ZOLMITRIPTAN SANOFI-AVENTIS 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine z olmitriptan 2,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descriere: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare galbenă , cu diametrul de 7,5 ± 0,3 mm ,
marcate cu ‘2.5’ pe o faţă şi fără marcaj pe cealalt ă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zolmitriptan sanofi -aventis este indicat pentru tratamentul a cut al cefaleei din cadrul migrenei cu sau fără
aură.
Zolmitriptan sanofi -aventis nu este indicat pentru profilaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2,5 mg zolmititriptan. Este recomandat ca Zolmitriptan sanofi- aventis să fie
luat cât mai curând posibil după debutul cefalee i din cadrul migrenei, dar este de asemenea eficient şi dacă
este administrat într -un moment ulterior.
Dacă simptomele migrenei revin în decursul a 24 de ore de la răspunsul iniţial , poate fi administrată o a
doua doză. Dacă o a doua doză este necesară, aceasta nu trebuie administrată într -un interval mai mic de 2
ore de la doza iniţială. Dacă un pacient nu răspunde după administrarea primei doze, este puţin probabil ca
a doua doză sa aducă vreun benefi ciu în decursul aceleluiaşi episod.
Dacă un pacient nu obţine o ameliorare satisfăcătoare a durerii după administrarea a 2,5 mg de
zolmitriptan, pentru urmatoarele episoade trebuie luată în considerare administrarea de doze de 5 mg de
zolmitriptan.
2
Doza zilnică administrată nu trebuie sa depăşească 10 mg. Nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -un interval de 24 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacien ţi cu vârsta peste 65 de ani
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Zolmitriptan sanofi-aventis la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani nu a u
fost stabilite . Utilizarea Zolmitriptan sanofi -aventis nu este recomandată la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metabolizarea zolmitriptanului este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în
decurs de 24 de ore. La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară nu este recomandată ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţi i cu un clearance al creatininei de peste 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct
4.3 şi 5.2).
Interacţiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei (vezi pct 4.5)
La pacienţii care utilizează inhibitori de MAO-A, se recomandă o doză maximă de 5 mg de zolmitriptan în
decurs de 24 de ore.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
cimetidină.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori specifici ai CYP 1 A2 , cum sunt fluvoxamina şi chinolonele (de exemplu, ciprofloxacină).
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Siguranţa şi eficacitatea zolmitriptanului la copii nu a u fost evaluate. Prin urmare , utilizarea Zolmitriptan
sanofi -a ventis la copii nu este recomandată.
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea zolmitriptanului nu a fost demonstrată în studiile clinice placebo controlate pentru pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Prin urmare, utilizarea Zolmitriptan sanofi- aventis la adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de administrare:
Comprimatele filmate de Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie înghiţite întregi , cu o cantitate suficientă de
apă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipertensiune arterială moderată sau severă şi hipertensiune arterială uşoară necontrolată terapeutic .
• Antecedente de infarct miocardic şi boală cardiacă ischemică.
• Vasospasm coronar/ angină Prinzmetal.
• Boală vasculară periferică.
• Antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor iu (AIT).
• Administrarea concomitentă de zolmitriptan cu ergotamină , derivaţi de ergotamină (incluzând
metis ergidă) şi cu oric are agonist al receptorilor 5-HT
1 (de exemplu sumatriptan, naratriptan).
• Clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min .
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie utilizat numai în cazul unui diagnostic cert de migrenă. Ca şi în cazul
altor medicamente pentru tratamentul acut al migrenei, înainte de a trata cefaleea la pacienţi care nu au
fost anterior diagnosticaţi cu migrenă precum şi la cei diagnosticaţi cu migrenă c are prezintă simptome
atipice, se recomandă precauţie pentru a exclude alte posibile afecţiuni neurologice grave. Zolmitriptan
sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în caz de migrenă bazilar ă, hemiplegic ă sau
oftalmoplegic ă. Pacienţii diagnosticaţi cu mi grenă au risc de apariţie a anumitor evenimente
cerebrovasculare. Hemoragia cerebrală, hemoragia subarahnoidiană, acciden tul vascular cerebral şi alte
evenimente cerebrovasculare au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti de 5HT
1B/1D.
Zolmitriptan ul nu trebuie administrat pacienţilor cu Sindrom Wolf -Parkinson- White simptomatic sau cu
aritmii asociate cu alte căi de conducere accesorii.
În cazuri foarte rare, ca şi în cazul altor agonişti 5HT
1B/1D, au fost raportate vasospasm coronarian, angină
pec torală şi infarct miocardic. Zolmitriptan sanofi-aventis nu trebuie administrat la pacienţii cu factori de
risc pentru boală cardiacă ischemică (ca de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet
zaharat, antecedente heredocolaterale de b oală cardiacă ischemică) fără a fi evaluaţi înainte din punct de
vedere cardiovascular (vezi pct. 4.3). O atenţie specială trebuie acordată femeilor aflate în postmenopauză
şi bărbaţilor cu vârsta mai mare de 40 ani care prezintă aceşti factori de risc. To tuşi, este posibil ca aceste
evaluări să nu identifice fiecare pacient care are boală cardiacă ischemică şi , în cazuri foarte rare, la
pacienţii fără boală cardiovasculară de fond au apărut evenimente cardiace grave .
Ca şi în cazul altor agonişti ai rece ptorilor 5HT
1B/1D, a fost raportată o senzaţie de greutate, presiune,
constricţie în zona precordială (vezi pct 4.8) după administrarea de zolmitriptan. Dacă apare durerea
toracică sau simptome compatibile cu boală cardiacă ischemică, nu trebuie administra te doze ulterioare de
zolmitriptan , decât după ce a fost efectuată o evaluare medicală adecvată.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost raportate creşteri tranzitorii ale tensiunii arteriale la
pacienţi cu sau fără antecedente de hipertensiune arterială. Foarte rar aceste creşteri ale tensiunii arteriale
au fost asociate cu evenimente clinice semnificative. Dozele recomandate de zolmitriptan nu trebuie
depăşite.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost rareori raportate cazuri de anafilaxie/reacţii anafilactoide
la pacienţii trataţi cu zolmitriptan.
Administrarea pe termen lung a oricărui tip de analgezic pentru calmarea cefaleei poate determina
agravarea acesteia. Dacă apare sau este suspectată această situaţie, se recomandă efectuarea unui consult
medical , iar tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul abuzului de medicamente pentru cefalee trebuie
suspectat la pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) administrării
regulate de medicamente pentru cefalee.
Sindromul serotoninergic a fost raportat după tratamentul conc omitent cu triptani şi Inhibitori Selectivi ai
Recaptării Serotoninei (ISRS) sau Inhibitori ai R ecaptării Serotoninei-N orepinefrinei (IRSN). Sindromul
serotininergic este o afecţiune care poate pune viaţa pacientului în pericol şi poate include semne şi
simptome precum: modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă) instabilitate a
sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipert ermie), tulburări
neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, necoordonare) şi/sau simptome gastro- intestinale (de exemplu
greaţă, vărsături, diaree) . Dacă tratamentul concomitent cu zolmitriptan şi un ISRS sau IRSN este
justificat din punct de ved ere clinic, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, mai ales în timpul
iniţierii tratamentului şi la creşterea dozelor (vezi pct 4.5).
4
Reacţiile adverse pot fi mai frecvente în timpul administrării concomitente de triptani şi preparate din
plante ce conţin sunătoare ( Hypericum perforatum ).
Când zolmitriptan ul,administrat oral sub formă de comprimate conveţionale, este utilizat în timpul aurei
din cadrul migrenei , nu s-a demonstrat că previne apariţia cefaleei de tip migrenă şi, prin urmare,
Zolmi triptan sanofi -aventis trebuie administrat în timpul fazei de cefalee a episodului de migrenă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune cu: cafeină, ergotamină, dihidroergotamină, paracet amol,
metoclopramidă, pizotifen, fluoxetină, rifampicină şi propranolol şi nu au fost observate diferenţe
semnificative clinic privind farmacocinetica zolmitriptanului sau a metabolitului său activ.
Datele obţinute de la subiecţii sănătoşi sugerează că nu există interacţiuni clinice sau farmacocinetice
semnificative între zolmitriptan şi ergotamină. Cu toate acestea, riscul crescut de apariţie a vasospasmului
coronarian reprezintă o posibilitate teoretică, astfel încât administrarea concomitentă este contr aindicată.
Prin urmare se recomandă s ă se păstreze un interval de cel puţin 24 de ore după utilizarea de preparate
care conţin ergotamină, înainte de administrarea zolmitriptan ului. Invers, după utilizarea zolmitriptanului
se recomandă un interval de cel puţin şase ore înainte de administrarea preparatelor care conţin ergotamină
(vezi pct. 4.3).
După administrarea moclobemidei, un inhibitor specific al MAO -A, există o creştere mică (26%) a ASC a
zolmitriptanului şi o creştere de 3 ori mai mare a ASC a meta bolitului său activ. Ca urmare, la pacienţii
trataţi cu un inhibitor de MAO -A este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24
de ore. Medicamentele nu trebuie utilizate concomitent dacă se administrează moclobemidă în doze mai
mari de 1 50 mg, de două ori pe zi.
După administrarea cimetidinei, un inhibitor general al citocromului P450, timpul de înjumătăţire
plasmatică al zolmitriptanului s -a prelungit cu 44% iar ASC a crescut cu 48%. În plus, timpul de
înjumătăţire plasmatică şi ASC ale metabolitului activ N -demetil at (183C 91) s-au dublat. La pacienţii
trataţi cu cimetidină este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore. Pe
baza profilului general al interacţiunilor, nu poate fi exclusă o interacţiune cu inhibitorii specifici ai
citocromului P450 izoenzima CYP 1A2. Ca urmare, se recomandă aceeaşi schemă de reducere a dozelor
pentru substanţele de acest tip, cum sunt fluvoxamina şi antibioticele chinolone (de exemplu,
ciprofloxacina).
Administrarea de selegilină (un inhibitor al MAO–B) şi fluoxetină (un ISRS) nu a determinat nicio
interacţiune farmacocinetică cu zolmitriptanul. Cu toate acestea, au existat raportări izolate cu privire la
pacienţi care au prezentat simptome compatibile cu sindromul serotoninergic (incluzând alterarea
statusului mental, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi tulburări neuromusculare) ca urmare a
utilizării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorilor recaptării
serotoninei şi nora drenalinei (INSRS) cu triptani (vezi pct. 4.4).
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D, zolmitriptanul poate întârzia absorbţia altor medicamente.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de alţi agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D în decurs de 24 de ore
de la tratamentul cu zolmitriptan. Similar, trebuie evitată administrarea zolmitriptanului în decurs de 24 de
ore de la utilizarea altui agonist de 5- HT
1B/1D.
Similar altor ag onişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D există posibiltatea de interacţiuni dinamice cu preparate de
plante ce conţin sunatoare ( Hypericum perforatum) care pot avea ca rezultat creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament la gravide nu a fost st abilită. Evaluarea studiilor experimentale
efectuate la animale nu a indica t efecte teratogene directe. Totuşi, unele rezultate ale studiilor de
embriotoxicitate au sugerat afectarea viabilităţii embrionului. Administrarea de zolmitriptan la gravide
trebui e luată în considerare numai dacă este de aşteptat ca beneficiile pentru mamă să fie mai mari decât
riscurile posibile pentru făt.
Alăptarea
Studiile au arătat că zolmitriptanul trece în laptele animalelor care alăptează. La om, nu există date privind
trecerea zolmitriptanului în lapte. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când este administrat
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate femeilor care alăptează. Expunerea sugarilor
trebuie minimizată , prin evitarea alăptării timp de 24 de ore după tratament.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date care să indice că zolmitriptanul afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zolmitriptan sanofi -aventis nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Într -un grup mic de voluntari sănătoşi nu a existat modificarea semnificativă
a testelor de evaluare a performanţei psihomotorii în cazul admini strării de doze de până la 20 mg
zolmitriptan. Se recomandă precauţie la pacienţii care efectuează sarcini calificate (de exemplu conduc
vehicule sau folosesc utilaje) deoarece în timpul episodului de migrenă pot să apară somnolenţă şi alte
simptome .
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse posibile sunt în mod obişnuit tranzitorii, cu tendinţa de a apărea în decurs de 4 ore de la
administrare, nu sunt mai frecvente după administrări repetate şi se remit spontan fără tratament
suplimentar.
Următoarele defi niţii se aplică incidenţei reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare
(≥1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimat ă pe
baza d atelor disponibile .
Clasificarea MedRa pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imun Rare
Anafilaxie/Reacţii anafilactoide
Reacţii de hipersensibilitate
inclusiv urticarie si angioedem
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Anomalii sau modificări ale
senzaţiilor
Ameţeală
Cefalee
Hipersestezie
Parestezii
Somnolenţă
Senzaţie de căldură
6
Tulburări cardiace
Frecvente
Palpitaţii
Mai puţin frecvente
Tahicardie
Foarte rare
Angină pectorală
Vasospasm coronarian
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente
Creşteri uşoare ale tensiunii
arteriale
Creşteri tranzitorii a tensiunii
arteriale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală
Xerostomie
Greaţă
Vărsături
Disfagie
Foarte rare
Infarct sau necroză gastro-
intestinală
Evenimente ischemice gastro -
intestinale care se pot prezenta ca
diaree hemoragică sau durere
abdominală
Colită ischemică
Infarct splenic
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Slăbiciune musculară;
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente
Poliurie;
Frecvenţă crescută a micţiunilor
Foarte rare
Nevoie urgentă de urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Astenie;
Senzaţie de greutate, de
constricţie, durere sau presiune la
nivelul gâtului, extremităţilor sau
toracelui
Anumite simptome pot să facă parte din episodul migrenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după au torizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medi camentului
şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Voluntarii cărora li s-au administrat doze unice de 50 mg zolmitriptan au prezentat frecvent sedare.
7
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore (vezi pct. 5.2) şi prin
urmare, monitorizarea pacienţilor după supradozajul cu Zolmitriptan sanofi-aventis trebuie să continue
timp de cel puţin 15 ore sau atât timp cât persistă simptomele sau semnele de supradozaj.
Nu există antidot specific pentru zolmitriptan. În cazul intoxicaţiilor severe, sunt recomandate proceduri
de terapie intensivă, incluzând stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei
oxigenări şi ventilaţii corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi susţinerea funcţiilor sistemului
cardiovascular.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau dializei perito neale asupra concentraţiilor plasmatice ale
zolmitriptanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, medicamente antimigrenoase , agonişti selectivi ai receptorilor
serotonin ei (5HT
1). Codul AT C: N02CC03 .
La om, s -a demonstrat că zolmitriptanul este un agonist selectiv al subtipurilor de receptori vasculari
recombinaţi 5- HT
1B şi 5- HT1D. Zolmitriptanul prezintă o afinitate mare pentru receptorii agonişti 5-
HT
1B/1D şi o afinitate modestă pentru r eceptorii 5-HT1A. Zolmitriptanul nu prezintă afinitate semnificativă
(aşa cum a fost măsurată prin testele de fixare ale radioligandului) sau acţiune farmacologică asupra altor
subtipuri de receptori 5- HT (5-HT
2, 5- HT3 şi 5- HT4) sau asupra receptorilor adr energici, histaminergici,
muscarinici sau dopaminergici.
La animale, administrarea de zolmitriptan determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus,
studiile experimentale efectuate la animale sugerează că zolmitriptanul inhibă acţiunea centrală şi
periferică a nervului trigemen, cu inhibarea eliberării de neuropeptide ( peptida înrudită genetic cu
calcitonina (CGRP), peptida intestinală vasoactivă (VIP) şi substanţa P)
În cadrul studiilor clinice efectuate cu zolmitriptan sub formă de comprim ate convenţionale, debutul
efectului terapeutic asupra cefaleei şi a celorlalte simptome ale migrenei, cum sunt greaţa, fotofobia şi
fonofobia, a devenit evident după o oră iar creşterea eficacităţii a fost observată între 2 şi 4 ore după
a dministrare.
Zo lmitriptanul când este administrat oral sub formă de comprimate convenţionale, este eficace atât în
migrena cu sau fără aură cât şi în migrena asociată menstruaţiei. Nu s -a demonstrat că administrarea de
zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale î n timpul aurei ar putea preveni episodul de din
cadrul migren ei şi, ca urmare, Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate trebuie administrat
în timpul fazei de cefalee a episodului de migrenă.
Un studiu clinic controlat efectuat la 696 adolesce nţi diagnosticaţi cu migrenă nu a demonstrat
superioritatea administrării zolmitriptan comprimate la doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, comparativ cu
placebo. Eficacitatea nu a fost demonstrată.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La om, după administrarea pe ca le orală sub formă de comprimate convenţionale, zolmitriptanul este rapid
şi bine absorbit (cel puţin 64% din doza administrată). Biodisponibilitatea absolută medie a formei
nemodificat e este de aproximativ 40%. Există un metabolit activ (183C91, metabolit ul N -demetil) care
este, de asemenea, un agonist al receptorilor 5HT
1B/1D şi care, în studiile la animale, s -a dovedit a fi de 2
până la 6 ori mai puternic , comparativ cu zolmitriptanul.
La subiecţii sănătoşi, în cazul administrării unei doze unice, expun erea la zolmitriptan şi la metabolitul său
activ, N -demetil zolmitriptan, cuantificată prin ASC şi Cmax, este proporţională cu doza, în intervalul de
doze de 2,5 mg până la 50 mg. Absorbţia zolmitriptan ului este rapidă la voluntarii sănătoşi, 75% din C
max
este atinsă într -o oră şi , ulterior, concentraţia plasmatică a zolmitriptanului se menţine la aproximativ
aceeaşi valoare timp de până la 4- 5 ore după administrare.
Absorbţia zolmitriptanului nu este influenţată
de prezenţa alimentelor. Nu există date priv ind acumularea după administrarea de doze repetate de
zolmitriptan.
Concentraţia plasmatică a zolmitriptanului şi a metaboliţilor săi este scăzută în primele 4 ore
după administrare a î n timpul episodului de migrenă, comparativ cu cea măsurată într -o perioa dă
asimptomatică, sugerând că, există o absorbţie întârziată, corelată cu reducerea vitezei de golire gastrică
observată în timpul unui episod de migrenă.
Zolmitriptanul se elimină în proporţie mare prin metabolizare hepatică, urmată de excreţia renală a
metaboliţilor. Există trei metaboliţi principali: acidul indol acetic (metabolitul principal din urină şi
plasmă) şi analogii N -oxid şi N -demetil. Dintre aceştia, doar metabolitul N -demetilat este activ din punct
de vedere farmacologic. Concentraţiile plas matice ale metabolitului activ N-demetilat sunt de aproximativ
jumătate din cele ale zolmitriptanului nemodificat şi, ca urmare, este de aşteptat să contribuie la acţiunea
terapeutică a acestuia. Peste 60% d intr-o doză unică administrată oral s e excretă în urină (în principal sub
formă de metabolit acid indol acetic) şi aproximativ 30% în materiile fecale, în principal sub formă
nemodificată.
Un studiu pentr u evaluarea efectului disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii zolmitriptanului a
demonstrat că ASC şi C
max au crescut cu 94% şi res pectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi cu 226% şi respectiv 47% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Expunerea la metaboliţi, inclusiv la metabolitul activ a fost scăzută. Pentru metabolitul
183C91, ASCşi C
max au fost reduse cu 33% şi 44% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi cu
82% şi respectiv 90% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) al zolmitriptanului a fost de 4,7 ore la voluntarii sănătoşi, de 7,3
ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de 12 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Valorile t
1/2 corespunzătoare metabolitului 183C91 au fost de 5,7 ore, 7,5 ore şi resp ectiv 7,8 ore.
După administrarea intravenoasă, valoarea medie a clearance- ului plasmatic total este de aproximativ 10
ml/min/ kg, clearance- ul renal reprezentând un sfert din acesta. Clearance- ul renal este mai mare decât rata
filtrării glomerulare, ceea ce sugerează secreţia tubulară renală. Volumul de distribuţie după administrarea
intravenoasă este 2,4 l /kg. Legarea de proteinele plasmatice a zolmitriptanului şi a metabolitului său activ
N -demetil se face în proporţie mică (aproximativ 25%). Timpul medi u de înjumătăţire plasmatică al
zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru metaboliţii săi este
similar cu cel pentru zolmitriptan, sugerând că eliminarea acestora este limitată de viteza de formare.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, clerance- ul renal al zolmitriptanului şi al
tuturor metaboliţilor săi este redus (de aproximativ 7 – 8 ori), comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu toate că
ASC a zolmitriptanului nemodificat şi a metabolitului său activ este doar puţin mai mare (16%, respectiv
35%), cu prelungirea cu 1 oră a timpului de înjumătăţire plasmatică până la 3 ore, respectiv până la 3,5
ore. Aceşti parametrii se încadrează în intervalele observate la voluntari i sănătoşi.
9
Farmacocinetica zolmitriptanului la subiecţii vârstnici sănăto şi a fost similară cu cea observată la
voluntarii tineri sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile pre clinice de toxicitate, după administrarea de doze unice şi doze repetate au fost observate
efecte numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Rezultatele studiilor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo au arătat că nu sunt de aşteptat efecte
genotoxice ale zolmitriptanului în condiţiile utilizării clinice.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat existenţa tumorilor relevante
pentru utilizarea clinică.
Similar altor agonişti ai receptorului 5HT
1B/1D, zolmitriptanul se leagă de melanină.
6. PROPRIETĂŢI FA RMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E470b)
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Oxid galbe n de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi pr otejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zolmitriptan sanofi -aventis este furnizat în c utii conţinând blistere din OPA- Al-PVC/Al .
Cutii a câte 2 comprimate filmate .
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi -aventis România S.R.L.
Str. Izvor, nr. 80, etajele 6- 11
Sector 5, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6701/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine z olmitriptan 2,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descriere: comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare galbenă , cu diametrul de 7,5 ± 0,3 mm ,
marcate cu ‘2.5’ pe o faţă şi fără marcaj pe cealalt ă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zolmitriptan sanofi -aventis este indicat pentru tratamentul a cut al cefaleei din cadrul migrenei cu sau fără
aură.
Zolmitriptan sanofi -aventis nu este indicat pentru profilaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2,5 mg zolmititriptan. Este recomandat ca Zolmitriptan sanofi- aventis să fie
luat cât mai curând posibil după debutul cefalee i din cadrul migrenei, dar este de asemenea eficient şi dacă
este administrat într -un moment ulterior.
Dacă simptomele migrenei revin în decursul a 24 de ore de la răspunsul iniţial , poate fi administrată o a
doua doză. Dacă o a doua doză este necesară, aceasta nu trebuie administrată într -un interval mai mic de 2
ore de la doza iniţială. Dacă un pacient nu răspunde după administrarea primei doze, este puţin probabil ca
a doua doză sa aducă vreun benefi ciu în decursul aceleluiaşi episod.
Dacă un pacient nu obţine o ameliorare satisfăcătoare a durerii după administrarea a 2,5 mg de
zolmitriptan, pentru urmatoarele episoade trebuie luată în considerare administrarea de doze de 5 mg de
zolmitriptan.
2
Doza zilnică administrată nu trebuie sa depăşească 10 mg. Nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -un interval de 24 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacien ţi cu vârsta peste 65 de ani
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Zolmitriptan sanofi-aventis la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani nu a u
fost stabilite . Utilizarea Zolmitriptan sanofi -aventis nu este recomandată la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metabolizarea zolmitriptanului este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în
decurs de 24 de ore. La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară nu este recomandată ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţi i cu un clearance al creatininei de peste 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct
4.3 şi 5.2).
Interacţiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei (vezi pct 4.5)
La pacienţii care utilizează inhibitori de MAO-A, se recomandă o doză maximă de 5 mg de zolmitriptan în
decurs de 24 de ore.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
cimetidină.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori specifici ai CYP 1 A2 , cum sunt fluvoxamina şi chinolonele (de exemplu, ciprofloxacină).
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Siguranţa şi eficacitatea zolmitriptanului la copii nu a u fost evaluate. Prin urmare , utilizarea Zolmitriptan
sanofi -a ventis la copii nu este recomandată.
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea zolmitriptanului nu a fost demonstrată în studiile clinice placebo controlate pentru pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Prin urmare, utilizarea Zolmitriptan sanofi- aventis la adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de administrare:
Comprimatele filmate de Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie înghiţite întregi , cu o cantitate suficientă de
apă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipertensiune arterială moderată sau severă şi hipertensiune arterială uşoară necontrolată terapeutic .
• Antecedente de infarct miocardic şi boală cardiacă ischemică.
• Vasospasm coronar/ angină Prinzmetal.
• Boală vasculară periferică.
• Antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor iu (AIT).
• Administrarea concomitentă de zolmitriptan cu ergotamină , derivaţi de ergotamină (incluzând
metis ergidă) şi cu oric are agonist al receptorilor 5-HT
1 (de exemplu sumatriptan, naratriptan).
• Clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min .
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie utilizat numai în cazul unui diagnostic cert de migrenă. Ca şi în cazul
altor medicamente pentru tratamentul acut al migrenei, înainte de a trata cefaleea la pacienţi care nu au
fost anterior diagnosticaţi cu migrenă precum şi la cei diagnosticaţi cu migrenă c are prezintă simptome
atipice, se recomandă precauţie pentru a exclude alte posibile afecţiuni neurologice grave. Zolmitriptan
sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în caz de migrenă bazilar ă, hemiplegic ă sau
oftalmoplegic ă. Pacienţii diagnosticaţi cu mi grenă au risc de apariţie a anumitor evenimente
cerebrovasculare. Hemoragia cerebrală, hemoragia subarahnoidiană, acciden tul vascular cerebral şi alte
evenimente cerebrovasculare au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti de 5HT
1B/1D.
Zolmitriptan ul nu trebuie administrat pacienţilor cu Sindrom Wolf -Parkinson- White simptomatic sau cu
aritmii asociate cu alte căi de conducere accesorii.
În cazuri foarte rare, ca şi în cazul altor agonişti 5HT
1B/1D, au fost raportate vasospasm coronarian, angină
pec torală şi infarct miocardic. Zolmitriptan sanofi-aventis nu trebuie administrat la pacienţii cu factori de
risc pentru boală cardiacă ischemică (ca de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet
zaharat, antecedente heredocolaterale de b oală cardiacă ischemică) fără a fi evaluaţi înainte din punct de
vedere cardiovascular (vezi pct. 4.3). O atenţie specială trebuie acordată femeilor aflate în postmenopauză
şi bărbaţilor cu vârsta mai mare de 40 ani care prezintă aceşti factori de risc. To tuşi, este posibil ca aceste
evaluări să nu identifice fiecare pacient care are boală cardiacă ischemică şi , în cazuri foarte rare, la
pacienţii fără boală cardiovasculară de fond au apărut evenimente cardiace grave .
Ca şi în cazul altor agonişti ai rece ptorilor 5HT
1B/1D, a fost raportată o senzaţie de greutate, presiune,
constricţie în zona precordială (vezi pct 4.8) după administrarea de zolmitriptan. Dacă apare durerea
toracică sau simptome compatibile cu boală cardiacă ischemică, nu trebuie administra te doze ulterioare de
zolmitriptan , decât după ce a fost efectuată o evaluare medicală adecvată.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost raportate creşteri tranzitorii ale tensiunii arteriale la
pacienţi cu sau fără antecedente de hipertensiune arterială. Foarte rar aceste creşteri ale tensiunii arteriale
au fost asociate cu evenimente clinice semnificative. Dozele recomandate de zolmitriptan nu trebuie
depăşite.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost rareori raportate cazuri de anafilaxie/reacţii anafilactoide
la pacienţii trataţi cu zolmitriptan.
Administrarea pe termen lung a oricărui tip de analgezic pentru calmarea cefaleei poate determina
agravarea acesteia. Dacă apare sau este suspectată această situaţie, se recomandă efectuarea unui consult
medical , iar tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul abuzului de medicamente pentru cefalee trebuie
suspectat la pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) administrării
regulate de medicamente pentru cefalee.
Sindromul serotoninergic a fost raportat după tratamentul conc omitent cu triptani şi Inhibitori Selectivi ai
Recaptării Serotoninei (ISRS) sau Inhibitori ai R ecaptării Serotoninei-N orepinefrinei (IRSN). Sindromul
serotininergic este o afecţiune care poate pune viaţa pacientului în pericol şi poate include semne şi
simptome precum: modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă) instabilitate a
sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipert ermie), tulburări
neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, necoordonare) şi/sau simptome gastro- intestinale (de exemplu
greaţă, vărsături, diaree) . Dacă tratamentul concomitent cu zolmitriptan şi un ISRS sau IRSN este
justificat din punct de ved ere clinic, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, mai ales în timpul
iniţierii tratamentului şi la creşterea dozelor (vezi pct 4.5).
4
Reacţiile adverse pot fi mai frecvente în timpul administrării concomitente de triptani şi preparate din
plante ce conţin sunătoare ( Hypericum perforatum ).
Când zolmitriptan ul,administrat oral sub formă de comprimate conveţionale, este utilizat în timpul aurei
din cadrul migrenei , nu s-a demonstrat că previne apariţia cefaleei de tip migrenă şi, prin urmare,
Zolmi triptan sanofi -aventis trebuie administrat în timpul fazei de cefalee a episodului de migrenă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune cu: cafeină, ergotamină, dihidroergotamină, paracet amol,
metoclopramidă, pizotifen, fluoxetină, rifampicină şi propranolol şi nu au fost observate diferenţe
semnificative clinic privind farmacocinetica zolmitriptanului sau a metabolitului său activ.
Datele obţinute de la subiecţii sănătoşi sugerează că nu există interacţiuni clinice sau farmacocinetice
semnificative între zolmitriptan şi ergotamină. Cu toate acestea, riscul crescut de apariţie a vasospasmului
coronarian reprezintă o posibilitate teoretică, astfel încât administrarea concomitentă este contr aindicată.
Prin urmare se recomandă s ă se păstreze un interval de cel puţin 24 de ore după utilizarea de preparate
care conţin ergotamină, înainte de administrarea zolmitriptan ului. Invers, după utilizarea zolmitriptanului
se recomandă un interval de cel puţin şase ore înainte de administrarea preparatelor care conţin ergotamină
(vezi pct. 4.3).
După administrarea moclobemidei, un inhibitor specific al MAO -A, există o creştere mică (26%) a ASC a
zolmitriptanului şi o creştere de 3 ori mai mare a ASC a meta bolitului său activ. Ca urmare, la pacienţii
trataţi cu un inhibitor de MAO -A este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24
de ore. Medicamentele nu trebuie utilizate concomitent dacă se administrează moclobemidă în doze mai
mari de 1 50 mg, de două ori pe zi.
După administrarea cimetidinei, un inhibitor general al citocromului P450, timpul de înjumătăţire
plasmatică al zolmitriptanului s -a prelungit cu 44% iar ASC a crescut cu 48%. În plus, timpul de
înjumătăţire plasmatică şi ASC ale metabolitului activ N -demetil at (183C 91) s-au dublat. La pacienţii
trataţi cu cimetidină este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore. Pe
baza profilului general al interacţiunilor, nu poate fi exclusă o interacţiune cu inhibitorii specifici ai
citocromului P450 izoenzima CYP 1A2. Ca urmare, se recomandă aceeaşi schemă de reducere a dozelor
pentru substanţele de acest tip, cum sunt fluvoxamina şi antibioticele chinolone (de exemplu,
ciprofloxacina).
Administrarea de selegilină (un inhibitor al MAO–B) şi fluoxetină (un ISRS) nu a determinat nicio
interacţiune farmacocinetică cu zolmitriptanul. Cu toate acestea, au existat raportări izolate cu privire la
pacienţi care au prezentat simptome compatibile cu sindromul serotoninergic (incluzând alterarea
statusului mental, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi tulburări neuromusculare) ca urmare a
utilizării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorilor recaptării
serotoninei şi nora drenalinei (INSRS) cu triptani (vezi pct. 4.4).
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D, zolmitriptanul poate întârzia absorbţia altor medicamente.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de alţi agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D în decurs de 24 de ore
de la tratamentul cu zolmitriptan. Similar, trebuie evitată administrarea zolmitriptanului în decurs de 24 de
ore de la utilizarea altui agonist de 5- HT
1B/1D.
Similar altor ag onişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D există posibiltatea de interacţiuni dinamice cu preparate de
plante ce conţin sunatoare ( Hypericum perforatum) care pot avea ca rezultat creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament la gravide nu a fost st abilită. Evaluarea studiilor experimentale
efectuate la animale nu a indica t efecte teratogene directe. Totuşi, unele rezultate ale studiilor de
embriotoxicitate au sugerat afectarea viabilităţii embrionului. Administrarea de zolmitriptan la gravide
trebui e luată în considerare numai dacă este de aşteptat ca beneficiile pentru mamă să fie mai mari decât
riscurile posibile pentru făt.
Alăptarea
Studiile au arătat că zolmitriptanul trece în laptele animalelor care alăptează. La om, nu există date privind
trecerea zolmitriptanului în lapte. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când este administrat
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate femeilor care alăptează. Expunerea sugarilor
trebuie minimizată , prin evitarea alăptării timp de 24 de ore după tratament.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date care să indice că zolmitriptanul afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zolmitriptan sanofi -aventis nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Într -un grup mic de voluntari sănătoşi nu a existat modificarea semnificativă
a testelor de evaluare a performanţei psihomotorii în cazul admini strării de doze de până la 20 mg
zolmitriptan. Se recomandă precauţie la pacienţii care efectuează sarcini calificate (de exemplu conduc
vehicule sau folosesc utilaje) deoarece în timpul episodului de migrenă pot să apară somnolenţă şi alte
simptome .
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse posibile sunt în mod obişnuit tranzitorii, cu tendinţa de a apărea în decurs de 4 ore de la
administrare, nu sunt mai frecvente după administrări repetate şi se remit spontan fără tratament
suplimentar.
Următoarele defi niţii se aplică incidenţei reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare
(≥1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimat ă pe
baza d atelor disponibile .
Clasificarea MedRa pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imun Rare
Anafilaxie/Reacţii anafilactoide
Reacţii de hipersensibilitate
inclusiv urticarie si angioedem
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Anomalii sau modificări ale
senzaţiilor
Ameţeală
Cefalee
Hipersestezie
Parestezii
Somnolenţă
Senzaţie de căldură
6
Tulburări cardiace
Frecvente
Palpitaţii
Mai puţin frecvente
Tahicardie
Foarte rare
Angină pectorală
Vasospasm coronarian
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente
Creşteri uşoare ale tensiunii
arteriale
Creşteri tranzitorii a tensiunii
arteriale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală
Xerostomie
Greaţă
Vărsături
Disfagie
Foarte rare
Infarct sau necroză gastro-
intestinală
Evenimente ischemice gastro -
intestinale care se pot prezenta ca
diaree hemoragică sau durere
abdominală
Colită ischemică
Infarct splenic
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Slăbiciune musculară;
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente
Poliurie;
Frecvenţă crescută a micţiunilor
Foarte rare
Nevoie urgentă de urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Astenie;
Senzaţie de greutate, de
constricţie, durere sau presiune la
nivelul gâtului, extremităţilor sau
toracelui
Anumite simptome pot să facă parte din episodul migrenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după au torizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medi camentului
şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Voluntarii cărora li s-au administrat doze unice de 50 mg zolmitriptan au prezentat frecvent sedare.
7
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore (vezi pct. 5.2) şi prin
urmare, monitorizarea pacienţilor după supradozajul cu Zolmitriptan sanofi-aventis trebuie să continue
timp de cel puţin 15 ore sau atât timp cât persistă simptomele sau semnele de supradozaj.
Nu există antidot specific pentru zolmitriptan. În cazul intoxicaţiilor severe, sunt recomandate proceduri
de terapie intensivă, incluzând stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei
oxigenări şi ventilaţii corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi susţinerea funcţiilor sistemului
cardiovascular.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau dializei perito neale asupra concentraţiilor plasmatice ale
zolmitriptanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, medicamente antimigrenoase , agonişti selectivi ai receptorilor
serotonin ei (5HT
1). Codul AT C: N02CC03 .
La om, s -a demonstrat că zolmitriptanul este un agonist selectiv al subtipurilor de receptori vasculari
recombinaţi 5- HT
1B şi 5- HT1D. Zolmitriptanul prezintă o afinitate mare pentru receptorii agonişti 5-
HT
1B/1D şi o afinitate modestă pentru r eceptorii 5-HT1A. Zolmitriptanul nu prezintă afinitate semnificativă
(aşa cum a fost măsurată prin testele de fixare ale radioligandului) sau acţiune farmacologică asupra altor
subtipuri de receptori 5- HT (5-HT
2, 5- HT3 şi 5- HT4) sau asupra receptorilor adr energici, histaminergici,
muscarinici sau dopaminergici.
La animale, administrarea de zolmitriptan determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus,
studiile experimentale efectuate la animale sugerează că zolmitriptanul inhibă acţiunea centrală şi
periferică a nervului trigemen, cu inhibarea eliberării de neuropeptide ( peptida înrudită genetic cu
calcitonina (CGRP), peptida intestinală vasoactivă (VIP) şi substanţa P)
În cadrul studiilor clinice efectuate cu zolmitriptan sub formă de comprim ate convenţionale, debutul
efectului terapeutic asupra cefaleei şi a celorlalte simptome ale migrenei, cum sunt greaţa, fotofobia şi
fonofobia, a devenit evident după o oră iar creşterea eficacităţii a fost observată între 2 şi 4 ore după
a dministrare.
Zo lmitriptanul când este administrat oral sub formă de comprimate convenţionale, este eficace atât în
migrena cu sau fără aură cât şi în migrena asociată menstruaţiei. Nu s -a demonstrat că administrarea de
zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale î n timpul aurei ar putea preveni episodul de din
cadrul migren ei şi, ca urmare, Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate filmate trebuie administrat
în timpul fazei de cefalee a episodului de migrenă.
Un studiu clinic controlat efectuat la 696 adolesce nţi diagnosticaţi cu migrenă nu a demonstrat
superioritatea administrării zolmitriptan comprimate la doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, comparativ cu
placebo. Eficacitatea nu a fost demonstrată.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La om, după administrarea pe ca le orală sub formă de comprimate convenţionale, zolmitriptanul este rapid
şi bine absorbit (cel puţin 64% din doza administrată). Biodisponibilitatea absolută medie a formei
nemodificat e este de aproximativ 40%. Există un metabolit activ (183C91, metabolit ul N -demetil) care
este, de asemenea, un agonist al receptorilor 5HT
1B/1D şi care, în studiile la animale, s -a dovedit a fi de 2
până la 6 ori mai puternic , comparativ cu zolmitriptanul.
La subiecţii sănătoşi, în cazul administrării unei doze unice, expun erea la zolmitriptan şi la metabolitul său
activ, N -demetil zolmitriptan, cuantificată prin ASC şi Cmax, este proporţională cu doza, în intervalul de
doze de 2,5 mg până la 50 mg. Absorbţia zolmitriptan ului este rapidă la voluntarii sănătoşi, 75% din C
max
este atinsă într -o oră şi , ulterior, concentraţia plasmatică a zolmitriptanului se menţine la aproximativ
aceeaşi valoare timp de până la 4- 5 ore după administrare.
Absorbţia zolmitriptanului nu este influenţată
de prezenţa alimentelor. Nu există date priv ind acumularea după administrarea de doze repetate de
zolmitriptan.
Concentraţia plasmatică a zolmitriptanului şi a metaboliţilor săi este scăzută în primele 4 ore
după administrare a î n timpul episodului de migrenă, comparativ cu cea măsurată într -o perioa dă
asimptomatică, sugerând că, există o absorbţie întârziată, corelată cu reducerea vitezei de golire gastrică
observată în timpul unui episod de migrenă.
Zolmitriptanul se elimină în proporţie mare prin metabolizare hepatică, urmată de excreţia renală a
metaboliţilor. Există trei metaboliţi principali: acidul indol acetic (metabolitul principal din urină şi
plasmă) şi analogii N -oxid şi N -demetil. Dintre aceştia, doar metabolitul N -demetilat este activ din punct
de vedere farmacologic. Concentraţiile plas matice ale metabolitului activ N-demetilat sunt de aproximativ
jumătate din cele ale zolmitriptanului nemodificat şi, ca urmare, este de aşteptat să contribuie la acţiunea
terapeutică a acestuia. Peste 60% d intr-o doză unică administrată oral s e excretă în urină (în principal sub
formă de metabolit acid indol acetic) şi aproximativ 30% în materiile fecale, în principal sub formă
nemodificată.
Un studiu pentr u evaluarea efectului disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii zolmitriptanului a
demonstrat că ASC şi C
max au crescut cu 94% şi res pectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi cu 226% şi respectiv 47% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Expunerea la metaboliţi, inclusiv la metabolitul activ a fost scăzută. Pentru metabolitul
183C91, ASCşi C
max au fost reduse cu 33% şi 44% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi cu
82% şi respectiv 90% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) al zolmitriptanului a fost de 4,7 ore la voluntarii sănătoşi, de 7,3
ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de 12 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Valorile t
1/2 corespunzătoare metabolitului 183C91 au fost de 5,7 ore, 7,5 ore şi resp ectiv 7,8 ore.
După administrarea intravenoasă, valoarea medie a clearance- ului plasmatic total este de aproximativ 10
ml/min/ kg, clearance- ul renal reprezentând un sfert din acesta. Clearance- ul renal este mai mare decât rata
filtrării glomerulare, ceea ce sugerează secreţia tubulară renală. Volumul de distribuţie după administrarea
intravenoasă este 2,4 l /kg. Legarea de proteinele plasmatice a zolmitriptanului şi a metabolitului său activ
N -demetil se face în proporţie mică (aproximativ 25%). Timpul medi u de înjumătăţire plasmatică al
zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru metaboliţii săi este
similar cu cel pentru zolmitriptan, sugerând că eliminarea acestora este limitată de viteza de formare.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, clerance- ul renal al zolmitriptanului şi al
tuturor metaboliţilor săi este redus (de aproximativ 7 – 8 ori), comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu toate că
ASC a zolmitriptanului nemodificat şi a metabolitului său activ este doar puţin mai mare (16%, respectiv
35%), cu prelungirea cu 1 oră a timpului de înjumătăţire plasmatică până la 3 ore, respectiv până la 3,5
ore. Aceşti parametrii se încadrează în intervalele observate la voluntari i sănătoşi.
9
Farmacocinetica zolmitriptanului la subiecţii vârstnici sănăto şi a fost similară cu cea observată la
voluntarii tineri sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile pre clinice de toxicitate, după administrarea de doze unice şi doze repetate au fost observate
efecte numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Rezultatele studiilor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo au arătat că nu sunt de aşteptat efecte
genotoxice ale zolmitriptanului în condiţiile utilizării clinice.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat existenţa tumorilor relevante
pentru utilizarea clinică.
Similar altor agonişti ai receptorului 5HT
1B/1D, zolmitriptanul se leagă de melanină.
6. PROPRIETĂŢI FA RMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E470b)
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Oxid galbe n de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi pr otejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zolmitriptan sanofi -aventis este furnizat în c utii conţinând blistere din OPA- Al-PVC/Al .
Cutii a câte 2 comprimate filmate .
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi -aventis România S.R.L.
Str. Izvor, nr. 80, etajele 6- 11
Sector 5, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6701/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
