distribuţie la
starea de echilibru variază între 7 şi 17 l/m2. Distribuţia în LCR este scăzută şi variabilă.
Studiile in vitro arată că etopozida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane
(97%).
Eliminarea etopozidei se face atât pe care renală, cât şi non-renală. În urma administrării
intravenoase de
3H-etopozidă (70-290 mg/m2), 42-67% din doză s-a găsit în urină şi 0-16% în
fecale. 8-35% din doză a fost excretată fără modificări în urină în termen de 24 de ore.
Principala cale de eliminare non-renală a etopozidei este metabolizarea.Mai puţin de 6% din
doza administrată se excretă în bilă. La adulţi, clearance-ul total al etopozidei se corelează cu
clearance-ul creatininei, concentraţii scăzute ale albuminei serice şi clearance-ul non-renal. La
copii, concentraţii crescute ale GPT s-au asociat cu scăderea clearance-ului total al etopozidei.
Afectarea funcţiei hepatice sau renale poate creşte concentraţia de etopozidă în ţesuturi, din
cauza căilor de metabolizare şi eliminare.
5.3Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că etopozida este embriotoxică şi teratogenă în experimentele la şobolan şi
şoarece. Există rezultate certe din testele in vitro şi in vivo cu privire la mutaţiile genetice şi
cromozomiale produse de etopozidă. Aceste rezultate justifică suspiciunile de mutagenitate la
om. Nu s-au efectuat teste de carcinogenitate la animale. Etopozida este considerată un
medicament potenţial cancerigen, deoarece are efect nociv asupra ADN-ului şi are potenţial
mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Alcool benzilic
Polisorbat 80
Macrogol 300
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte
medicamente atunci când este administrat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
11
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 3 ani
După diluare:
Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml şi 0,4 mg/ml a
fost demonstrată în cazul diluării cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) şi cu soluţie de
glucoză (5% m/v)vtimp de maximum 96 de ore şi respectiv 48 de ore la temperatura de
20-25 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, timpul de păstrare a medicamentului diluat şi condiţiile anterioare utilizării
sunt responsabilitatea utilizatorului. Nu păstraţi medicamentul diluat în frigider (la temperaturi
de 2-8 °C), deoarece se poate produce precipitarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul în cutia de carton pentru a-l proteja de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este disponibil în flacoane de 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml sau 50 ml din
sticlă transparentă, cu dop din cauciuc acoperit cu Teflon şi sigiliu din Al tip flip-off.
Mărimea ambalajului:
1 flacon 5 ml
1 flacon 10 ml
1 flacon 12,5 ml
1 flacon 20 ml
1 flacon 25 ml
1 flacon 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizat în
conformitate cu instrucţiunile privind medicamentele citotoxice.
Dacă soluţia prezintă semne de precipitare sau conţine particule vizibile, soluţia trebuie
eliminată.
Înainte de utilizare, Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) sau cu soluţie de glucoză (5% m/v) până la
concentraţia de 0,2 mg/ml (adică 1 ml de concentrat la 100 ml de diluant), respectivpână la
0,4 mg/ml (adică 2 ml de concentrat la 100 ml de diluant). Concentraţia soluţiei diluate nu
trebuie să depăşească 0,4 mg/ml, din cauza riscului de precipitare.
Pentru informaţii referitoare la eliminarea deşeurilor şi siguranţă, consultaţi ghidurile privind
manipularea sigură a medicamentelor antineoplazice.
Trebuie evitat orice contact cu lichidul. În timpul preparării şi reconstituirii, trebuie utilizată o
tehnică aseptică strictă; măsurile de protecţie trebuie să includă mănuşi, mască, ochelari de
protecţie şi îmbrăcăminte de protecţie. Se recomandă utilizarea unei hote de laborator cu flux
de aer laminar vertical.
12
Pe durata administrării trebuie purtate mănuşi. Procedurile de eliminare a deşeurilor trebuie să
ţină cont de natura citotoxică a acestei substanţe.
Este recomandat ca femeile gravide să nu trebuie să manipuleze medicamentele
chimioterapice.
În caz de contact al etopozidei cu pielea, mucoasele sau ochii, spălaţi imediat zona afectată cu
apă din abundenţă. Săpunul poate fi folosit pentru spălarea pielii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6597/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
