ZOLMITRIPTAN SANOFI-AVENTIS 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine z olmitriptan 2,5 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat con ţine aspartam 2,5 mg ( E951)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil
C omprimate nefilmate rotunde, cu feţe plane şi muchii teşite, de culoare albă până la aproape albă , cu
diametrul de 6,4 ± 0,3 mm , marcate cu ‘2.5’ pe o faţă şi fără marcaj pe cealalt ă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zolmitriptan sanofi -aventis este indicat pentru t ratamentul acut al cefaleei din cadrul migrenei cu sau fără
aură.
Zolmitriptan sanofi -aventis nu este indicat pentru pro filaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2,5 mg zolmititriptan. Este recomandat ca Zolmitriptan sanofi- aventis să fie
luat cât mai curând posibil după debutul cefalee i din cadrul migrenei, dar este de asemenea eficient şi dacă
este administrat într -un moment ulterior.
Dacă simptomele migrenei revin în decursul a 24 de ore de la răspunsul iniţial , poate fi administrată o a
doua doză. Dacă o a doua doză este necesară, aceasta nu trebuie administrată într -un interval mai mic de 2
ore de la doza iniţială. Dacă un pacient nu răspunde după administrarea primei doze, este puţin probabil ca
a doua doză sa aducă vreun beneficiu în decursul acele luiaşi episod.
Dacă un pacient nu obţine o ameliorare satisfăcătoare a durerii după adm inistrarea a 2,5 mg de
zolmitriptan, pentru urmatoarele episoade trebuie luată în considerare administrarea de doze de 5 mg de
zolmitriptan.
2
Doza zilnică administrată nu trebuie sa depăşească 10 mg. Nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -un inter val de 24 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacien ţi cu vârsta peste 65 de ani
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Zolmitriptan sanofi-aventis la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani nu a u
fost stabilite . Utilizarea Zolmitriptan sanofi -aventis nu este re comandată la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metabolizarea zolmitriptanului este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în
decurs de 24 de ore. La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară nu este recomandată ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţi i cu un clearance al creatininei de peste 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct
4.3 şi 5.2).
Interacţiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei (vezi pct 4.5)
La pacienţii care utilizează inhibitori de MAO-A, se recomandă o doză maximă de 5 mg de zolmitriptan în
decurs de 24 de ore.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în d ecurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
cimetidină.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori specifici ai CYP 1 A2 , cum sunt fluvoxamina şi chinolonele (de exemplu , ciprofloxacină).
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Siguranţa şi eficacitatea zolmitriptanului la copii nu a u fost evaluate. Prin urmare , utilizarea Zolmitriptan
sanofi -aventis la copii nu este recomandată.
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea zolmitriptanului nu a fost demonstrată în studiile clinice placebo controlate pentru pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Prin urmare, utilizarea Zolmitriptan sanofi- aventis la adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de admin istrare:
Comprimatele orodispersabile nu necesită administrare a împreună cu lichide; compr imatul orodispersabil
se dizolvă rapid pe limbă şi se înghite odată cu saliva. Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate în
situaţiile în care lichidele nu sunt disponibile.
Comprimatele orodispersabile pot, de asemenea, să fie de ajutor pacienţilor care prezintă greaţă şi nu pot
să bea lichide în timpul episodului migrenos, sau pacienţilor cărora nu le place să înghită comprimate
convenţionale. Totuşi , este posibil să apară o întârziere a absorbţiei zolmitriptanului din comprimatul
orodispersabil, ceea ce duce la întârzierea instalării efectului terapeutic al acestuia.
4.3 Contraindicaţii
• Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipertensiune arterială moderată sau severă şi hipertensiune arterială uşoară necontrolată terapeutic .
• Antecedente de infarct miocardic şi boală cardiacă ischemică.
• Vasospasm coronar/ angină Prinzmetal.
• Boală vasculară periferică.
3
• Antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor iu (AIT).
• Administrarea concomitentă de zolmitriptan cu ergotamină , derivaţi de ergotamină (incluzând
metisergidă) şi cu oric are agonist al receptorilor 5-HT
1 (de exemplu sumatri ptan, naratriptan).
• Clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie utilizat numai în cazul unui diagnostic cert de migrenă. Ca şi în cazul
altor medicamente pentr u tratamentul acut al migrenei, înainte de a trata cefaleea la pacienţi care nu au
fost anterior diagnosticaţi cu migrenă precum şi la cei diagnosticaţi cu migrenă c are prezintă simptome
atipice, se recomandă precauţie pentru a exclude alte posibile afecţi uni neurologice grave. Zolmitriptan
sanof i- aventis nu trebuie utilizat î n caz de migren ă bazilar ă, hemiplegic ă sau oftalmoplegică . Pacienţii
diagnosticaţi cu migrenă au risc de apariţie a anumitor evenimente cerebrovasculare. Hemoragia cerebrală,
hemoragia subarahnoidiană, a ccidentul vascular cerebral şi alte evenimente cerebrovasculare au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti de 5HT
1B/1D.
Zolmitriptanul nu trebuie administrat pacienţilor cu Sindrom Wolf -Parkinson- White simptomatic sau cu
aritmii asociate cu alte căi de conducere accesorii.
În cazuri foarte rare, ca şi în cazul altor agonişti 5HT
1B/1D, au fost raportate vasospasm coronarian, angină
pectorală şi infarct miocardic. Zolmitriptan sanofi-aventis nu trebuie administrat la pacienţii cu factori de
risc pentru boală cardiacă ischemică (ca de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet
zaharat, antecedente heredocolaterale de boală cardiacă ischemică) fără a fi evaluaţi înainte din punct de
vedere cardiovascular (vezi pct . 4.3). O atenţie specială trebuie acordată femeilor aflate în postmenopauză
şi bărbaţilor cu vârsta mai mare de 40 ani care prezintă aceşti factori de risc. Totuşi, este posibil ca aceste
evaluări să nu identifice fiecare pacient care are boală cardiacă i schemică şi, în cazuri foarte rare, la
pacienţii fără boală cardiovasculară de fond au apărut evenimente cardiace grave .
Ca şi în cazul altor agonişti ai receptorilor 5HT
1B/1D, a fost raportată o senzaţie de greutate, presiune,
constricţie în zona precor dială (vezi pct 4.8) după administrarea de zolmitriptan. Dacă apare durerea
toracică sau simptome compatibile cu boală cardiacă ischemică, nu trebuie administrate doze ulterioare de
zolmitriptan , decât după ce a fost efectuată o evaluare medicală adecvată.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost raportate creşteri tranzitorii ale tensiunii arteriale la
pacienţi cu sau fără antecedente de hipertensiune arterială. Foarte rar aceste creşteri ale tensiunii arteriale
au fost asociate cu evenimente cl inice semnificative. Dozele recomandate de zolmitriptan nu trebuie
depăşite.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost rareori raportate cazuri de anafilaxie/reacţii anafilactoide
la pacienţii trataţi cu zolmitriptan.
Administrarea pe termen lung a oricărui tip de analgezic pentru calmarea cefaleei poate determina
agravarea acesteia. Dacă apare sau este suspectată această situaţie, se recomandă efectuarea unui consult
medical , iar tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul abuzului de medicament e pentru cefalee trebuie
suspectat la pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) administrării
regulate de medicamente pentru cefalee.
Sindromul serotoninergic a fost raportat după tratamentul conc omitent cu triptani şi Inhibitori Selectivi ai
Recaptării Serotoninei (ISRS) sau Inhibitori ai R ecaptării Serotoninei-N orepinefrinei (IRSN). Sindromul
serotininergic este o afecţiune care poate pune viaţa pacientului în pericol şi poate include semne şi
simptome precum: modifică ri ale statusului mental (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă) instabilitate a
sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), tulburări
neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, necoordonare) şi/sau simpt ome gastro-intestinale (de exemplu
4
greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu zolmitriptan şi un ISRS sau IRSN este
justificat din punct de vedere clinic, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, mai ales în timpul
iniţierii tratam entului şi la creşterea dozelor (vezi pct 4.5).
Reacţiile adverse pot fi mai frecvente în timpul administrării concomitente de triptani şi preparate din
plante ce conţin sunătoare ( Hypericum perforatum).
Când zolmitriptan ul,administrat oral sub formă de comprimate conveţionale, este utilizat în timpul aurei
din cadrul migrenei , nu s-a demonstrat că previne apariţia cefaleei de tip migrenă şi, prin urmare,
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate orodispersabile trebuie administrat în timpul fazei de
c efalee a episodului de migrenă.
Zolmitriptan sanofi -aventis conţine aspartam (E951). Aspartamul conţi ne o sursă de fenilalanină. Acesta
poate fi dăunător pacienţilor cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
A u fost efectuate studii de interacţiune cu: cafeină, ergotamină, dihidroergotamină, paracetamol,
metoclopramidă, pizotifen, fluoxetină, rifampicină şi propranolol şi nu au fost observate diferenţe
semnificative clinic privind farmacocinetica zolmitriptanului sau a metabolitului său activ.
Datele obţinute de la subiecţii sănătoşi sugerează că nu există interacţiuni clinice sau farmacocinetice
semnificative între zolmitriptan şi ergotamină. Cu toate acestea, riscul crescut de apariţie a vasospasmului
coronar ian reprezintă o posibilitate teoretică, astfel încât administrarea concomitentă este contraindicată.
Prin urmare se recomandă s ă se păstreze un interval de cel puţin 24 de ore după utilizarea de preparate
care conţin ergotamină, înainte de administrarea z olmitriptanului. Invers, după utilizarea zolmitriptanului
se recomandă un interval de cel puţin şase ore înainte de administrarea preparatelor care conţin ergotamină
(vezi pct. 4.3).
După administrarea moclobemidei, un inhibitor specific al MAO -A, există o creştere mică (26%) a ASC a
zolmitriptanului şi o creştere de 3 ori mai mare a ASC a metabolitului său activ. Ca urmare, la pacienţii
trataţi cu un inhibitor de MAO -A este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24
de ore. Medicamente le nu trebuie utilizate concomitent dacă se administrează moclobemidă în doze mai
mari de 150 mg, de două ori pe zi.
După administrarea cimetidinei, un inhibitor general al citocromului P450, timpul de înjumătăţire
plasmatică al zolmitriptanului s -a prelu ngit cu 44% iar ASC a crescut cu 48%. În plus, timpul de
înjumătăţire plasmatică şi ASC ale metabolitului activ N -demetil at (183C 91) s-au dublat. La pacienţii
trataţi cu cimetidină este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore. Pe
baza profilului general al interacţiunilor, nu poate fi exclusă o interacţiune cu inhibitorii specifici ai
citocromului P450 izoenzima CYP 1A2. Ca urmare, se recomandă aceeaşi schemă de reducere a dozelor
pentru substanţele de acest tip, cum sunt fluvoxamina şi antibioticele chinolone (de exemplu,
ciprofloxacina).
Administrarea de selegilină (un inhibitor al MAO –B) şi fluoxetină (un ISRS) nu a determinat nicio
interacţiune farmacocinetică cu zolmitriptanul. Cu toate acestea, au existat raportări izolate cu privire la
pacienţi care au prezentat simptome compatibile cu sindromul serotoninergic (incluzând alterarea
statusului mental, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi tulburări neuromusculare) ca urmare a
utilizării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorilor recaptării
serotoninei şi noradrenalinei (INSRS) cu triptani (vezi pct. 4.4).
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D, zolmitriptanul poate întârzia absorbţia altor medicamente.
5
Trebuie evitată administrarea concomitentă de alţi agonişti ai receptorilor 5-HT1B/1D în decurs de 24 de ore
de la tratamentul cu zolmitriptan. Similar, trebuie evitată administrarea zolmitriptanului în decurs de 24 de
ore de la utilizarea altui agonist de 5- HT
1B/1D.
Similar altor ag onişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D există posibiltatea de interacţiuni dinamice cu preparate de
plante ce conţin sunatoare ( Hypericum perforatum) care pot avea ca rezultat creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament la gravide nu a fost stabilită. Evaluarea studiilor experimentale
efectuate la animale nu a indica t efecte teratogene directe. Totuşi, unele rezultate ale studiilor de
embriotoxicitate au sugerat afectarea viabilităţii embrionului. Administrarea de zolmitriptan la gravide
trebuie luată în considerare numai dacă este de aşteptat ca beneficiile pentru mamă să fie mai mari decât
riscurile posibile pentru făt.
Alăptarea
Studiile au arătat că z olmitriptanul trece în laptele animalelor care alăptează. La om, nu există date privind
trecerea zolmitriptanului în lapte. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când este administrat
Zol mitriptan sanofi -aventis femeilor care alăptează. Expunere a sugarilor trebuie minimizată, prin evitarea
alăptării timp de 24 de ore după tratament.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date care să indice că zolmitriptanul afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zolmitriptan sanofi -aventis nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Într -un grup mic de voluntari sănătoşi nu a existat modificarea semnifica tivă
a testelor de evaluare a performanţei psihomotorii în cazul administrării de doze de până la 20 mg
zolmitriptan. Se recomandă precauţie la pacienţii care efectuează sarcini calificate (de exemplu conduc
vehicule sau folosesc utilaje) deoarece în timpul episodului de migrenă pot să apară somnolenţă şi alte
simptome .
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse posibile sunt în mod obişnuit tranzitorii, cu tendinţa de a apărea în decurs de 4 ore de la
administrare, nu sunt mai frecvente după administrări repetate şi se remit spontan fără tratament
suplimentar.
Următoarele definiţii se aplică incidenţei reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare
(≥1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile .
Clasificarea MedRa pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imun Rare
Anafilaxie/Reacţii anafilactoide
Reacţii de hipersen sibilitate
inclusiv urticarie si angioedem
6
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Anomalii sau modificări ale
senzaţiilor
Ameţeală
Cefalee
Hipersestezie
Parestezii
Somnolenţă
Senzaţie de căldură
Tulburări cardiace
Frecvente
Palpitaţii
Mai puţin frecvente
Tahicardie
Foarte rare
Angină pectorală
Vasospasm coronarian
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente
Creşteri uşoare ale tensiunii
arteriale
Creşteri tranzitorii a tensiunii
arteriale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală
Xerostomie
Greaţă
Vărsături
Disfagie
Foarte rare
Infarct sau necroză gastro-
intestinală
Evenimente ischemice gastro -
intestinale care se pot prezenta ca
diaree hemoragică sau durere
abdominală
Colită ischemică
Infarct splenic
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Slăbiciune musculară;
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente
Poliurie;
Frecvenţă crescută a micţiunilor
Foarte rare
Nevoie urgentă de urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Astenie;
Senzaţie de greutate, de
constricţie, durere sau presiune la
nivelul gâtului, extremităţilor sau
toracelui
Anumite simptome pot să facă parte din episodul migrenos.
Raportarea reacţii lor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
7
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Voluntarii cărora li s-au administrat doze unice de 50 mg zolmitriptan au prezentat frecvent sedare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore (vezi pct. 5.2) şi prin
urmare, monitorizarea pacienţilor după supradozajul cu Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie să continue
timp de cel puţin 15 ore sau atât timp cât persistă simptomele sau semnele de supradozaj.
Nu există antidot specific pentru zolmitriptan. În cazul i ntoxicaţiilor severe, sunt recomandate proceduri
de terapie intensivă, incluzând stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei
oxigenări şi ventilaţii corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi susţinerea funcţiilor sistemului
c ardiovascular.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau dializei peritoneale asupra concentraţiilor plasmatice ale
zolmitriptanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, medicamente antimigr enoase, agonişti selectivi ai receptorilor
serotonin ei (5HT
1). Codul ATC: N02CC 03.
La om, s -a demonstrat că zolmitriptanul este un agonist selectiv al subtipurilor de receptori vasculari
recombinaţi 5- HT
1B şi 5- HT1D. Zolmitriptanul prezintă o afinitate ma re pentru receptorii agonişti 5-
HT
1B/1D şi o afinitate modestă pentru receptorii 5- HT1A. Zolmitriptanul nu prezintă afinitate semnificativă
(aşa cum a fost măsurată prin testele de fixare ale radioligandului) sau acţiune farmacologică asupra altor
subtipur i de receptori 5 -HT (5 -HT
2, 5- HT3 şi 5- HT4) sau asupra receptorilor adrenergici, histamin ergici,
muscarinici sau dopaminergici.
La animale, administrarea de zolmitriptan determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus,
studiile experimentale efectuate la animale sugerează că zolmitriptanul inhibă acţiunea centrală şi
periferică a nervului trigemen, cu inhibarea eliberării de neuropeptide ( peptida înrudită genetic cu
calcitonina (CGRP), peptida intestinală vasoactivă (VIP) şi substanţa P)
În cadrul studiilor clinice efectuate cu zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale, debutul
efectului terapeutic asupra cefaleei şi a celorlalte simptome ale migrenei, cum sunt greaţa, fotofobia şi
fonofobia, a devenit evident după o oră iar creştere a eficacităţii a fost observată între 2 şi 4 ore după
a dministrare.
Zolmitriptanul când este administrat oral sub formă de comprimate convenţionale, este eficace atât în
migrena cu sau fără aură cât şi în migrena asociată menstruaţiei. Nu s -a demonstrat c ă administrarea de
zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale în timpul aurei ar putea preveni episodul de din
cadrul migren ei şi, ca urmare, Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie administrat în timpul fazei de cefalee a
episodului de migrenă.
Un st udiu clinic controlat efectuat la 696 adolescenţi diagnosticaţi cu migrenă nu a demonstrat
superioritatea administrării zolmitriptan comprimate la doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, comparativ cu
placebo. Eficacitatea nu a fost demonstrată.
8
5.2 Proprietăţi far macocinetice
La om, după administrarea pe cale orală sub formă de comprimate convenţionale, zolmitriptanul este rapid
şi bine absorbit (cel puţin 64% din doza administrată). Biodisponibilitatea absolută medie a formei
nemodificat e este de aproximativ 40%. Există un metabolit activ (183C91, metabolitul N-demetil) care
este, de asemenea, un agonist al receptorilor 5HT
1B/1D şi care, în studiile la animale, s -a dovedit a fi de 2
până la 6 ori mai puternic , comparativ cu zolmitriptanul.
La subiecţii sănătoşi, în cazul administrării unei doze unice, expunerea la zolmitriptan şi la metabolitul său
activ, N -de metil zolmitriptan, cuantificată prin ASC şi Cmax, este proporţională cu doza, în intervalul de
doze de 2,5 mg până la 50 mg. Absorbţia zolmitriptan ului este rapidă l a voluntarii sănătoşi, 75% din C
max
este atinsă într -o oră şi , ulterior, concentraţia plasmatică a zolmitriptanului se menţine la aproximativ
aceeaşi valoare timp de până la 4- 5 ore după administrare.
Absorbţia zolmitriptanului nu este influenţată
de prezenţa alimentelor. Nu există date privind acumularea după administrarea de doze repetate de
zolmitriptan.
Concentraţia plasmatică a zolmitriptanului şi a metaboliţilor săi este scăzută în primele 4 ore
după administrare a î n timpul episodului de migr enă, comparativ cu cea măsurată într -o perioadă
asimptomatică, sugerând că, există o absorbţie întârziată, corelată cu reducerea vitezei de golire gastrică
observată în timpul unui episod de migrenă.
Zolmitriptanul se elimină în proporţie mare prin metabo lizare hepatică, urmată de excreţia renală a
metaboliţilor. Există trei metaboliţi principali: acidul indol acetic (metabolitul principal din urină şi
plasmă) şi analogii N -oxid şi N -demetil. Dintre aceştia, doar metabolitul N -demetilat este activ din punc t
de vedere farmacologic. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ N -demetilat sunt de aproximativ
jumătate din cele ale zolmitriptanului nemodificat şi, ca urmare, este de aşteptat să contribuie la acţiunea
terapeutică a acestuia. Peste 60% d intr-o doză unică administrată oral s e excretă în urină (în principal sub
formă de metabolit acid indol acetic) şi aproximativ 30% în materiile fecale, în principal sub formă
nemodificată.
Un studiu pentr u evaluarea efectului disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii zolmitriptanului a
demonstrat că ASC şi C
max au crescut cu 94% şi res pectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi cu 226% şi respectiv 47% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Expunere a la metaboliţi, inclusiv la metabolitul activ a fost scăzută. Pentru metabolitul
183C91, ASCşi C
max au fost reduse cu 33% şi 44% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi cu
82% şi respectiv 90% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Timpu l de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) al zolmitriptanului a fost de 4,7 ore la voluntarii sănătoşi, de 7,3
ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de 12 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Valorile t
1/2 corespunzătoare metabolitul ui 183C91 au fost de 5,7 ore, 7,5 ore şi respectiv 7,8 ore.
După administrarea intravenoasă, valoarea medie a clearance- ului plasmatic total este de aproximativ 10
ml/min/ kg, clearance- ul renal reprezentând un sfert din acesta. Clearance- ul renal este mai mare decât rata
filtrării glomerulare, ceea ce sugerează secreţia tubulară renală. Volumul de distribuţie după administrarea
intravenoasă este 2,4 l /kg. Legarea de proteinele plasmatice a zolmitriptanului şi a metabolitului său activ
N -demetil se face în proporţie mică (aproximativ 25%). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru metaboliţii săi este
similar cu cel pentru zolmitriptan, sugerând că eliminarea acestora este limitată de viteza de formare.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, clerance- ul renal al zolmitriptanului şi al
tuturor metaboliţilor săi este redus (de aproximativ 7 – 8 ori), comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu toate că
ASC a zo lmitriptanului nemodificat şi a metabolitului său activ este doar puţin mai mare (16%, respectiv
35%), cu prelungirea cu 1 oră a timpului de înjumătăţire plasmatică până la 3 ore, respectiv până la 3,5
ore. Aceşti parametrii se încadrează în intervalele ob servate la voluntarii sănătoşi.
9
Farmacocinetica zolmitriptanului la subiecţii vârstnici sănăto şi a fost similară cu cea observată la
voluntarii tineri sănătoşi.
S -a demonstrat ca zolmitriptanul sub forma de comprimate orodispersabile este bioechivalent cu cel sub
fo rmă de comprimate convenţionale în ceea ce priveşte valorile ASC şi C
max ale zolmitritriptanului şi ale
metabolitului său activ 183C91. Datele farmacologice clinice au arătat că t
max pentru zolmitriptan poate fi
prelungit atunci când este admini strat sub formă de comprimate orodispersabile ( interval de 0,6 până la 5
ore, cu o medie de 3 ore) în comparaţie cu comprimatele convenţionale ( interval de 0,5 până la 3 ore, cu o
medie de 1,5 ore ). t
max al metabolitului activ a fost similar pentru ambele forme farmaceutice (o medie de
3 ore) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile pre clinice de toxicitate, după administrarea de doze unice şi doze repetate au fost observate
efecte numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Rezultatele studiilor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo au arătat că nu sunt de aşteptat efecte
genotoxice ale zolmitriptanului în condiţiile utilizării clinice.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat existenţa tumorilor relevante
pentru utilizarea clinică.
Similar altor agonişti ai receptorului 5HT
1B/1D, zolmitriptanul se leagă de melanină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalin ă
Aspartam (E951)
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E470b)
Aromă de portocale (conţine substanţe aromatizante identic- naturale, preparat aromatizant, substanţe
aromatizante naturale, maltodextrină de porumb, gumă arabică (gumă de acacia) (E414), acid ascorbic
(E300) şi dihidroanisol butilat (E320))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5 mg comprimate orodispersabile este furnizat în cutii conţinând blistere din
OPA -Al -PVC/Al .
C utii a câte 2 comprimate orodispersabile .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi -aventis România S.R.L.
Str. Izvor, nr. 80, etajele 6- 11
Sector 5, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6702/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine z olmitriptan 2,5 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat con ţine aspartam 2,5 mg ( E951)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil
C omprimate nefilmate rotunde, cu feţe plane şi muchii teşite, de culoare albă până la aproape albă , cu
diametrul de 6,4 ± 0,3 mm , marcate cu ‘2.5’ pe o faţă şi fără marcaj pe cealalt ă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zolmitriptan sanofi -aventis este indicat pentru t ratamentul acut al cefaleei din cadrul migrenei cu sau fără
aură.
Zolmitriptan sanofi -aventis nu este indicat pentru pro filaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2,5 mg zolmititriptan. Este recomandat ca Zolmitriptan sanofi- aventis să fie
luat cât mai curând posibil după debutul cefalee i din cadrul migrenei, dar este de asemenea eficient şi dacă
este administrat într -un moment ulterior.
Dacă simptomele migrenei revin în decursul a 24 de ore de la răspunsul iniţial , poate fi administrată o a
doua doză. Dacă o a doua doză este necesară, aceasta nu trebuie administrată într -un interval mai mic de 2
ore de la doza iniţială. Dacă un pacient nu răspunde după administrarea primei doze, este puţin probabil ca
a doua doză sa aducă vreun beneficiu în decursul acele luiaşi episod.
Dacă un pacient nu obţine o ameliorare satisfăcătoare a durerii după adm inistrarea a 2,5 mg de
zolmitriptan, pentru urmatoarele episoade trebuie luată în considerare administrarea de doze de 5 mg de
zolmitriptan.
2
Doza zilnică administrată nu trebuie sa depăşească 10 mg. Nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -un inter val de 24 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacien ţi cu vârsta peste 65 de ani
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Zolmitriptan sanofi-aventis la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani nu a u
fost stabilite . Utilizarea Zolmitriptan sanofi -aventis nu este re comandată la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metabolizarea zolmitriptanului este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în
decurs de 24 de ore. La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară nu este recomandată ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţi i cu un clearance al creatininei de peste 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct
4.3 şi 5.2).
Interacţiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei (vezi pct 4.5)
La pacienţii care utilizează inhibitori de MAO-A, se recomandă o doză maximă de 5 mg de zolmitriptan în
decurs de 24 de ore.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în d ecurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
cimetidină.
O doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori specifici ai CYP 1 A2 , cum sunt fluvoxamina şi chinolonele (de exemplu , ciprofloxacină).
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Siguranţa şi eficacitatea zolmitriptanului la copii nu a u fost evaluate. Prin urmare , utilizarea Zolmitriptan
sanofi -aventis la copii nu este recomandată.
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea zolmitriptanului nu a fost demonstrată în studiile clinice placebo controlate pentru pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Prin urmare, utilizarea Zolmitriptan sanofi- aventis la adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de admin istrare:
Comprimatele orodispersabile nu necesită administrare a împreună cu lichide; compr imatul orodispersabil
se dizolvă rapid pe limbă şi se înghite odată cu saliva. Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate în
situaţiile în care lichidele nu sunt disponibile.
Comprimatele orodispersabile pot, de asemenea, să fie de ajutor pacienţilor care prezintă greaţă şi nu pot
să bea lichide în timpul episodului migrenos, sau pacienţilor cărora nu le place să înghită comprimate
convenţionale. Totuşi , este posibil să apară o întârziere a absorbţiei zolmitriptanului din comprimatul
orodispersabil, ceea ce duce la întârzierea instalării efectului terapeutic al acestuia.
4.3 Contraindicaţii
• Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipertensiune arterială moderată sau severă şi hipertensiune arterială uşoară necontrolată terapeutic .
• Antecedente de infarct miocardic şi boală cardiacă ischemică.
• Vasospasm coronar/ angină Prinzmetal.
• Boală vasculară periferică.
3
• Antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor iu (AIT).
• Administrarea concomitentă de zolmitriptan cu ergotamină , derivaţi de ergotamină (incluzând
metisergidă) şi cu oric are agonist al receptorilor 5-HT
1 (de exemplu sumatri ptan, naratriptan).
• Clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie utilizat numai în cazul unui diagnostic cert de migrenă. Ca şi în cazul
altor medicamente pentr u tratamentul acut al migrenei, înainte de a trata cefaleea la pacienţi care nu au
fost anterior diagnosticaţi cu migrenă precum şi la cei diagnosticaţi cu migrenă c are prezintă simptome
atipice, se recomandă precauţie pentru a exclude alte posibile afecţi uni neurologice grave. Zolmitriptan
sanof i- aventis nu trebuie utilizat î n caz de migren ă bazilar ă, hemiplegic ă sau oftalmoplegică . Pacienţii
diagnosticaţi cu migrenă au risc de apariţie a anumitor evenimente cerebrovasculare. Hemoragia cerebrală,
hemoragia subarahnoidiană, a ccidentul vascular cerebral şi alte evenimente cerebrovasculare au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti de 5HT
1B/1D.
Zolmitriptanul nu trebuie administrat pacienţilor cu Sindrom Wolf -Parkinson- White simptomatic sau cu
aritmii asociate cu alte căi de conducere accesorii.
În cazuri foarte rare, ca şi în cazul altor agonişti 5HT
1B/1D, au fost raportate vasospasm coronarian, angină
pectorală şi infarct miocardic. Zolmitriptan sanofi-aventis nu trebuie administrat la pacienţii cu factori de
risc pentru boală cardiacă ischemică (ca de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet
zaharat, antecedente heredocolaterale de boală cardiacă ischemică) fără a fi evaluaţi înainte din punct de
vedere cardiovascular (vezi pct . 4.3). O atenţie specială trebuie acordată femeilor aflate în postmenopauză
şi bărbaţilor cu vârsta mai mare de 40 ani care prezintă aceşti factori de risc. Totuşi, este posibil ca aceste
evaluări să nu identifice fiecare pacient care are boală cardiacă i schemică şi, în cazuri foarte rare, la
pacienţii fără boală cardiovasculară de fond au apărut evenimente cardiace grave .
Ca şi în cazul altor agonişti ai receptorilor 5HT
1B/1D, a fost raportată o senzaţie de greutate, presiune,
constricţie în zona precor dială (vezi pct 4.8) după administrarea de zolmitriptan. Dacă apare durerea
toracică sau simptome compatibile cu boală cardiacă ischemică, nu trebuie administrate doze ulterioare de
zolmitriptan , decât după ce a fost efectuată o evaluare medicală adecvată.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost raportate creşteri tranzitorii ale tensiunii arteriale la
pacienţi cu sau fără antecedente de hipertensiune arterială. Foarte rar aceste creşteri ale tensiunii arteriale
au fost asociate cu evenimente cl inice semnificative. Dozele recomandate de zolmitriptan nu trebuie
depăşite.
Ca şi în cazul altor agonişti de 5HT
1B/1D, au fost rareori raportate cazuri de anafilaxie/reacţii anafilactoide
la pacienţii trataţi cu zolmitriptan.
Administrarea pe termen lung a oricărui tip de analgezic pentru calmarea cefaleei poate determina
agravarea acesteia. Dacă apare sau este suspectată această situaţie, se recomandă efectuarea unui consult
medical , iar tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul abuzului de medicament e pentru cefalee trebuie
suspectat la pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) administrării
regulate de medicamente pentru cefalee.
Sindromul serotoninergic a fost raportat după tratamentul conc omitent cu triptani şi Inhibitori Selectivi ai
Recaptării Serotoninei (ISRS) sau Inhibitori ai R ecaptării Serotoninei-N orepinefrinei (IRSN). Sindromul
serotininergic este o afecţiune care poate pune viaţa pacientului în pericol şi poate include semne şi
simptome precum: modifică ri ale statusului mental (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă) instabilitate a
sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), tulburări
neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, necoordonare) şi/sau simpt ome gastro-intestinale (de exemplu
4
greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu zolmitriptan şi un ISRS sau IRSN este
justificat din punct de vedere clinic, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, mai ales în timpul
iniţierii tratam entului şi la creşterea dozelor (vezi pct 4.5).
Reacţiile adverse pot fi mai frecvente în timpul administrării concomitente de triptani şi preparate din
plante ce conţin sunătoare ( Hypericum perforatum).
Când zolmitriptan ul,administrat oral sub formă de comprimate conveţionale, este utilizat în timpul aurei
din cadrul migrenei , nu s-a demonstrat că previne apariţia cefaleei de tip migrenă şi, prin urmare,
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5mg comprimate orodispersabile trebuie administrat în timpul fazei de
c efalee a episodului de migrenă.
Zolmitriptan sanofi -aventis conţine aspartam (E951). Aspartamul conţi ne o sursă de fenilalanină. Acesta
poate fi dăunător pacienţilor cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
A u fost efectuate studii de interacţiune cu: cafeină, ergotamină, dihidroergotamină, paracetamol,
metoclopramidă, pizotifen, fluoxetină, rifampicină şi propranolol şi nu au fost observate diferenţe
semnificative clinic privind farmacocinetica zolmitriptanului sau a metabolitului său activ.
Datele obţinute de la subiecţii sănătoşi sugerează că nu există interacţiuni clinice sau farmacocinetice
semnificative între zolmitriptan şi ergotamină. Cu toate acestea, riscul crescut de apariţie a vasospasmului
coronar ian reprezintă o posibilitate teoretică, astfel încât administrarea concomitentă este contraindicată.
Prin urmare se recomandă s ă se păstreze un interval de cel puţin 24 de ore după utilizarea de preparate
care conţin ergotamină, înainte de administrarea z olmitriptanului. Invers, după utilizarea zolmitriptanului
se recomandă un interval de cel puţin şase ore înainte de administrarea preparatelor care conţin ergotamină
(vezi pct. 4.3).
După administrarea moclobemidei, un inhibitor specific al MAO -A, există o creştere mică (26%) a ASC a
zolmitriptanului şi o creştere de 3 ori mai mare a ASC a metabolitului său activ. Ca urmare, la pacienţii
trataţi cu un inhibitor de MAO -A este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24
de ore. Medicamente le nu trebuie utilizate concomitent dacă se administrează moclobemidă în doze mai
mari de 150 mg, de două ori pe zi.
După administrarea cimetidinei, un inhibitor general al citocromului P450, timpul de înjumătăţire
plasmatică al zolmitriptanului s -a prelu ngit cu 44% iar ASC a crescut cu 48%. În plus, timpul de
înjumătăţire plasmatică şi ASC ale metabolitului activ N -demetil at (183C 91) s-au dublat. La pacienţii
trataţi cu cimetidină este recomandată o doză maximă de 5 mg zolmitriptan în decurs de 24 de ore. Pe
baza profilului general al interacţiunilor, nu poate fi exclusă o interacţiune cu inhibitorii specifici ai
citocromului P450 izoenzima CYP 1A2. Ca urmare, se recomandă aceeaşi schemă de reducere a dozelor
pentru substanţele de acest tip, cum sunt fluvoxamina şi antibioticele chinolone (de exemplu,
ciprofloxacina).
Administrarea de selegilină (un inhibitor al MAO –B) şi fluoxetină (un ISRS) nu a determinat nicio
interacţiune farmacocinetică cu zolmitriptanul. Cu toate acestea, au existat raportări izolate cu privire la
pacienţi care au prezentat simptome compatibile cu sindromul serotoninergic (incluzând alterarea
statusului mental, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi tulburări neuromusculare) ca urmare a
utilizării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorilor recaptării
serotoninei şi noradrenalinei (INSRS) cu triptani (vezi pct. 4.4).
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D, zolmitriptanul poate întârzia absorbţia altor medicamente.
5
Trebuie evitată administrarea concomitentă de alţi agonişti ai receptorilor 5-HT1B/1D în decurs de 24 de ore
de la tratamentul cu zolmitriptan. Similar, trebuie evitată administrarea zolmitriptanului în decurs de 24 de
ore de la utilizarea altui agonist de 5- HT
1B/1D.
Similar altor ag onişti ai receptorilor 5-HT
1B/1D există posibiltatea de interacţiuni dinamice cu preparate de
plante ce conţin sunatoare ( Hypericum perforatum) care pot avea ca rezultat creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament la gravide nu a fost stabilită. Evaluarea studiilor experimentale
efectuate la animale nu a indica t efecte teratogene directe. Totuşi, unele rezultate ale studiilor de
embriotoxicitate au sugerat afectarea viabilităţii embrionului. Administrarea de zolmitriptan la gravide
trebuie luată în considerare numai dacă este de aşteptat ca beneficiile pentru mamă să fie mai mari decât
riscurile posibile pentru făt.
Alăptarea
Studiile au arătat că z olmitriptanul trece în laptele animalelor care alăptează. La om, nu există date privind
trecerea zolmitriptanului în lapte. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când este administrat
Zol mitriptan sanofi -aventis femeilor care alăptează. Expunere a sugarilor trebuie minimizată, prin evitarea
alăptării timp de 24 de ore după tratament.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date care să indice că zolmitriptanul afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zolmitriptan sanofi -aventis nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Într -un grup mic de voluntari sănătoşi nu a existat modificarea semnifica tivă
a testelor de evaluare a performanţei psihomotorii în cazul administrării de doze de până la 20 mg
zolmitriptan. Se recomandă precauţie la pacienţii care efectuează sarcini calificate (de exemplu conduc
vehicule sau folosesc utilaje) deoarece în timpul episodului de migrenă pot să apară somnolenţă şi alte
simptome .
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse posibile sunt în mod obişnuit tranzitorii, cu tendinţa de a apărea în decurs de 4 ore de la
administrare, nu sunt mai frecvente după administrări repetate şi se remit spontan fără tratament
suplimentar.
Următoarele definiţii se aplică incidenţei reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare
(≥1/10000,<1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile .
Clasificarea MedRa pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imun Rare
Anafilaxie/Reacţii anafilactoide
Reacţii de hipersen sibilitate
inclusiv urticarie si angioedem
6
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Anomalii sau modificări ale
senzaţiilor
Ameţeală
Cefalee
Hipersestezie
Parestezii
Somnolenţă
Senzaţie de căldură
Tulburări cardiace
Frecvente
Palpitaţii
Mai puţin frecvente
Tahicardie
Foarte rare
Angină pectorală
Vasospasm coronarian
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente
Creşteri uşoare ale tensiunii
arteriale
Creşteri tranzitorii a tensiunii
arteriale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală
Xerostomie
Greaţă
Vărsături
Disfagie
Foarte rare
Infarct sau necroză gastro-
intestinală
Evenimente ischemice gastro -
intestinale care se pot prezenta ca
diaree hemoragică sau durere
abdominală
Colită ischemică
Infarct splenic
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Slăbiciune musculară;
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente
Poliurie;
Frecvenţă crescută a micţiunilor
Foarte rare
Nevoie urgentă de urinare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Astenie;
Senzaţie de greutate, de
constricţie, durere sau presiune la
nivelul gâtului, extremităţilor sau
toracelui
Anumite simptome pot să facă parte din episodul migrenos.
Raportarea reacţii lor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
7
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Voluntarii cărora li s-au administrat doze unice de 50 mg zolmitriptan au prezentat frecvent sedare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore (vezi pct. 5.2) şi prin
urmare, monitorizarea pacienţilor după supradozajul cu Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie să continue
timp de cel puţin 15 ore sau atât timp cât persistă simptomele sau semnele de supradozaj.
Nu există antidot specific pentru zolmitriptan. În cazul i ntoxicaţiilor severe, sunt recomandate proceduri
de terapie intensivă, incluzând stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei
oxigenări şi ventilaţii corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi susţinerea funcţiilor sistemului
c ardiovascular.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau dializei peritoneale asupra concentraţiilor plasmatice ale
zolmitriptanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, medicamente antimigr enoase, agonişti selectivi ai receptorilor
serotonin ei (5HT
1). Codul ATC: N02CC 03.
La om, s -a demonstrat că zolmitriptanul este un agonist selectiv al subtipurilor de receptori vasculari
recombinaţi 5- HT
1B şi 5- HT1D. Zolmitriptanul prezintă o afinitate ma re pentru receptorii agonişti 5-
HT
1B/1D şi o afinitate modestă pentru receptorii 5- HT1A. Zolmitriptanul nu prezintă afinitate semnificativă
(aşa cum a fost măsurată prin testele de fixare ale radioligandului) sau acţiune farmacologică asupra altor
subtipur i de receptori 5 -HT (5 -HT
2, 5- HT3 şi 5- HT4) sau asupra receptorilor adrenergici, histamin ergici,
muscarinici sau dopaminergici.
La animale, administrarea de zolmitriptan determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus,
studiile experimentale efectuate la animale sugerează că zolmitriptanul inhibă acţiunea centrală şi
periferică a nervului trigemen, cu inhibarea eliberării de neuropeptide ( peptida înrudită genetic cu
calcitonina (CGRP), peptida intestinală vasoactivă (VIP) şi substanţa P)
În cadrul studiilor clinice efectuate cu zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale, debutul
efectului terapeutic asupra cefaleei şi a celorlalte simptome ale migrenei, cum sunt greaţa, fotofobia şi
fonofobia, a devenit evident după o oră iar creştere a eficacităţii a fost observată între 2 şi 4 ore după
a dministrare.
Zolmitriptanul când este administrat oral sub formă de comprimate convenţionale, este eficace atât în
migrena cu sau fără aură cât şi în migrena asociată menstruaţiei. Nu s -a demonstrat c ă administrarea de
zolmitriptan sub formă de comprimate convenţionale în timpul aurei ar putea preveni episodul de din
cadrul migren ei şi, ca urmare, Zolmitriptan sanofi -aventis trebuie administrat în timpul fazei de cefalee a
episodului de migrenă.
Un st udiu clinic controlat efectuat la 696 adolescenţi diagnosticaţi cu migrenă nu a demonstrat
superioritatea administrării zolmitriptan comprimate la doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, comparativ cu
placebo. Eficacitatea nu a fost demonstrată.
8
5.2 Proprietăţi far macocinetice
La om, după administrarea pe cale orală sub formă de comprimate convenţionale, zolmitriptanul este rapid
şi bine absorbit (cel puţin 64% din doza administrată). Biodisponibilitatea absolută medie a formei
nemodificat e este de aproximativ 40%. Există un metabolit activ (183C91, metabolitul N-demetil) care
este, de asemenea, un agonist al receptorilor 5HT
1B/1D şi care, în studiile la animale, s -a dovedit a fi de 2
până la 6 ori mai puternic , comparativ cu zolmitriptanul.
La subiecţii sănătoşi, în cazul administrării unei doze unice, expunerea la zolmitriptan şi la metabolitul său
activ, N -de metil zolmitriptan, cuantificată prin ASC şi Cmax, este proporţională cu doza, în intervalul de
doze de 2,5 mg până la 50 mg. Absorbţia zolmitriptan ului este rapidă l a voluntarii sănătoşi, 75% din C
max
este atinsă într -o oră şi , ulterior, concentraţia plasmatică a zolmitriptanului se menţine la aproximativ
aceeaşi valoare timp de până la 4- 5 ore după administrare.
Absorbţia zolmitriptanului nu este influenţată
de prezenţa alimentelor. Nu există date privind acumularea după administrarea de doze repetate de
zolmitriptan.
Concentraţia plasmatică a zolmitriptanului şi a metaboliţilor săi este scăzută în primele 4 ore
după administrare a î n timpul episodului de migr enă, comparativ cu cea măsurată într -o perioadă
asimptomatică, sugerând că, există o absorbţie întârziată, corelată cu reducerea vitezei de golire gastrică
observată în timpul unui episod de migrenă.
Zolmitriptanul se elimină în proporţie mare prin metabo lizare hepatică, urmată de excreţia renală a
metaboliţilor. Există trei metaboliţi principali: acidul indol acetic (metabolitul principal din urină şi
plasmă) şi analogii N -oxid şi N -demetil. Dintre aceştia, doar metabolitul N -demetilat este activ din punc t
de vedere farmacologic. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ N -demetilat sunt de aproximativ
jumătate din cele ale zolmitriptanului nemodificat şi, ca urmare, este de aşteptat să contribuie la acţiunea
terapeutică a acestuia. Peste 60% d intr-o doză unică administrată oral s e excretă în urină (în principal sub
formă de metabolit acid indol acetic) şi aproximativ 30% în materiile fecale, în principal sub formă
nemodificată.
Un studiu pentr u evaluarea efectului disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii zolmitriptanului a
demonstrat că ASC şi C
max au crescut cu 94% şi res pectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi cu 226% şi respectiv 47% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Expunere a la metaboliţi, inclusiv la metabolitul activ a fost scăzută. Pentru metabolitul
183C91, ASCşi C
max au fost reduse cu 33% şi 44% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi cu
82% şi respectiv 90% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Timpu l de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) al zolmitriptanului a fost de 4,7 ore la voluntarii sănătoşi, de 7,3
ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de 12 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Valorile t
1/2 corespunzătoare metabolitul ui 183C91 au fost de 5,7 ore, 7,5 ore şi respectiv 7,8 ore.
După administrarea intravenoasă, valoarea medie a clearance- ului plasmatic total este de aproximativ 10
ml/min/ kg, clearance- ul renal reprezentând un sfert din acesta. Clearance- ul renal este mai mare decât rata
filtrării glomerulare, ceea ce sugerează secreţia tubulară renală. Volumul de distribuţie după administrarea
intravenoasă este 2,4 l /kg. Legarea de proteinele plasmatice a zolmitriptanului şi a metabolitului său activ
N -demetil se face în proporţie mică (aproximativ 25%). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
zolmitriptanului este de 2,5 până la 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru metaboliţii săi este
similar cu cel pentru zolmitriptan, sugerând că eliminarea acestora este limitată de viteza de formare.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, clerance- ul renal al zolmitriptanului şi al
tuturor metaboliţilor săi este redus (de aproximativ 7 – 8 ori), comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu toate că
ASC a zo lmitriptanului nemodificat şi a metabolitului său activ este doar puţin mai mare (16%, respectiv
35%), cu prelungirea cu 1 oră a timpului de înjumătăţire plasmatică până la 3 ore, respectiv până la 3,5
ore. Aceşti parametrii se încadrează în intervalele ob servate la voluntarii sănătoşi.
9
Farmacocinetica zolmitriptanului la subiecţii vârstnici sănăto şi a fost similară cu cea observată la
voluntarii tineri sănătoşi.
S -a demonstrat ca zolmitriptanul sub forma de comprimate orodispersabile este bioechivalent cu cel sub
fo rmă de comprimate convenţionale în ceea ce priveşte valorile ASC şi C
max ale zolmitritriptanului şi ale
metabolitului său activ 183C91. Datele farmacologice clinice au arătat că t
max pentru zolmitriptan poate fi
prelungit atunci când este admini strat sub formă de comprimate orodispersabile ( interval de 0,6 până la 5
ore, cu o medie de 3 ore) în comparaţie cu comprimatele convenţionale ( interval de 0,5 până la 3 ore, cu o
medie de 1,5 ore ). t
max al metabolitului activ a fost similar pentru ambele forme farmaceutice (o medie de
3 ore) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile pre clinice de toxicitate, după administrarea de doze unice şi doze repetate au fost observate
efecte numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Rezultatele studiilor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo au arătat că nu sunt de aşteptat efecte
genotoxice ale zolmitriptanului în condiţiile utilizării clinice.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat existenţa tumorilor relevante
pentru utilizarea clinică.
Similar altor agonişti ai receptorului 5HT
1B/1D, zolmitriptanul se leagă de melanină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalin ă
Aspartam (E951)
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E470b)
Aromă de portocale (conţine substanţe aromatizante identic- naturale, preparat aromatizant, substanţe
aromatizante naturale, maltodextrină de porumb, gumă arabică (gumă de acacia) (E414), acid ascorbic
(E300) şi dihidroanisol butilat (E320))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zolmitriptan sanofi -aventis 2,5 mg comprimate orodispersabile este furnizat în cutii conţinând blistere din
OPA -Al -PVC/Al .
C utii a câte 2 comprimate orodispersabile .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi -aventis România S.R.L.
Str. Izvor, nr. 80, etajele 6- 11
Sector 5, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6702/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Iulie 2014
